JP2005511509A - Methods and compositions for novel triazine compounds - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症反応から生じる病態生理学的状態を治療する化合物を含む方法および組成物に関する。詳細には、本発明は、内皮細胞においてシグナル伝達関連炎症反応の誘発を生じるグリケーテッドタンパク質を阻害または阻止する化合物に関する。本発明は、平滑筋増殖を阻害する化合物に関する。詳細には、本発明は、パールカンなどのＨＳＰＧを調節することによって平滑筋細胞増殖を阻害する化合物に関する。本発明は、さらに、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症などの平滑筋増殖を特徴とする血管閉塞性状態を治療するための化合物の使用に関する。 The present invention relates to methods and compositions comprising compounds that treat pathophysiological conditions resulting from an inflammatory response. Specifically, the present invention relates to compounds that inhibit or block glycated proteins that result in the induction of signaling-related inflammatory responses in endothelial cells. The present invention relates to compounds that inhibit smooth muscle proliferation. Specifically, the present invention relates to compounds that inhibit smooth muscle cell proliferation by modulating HSPG such as perlecan. The invention further relates to the use of the compounds for treating vascular occlusive conditions characterized by smooth muscle proliferation such as restenosis and atherosclerosis.
Description
本発明は、トリアジン化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、トリアジン化合物を製造および使用するための方法および組成物に関する。 The present invention relates to a triazine compound. More particularly, the present invention relates to methods and compositions for making and using triazine compounds.
（背景技術）
新規化合物の合成は、新規治療介入の発見の新しい可能性を導く。構造と活性の関係の調査を利用することによって、化合物を、その化合物がその構造から予測される活性を少なくとも一つ有すように、製造することができる。高処理能力アッセイの使用により、新たに合成された化合物の活性を迅速に判定することができる。
新たな治療介入のための新規化合物が、薬物および疾病治療の多数の領域に必要とされている。例えば、慢性および急性炎症状態は、喘息、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、脈管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、関節炎、ＩおよびＩＩ型糖尿病ならびに関連する脈管性の病状を含む（しかし、これらに限定されない）すべての器官系に影響を及ぼす疾病の基となる。これらの炎症状態の発生人口は、全体として上昇しており、糖尿病だけでも１６００万人に影響を及ぼしている。
(Background technology)
The synthesis of new compounds leads to new possibilities for the discovery of new therapeutic interventions. By utilizing structure and activity studies, compounds can be prepared such that the compound has at least one activity predicted from the structure. By using high throughput assays, the activity of newly synthesized compounds can be rapidly determined.
New compounds for new therapeutic interventions are needed in many areas of drug and disease treatment. For example, chronic and acute inflammatory conditions include asthma, acute inflammatory disease, vascular inflammatory disease, chronic inflammation, atherosclerosis, vascular disorder, myocarditis, nephritis, Crohn's disease, arthritis, type I and type II diabetes and Underlying diseases that affect all organ systems, including but not limited to related vascular pathologies. The population of these inflammatory conditions is rising overall, with diabetes alone affecting 16 million people.
炎症は、本質的におよびそれ自体、正常な免疫反応であるが、慢性的な炎症は、未知の細胞性要因の相互作用に起因して、合併症および進行性の器官損傷を導く。特に、慢性炎症は、脈管性合併症を生じる内皮損傷の原因となりうる。アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性大型血管障害から生じる冠状動脈、脳血管および末梢血管障害の疾病は、慢性炎症性疾患における死亡率の主因である。 Inflammation is essentially and as such a normal immune response, but chronic inflammation leads to complications and progressive organ damage due to the interaction of unknown cellular factors. In particular, chronic inflammation can cause endothelial damage resulting in vascular complications. Coronary, cerebrovascular and peripheral vascular disease resulting from atherosclerosis and thromboembolic macrovascular disease is a leading cause of mortality in chronic inflammatory diseases.
ヒトおよび動物は、食事および運動などの生活様式に関連した条件のため、または疾病を発現させる遺伝的素因のため、限られた寿命および生活様式を有する。例えば、血管平滑筋細胞の増殖は、内皮損傷の一般的な結果であり、また、血管損傷に関連したまたは外科的介入の結果としてのアテローム斑の形成または合併症における早期病原性事象であると考えられる。血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）異常増殖は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および臓器移植後の移植片アテローム性動脈硬化症を含む血管閉塞性病変の病理発生に寄与すると考えられる。 Humans and animals have limited life spans and lifestyles due to lifestyle-related conditions such as diet and exercise, or because of genetic predisposition to developing disease. For example, proliferation of vascular smooth muscle cells is a common consequence of endothelial injury and is an early pathogenic event in the formation or complications of atheroma associated with vascular injury or as a result of surgical intervention Conceivable. Vascular smooth muscle cell (SMC) overgrowth is thought to contribute to the pathogenesis of vascular occlusive lesions including arteriosclerosis, atherosclerosis, restenosis and graft atherosclerosis after organ transplantation.
経皮的冠状動脈介入（ＰＴＣＡ）法は、米国において最も一般的な入院患者病院処置である。米国心臓学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によると、バルーン式血管形成術を受ける患者の約三分の一が、約６ヶ月以内に血管の拡大区域の再狭窄を示す。再狭窄した動脈に対する別の血管形成術または冠状動脈バイパス手術が必要となることもある。再狭窄の基本特徴は、頚動脈壁の内側と外側、両方の細胞の炎症性カスケードおよび再形成の活性化を生じる損傷反応である。これには、新内膜過形成として知られている動脈の管腔への結合細胞および平滑筋の過剰成長が挙げられる。現在、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および臓器移植後の移植片アテローム性動脈硬化症など（しかしこれらに限定されない）の血管閉塞性病変の病理発生を制御する、利用可能な、有効な薬理治療はない。副作用が最小の有効な治療法の認知は、冠状動脈バイパス手術などの追加の外科手術手順を必要とすることなく生活の質を回復させるだろう。 Percutaneous coronary intervention (PTCA) is the most common inpatient hospital procedure in the United States. According to the American Heart Association, about one third of patients undergoing balloon angioplasty exhibit restenosis of an enlarged area of blood vessels within about six months. Another angioplasty or coronary artery bypass surgery may be required for the restenosis artery. A fundamental feature of restenosis is the damage response that results in the activation of the inflammatory cascade and remodeling of both cells, both inside and outside the carotid wall. This includes overgrowth of connective cells and smooth muscle into the lumen of the artery known as neointimal hyperplasia. Currently available to control pathogenesis of vaso-occlusive lesions such as (but not limited to) atherosclerosis, atherosclerosis, restenosis, and graft atherosclerosis after organ transplantation There is no effective pharmacological treatment. Recognition of an effective treatment with minimal side effects will restore quality of life without the need for additional surgical procedures such as coronary artery bypass surgery.
外傷、手術に反応して体が生じる因子、代謝因子、または過度に多いまたは過度に少ない因子を導くフィードバック機序の制御の喪失に対する制御または修飾は、長い間、薬物投与の目標とされてきた。先進国において急速に増大している一つの疾病は、糖尿病およびそれに随伴するすべての後遺症の発生である。糖尿病に随伴する障害において重要な因子の一つは、グリケーテッド（ｇｌｉｃａｔｅｄ）タンパク質の存在である。 Control or modification for loss of control of trauma, factors that cause the body in response to surgery, metabolic factors, or feedback mechanisms that lead to too much or too little factor has long been the goal of drug administration . One disease that is rapidly increasing in developed countries is the development of diabetes and all the associated sequelae. One important factor in the disorders associated with diabetes is the presence of glycated proteins.
グリケーテッドタンパク質および後生的グリケーション最終生成物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ＡＧＥ）は、少なくとも二つの主要メカニズム（特異的細胞表面受容体との相互作用による細胞機能の修飾、およびタンパク質架橋形成を導く細胞外基質の交代）により、細胞障害、特に、糖尿病性組織損傷、に寄与する。研究は、グリケーテッドタンパク質およびＡＧＥと細胞との相互作用が、炎症プロセスおよび酸化的細胞損傷を促進しうることを示唆している。ＡＧＥは、リポタンパクの被酸化性およびアテローム発生を増大させる。基質タンパク質に対するその結合は、サイトカインの合成および細胞メッセンジャーの活性化を誘導する。グリケーテッドタンパク質およびＡＧＥの蓄積が病因因子として疑われる疾病には、糖尿病の血管性合併症、細小血管障害、腎不全およびアルツハイマー病が挙げられる。 Glycated proteins and advanced glycation end products (AGE) lead to at least two major mechanisms (modification of cell function through interaction with specific cell surface receptors, and protein cross-linking formation) By altering the extracellular matrix, it contributes to cell damage, especially diabetic tissue damage. Studies suggest that glycated proteins and AGE interactions with cells may promote inflammatory processes and oxidative cell damage. AGE increases lipoprotein oxidizability and atherogenesis. Its binding to the substrate protein induces cytokine synthesis and cellular messenger activation. Diseases in which accumulation of glycated protein and AGE are suspected as etiological factors include vascular complications of diabetes, microangiopathy, renal failure and Alzheimer's disease.
糖尿病において見られるような高血漿グルコースが微小血管損傷を引き起こす正確なメカニズムは、完全には理解されていない。高血糖症を細小血管障害と結びつけることができる可能性があるメカニズムの一つは、クリティカルタンパク質の非酵素的グリケーションプロセスによるものである。非酵素的グリケーション（すなわち、タンパク質とグルコースの結合）は、グリケーテッドタンパク質の生成を導く。このグリケーション経路の第一段階は、前記タンパク質における遊離アミノ基（主として、リシン残基のε−アミノ基）とグルコースを非酵素的に縮合させて、アマドリ付加体を生成することを含む。これらの初期グリケーション生成物を転位、脱水および縮合などのさらなる反応に付して、不可逆的な後生的グリケーション最終生成物（ＡＧＥ）を生成することができる。これらは、細胞表面の特異的受容体との相互作用が病原性的結果を導くと考えられる分子の高反応性の基である。 The exact mechanism by which high plasma glucose, such as found in diabetes, causes microvascular damage is not fully understood. One of the mechanisms by which hyperglycemia can potentially be associated with microangiopathy is due to the non-enzymatic glycation process of critical proteins. Non-enzymatic glycation (ie, protein-glucose binding) leads to the production of glycated protein. The first stage of this glycation pathway involves the non-enzymatic condensation of free amino groups in the protein (mainly the ε-amino group of lysine residues) and glucose to produce Amadori adducts. These initial glycation products can be subjected to further reactions such as rearrangement, dehydration and condensation to produce irreversible epigenetic glycation end products (AGE). These are highly reactive groups of molecules that are thought to interact with specific receptors on the cell surface leading to pathogenic consequences.
治療が必要であり、適切で有効な治療法が存在しない疾病の他の重要な領域は、細胞増殖性疾患、すなわち、望ましくない、もしくは意図されたものでない細胞成長によって生じた疾患である。上述のように、平滑筋細胞（ＳＭＣ）過形成は、アテローム性動脈硬化症発現の主要な事象であり、血管形成術、ステント移植および冠状動脈バイパス手術などの血管処置後の有意な数の障害率の原因でもある。正常な血管では、ＳＭＣは、休止しているが、内皮に損傷が発生すると増殖する。多くが内皮由来のものである天然成長調節物質によって、インビボでＳＭＣ増殖は厳格に制御される。その制御が無秩序になると、被験者において病的状態が誘発される。 Another important area of disease for which treatment is needed and for which there is no suitable and effective treatment is cell proliferative disease, i.e., disease caused by unwanted or unintended cell growth. As noted above, smooth muscle cell (SMC) hyperplasia is a major event in the development of atherosclerosis and a significant number of disorders after vascular procedures such as angioplasty, stent implantation and coronary artery bypass surgery It is also the cause of the rate. In normal blood vessels, SMC is quiescent but proliferates when the endothelium is damaged. SMC proliferation is tightly controlled in vivo by natural growth regulators, many of which are derived from the endothelium. When the control becomes disordered, a morbid state is induced in the subject.
身体の調節システムによって抑制されない、望ましくない細胞成長のもう一つの主要な領域は、癌または腫瘍学的状態である。健康を回復する、または少なくとも望ましくない細胞成長を停止させる努力には、多くの治療法が用いられ、また、用いられ続けている。多くの場合、治療薬は、個々に効果を生じることができるが、しばしば、治療方式は、異なる薬と手術または放射線などの治療との併用を求める。 Another major area of undesirable cell growth that is not suppressed by the body's regulatory system is cancer or oncological conditions. Many therapies are and continue to be used in efforts to restore health or at least stop unwanted cell growth. In many cases, therapeutic agents can produce an effect individually, but often the mode of treatment calls for a combination of different drugs and treatments such as surgery or radiation.
発生が頻繁であり、現在利用可能な治療は費用が嵩み、且つ、それらの状態が、多くの薬理療法に対して治療抵抗性であるため、アテローム性動脈硬化症、望ましくない細胞成長または細胞増殖、糖尿病、炎症状態および血管閉塞性病的状態などの慢性または急性疾患の治療が、現在必要とされている。そうした疾病の制御または予防に関与するメカニズムは明らかではなく、これらおよび他の疾病の予防的および治療的治療が必要とされている。従って、現在必要なものは、慢性および急性疾患を治療および予防するための方法および組成物に有用な新規化合物である。 Atherosclerosis, undesired cell growth or cells due to frequent occurrence, currently available treatments are expensive and their conditions are refractory to many pharmacological therapies There is a current need for treatment of chronic or acute diseases such as proliferation, diabetes, inflammatory conditions and vaso-occlusive pathological conditions. The mechanisms involved in the control or prevention of such diseases are not clear and prophylactic and therapeutic treatment of these and other diseases is needed. Accordingly, what is currently needed is a novel compound useful in methods and compositions for treating and preventing chronic and acute diseases.
（発明の要約）
本発明は、置換トリアジンコアに主として基づく新規化合物を含む方法および組成物に関する。新規化合物の製造法、それらの化合物、それらの化合物を含む組成物、およびそれらの化合物を使用するための方法および組成物を本明細書に開示する。本化合物および本化合物を含む組成物は、様々な疾病の治療に有用である。
(Summary of the Invention)
The present invention relates to methods and compositions comprising novel compounds based primarily on substituted triazine cores. Disclosed herein are methods for preparing the novel compounds, those compounds, compositions containing these compounds, and methods and compositions for using these compounds. The compounds and compositions containing the compounds are useful for the treatment of various diseases.
本発明の組成物は、トリアジン化合物、類似体、誘導体、およびそれらの混合物を含む。そうしたトリアジン化合物は、以下の構造：
を含む。
The compositions of the present invention include triazine compounds, analogs, derivatives, and mixtures thereof. Such triazine compounds have the following structure:
including.
そうしたトリアジン化合物の例には、以下の構造：
この例において、各ペンダント型アミノ（ＮＲＲ’）基は、環状第二アミドを含むＮＨ２基または第二もしくは第三アミノ基、および本明細書に記載されているような一定範囲の他の置換基を簡単に表すことができる。本発明の組成物は、上に示したトリス（アミノ）トリアジン化合物（例えば、ジアミノクロロトリアジン化合物）を合成する際の中間化合物を含むトリス（アミノ）化合物の類似体または下に示すアミノジクロロトリアジン化合物：
も含む。
In this example, each pendant amino (NRR ′) group is a NH 2 group, including a cyclic secondary amide, or a secondary or tertiary amino group, and a range of other substitutions as described herein. The group can be represented simply. The composition of the present invention comprises an analog of a tris (amino) compound including an intermediate compound in the synthesis of the tris (amino) triazine compound shown above (for example, diaminochlorotriazine compound) or the aminodichlorotriazine compound shown below :
Including.
本発明の組成物は、下に示すようなビス（アミノ）アルコキシトリアジン化合物：
などのトリス（アミノ）トリアジン化合物を合成する際に副生成物として単離される化合物を含む、上に示したトリス（アミノ）トリアジン化合物の類似体も含む。
The composition of the present invention comprises a bis (amino) alkoxytriazine compound as shown below:
Also included are analogs of the tris (amino) triazine compounds shown above, including compounds that are isolated as by-products in the synthesis of tris (amino) triazine compounds.
本発明は、本明細書に開示されている新規化合物を製造する際に使用される組成物および前記新規化合物の製造法も含む。 The invention also includes compositions used in making the novel compounds disclosed herein and methods for making the novel compounds.
本発明は、病的状態の治療に有用な化合物を含む方法および組成物に関する。本発明の一つの側面は、望ましくない細胞増殖に関連した疾病を治療するための方法における化合物およびそうした化合物を含む組成物を含む。心血管疾患、臓器移植の後遺症、血管閉塞状態（新内膜過形成、再狭窄、移植血管障害、心臓同種移植血管障害、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症を含むが、これらに限定されない）などの多数の血管疾患は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）過形成などの望ましくない細胞増殖に起因する側副損傷によって生じる、または前記側副損傷を有する。一つ以上のこれらの化合物の少なくとも一つの活性は、その化合物が、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンの活性フラグメントの誘導および合成を含むプロテオグリカンの合成に作用する活性を有することである。方法は、細胞増殖に作用する、ならびにプロテオグリカンの合成および活性に作用する活性を少なくとも有する化合物を含む組成物の投与を含む。 The present invention relates to methods and compositions comprising compounds useful for the treatment of pathological conditions. One aspect of the present invention includes compounds in methods for treating diseases associated with unwanted cell proliferation and compositions comprising such compounds. Cardiovascular disease, sequelae of organ transplantation, vascular occlusion (including but not limited to neointimal hyperplasia, restenosis, transplant vascular disorder, cardiac allograft vascular disorder, atherosclerosis and arteriosclerosis) Many vascular diseases such as or caused by collateral damage due to undesired cell proliferation such as smooth muscle cell (SMC) hyperplasia or have such collateral damage. At least one activity of one or more of these compounds is that the compound has an activity that affects the synthesis of proteoglycans, including the induction and synthesis of proteoglycans and active fragments of proteoglycans. The method includes administration of a composition comprising a compound that has at least an activity that affects cell proliferation and affects the synthesis and activity of proteoglycans.
本発明は、グリコシダーゼ酵素の調節に関連した活性を有する、従って、そうした酵素の基質に作用する本明細書に記載の化合物を含む方法および組成物も含む。基質（プロテオグリカンまたはグリケーテッドタンパク質など）を伴うグリコシダーゼ酵素およびそれらの活性は、血管の状態、プロテオグリカン関連疾患、腎臓病、自己免疫疾患および炎症性疾患などの様々な疾病の側面である。グリコシダーゼ酵素の基質の濃度に作用する活性を有する本明細書に記載の化合物は、そうした血管性、炎症性、転移性および全身性疾患の治療法に使用される。 The invention also includes methods and compositions comprising the compounds described herein that have an activity associated with the modulation of glycosidase enzymes, and thus act on substrates of such enzymes. Glycosidase enzymes with substrates (such as proteoglycans or glycated proteins) and their activities are aspects of various diseases such as vascular conditions, proteoglycan related diseases, kidney diseases, autoimmune diseases and inflammatory diseases. The compounds described herein having activity that affects the concentration of the substrate for the glycosidase enzyme are used in the treatment of such vascular, inflammatory, metastatic and systemic diseases.
本発明の一つの実施形態は、疾病または状態の側面として炎症を有する状態または疾病を治療および予防するための本発明の化合物を含む方法および組成物を含む。本発明の一つの側面は、炎症、特に、グリケーテッドタンパク質またはＡＧＥの蓄積または存在に関連した炎症の抑制に有効な化合物を含む方法および組成物に関する。治療法は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病誘発性血管症の血管性合併症、他の血管症、細小血管障害、腎不全、アルツハイマー症候群、および炎症誘発性疾患（アテローム性動脈硬化症など）を含む（しかし、これらに限定されない）、生物学的状態の要素である炎症反応を調節する活性を少なくとも有する化合物を含む組成物の投与を含む。本発明の一つの側面は、炎症性サイトカインおよび他の炎症関連分子に関連した疾病、前状態または病状を治療するための方法および組成物を含む。 One embodiment of the present invention includes methods and compositions comprising a compound of the present invention for treating and preventing a condition or disease having inflammation as an aspect of the disease or condition. One aspect of the present invention relates to methods and compositions comprising compounds that are effective in inhibiting inflammation, particularly inflammation associated with the accumulation or presence of glycated proteins or AGEs. Treatment includes vascular complications of type I and type II diabetes-induced angiopathy, other vascular diseases, microangiopathy, renal failure, Alzheimer's syndrome, and pro-inflammatory diseases such as atherosclerosis (But not limited to) administration of a composition comprising a compound having at least an activity that modulates an inflammatory response that is a component of a biological state. One aspect of the present invention includes methods and compositions for treating diseases, preconditions or conditions associated with inflammatory cytokines and other inflammation-related molecules.
本発明のもう一つの実施形態は、細胞死または細胞活性の停止をもたらす活性（本明細書では細胞毒活性と呼ぶ）を少なくとも有する化合物を含む方法および組成物を含む。この活性は、インビトロまたはインビボでの細胞毒性に関する方法に利用することができる。例えば、この活性を有する化合物を、生きている生物の体内の一定領域に選択的に送達して、その領域内の細胞を選択的に殺すことができる。こうした方法は、癌などの過増殖性細胞、または他の望ましくない細胞成長もしくは細胞活動を治療する際に使用されている。本発明の一つの側面は、非選択的に細胞を殺す化合物を含む組成物を提供する。本発明のもう一つの側面は、細胞、例えば、特定の細胞マーカーまたは他の識別特性（特定の化合物の代謝率または取込みなど）を有する細胞を選択的に殺す化合物を提供する。 Another embodiment of the invention includes methods and compositions comprising compounds having at least an activity that results in cell death or cessation of cell activity (referred to herein as cytotoxic activity). This activity can be utilized in methods relating to cytotoxicity in vitro or in vivo. For example, a compound having this activity can be selectively delivered to a region within the body of a living organism to selectively kill cells within that region. Such methods have been used in treating hyperproliferative cells such as cancer, or other undesirable cell growth or cellular activity. One aspect of the present invention provides a composition comprising a compound that kills cells non-selectively. Another aspect of the invention provides compounds that selectively kill cells, eg, cells that have certain cell markers or other distinguishing characteristics (such as metabolic rate or uptake of a particular compound).
本発明は、本明細書に開示されている化合物を含む医薬組成物も含む。有効量の化合物および医薬組成物の投与経路および投薬量も開示する。例えば、本発明の化合物は、疾病を有効に治療するための様々なプロトコルにおいて他の薬剤と併用で投与することができる。 The present invention also includes pharmaceutical compositions comprising the compounds disclosed herein. Also disclosed are routes of administration and dosages of effective amounts of the compounds and pharmaceutical compositions. For example, the compounds of the present invention can be administered in combination with other agents in a variety of protocols for effectively treating a disease.
もう一つの側面において、本発明は、本明細書に開示されている少なくとも一つの化合物を具備するまたは前記化合物で被覆されている薬物送達用または溶出用医療装置に関する。本発明の化合物を伴う使用に適する医療装置には、ステント、および少なくとも一つの化合物を送達するための支持体を提供することができる他の医療装置が挙げられるが、それらに限定されない。 In another aspect, the present invention relates to a drug delivery or elution medical device comprising or coated with at least one compound disclosed herein. Medical devices suitable for use with the compounds of the present invention include, but are not limited to, stents and other medical devices that can provide a support for delivering at least one compound.
本発明の他の側面は、マイクロアレイ装置のための組成物および方法を含む。そうしたマイクロアレイの装置および方法は、例えば、本発明の化合物での治療に反応しての遺伝子発現を研究およびモニターするために使用することができる様々なマイクロアレイを含む。本マイクロアレイは、特定の細胞、組織、種、疾病状態、予後、疾患の進行に対して限定的な核酸配列、炭水化物もしくはタンパク質、または本発明の一つ以上の化合物の作用を判定するために使用することができる分子の他のあらゆる組合せを含むことができる。本発明の他の実施形態は、データベースおよびコンピュータアプリケーションを使用する方法を含む。 Other aspects of the invention include compositions and methods for microarray devices. Such microarray devices and methods include various microarrays that can be used, for example, to study and monitor gene expression in response to treatment with a compound of the invention. The microarray is used to determine the action of a specific nucleic acid sequence, carbohydrate or protein, or one or more compounds of the invention on a particular cell, tissue, species, disease state, prognosis, disease progression Any other combination of molecules can be included. Other embodiments of the invention include methods of using databases and computer applications.
（発明の詳細な説明）
本発明は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコル、細胞系、構築体および試薬に限定されず、それなりに変化しうることはご理解いただけよう。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであり、本発明の範囲を制限するためのものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるだろうこともご理解いただけよう。
(Detailed description of the invention)
It will be appreciated that the invention is not limited to the particular methodologies, protocols, cell lines, constructs and reagents described herein and may vary accordingly. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to limit the scope of the invention. It will also be understood that this will be limited only by the scope of the claims.
本明細書中で言及するすべての出版物および特許、例えば、本明細書に記載の発明に関連して使用することができる、それらの出版物に記載されている構築体および方法論は、説明および開示のために、参照として本明細書に取り入れる。上で論じた、また、本文を通して論じられる出版物は、本出願の出願日より前に開示されたもののみについて提供されている。先行発明による開示のような本発明者らが遡った日付をつける権利が無い認可とみなされるものは、本明細書には無い。 All publications and patents mentioned in this specification, including constructs and methodologies described in those publications that can be used in connection with the invention described herein, are described and For the purpose of disclosure, it is incorporated herein by reference. The publications discussed above and discussed throughout the text are provided solely for those disclosed prior to the filing date of the present application. There is nothing in this specification that is considered an authorization that we do not have the right to date, such as the disclosure by the prior invention.
Ｉ．化合物の説明
一つの側面において、本発明は、表１にある名前ならびに残りの表２および以下における構造式によって表される、一般、にＮ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）−１，３，５−トリアジンと記載される新規有機化合物を包含する。本発明の代表的な化合物は、下記の一般構造式：
によって記載することができる。
I. DESCRIPTION OF COMPOUNDS In one aspect, the present invention relates generally to N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1 represented by the names in Table 1 and the remaining structural formulas in Table 2 and below. , 3,5-triazine and the new organic compounds described. Representative compounds of the present invention have the following general structural formula:
Can be described by:
従って、本発明によって包含される典型的な化合物には、下記構造式：
この典型的な実施形態において、各ペンダント型ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ５Ｒ６アミノ基は、環状第二アミド置換基（例えば、ピロリジン−Ｎ−イル基）を含むトリアジンコアに結合している時の第一、第二または第三アミン、ならびに本明細書に記載されているような一定範囲の他の置換基を表すことができる。本発明の組成物は、トリス（アミノ）化合物の類似体、例えば、上に示したトリス（アミノ）トリアジン化合物を合成する際の中間化合物として好ましい化合物、または部分置換トリアジンコアを表す化合物も含む。本発明のトリアジン化合物の合成の多くは、典型的に、出発原料として塩化シアヌルＣ３Ｎ３Ｃｌ３を使用し、従って、ビス（アミノ）クロロトリアジン化合物などの中間種、または下に示すアミノジクロロトリアジン化合物：
も本発明に包含される。
In this exemplary embodiment, each pendant NR 1 R 2 , NR 3 R 4, and NR 5 R 6 amino group is attached to a triazine core that includes a cyclic secondary amide substituent (eg, a pyrrolidin-N-yl group). Primary, secondary or tertiary amines when attached, as well as a range of other substituents as described herein can be represented. The compositions of the present invention also include analogs of tris (amino) compounds, such as compounds that are preferred as intermediate compounds in the synthesis of the tris (amino) triazine compounds shown above, or compounds that represent a partially substituted triazine core. Many of the syntheses of the triazine compounds of the present invention typically use cyanuric chloride C 3 N 3 Cl 3 as a starting material, and therefore intermediate species such as bis (amino) chlorotriazine compounds, or the aminodichloros shown below Triazine compounds:
Are also encompassed by the present invention.
本発明の組成物は、トリス（アミノ）トリアジン化合物を合成する際に副生成物として単離される化合物を含む、上に示したようなトリス（アミノ）トリアジン化合物の類似体も包含する。その一般式（式中、Ｅ＝ＯまたはＳ）を下に示す。そうした化合物の一例は、ビス（アミノ）アルコキシトリアジン化合物である。 The compositions of the present invention also include analogs of tris (amino) triazine compounds as shown above, including compounds isolated as by-products in the synthesis of tris (amino) triazine compounds. Its general formula (where E = O or S) is shown below. An example of such a compound is a bis (amino) alkoxytriazine compound.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１２個以下有し、その直鎖もしくは分枝鎖誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、またはその複素環誘導体を含む）；アリール；ヘテロアリール；アリールオキシ；アリールチオ；ハロゲン；またはアミノから独自に選択され；
Ｇは、ＮＲ１またはＯから選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮから選択され；
ｚは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、Ｒ１、ＮＲ１ ３ ＋、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２、ＣＨ＝ＮＲ１ ２、Ｃ≡ＣＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、もしくはＮＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、またはＸ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である時、位置Ｘ１におけるＣ（Ｏ）Ｒ１置換基のＲ１部分がアミノまたはジアルキルアミノを含まないことを条件として、Ｘ１とＸ２が一緒に、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランもしくはチオフェン環になっており；
Ｘ２は、Ｒ１；ＣＸｘＨ３−ｘ（この場合、Ｘは、ハロゲンであり、ｘは、０〜３の整数である）；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ１ ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；ＮＣ（Ｏ）Ｒ１；４−モルホリニル；４−メチル−１−ピペラジニル；ＯＲ２（この場合、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される）；ＳＲ３（この場合、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳＲ１から選択される）；ＯＭまたはＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯから選択され、Ｙ１は、Ｒ１；ＣＲ４ ３；ＮＲ４ ２；ＯＲ４；もしくはＳＲ４；
から選択され；
Ｒ４は、各出現時、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１０個以下有する）、−Ｈ、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのＮＲ１ ２−置換誘導体、それらのＯＲ１−置換誘導体、それらのＳＲ１−置換誘導体、またはそれらのハロゲン置換誘導体から独自に選択され；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１（この場合、Ｒ１は、上のとおり定義される）もしくはＯから選択され、Ｙ２は、Ｒ１、
から選択される）
のトリス（アミノ）トリアジン化合物の類似体、またはそれらのエン、ジエンもしくはイン誘導体；それらの飽和誘導体；それらの立体異性体；またはそれらの塩を含む。この一般説明によると、本発明の化合物は、下記化合物：
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；または
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン
を生じる置換基の一意的組合せを含むものは包含しない。
R 1 is -H; at each occurrence, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, or dialkylamino (these are Each having 12 or fewer carbon atoms, including straight or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, or heterocyclic derivatives thereof; aryl; heteroaryl; aryloxy; Independently selected from arylthio; halogen; or amino;
G is selected from NR 1 or O;
E is selected from CH or N;
z is an integer from 0 to 3;
X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = NR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2
X 2 is R 1 ; CX x H 3-x (where X is a halogen and x is an integer from 0 to 3); OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C ( O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 (where R 2 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 SR 3 (wherein R 3 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH, selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or C (O) R 1 ). 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 , or SR 1 ); OM or SM (where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) ) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is selected from NR 1 or O, Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; or SR 4 ;
Selected from;
R 4 is at each occurrence linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino ( these are each a carbon atom having 10 or less), - H, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, their NR 1 2 - substituted derivatives, their OR 1 - substituted derivatives, their SR 1 -Independently selected from substituted derivatives, or halogen-substituted derivatives thereof; and DY 2 is halogen, or D is selected from NR 1 (where R 1 is defined above) or O Y 2 is R 1 ,
Selected from)
Or an ene, diene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof. According to this general description, the compounds of the present invention are:
N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; or N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalene-2- It does not include those containing a unique combination of substituents resulting in yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine.
本発明は、上記一般構造の飽和誘導体、および不飽和の様々な状態を含む化合物（例えば、上記化合物の−エン、−ジエン、−トリエン、および−イン誘導体）を包含するため、上記一般式に示されているアリールまたはピリジル環は、本発明では不完全に水素化されていてもよいし、完全に水素化されていてもよい。結果として、上記構造中のＣ５Ｅは、Ｘ１およびＸ２置換されているシクロヘキシルまたはピペリジニル環を表すことができる。一般的に言って、Ｘ１は、常にではないが通常、ハロゲン化物またはニトロなどの電子吸引性の基を表し、一方、Ｘ２は、常にではないが通常、アルコキシドまたはアミノなどの電子供与性の基を表す。 The present invention encompasses saturated derivatives of the above general structure, and compounds containing various states of unsaturation (eg, -ene, -diene, -triene, and -in derivatives of the above compounds). The aryl or pyridyl ring shown may be incompletely hydrogenated or fully hydrogenated in the present invention. As a result, C 5 E in the above structure can represent a cyclohexyl or piperidinyl ring substituted with X 1 and X 2 . Generally speaking, X 1 usually but not always represents an electron-withdrawing group such as a halide or nitro, while X 2 usually but not always an electron-donating group such as an alkoxide or amino. Represents a group of
上の一般構造に示されているように、ＡＹ１およびＤＹ２は、典型的に、ＮＲ１部分（この式中のＲ１は、上で定義されている）を表し、この場合、これらの置換基は、アミノまたは置換アミノ基の一部を構成し、従って、その化合物自体は、トリアジンを構成する。この場合、Ｙ１およびＹ２は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；
を含む（しかし、これらに限定されない）多種多様な置換基から選択することができる。これらの例において、Ｒ１は、上で定義されているとおり独自に選択される。これらは、Ｙ１およびＹ２置換基の定義の単なる代表例であり、他にないとは解釈されない。
As shown in the general structure above, AY 1 and DY 2 typically represent the NR 1 moiety, where R 1 is defined above, in which case these Substituents constitute an amino or part of a substituted amino group and thus the compound itself constitutes a triazine. In this case, Y 1 and Y 2 are cycloalkyl having 10 or less carbon atoms;
Can be selected from a wide variety of substituents including, but not limited to. In these examples, R 1 is uniquely selected as defined above. These are merely representative examples of the definition of Y 1 and Y 2 substituents and are not to be interpreted as otherwise.
ＡＹ１一緒に、およびＤＹ２一緒に、
から選択される］が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、これらの置換基の定義の単なる代表例であり、他にないとは解釈されない。
AY 1 together and DY 2 together,
Is selected from, but is not limited to. These are merely representative examples of the definitions of these substituents and are not to be interpreted as otherwise.
本発明の代表的な化合物を表１に提示する。この表は、本発明の化合物が他にないと解釈するのではなく、むしろ本発明によって包含されるトリアジン化合物の例と解釈する。 Representative compounds of the present invention are presented in Table 1. This table is not to be interpreted as any other compound of the present invention, but rather as an example of a triazine compound encompassed by the present invention.
Ｒ１〜Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン化物、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シリル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびこれらに類するもの（それらの直鎖もしくは分枝鎖誘導体、それらの環状誘導体、それらの置換誘導体、それらのヘテロ原子誘導体、それらの複素環誘導体、それらの官能化誘導体、それらの塩、それらの異性体またはそれらの組合せを含む）を表す）
のトリス（アミノ）トリアジン化合物も包含する。
R 1 to R 6 are H, alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroalkyl, heteroaryl, halide, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, silyl, silyloxy , Amino, alkylamino, dialkylamino and the like (linear or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, heterocyclic derivatives thereof, functionalization thereof Derivatives, salts thereof, isomers thereof or combinations thereof))
These tris (amino) triazine compounds are also included.
例えば、典型的な置換基Ｒ１〜Ｒ６は、置換基が複素環誘導体である置換アルキルである。窒素含有複素環部分の例には、ピリジル（ピリジンから誘導されたものであって、環炭素によって結合されている）、ピペリジニル（ピペリジンから誘導されたものであって、環窒素原子または環炭素によって結合されている）、およびピロリジニル（ピロリジンから誘導されたものであって、環窒素原子または環炭素によって結合されている）などの基が挙げられるが、それらに限定されない。 For example, typical substituents R 1 to R 6 are substituted alkyl, where the substituent is a heterocyclic derivative. Examples of nitrogen-containing heterocyclic moieties include pyridyl (derived from pyridine and attached by a ring carbon), piperidinyl (derived from piperidine, and by a ring nitrogen atom or ring carbon Groups) and the like, but not limited to, pyrrolidinyl (derived from pyrrolidine and linked by a ring nitrogen atom or ring carbon).
Ｒ１〜Ｒ６の置換または官能化誘導体の例には、アシル、ホルミル、ヒドロキシ、アシルハロゲン化物、アミド、アミノ、アジド、酸、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン化物、カルボニル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ニトリル、アルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸およびその塩、チオール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、イミン、イミド、アルキル、アリール、それらの組合せ、ならびにそれらに類するものなどの置換基を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of substituted or functionalized derivatives of R 1 to R 6 include acyl, formyl, hydroxy, acyl halide, amide, amino, azide, acid, alkoxy, aryloxy, halide, carbonyl, ether, ester, thioether, Examples include moieties having substituents such as thioesters, nitriles, alkylthios, arylthios, sulfonic acids and salts thereof, thiols, alkenyls, alkynyls, nitros, imines, imides, alkyls, aryls, combinations thereof, and the like. However, it is not limited to these.
本発明の化学部分Ｒ１〜Ｒ６の例には、Ｈ；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；ヘプチル；オクチル；エテニル；プロペニル；ブテニル；エチニル；プロピニル；ブチニル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロブテニル；シクロペンテニル；シクロヘキセニル；フェニル；トリル；キシリル；ベンジル；ナフチル；ピリジニル；フラニル；テトラヒドロ−１−ナフチル；ピペリジニル；インドリル；インドリニル；ピロリジニル；２−（メトキシメチル）ピロリジニル；ピペラジニル；キノリニル；キノリル；アルキル化−１，３−ジオキソラン；トリアジニル；モルホリニル；フェニルピラゾリル；インダニル；インドニルピラゾリル；チアジアゾリル；ローダニニル；チオラクトニル；ジベンゾフラニル；ベンゾチアゾリル；ホモピペリジニル；チアゾリル；キノヌクリジニル；イソオキサゾリジノニル；それらのあらゆる異性体、誘導体もしくは置換類似体；またはアルコール、エーテル、チオール、チオエーテル、第三アミン、第二アミン、第一アミン、エステル、チオエステル、カルボン酸、ジオール、ジエステル、アクリル酸、アクリル酸エステル、メチオニンエチルエステル、ベンジル−１−システインエチルエステル、イミン、アルデヒド、ケトン、アミドもしくはジエンなどのあらゆる置換もしくは非置換化学基が挙げられるが、それらに限定されない。 Examples of chemical moieties R 1 -R 6 of the present invention include H; methyl; ethyl; propyl; butyl; pentyl; hexyl; heptyl; octyl; ethenyl; propenyl; butenyl; ethynyl; propynyl; Cyclobutenyl; cyclopentenyl; cyclohexenyl; phenyl; tolyl; xylyl; benzyl; naphthyl; pyridinyl; furanyl; tetrahydro-1-naphthyl; piperidinyl; indolyl; Alkylated-1,3-dioxolane; triazinyl; morpholinyl; phenylpyrazolyl; indanyl; indonylpyrazolyl; thiadiazolyl; rhodaninyl; thiolactonyl; Benzothiazolyl; homopiperidinyl; thiazolyl; quinonuclidinyl; isoxazolidinonyl; any isomer, derivative or substituted analog thereof; or alcohol, ether, thiol, thioether, tertiary amine, secondary amine, primary amine, ester Any substituted or unsubstituted chemical group such as thioester, carboxylic acid, diol, diester, acrylic acid, acrylic acid ester, methionine ethyl ester, benzyl-1-cysteine ethyl ester, imine, aldehyde, ketone, amide or diene However, it is not limited to them.
本発明の化学部分Ｒ１〜Ｒ６のさらなる例には、アミン窒素に共有結合した下記の種または下記の種の置換もしくはアルキル化誘導体が挙げられるが、それらに限定されない：フラン；テトラヒドロフラン；インドール；ピペラジン；ピロリジン；ピロリジノン；ピリジン；キノリン；アントラセン；テトラヒドロキノリン；ナフタレン；ピラゾール；イミダゾール；チオフェン；ピロリジン；モルホリン；およびこれらに類するもの。列挙した種またはれらの種の置換もしくはアルキル化誘導体の一つの特徴は、通常の当業者にはご理解いただけるように、ペンダント型置換基もしくはアルキル基によるもの、適する場合にはヘテロ原子によるもの、または適する場合には環原子によるものを含むあらゆる方式で、それらがアミン窒素に共有結合しうることである。 Further examples of chemical moieties R 1 -R 6 of the present invention include, but are not limited to, the following species covalently bonded to the amine nitrogen or substituted or alkylated derivatives of the following species: furan; tetrahydrofuran; indole Pyrrolidine; pyrrolidinone; pyridine; quinoline; anthracene; tetrahydroquinoline; naphthalene; pyrazole; imidazole; thiophene; pyrrolidine; One feature of the listed species or substituted or alkylated derivatives of these species is, as will be appreciated by those of ordinary skill in the art, by pendant substituents or alkyl groups, where appropriate by heteroatoms, Or, where appropriate, they can be covalently bonded to the amine nitrogen in any manner, including by ring atoms.
本発明の化学部分Ｒ１〜Ｒ６には、環状アルカンおよびアルケンも含まれ（それらに限定されない）、また、架橋および非架橋環も含まれる。架橋環の例には、ノルボルニル；ノルボナジエニル、アダマンチル；６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル；３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびこれらに類するものなどの基が挙げられるが、それらに限定されない。 The chemical moieties R 1 -R 6 of the present invention include (but are not limited to) cyclic alkanes and alkenes, and also include bridged and non-bridged rings. Examples of bridged rings include groups such as norbornyl; norbonadienyl, adamantyl; 6-azabicyclo [3.2.1] octanyl; 3-azabicyclo [2.2.2] octanyl, and the like, It is not limited to them.
本発明の一つの実施形態において、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ５Ｒ６は、環状第二アミンから誘導される。本発明の環状アミノ化学部分の例には、ピペリジン；４−ベンジル−ピペリジン；３−ピペリジンメタノール；モルホリン；４−ピペリジノピペリジン；１−（２−アミノ−メチル）−ピペラジン；デカヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリドインドール（いずれかのアミン部分）；３−アミノ−５−フェニルピラゾール；３−アミノピラゾール；ヒスチジノール；ヘキサメチルイミン；４−ヒドロキシピペリジン；２−ピペリジンメタノール：１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；３−ピロリジノール；１−メチルピペラジン；２−エチル−ピペリジン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−アミノピロリジン；２，６−ジメチルモルホリン；２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；２，６−ジメチルピペラジン（いずれかのアミン部分）、イミノジベンジル；５−メトキシトリプタミン；４，４’−ビピペリジン；１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；４−メチルピペラジン；およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。 In one embodiment of the invention, NR 1 R 2 , NR 3 R 4 , or NR 5 R 6 is derived from a cyclic secondary amine. Examples of cyclic amino chemical moieties of the invention include piperidine; 4-benzyl-piperidine; 3-piperidinemethanol; morpholine; 4-piperidinopiperidine; 1- (2-amino-methyl) -piperazine; decahydroquinoline; 1,2,3,4-tetrahydro-pyridoindole (any amine moiety); 3-amino-5-phenylpyrazole; 3-aminopyrazole; histidinol; hexamethylimine; 4-hydroxypiperidine; 2-piperidinemethanol : 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octane; 3-pyrrolidinol; 1-methylpiperazine; 2-ethyl-piperidine; 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; Pyrrolidine; 2,6-dimethylmorpholine; 2,3,4-tetrahydroiso Norin; 1,2,3,4-tetrahydroquinoline; 1- (2-methoxyphenyl) piperazine; 2,6-dimethylpiperazine (any amine moiety), iminodibenzyl; 5-methoxytryptamine; 4,4 ′ -Bipiperidine; 1- (2-hydroxyethyl) piperazine; 4-methylpiperazine; and the like.
重要なことは、本発明の一般構造が、あらゆる置換基のすべてのエン、ジエン、トリエンおよびイン誘導体などの、示されている置換基のすべての飽和状態を包含することである。本一般構造は、置換基の特定のセットから生じうるすべての配座異性体、位置異性体および立体異性体も包含する。本一般構造は、エナンチオマー形であろうと、ラセミ形であろうと、立体異性体の混合物であろうと、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の光学異性体も包含する。 Importantly, the general structure of the present invention encompasses all saturated states of the indicated substituents, such as all ene, diene, triene and in derivatives of all substituents. This general structure also encompasses all conformers, positional isomers and stereoisomers that can arise from a particular set of substituents. This general structure also encompasses all enantiomers, diastereomers, and other optical isomers, whether in enantiomeric, racemic, or stereoisomeric mixtures.
的を絞った化合物ライブラリの作成
本発明の化合物の多くは、下で説明する方法に従って並行合成手順で調製した。並行合成手法によって調製した化合物の例を表２に提供する。これらの調製は、個々のアミン化合物（モノマー）と塩化シアヌル（これらも、これらの並行合成法によって調製した化合物の化学構造とともに、表２に提示する）との反応を伴う。
Creation of Targeted Compound Libraries Many of the compounds of the present invention were prepared in parallel synthetic procedures according to the methods described below. Examples of compounds prepared by parallel synthesis techniques are provided in Table 2. These preparations involve the reaction of individual amine compounds (monomers) with cyanuric chloride (also presented in Table 2 along with the chemical structures of the compounds prepared by these parallel synthetic methods).
下記の通り、本発明に従ってライブラリの化合物を合成して、置換Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）−１，３，５−トリアジンを生じた。化合物ライブラリの設計は、下に示す構造９５に主として基づくものだった。すなわち、Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）トリアジンの設計は、ペンダント型アミノ基（上記構造におけるＮＡ、ＮＢ、またはＮＣ）のうちの一つだけを各合成中に変化させ、一方、他の二つの基は、一定に保つように、的を絞った。使用した特定のアミンの組合せによって、新規組成の化合物のライブラリが生じた。最初に、（下の構造９５において）シクロヘプチルおよびｍ−フルオロアニシジル基を一定に保ちながら、メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを使用して、ライブラリを発生させた。メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの周りのトリアジンの合成は最適化せず、続いて、そのアミンを（１−エチル−ピロロジン−２−イル）−メチルアミンで置換することによって、合成をより扱いやすくした。
As it follows, by synthesizing a library of compounds in accordance with the present invention, substituted N 2, N 4, N 6 - yielded tris (amino) -1,3,5-triazine. The design of the compound library was based primarily on
表２および以下に提示するＮ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）−１，３，５−トリアジン化合物の構造は、ＩＳＩＳ−Ｄｒａｗ（商標）バージョン２．４．０．２０を使用して発生させ、および示されていない場合には非特定的な水素原子を任意に表示するように発生させたが、示されている構造にすべての水素原子が表示されてはいなかった。本明細書中のいずれかの本文、表、図式または図に提示されているすべての構造において、炭素原子であろうと、ヘテロ原子であろうと、いずれかの原子が、その通常の原子価を得るために必要とする水素原子は、それが構造に特に示されていない場合には推論していただきたい。
N 2,
本化合物を調製する一つの方法を下の図式に示す。本化合物は、塩化シアヌルを第一または第二アミンのモノマーと逐次的に反応させて、所望の１，３，５−トリアジン誘導体［１、２、３、４］を生じることにより調製した。このように、塩化シアヌルと反応させるために使用するアミン出発化合物を「モノマー」と呼ぶ。Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンは、合成の各段階の間で精製を必要とすることなく調製し、最終生成物は、標準的な手順によって単離した。必要な場合には、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製を果たした。本明細書に記載されているこれらの有機化合物の調製、単離および精製、ならびに下に示す合成の変更は、有機合成技術分野の技術者の範囲内である。例えば、図式１に示す３つの段階のいずれかにおいて、第一または第二アミンの何らかのモノマーを過剰に使用して、過剰なこれらモノマーがトリアジンコアならびに塩基（この場合、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ塩基は除外されうる）の両方についての置換基としての役割を果たすようにすることにより、本発明の化合物を合成することができる。
One method for preparing this compound is shown in the scheme below. This compound was prepared by sequentially reacting cyanuric chloride with a primary or secondary amine monomer to yield the desired 1,3,5-triazine derivative [1,2,3,4]. Thus, the amine starting compound used to react with cyanuric chloride is referred to as a “monomer”. N 2 , N 4 , N 6 -Tris (amino-substituted) -1,3,5-triazine was prepared without the need for purification between each step of the synthesis, and the final product was Isolated by procedure. If necessary, purification was accomplished using flash column chromatography. The preparation, isolation and purification of these organic compounds described herein, and the synthetic changes shown below are within the skill of the organic synthesis art. For example, in any of the three stages shown in
表２は、本発明のライブラリＩ〜ＩＩＩのＮ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）−１，３，５−トリアジン化合物のチャートそれぞれとともに、それらの化合物の調製において使用した前駆体アミンモノマーを提供するものである。一般手順および合成手順は、実施例１〜５において詳説する。図式１において、各モノマーを添加する順序も、表２に提示されており、この場合、モノマー１を最初に添加し、モノマー２を二番目に添加し、モノマー３を三番目に添加する。次の言明に拘束されるわけではないが、各合成段階は異なるトリアジン前駆体とモノマーの反応を必然的に伴うため、この添加の順番には意味があると考えられる。すはわち、図式１に示されているように、モノマー１は、塩化シアヌルと反応し、モノマー２は、アミノジクロロ（トリアジン）と反応し、およびモノマー３は、ジアミノクロロ（トリアジン）と反応する。従って、モノマーを使用する順番は、その合成図式において使用されているモノマー１〜３の相対求核性度および／または塩基性度が、一般に、モノマー１からモノマー３へと増大するはずであるという一般合成原理に基づく。この戦略によって、大部分の求核性および／または塩基性アミンを、より立体的に密集し、おそらく反応性がより低いジアミノクロロ（トリアジン）（この反応性が大きい方ほど、完了への反応の進行が助長される）と反応させることができる。場合によっては、一種以上の順番でモノマーを添加することによって所望の生成物を生じるだろうが、表２に提供されている反応順序は、現在わかっている最適な合成法の代表である。
Table 2 shows charts of N 2 , N 4 , N 6 -tris (amino) -1,3,5-triazine compounds of the libraries I to III of the present invention, respectively, and precursor amines used in the preparation of those compounds. A monomer is provided. General procedures and synthesis procedures are detailed in Examples 1-5. In
単に一般的な意味で上の一般構造においてＮＡ、ＮＢおよびＮＣと示されている置換基は、Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）−１，３，５−トリアジンの実際のＮ２，Ｎ４，Ｎ６−命名法に対応することにご留意いただきたい。Ｎ２、Ｎ４およびＮ６置換基がトリアジンコア上の２−、４−または６−位に割り当てられる順番は、その分子内の各アミノ基の名前によるため、一つの位置に一つの置換基しか置換されていない時であっても、一つの特定のアミノ基が、常にＮ２、Ｎ４およびＮ６置換基として出現するということが、常に当てはまるとは限らない。例えば、表２の化合物の多くは、シクロヘプチルアミノ基と３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ基の両方を含むが、これらの基は、トリアジンコア上の第三置換基の名前の機能として、異なる２−、４−または６−位をとる。結果として、合成は、他のアミノ基を一定に保ちながら、上記構造における一つのペンダントＮＡ、ＮＢまたはＮＣ位（Ｎ２、Ｎ４またはＮ６位ではなく）のアミノ基を置換することによって論じられる。さらに、表、特許請求の範囲および明細書において使用されている化合物名は、典型的に、ＢｅｉｌｓｔｅｉｎのＡｕｔｏｎｏｍ（商標）４．０１．１８８、ならびにＢｅｉｌｓｔｅｉｎのＡｕｔｏｎｏｍ（商標）の先行ＣＤ「ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ」バージョン、Ａｕｔｏｎｏｍ ２０００を使用して生じたことに、ご留意いただきたい。典型的に、その化合物名が、ＩＵＰＡＣのものであるか、ＣＡＳのものであるか、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのものであるか、他の命名法のものであるかに拘わらず、この方式で生じた化合物名を使用した。しかし、各場合、それらの名前によって、指定の化合物が明白に同定される。 Simply N A in the general structure above in a general sense, the substituents indicated as N B and N C is, N 2, N 4, N 6 - tris (amino) -1,3,5-triazine Note that this corresponds to the actual N 2 , N 4 , N 6 -nomenclature. The order in which the N 2 , N 4 and N 6 substituents are assigned to the 2-, 4- or 6-position on the triazine core depends on the name of each amino group in the molecule, so one substituent at one position Even when only substituted, it is not always true that one particular amino group always appears as an N 2 , N 4 and N 6 substituent. For example, many of the compounds in Table 2 contain both a cycloheptylamino group and a 3-fluoro-4-methoxyphenylamino group, which function as a function of the name of the third substituent on the triazine core, Take a different 2-, 4- or 6-position. As a result, the synthesis replaces the amino group at one pendant N A , N B or N C position (not the N 2 , N 4 or N 6 position) in the above structure while keeping other amino groups constant. Is discussed. Further, the compound names used in the tables, claims and specification are typically Beilstein's Autonom ™ 4.01.188, and Beilstein's Autonom ™ prior CD “stand-alone. Please note that this occurred using the version, Autonom 2000. Typically, a compound name generated in this manner, regardless of whether the compound name is from IUPAC, CAS, Beilstein, or other nomenclature. It was used. However, in each case, their name clearly identifies the specified compound.
Ａ．モノマー１から誘導されるアミノ基
図式１に示されているモノマーとトリアジンコアの反応順序は、モノマー１、モノマー２、そしてモノマー３であり、その順で添加される。従って、アミノジクロロ（トリアジン）が、モノマー１および塩化シアヌルから生成される。モノマー１と塩化シアヌルから誘導される第一のペンダント型アミノ基のために使用される、および提案されるモノマー１アミンには、常にではないが、主に、アリールアミン、具体的には、フェニル、ナフチル、ナフチルアルキル、キノリニル、ヘテロアリール誘導体、およびこれらに類するものが挙げられる。
A. Amino group derived from
Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンにおいて第一ペンダント型アミノ基を生成するために使用されるモノマー１およびそれらの［ケミカルアブストラクト登録番号］の特定の例には、４−クロロアニリン［１０６−４７−９］、３，４−エチレンジオキソアニリン［２２０１３−３３−８］、４−ブロモアニリン［１０６−４０−１］、４−アミノ安息香酸エチル［９４−０９−７］、４−フルオロ−アニリン［３７１−４０−４］、４−アミノビフェニル［９２−６７−１］、３−フルオロアニリン［３７２−１９−０］、２−アミノナフタレン［９１−５９−８］、３−クロロアニリン［１０８−４２−９］、４−モルホリノアニリン［２５２４−６７−６］、３−ブロモアニリン［５９１−１９−５］、４’−アミノアセトニトリル［１２２−８０−５］、３−アミノ安息香酸エチル［５８２−３３−２］、ｍ−アミノアセトニトリル［１０２−２８−３］、２−フルオロアニリン［３４８−５４−９］、ｍ−アニシジン［５３６−９０−３］、２−クロロアニリン［９５−５１−２］、ｐ−フェネチジン［１５６−４３−４］、２−ブロモアニリン［６１５−３６−１］、４−（メチルチオ）アニリン［１０４−９６−１］、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン［１４２６８−６６−７］、２−アミノピリジン［５０４−２９−０］、ｏ−トルイジン［９５−５３−４］、２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン［１３８５６４−１６−６］、４−フェノキシアニリン［１３９−５９−３］、Ｎ−フェニルグリシノニトリル［３００９−９７−０］、ｍ−トルイジン［１０８−４４−１］、３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン［７００６−５２−２］、ｐ−トルイジン［１０６−４９−０］、２−（メチルアミノ）ベンゾトリフルオライド、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン［９３２−９６−７］、４−アミノベンゾニトリル［８７３−７４−５］、３−アニリノプロピオニトリル［１０７５−７６−９］、テトラカイン［９４−２４−６］、Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン［５９６１−５９−１］、３−クロロ−ｐ−アニシジン［５３４５−５４−０］、スルファベンズアミド［１２７−７１−９］、３−アミノキノリン［５８０−１７−６］、１−アミノ−４−ブロモナフタレン［２２９８−０７−９］、６−アミノキノリン［５８０−１５−４］、１−アミノ−４−クロロナフタレン［４６８４−１２−２］、８−アミノキノリン［５７８−６６−５］、Ｓ−（−）−１−（２−ナフチル）−エチルアミン［３０８２−６２−０］、３，４−ジクロロアニリン［９５−７６−１］、３，４−ジフルオロアニリン［３８６３−１１−４］、Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン［４１４１９−５９−４］、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン［４６１−８２−５］、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド［４６５１−９７−２］、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−フェネチレンジアミン［１６６５−５９−４］、１−（４−アミノ−フェニル）−４−メチルピペラジン・塩酸塩［９４５２０−３３−９］、２−クロロ−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−１，４−フェニレンジアミン・一塩酸塩［１９６９３８−０７−５］、４−アミノ安息香酸２−（ジメチルアミノ）エチル［１１０１２−４７−２］、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン［１６６５−９５−４］が挙げられるが、これらに限定されない。
N 2 , N 4 , N 6 -Tris (amino-substituted) -1,3,5-
Ｂ．モノマー２から誘導されるアミノ基
予め生成されたアミノジクロロ（トリアジン）とモノマー２の反応により、Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンの合成において中間体ジアミノクロロ（トリアジン）を生じる。従って、第二ペンダント型アミノ基をトリアジンコアに結合させるために使用される、および提案されるモノマー２アミンには、アミン、具体的には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２、直鎖または分枝鎖）、シクロアルキル（環サイズＣ３〜Ｃ１０）、アザシクロ（Ｃ２〜Ｃ１０）およびベンジルアミン誘導体が挙げられる。シクロアルキルおよびアザシクロアミンの環、ならびにベンジル誘導体のフェニル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシ、アミド、スルホンアミド、スルホニル、スルホン酸塩、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、リン酸塩、リン酸、ホスホン酸塩およびこれらに類するものなどの部分一つ以上または部分の組合せで場合によっては置換されていてもよい。これらの基は、標準的な有機合成において使用される保護形または非保護形で表すことができる。
B. Amino group derived from
加えて、立体中心を有する、記載されているあらゆるモノマーは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマー形あるいはラセミ形あるいは立体異性体の混合物のいずれかの光学異性体を包含する。これは、光学活性、スカレミまたはラセミモノマーを使用した結果として生成される、本明細書に提示されているすべての１，３，５−トリアジン誘導体およびそれらの立体異性体を含むということである。 In addition, every described monomer having a stereocenter includes its enantiomers, diastereomers, and optical isomers either in enantiomeric or racemic forms or mixtures of stereoisomers. This is to include all the 1,3,5-triazine derivatives and their stereoisomers presented herein that are produced as a result of using optically active, scalar or racemic monomers.
Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンの合成において第二ペンダント型アミノ基に結合させるために使用されるモノマー２およびそれらの対応する［ケミカルアブストラクト登録番号］の特定の例には、エチルアミン［７５−０４−０７］、シクロヘキサンメチルアミン［３１２８−０２−８］、ｔ−ブチルアミン［７５−６４−９］、フルフリルアミン［６１７−８９−０］、ベンジルアミン［１００−４６−９］、２，２，２−トリフルオロエチルアミン［７５３−９０−２］、シクロオクチルアミン［５４５２−３７−９］、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンシクロヘキシルアミン［１０８−９１−８］、シクロペンチルアミン［１００３−０３−８］、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン［２６１１６−１２−１］、１−アセチルピペラジン［１３０９６−９６−３］、ピロリジン［１２３−７５−１］、１−ピペロニルピペラジン［３２２３１−０６−４］、ヘキサメチレンイミン［１１１−４９−９］、１−（２−ピリジル）ピペラジン［３４８０３−６６−２］、デカヒドロキノリン（シス／トランス）［２０５１−２８−７］、１−メチルピペラジン［１０９−０１−３］、１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール［５０３６−４８−６］、１−ピペラジンカルボン酸エチル［１２０−４３−４］、４−メチルシクロヘキシルアミン（シス／トランス）［６３２１−２３−９］、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジン［７６６３−７７−６］、２−（アミノメチル）−エチル−１ピロリジン［２６１１６−１２−１］、（＋）−Ｓ−２−（メトキシメチル）ピロリジン［６３１２６−４７−６］、１−（ピロリジンｏカルボニルメチル）ピペラジン［３３９８９０−４５−４］が挙げられるが、これらに限定されない。
N 2, N 4, N 6 - tris (amino - substituted)
Ｃ．モノマー３から誘導されるアミノ基
予め生成されたジアミノクロロ（トリアジン）とモノマー３の反応により、Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンの合成における最終段階を生じる。従って、第三ペンダント型アミノ基をトリアジンコアに結合させるために使用される、および提案されるモノマー３は、アミン、具体的には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２、直鎖または分枝鎖）、シクロアルキル（環サイズＣ３〜Ｃ１０）、アザシクロ（Ｃ２〜Ｃ１０）およびベンジルアミン誘導体から成る。これらのシクロアルキル−、アザシクロアミンの環、およびベンジル誘導体のフェニル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシ、アミド、スルホンアミド、スルホニル、スルホン酸塩、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、リン酸塩、リン酸、ホスホン酸塩およびこれらに類するものなどの一つ異常の部分または部分の組合せで場合によっては置換されていてもよい。
C. Amino group derived from
加えて、立体中心を有する、記載されているあらゆるモノマーは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマー形あるいは、ラセミ形あるいは、立体異性体の混合物のいずれかの光学異性体を包含する。これは、光学活性、スカレミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）またはラセミモノマーを使用した結果として生成される、本明細書に提示されているすべての１，３，５−トリアジン誘導体およびそれらの立体異性体を含むということである。 In addition, every described monomer having a stereocenter includes its enantiomers, diastereomers, and enantiomers, or racemic forms, or optical isomers either in stereoisomeric mixtures. This includes all 1,3,5-triazine derivatives presented herein and their stereoisomers, produced as a result of using optically active, scalar or racemic monomers. It is.
Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンの合成において第三ペンダント型アミノ基に結合させるために使用されるモノマー３、およびそれらのＮ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジン誘導体の合成において使用されるそれらの対応する［ケミカルアブストラクト登録番号］の特定の例には、エチルアミン［７５−０４−０７］、シクロヘキサンメチルアミン［３１２８−０２−８］、ｔ−ブチルアミン［７５−６４−９］、フルフリルアミン［６１７−８９−０］、ベンジルアミン［１００−４６−９］、２，２，２−トリフルオロエチルアミン［７５３−９０−２］、シクロオクチルアミン［５４５２−３７−９］、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン［１０８−９１−８］、シクロペンチルアミン［１００３−０３−８］、１−（２−アミノエチル）−ピペリジン［２６１１６−１２−１］、１−アセチルピペラジン［１３０９６−９６−３］、ピロリジン［１２３−７５−１］、１−ピペロニルピペラジン［３２２３１−０６−４］、ヘキサメチレンイミン［１１１−４９−９］、１−（２−ピリジル）ピペラジン［３４８０３−６６−２］、デカヒドロキノリン（シス／トランス）［２０５１−２８−７］、１−メチルピペラジン［１０９−０１−３］、１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール［５０３６−４８−６］、１−ピペラジンカルボン酸エチル［１２０−４３−４］、４−メチルシクロヘキシルアミン（シス／トランス）［６３２１−２３−９］、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジン［７６６３−７７−６］、２−（アミノメチル）−エチル−ピロリジン［２６１１６−１２−１］、（＋）−Ｓ−２−（メトキシメチル）ピロリジン［６３１２６−４７−６］、１−（ピロリジンｏカルボキシメチル）ピペラジン［３３９８９０−４５−４］が挙げられるが、これらに限定されない。
N 2, N 4, N 6 - tris - monomers are used to couple the third pendant amino group in the synthesis of (amino-substituted) -1,3,5-
表２の化合物を調製するために使用した並行合成手順に加え、表１は、並行合成を使用するのではなく個々に合成した本発明の他のトリアジン化合物の例も提供する。これらの化合物の完全な調製および特性は、実施例１に呈示する。使用した合成手順の詳細は、そこで提供する。これらの化合物についての合成手順は、塩化シアヌルの塩化物基の置換、ならびにトリアジンコアに結合した際のこれらの基の様々な化学的変性の両者を伴う。詳細には、本発明は、実施例および表に提供されているような中性トリアジン化合物の塩も包含する。 In addition to the parallel synthesis procedure used to prepare the compounds of Table 2, Table 1 also provides examples of other triazine compounds of the present invention that were synthesized individually rather than using parallel synthesis. The complete preparation and properties of these compounds are presented in Example 1. Details of the synthesis procedure used are provided there. Synthetic procedures for these compounds involve both replacement of the chloride groups of cyanuric chloride as well as various chemical modifications of these groups when attached to the triazine core. Specifically, the present invention also includes salts of neutral triazine compounds as provided in the Examples and Tables.
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物には、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ＣＨ２Ｒ２（この場合、Ｒ２は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルである）；または
から選択され；
ＡＹ２は、ハロゲンもしくはＯＲ１から選択され、または
Ａは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、Ｒ１、
を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；それらの飽和誘導体；それらの立体異性体；またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
In another aspect of the present invention, the compound of the present invention includes the following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (in this case, M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) Selected from;
Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; CH 2 R 2 (where R 2 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms) Or)
Selected from;
AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A is NR 1 and Y 2 is R 1 ,
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof, but is not limited thereto.
この式の化合物を含む組成物ならびにこの式の化合物の混合物または組合せも本発明に包含される。 Compositions comprising a compound of this formula as well as mixtures or combinations of compounds of this formula are also encompassed by the present invention.
本発明のさらなる側面において、本発明の化合物には、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；またはアリールから独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼンもしくはピリジン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ａは、ＮＲ１またはＯから選択され、この場合、
Ａが、ＮＲ１である時、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；もしくは
ＡがＯである時、Ｙ１は、Ｒ１もしくはＣＨ２Ｒ１から選択され；または
ＡＹ１は、ハロゲン、
ＤＹ２は、ハロゲンであり、または
Ｄは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択される）
を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；それらの飽和誘導体；それらの立体異性体；またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
In a further aspect of the invention, the compounds of the invention include a compound of the formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; or aryl;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, selected from m-NO 2, m-SO 2
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, p-
A is selected from NR 1 or O, where
When A is NR 1 , Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof, but is not limited thereto.
この式の化合物を含む組成物ならびにこの式の化合物の混合物または組合せも本発明に包含される。 Compositions comprising a compound of this formula as well as mixtures or combinations of compounds of this formula are also encompassed by the present invention.
本発明のさらにもう一つの側面において、本発明の化合物には、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；アリール；または（ＣＨ２）ｘＣＮ（この場合、ｘは、１〜６の整数である）
から独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、ｍ−ＳＯ２ＯＲ１、ｍ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、もしくはｏ−Ｆから選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｏ−ＣＦ３、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−ＣＮ、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、ｐ−（４−モルホリニル）、またはｐ−（４−メチル−１−ピペラジニル）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、または
Ａは、ＮＲ１もしくはＯであり、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、Ｒ１で置換されている炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ＣＨ２Ｒ１、（ＣＨＲ１）ｙＯＲ１（この場合、ｙは、１〜６の整数である）、
ＡＹ１が一緒に、
になっており；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、または
Ｄは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択され；または
ＮＹ２Ｒ１は一緒に、
から選択される）
を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；それらの飽和誘導体；それらの立体異性体；またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
In yet another aspect of the invention, the compounds of the invention include a compound of the formula:
R 1 is, at each occurrence, -H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; aryl; or (CH 2 ) x CN (in this case x Is an integer from 1 to 6)
Independently selected from;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, o-
AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms, a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms substituted with R 1 , Linear or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 (where y is an integer of 1 to 6),
And DY 2 is halogen, or D is NR 1 and Y 2 is
Or NY 2 R 1 together are
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof, but is not limited thereto.
この式の化合物を含む組成物ならびにこの式の化合物の混合物または組合せも本発明に包含される。 Compositions comprising a compound of this formula as well as mixtures or combinations of compounds of this formula are also encompassed by the present invention.
本発明のさらなる側面が、本発明の化合物を包含する場合、本発明の化合物には、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され；
Ｘ２は、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルまたは
Ｙ２は、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、または
Ｒ２は、−Ｈであり；または
ＮＹ２Ｒ２は一緒に、
から選択される）
を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；それらの飽和誘導体；それらの立体異性体；またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
When a further aspect of the present invention includes a compound of the present invention, the compound of the present invention includes the following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;
X 2 is o-R 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (where M is Li, Na, K, Mg, or Ca Selected from);
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms or
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof, but is not limited thereto.
この式の化合物を含む組成物ならびにこの式の化合物の混合物または組合せも本発明に包含される。 Compositions comprising a compound of this formula as well as mixtures or combinations of compounds of this formula are also encompassed by the present invention.
本発明のなおもう一つの側面において、本発明の化合物には、下記構造式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、各出現時、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から独自に選択され；
Ｘ２は、各出現時、ｏ−ＣＨ３、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、またはｐ−ＯＭ、もしくはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から独自に選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；
Ｙ２は、
を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；それらの飽和誘導体；それらの立体異性体；またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
In yet another aspect of the invention, the compounds of the invention include the following structural formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 at each occurrence. Independently selected from;
X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM, or p-SM (in this case, M is Li, Na, K at each occurrence) Independently selected from Mg, Mg, or Ca;
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms;
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof, but is not limited thereto.
この式の化合物を含む組成物ならびにこの式の化合物の混合物または組合せも本発明に包含される。 Compositions comprising a compound of this formula as well as mixtures or combinations of compounds of this formula are also encompassed by the present invention.
上に提示したこれらの化合物および組成物は、本発明に包含される化学構造および式を限定するためのものではなく、単なる代表である。 These compounds and compositions presented above are merely representative, not limiting the chemical structures and formulas encompassed by the present invention.
医薬適合性の塩
提案したＮ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ−置換）−１，３，５−トリアジンに関して、用語「非毒性で医薬適合性の塩」または「医薬適合性の塩」は、本発明に記載されている化合物の生物学的活性を保持または強化する１，３，５−トリアジン化合物の塩または複合体を指す。塩の例は、１，３，５−トリアジン化合物もしくは誘導体と無機酸（鉱物酸）もしくは有機酸の相互作用から誘導されるもの、ならびにトリアミン誘導体のアミン窒素の脱プロトン化から誘導される化合物である。
N 2,
無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、塩素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸および炭酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルタル酸、２−ヒドロキシ酢酸酸（アルキル基が、Ｃ＝３〜７であり、ヒドロキシ基が、それに応じて配置されている場合の誘導体）、２−ヒドロキシアルキルスルホン酸（アルキル基が、Ｃ＝３〜７であり、ヒドロキシ基が、それに応じて配置されている場合の誘導体）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、プロパン酸、フタル酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアミノ酸（例えば、アラニン、Ｎ−アセチルグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、リシンおよびフェニルアラニン）が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, nitric acid, nitrous acid, perchloric acid, chloric acid, hypochlorous acid, chlorous acid, phosphoric acid, sulfuric acid, Examples include, but are not limited to, sulfonic acid and carbonic acid. Examples of organic acids include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, butyric acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glutaric acid, 2-hydroxyacetic acid (alkyl group is C = 3-7 And when the hydroxy group is arranged accordingly, 2-hydroxyalkylsulfonic acid (the alkyl group is C = 3-7, and the hydroxy group is arranged accordingly) Derivatives), lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, oxalic acid, palmitic acid, propanoic acid, phthalic acid, pyruvic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, p- Toluenesulfonic acid and amino acids (eg, alanine, N-acetylglycine, arginine, aspartic acid, glutamic acid Glycine, lysine and phenylalanine) include, but are not limited to.
本明細書に記載されている塩の例は、強塩基を用いてトリアミン誘導体のアミン窒素を脱プロトン化反応させて、アミド塩、化合物または複合体を生成することから誘導される化合物である。例えば、これらの化合物には、ブレンステッドもしくはルイス酸として作用する１，３，５−トリアジン化合物または誘導体と無機または有機塩基とを相互作用または化学反応させて、イオン性および／または複合した種を生成することから誘導されるものが挙げられる。無機塩基の例には、アルキルリチウムまたは金属水素化物などの金属塩基または有機金属塩基が挙げられるが、これらに限定されず、金属対イオンがある場合には、アルミニウム、バリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of salts described herein are compounds derived from deprotonation of the amine nitrogen of a triamine derivative using a strong base to produce an amide salt, compound or complex. For example, these compounds include ionic and / or complex species by interacting or chemically reacting 1,3,5-triazine compounds or derivatives that act as Bronsted or Lewis acids with inorganic or organic bases. Those derived from generation. Examples of inorganic bases include, but are not limited to, metal bases such as alkyl lithium or metal hydrides or organometallic bases, and when there is a metal counterion, aluminum, barium, calcium, lithium, magnesium , Potassium, sodium and zinc, but are not limited to these.
有機塩基の例には、アルキルおよびアリールアミンならびにアンモニアが挙げられるが、これらに限定されない。この説明には、無機酸（例えば、ルイス酸）と金属対イオンおよびブレンステッドもしくはルイス塩基として作用する１，３，５−トリアジン化合物または誘導体との組合せまたは相互作用／反応により、イオン性および／または複合した種を生成することから生成される塩が包含される。上に記載したような塩および複合体すべてについて、これらは、化合物の水素化形または溶媒和形を含むことができる。 Examples of organic bases include, but are not limited to, alkyl and aryl amines and ammonia. This description includes ionic and / or reactive by combining or interacting / reacting inorganic acids (eg, Lewis acids) with metal counterions and 1,3,5-triazine compounds or derivatives that act as Bronsted or Lewis bases. Or included are salts produced from producing complex species. For all salts and complexes as described above, these can include the hydrogenated or solvated forms of the compounds.
加えて、本発明は、第四アンモニウム塩、例えば、［−Ｎ＋Ｒ２Ｒ’］Ｘ−（この式中、ＲおよびＲ’基は、水素または有機基（アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびこれらに類するものなど）を表し、ならびにＸ基は、対イオン（ハロゲン、水酸化物、アルコキシド、チオアルコキシド、または有機もしくは無機酸の共役塩基など）である）などの、非毒性で医薬適合性であるこれらのトリアジン誘導体の塩も包含する。上に記載したような塩および複合体すべてについて、これらは、化合物の水素化形または溶媒和形を含むことができる。 In addition, the present invention provides quaternary ammonium salts, such as [—N + R 2 R ′] X − (wherein the R and R ′ groups are hydrogen or organic groups (alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, And the like, and the X group is a counter ion (such as a halogen, hydroxide, alkoxide, thioalkoxide, or a conjugate base of an organic or inorganic acid) Also included are salts of these triazine derivatives. For all salts and complexes as described above, these can include the hydrogenated or solvated forms of the compounds.
ＩＩＩ．抗増殖活性
本発明の一つの実施形態は、その疾病または状態の一つの側面として望ましくない細胞増殖の発生を有する、または細胞増殖の結果である状態または疾病を治療または予防するための本発明の化合物を含む方法および組成物を含む。例えば、心血管疾患、臓器移植の後遺症、血管閉塞状態（新内膜過形成、再狭窄、移植血管障害、心臓同種移植血管障害、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症を含むが、これらに限定されない）などの多くの血管疾患は、望ましくない細胞増殖に起因する側副損傷によって生じる、またはそうした側副損傷を有する。平滑筋細胞（ＳＭＣ）過形成は、アテローム性動脈硬化症の発現における主事象であり、特に再狭窄のための、血管形成術および冠状動脈バイパス手術などの血管処置後の障害率の有意な数値の原因でもある。局所損傷に反応しての動脈壁ＳＭＣの増殖は、多くの血管増殖性障害の主特徴である。新内膜過形成は、様々な形態の血管損傷後に通常見られ、高圧動脈循環への採取および外科移植に対する静脈移植片反応の主な成因である。局所損傷に反応してのＳＭＣの増殖は、血管形成術後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄などの血管増殖性障害の主な特徴である。
III. Anti-proliferative activity One embodiment of the present invention is an embodiment of the present invention for treating or preventing a condition or disease that has, or is a result of, cell proliferation that is undesirable as an aspect of the disease or condition. Methods and compositions comprising compounds are included. For example, cardiovascular disease, sequelae of organ transplantation, vascular occlusion (including but not limited to neointimal hyperplasia, restenosis, transplant vascular disorder, cardiac allograft vascular disorder, atherosclerosis and arteriosclerosis) Many vascular diseases such as (not) are caused by or have collateral damage due to unwanted cell proliferation. Smooth muscle cell (SMC) hyperplasia is a major event in the development of atherosclerosis, and a significant value of the rate of failure after vascular procedures such as angioplasty and coronary artery bypass surgery, especially for restenosis It is also the cause. Proliferation of the arterial wall SMC in response to local injury is a key feature of many vascular proliferative disorders. Neointimal hyperplasia is usually seen after various forms of vascular injury and is a major cause of venous graft response to harvesting into high-pressure arterial circulation and surgical transplantation. Proliferation of SMC in response to local injury is a major feature of vascular proliferative disorders such as atherosclerosis and restenosis after angioplasty.
本発明の一つの側面は、好ましくは、抗細胞増殖活性を有する組成物および化合物を含む、平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖を治療および予防するための方法および組成物に関する。こうした化合物を含む化合物および組成物を抗増殖性化合物または組成物と呼ぶ。一つ以上のこれらの化合物の少なくとも一つの活性は、化合物が、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンの活性フラグメントの誘導および合成を含むプロテオグリカンの合成に作用する活性を有することである。従って、本発明の一つ以上の化合物および組成物の活性の一つの側面は、ＨＳＰＧ生産を誘導する、およびＳＭＣ（平滑筋細胞）増殖を調節する分子を含む。 One aspect of the present invention relates to methods and compositions for treating and preventing smooth muscle cell (SMC) proliferation, preferably comprising compositions and compounds having anti-cell proliferative activity. Compounds and compositions containing such compounds are referred to as antiproliferative compounds or compositions. At least one activity of one or more of these compounds is that the compound has an activity that affects the synthesis of proteoglycans, including the induction and synthesis of proteoglycans and active fragments of proteoglycans. Accordingly, one aspect of the activity of one or more compounds and compositions of the invention includes molecules that induce HSPG production and modulate SMC (smooth muscle cell) proliferation.
細胞増殖に作用する活性を少なくとも有する本発明の化合物を表３に示す。この表に示されている化合物は、本明細書に教示されているアッセイにより測定すると、細胞増殖に作用する活性を有する。本明細書に開示されている表のカテゴリーに化合物が含まれていることを制限とは見ないでいただきたく、この場合、そうした表に含まれている化合物は、その表に含めるために示されている活性を少なくとも有し、且つ、さらに多くのまたは他の活性を有することができる。それらの表は、これらだけがその活性を有する本明細書に開示されている化合物であるという制限とも見ないでいただきたく、その表に含めるための特定の活性を有する代表化合物が、それらの表には示されている。本明細書に開示されている一つ以上の化合物が、疾病状態の治療に有用な活性を少なくとも有する。 The compounds of the present invention having at least an activity that affects cell proliferation are shown in Table 3. The compounds shown in this table have activity that affects cell proliferation as measured by the assays taught herein. We do not wish to limit the inclusion of compounds in the categories of tables disclosed herein, in which case the compounds contained in those tables are indicated for inclusion in the table. Have at least one activity, and can have more or other activities. The tables are not to be construed as a limitation that these are the only compounds disclosed herein having that activity, and representative compounds having specific activities for inclusion in the table are those tables. Is shown. One or more compounds disclosed herein have at least an activity useful for treating a disease state.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、下記構造：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ＣＨ２Ｒ２（この場合、Ｒ２は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルである）；または
から選択され；
ＡＹ２は、ハロゲンもしくはＯＲ１から選択され、または
Ａは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、Ｒ１、
またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩で示される。この活性および有用性を示す化合物のさらなる例は、表３に提示されており、そこには化合物も活性も提示されている。表３において使用されている活性スケールは、次のとおりである（両端の数を含む）：「＋＋＋」は、約３μＭ未満のＩＣ５０を表し；「＋＋」は、約３μＭと約７μＭの間のＩＣ５０を表し；および「＋」は、約７μＭより大きいＩＣ５０を表す。さらに、炭素原子であろうと、へテロ原子であろうと、表３に提示されている構造においていずれかの原子がその通常の原子価を得るために必要とするあらゆる水素原子は、それが構造に特に示されていない場合には推論していただきたい。
Examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are the following structures:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (in this case, M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) Selected from;
Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; CH 2 R 2 (where R 2 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms) Or)
Selected from;
AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A is NR 1 and Y 2 is R 1 ,
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof. Additional examples of compounds exhibiting this activity and utility are presented in Table 3, where both the compound and activity are presented. The activity scale used in Table 3 is as follows (including numbers at both ends): “++” represents an IC 50 of less than about 3 μM; “++” represents between about 3 μM and about 7 μM It represents the IC 50; and "+" represents about 7μM greater IC 50. In addition, any hydrogen atom that any atom in the structure presented in Table 3 needs to obtain its normal valence, whether it is a carbon atom or a heteroatom, is included in the structure. Please infer if not indicated otherwise.
上記化合物に加えて、これらの化合物を含む以下の化合物および組成物は、抗増殖アッセイ（パールカン（Ｐｅｒｌｅｃａｎ））において活性である。これの化合物およびこれらの化合物を含む組成物は、数あることの中でも、増殖活性を随伴する心血管疾患の治療に、一般に、有用である。具体的には、これらの化合物には、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、およびＮ２−シクロヘプチル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−ナフタレン−２−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンが挙げられる。表３に使用されている、また、上で論じたものと同じ活性スケールを使用すると、第一の化合物、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンは、中程度または手頃なの活性を示す化合物として特徴付けられ、一方、第二の化合物、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−ナフタレン−２−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミンは、高い活性を示す化合物として特徴付けられる。 In addition to the above compounds, the following compounds and compositions containing these compounds are active in anti-proliferation assays (Perlecan). These compounds and compositions comprising these compounds are generally useful for the treatment of cardiovascular diseases associated with proliferative activity, among other things. Specifically, these compounds, N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, and N 2 - cycloheptyl -N 4 - methyl -N 4 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -N 6 - naphthalene-2,6 -Yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine. Is used in Table 3, also use the same activity scale as discussed above, the first compound, N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, is characterized as compounds exhibiting moderate or affordable activity, whereas the second compound, N 2 - cycloheptyl -N 4 - methyl -N 4 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -N 6 - naphthalen-2-yl-1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine is characterized as a highly active compound.
本明細書中で用いられる場合、プロテオグリカンに言及する時、分子全体またはフラグメントがそれに含まれる。例えば、パールカンは、パールカン分子全体またはそのフラグメントを指す。パールカンの異なるフラグメントは、細胞に対して同じ作用を有することもあるし、または異なる作用を有することもある。そうした作用は、パールカン分子全体が細胞に対して及ぼす作用と同じであることもあるし、または異なることもある。これらのフラグメントおよび活性は、本発明において考慮されており、本発明に包含される化合物は、フラグメントの活性または分子全体の活性を調節するか、それらに対して作用する活性を少なくとも一つ有することができる。本明細書での論議には、特にパールカンを引用しているが、本明細書に記載されている組成物、方法およびアッセイは、ＨＳＰＧを含む、ならびにこれらに限定されないが、コンドロイタン硫酸（例えば、Ａ、ＢおよびＣ）、デルマタン硫酸、シンデカンおよびグリピカンを含む他のプロテオグリカンに関しても等しく適用可能であることに留意することは、重要である。 As used herein, when referring to proteoglycans, the entire molecule or fragment is included. For example, perlecan refers to the entire perlecan molecule or a fragment thereof. Different fragments of perlecan may have the same or different effects on the cells. Such an effect may be the same as or different from the effect that the entire perlecan molecule has on the cell. These fragments and activities are considered in the present invention, and the compounds encompassed by the present invention have at least one activity that modulates or acts on the activity of the fragment or the activity of the whole molecule. Can do. Although the discussion herein specifically refers to perlecan, the compositions, methods and assays described herein include, but are not limited to, HSPG, chondroitane sulfate (eg, It is important to note that it is equally applicable for other proteoglycans including A, B and C), dermatan sulfate, syndecan and glypican.
ＨＳＰＧ（ヘパラン硫酸プロテオグリカン）などのプロテオグリカンの合成を誘導するこれらの化合物または分子の一つ以上についての活性の同定法およびスクリーニング法は、米国特許出願番号１０／０９１，３５７に教示されており、この特許出願はその全文を本明細書に取り入れる。インビボでの化合物の作用のアッセイも、取り入れた前記参考文献に教示されており、当業者には公知である。一般に、方法は、シンデカン、グリピカンおよびパールカン、例えば、シンデカン１、２および４、ならびにグリピカン−１の生成を含む（しかし、これらに限定されない）ＨＳＰＧ合成のアッセイおよび測定に、こうした化合物を加えることを含む。本発明の化合物の活性を判定するために利用することができる他のアッセイには、パールカン合成の誘導を測定するための他の方法が挙げられる。例えば、あるアッセイでは、パールカンを一定の誘導物質によって細胞内に誘導し、その反応を測定する。その後、本発明の化合物を反復アッセイに加え、パールカン誘導に対する効果を判定する。こうした方法を利用して、パールカンを阻害することができる、パールカンの誘導を高めることができる、または何の作用も及ぼさない化合物を判定する。その後、治療薬として有効である化合物を、血管関連疾患またはＳＭＣ増殖の病変などの細胞増殖性疾患の側面を有する動物、ヒトまたは患者において使用することができる。
Methods for identifying and screening for activity for one or more of these compounds or molecules that induce the synthesis of proteoglycans such as HSPG (heparan sulfate proteoglycans) are taught in US patent application Ser. No. 10 / 091,357, The patent application is incorporated herein in its entirety. In vivo assay of compound action is also taught in the incorporated reference, and is known to those skilled in the art. In general, the method involves adding such compounds to assays and measurements of HSPG synthesis, including but not limited to the production of syndecans, glypicans and perlecans, eg,
ＳＭＣ作用を有する化合物を判定するもう一つのアッセイは、ＳＭＣ増殖に作用する疑いがある組成物を、成長培地または無血清培地中の平滑筋細胞に添加することを含む。標識ヌクレオチドを分割細胞のＤＮＡに導入し、化合物で処理していない細胞の増殖と比較するなどの当業者には公知の方法によって、細胞増殖の変化を測定することができる。他の測定には、ＨＳＰＧについてＥＬＩＳＡを用い、未処理細胞におけるＨＳＰＧ合成量と比較するなどしてＨＳＰＧの量または量の変化を測定することによる、ＨＳＰＧ合成レベルの直接判定が挙げられる。他の間接または直接測定も本発明は考慮しており、当業者には公知である。例えば、そうした方法には、ＲＮＡレベルの測定、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット法、ウエスタンブロット法、一つ以上のプロテオグリカンに作用する化合物を同定するためのプロモータに基づくアッセイ、および組換えタンパク質、不完全精製タンパク質、または対象となる化合物が存在するもしくは不在の状態でプロテオグリカンを発現する細胞からの溶解物によって示されるプロテオグリカンの生物学的活性についてのアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。 Another assay for determining a compound having SMC action involves adding a composition suspected of affecting SMC proliferation to smooth muscle cells in growth medium or serum-free medium. Changes in cell proliferation can be measured by methods known to those skilled in the art, such as introducing labeled nucleotides into the DNA of split cells and comparing to the proliferation of cells not treated with compounds. Other measurements include direct determination of HSPG synthesis levels by measuring changes in the amount or amount of HSPG, such as by using an ELISA for HSPG and comparing it to the amount of HSPG synthesis in untreated cells. Other indirect or direct measurements are also contemplated by the present invention and are known to those skilled in the art. For example, such methods include RNA level measurement, RT-PCR, Northern blotting, Western blotting, promoter-based assays to identify compounds that act on one or more proteoglycans, and recombinant proteins, incomplete Assays for the biological activity of proteoglycans as indicated by purified protein or lysates from cells that express the proteoglycans in the presence or absence of the compound of interest include, but are not limited to.
本発明の一つ以上の化合物の活性を同定および判定するためのアッセイは、遺伝子のプロモータ領域と相互作用する化合物、またはそのプロモータ領域と相互作用するタンパク質と相互作用し、それに作用する化合物、およびそのタンパク質の転写調節に重要である化合物を同定することを含む。例えば、パールカンがタンパク質であった場合、一般に、その方法は、プロモータ−レポーター構築物にそのパールカン遺伝子の調節配列を含むベクターおよび酵素などのその調節配列によって制御されるインジケータ領域を含む。インジケータ領域のタンパク質産物を本明細書ではレポーター酵素またはレポータータンパク質と呼ぶ。パールカンの配列の調節領域は、約−４０００から＋２０００の範囲のヌクレオチドを含み、この場合、転写始部位は＋１であり、さらに好ましくは、転写開始部位を基準にして−２５００から＋１２００、最も好ましくは、−１５００から＋８００である。 An assay for identifying and determining the activity of one or more compounds of the invention comprises a compound that interacts with and acts on a compound that interacts with a promoter region of a gene, or a protein that interacts with the promoter region, and Identifying compounds that are important for the transcriptional regulation of the protein. For example, if perlecan was a protein, generally the method includes a vector that includes the regulatory sequence of the perlecan gene in the promoter-reporter construct and an indicator region that is controlled by that regulatory sequence, such as an enzyme. The protein product of the indicator region is referred to herein as a reporter enzyme or reporter protein. The regulatory region of the perlecan sequence comprises nucleotides in the range of about −4000 to +2000, where the transcription start site is +1, more preferably −2500 to +1200, most preferably relative to the transcription start site. -1500 to +800.
プロモータ−レポーター構築物を含むベクターで細胞をトランスフェクトし、その後、本発明の化合物を少なくとも一つ含む一つ以上の組成物で処理する。例えば、パールカンの転写に作用する疑いがある化合物を含む組成物で前記のトランスフェクトした細胞を処理し、パールカン調節配列の活性レベルを前記化合物で処理していない細胞における活性レベルと比較する。パールカン調節配列の活性レベルは、レポータータンパク質の量を測定することによって、または前記調節配列により制御されたレポーター酵素の活性を判定することによって、判定する。レポータータンパク質の量またはレポーター酵素の活性の増加は、前記プロモータに正に作用することによるパールカンに対する刺激作用を示し、これに対して、レポータータンパク質の量またはレポーター酵素の活性の減少は、前記プロモータに対する、従って、パールカンに対する負の作用を示す。 Cells are transfected with a vector containing a promoter-reporter construct and then treated with one or more compositions containing at least one compound of the invention. For example, the transfected cells are treated with a composition comprising a compound suspected of affecting perlecan transcription, and the activity level of perlecan regulatory sequences is compared to the activity level in cells not treated with the compound. The level of activity of the perlecan regulatory sequence is determined by measuring the amount of reporter protein or by determining the activity of the reporter enzyme controlled by the regulatory sequence. An increase in the amount of reporter protein or the activity of the reporter enzyme indicates a stimulating effect on perlecan by acting positively on the promoter, whereas a decrease in the amount of reporter protein or the activity of the reporter enzyme is relative to the promoter. Therefore, it shows a negative effect on perlecan.
加えて、本発明は、ＨＳＰＧ、特に、パールカンの合成または発現に作用する核酸を含む組成物の投与を含む遺伝子治療の方法などの、遺伝子治療の方法および組成物と併用することができる方法および組成物を含む。そうした方法および組成物は、米国特許出願番号１０／０９１，３５７号１に教示されている。この特許出願は、本明細書に参照として取り入れる。 In addition, the present invention relates to methods and compositions that can be used in combination with gene therapy methods and compositions, such as gene therapy methods, including administration of compositions comprising nucleic acids that affect HSPG, particularly perlecan synthesis or expression. Including a composition. Such methods and compositions are taught in U.S. Patent Application No. 10 / 091,357 No. 1. This patent application is incorporated herein by reference.
１ＲＩＣＫ−如何にしてこれを本発明−疾病を治療する化合物−に適用するか？ＨＳＰＧ合成に作用する遺伝子のトランスフェクションに関する論議またはサポートはない。本発明者らは、この段落を削除し、引用した出願に委ねるべきであろうか？（１８６３１−０１４１）。 1 RICK-How does this apply to the present invention-compounds to treat diseases? There is no discussion or support for transfection of genes that affect HSPG synthesis. Should we delete this paragraph and leave it to the cited application? (18631-0141).
本発明の方法は、プロテオグリカンの合成、発現を媒介するための、および休止状態でＳＭＣを維持するための方法および組成物を含む。本発明の方法および組成物は、ＳＭＣ増殖などの細胞増殖に関連した血管の疾病および病状の治療および予防を含む。そうした方法および組成物は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）成長および増殖を抑制するための方法、および平滑筋細胞において休止期を誘導するための方法を含む。本発明の実施形態は、プロテオグリカンの合成、特に、シンデカン、グリピカンおよびパールカンなどのＨＳＰＧの誘導を含む（しかし、これらに限定されない）ＨＳＰＧの合成および発現、好ましくはパールカンの合成および遺伝子発現を誘導するための方法および組成物を含む。パールカンは、血管基質における主細胞外ＨＳＰＧである。それは、細胞外基質タンパク質、成長因子および受容体と相互作用する。パールカンは、血管以外の基底膜、および他の細胞外基質構造中にも存在する。 The methods of the invention include methods and compositions for mediating proteoglycan synthesis, expression, and maintaining SMC in a dormant state. The methods and compositions of the present invention include the treatment and prevention of vascular diseases and conditions associated with cell proliferation such as SMC proliferation. Such methods and compositions include methods for inhibiting smooth muscle cell (SMC) growth and proliferation, and methods for inducing resting phase in smooth muscle cells. Embodiments of the invention induce the synthesis and expression of proteoglycans, particularly HSPG such as syndecan, glypican and perlecan, but not limited to, and preferably perlecan synthesis and gene expression Methods and compositions. Perlecan is the main extracellular HSPG in the vascular matrix. It interacts with extracellular matrix proteins, growth factors and receptors. Perlecan is also present in basement membranes other than blood vessels and in other extracellular matrix structures.
本発明に包含される化合物の活性は、細胞または組織に影響を及ぼして、それらの細胞または組織によるプロテオグリカンの合成を増大させるか、または一つ以上のプロテオグリカンに直接作用して、その生物学的活性を調節する、もしくはプロテオグリカン自体の、例えば、タンパク質パールカンの、生物学的安定性を増大させることができる。プロテオグリカン遺伝子の転写を増加させる、プロテオグリカンｍＲＮＡの生物学的安定性を増大させる、またはプロテオグリカンｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を増加させることによって、一つ以上のプロテオグリカンの生合成を増加させる活性もここに含まれる。さらなる活性には、プロテオグリカンの活性を阻害する薬剤またはタンパク質の作用を阻止する、または低下させる化合物の活性が挙げられる。 The activity of the compounds encompassed by the present invention can affect cells or tissues to increase the synthesis of proteoglycans by those cells or tissues, or act directly on one or more proteoglycans and their biological It can modulate the activity or increase the biological stability of the proteoglycan itself, eg the protein perlecan. Also included here is the activity of increasing the biosynthesis of one or more proteoglycans by increasing the transcription of the proteoglycan gene, increasing the biological stability of the proteoglycan mRNA, or increasing the translation of the proteoglycan mRNA into a protein. It is. Further activities include the activity of compounds that block or reduce the action of agents or proteins that inhibit the activity of proteoglycans.
本発明は、血管閉塞性の病状を含む平滑筋細胞増殖を治療または予防するための方法および組成物を含む。そうした方法は、ＳＭＣ増殖を抑制する本明細書に開示されている化合物を含む組成物などのＳＭＣ増殖を抑制することができる化合物を含む組成物の投与を含む。ＳＭＣ増殖の抑制に有効であるそうした化合物の投与は、例えば、血管障害に罹患している疑いがある、もしくは罹患している、または血管形成術もしくは内皮を損傷させる他の処置を受けたヒトおよび動物に投与される。本明細書に教示されている範囲を含む（しかし、それらに限定されない）安全、且つ、有効な投薬量で、有効量がそうしたヒトおよび動物に投与される。投与経路には、本明細書に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に開示されているように、そうした化合物を含む組成物は、他の治療薬と併用してもよいし、または運動もしくは食事を含む（しかし、それらに限定されない）患者の活動を変化させるなどの段階を含む方法において使用することができる。 The present invention includes methods and compositions for treating or preventing smooth muscle cell proliferation, including vaso-occlusive pathologies. Such methods include administration of a composition comprising a compound capable of inhibiting SMC proliferation, such as a composition comprising a compound disclosed herein that inhibits SMC proliferation. Administration of such compounds that are effective in inhibiting SMC proliferation is, for example, humans suspected of suffering from or suffering from vascular disorders, or undergoing angioplasty or other treatments that damage the endothelium and Administered to animals. An effective amount is administered to such humans and animals at a safe and effective dosage, including but not limited to the ranges taught herein. Routes of administration include, but are not limited to, those disclosed herein. As disclosed herein, compositions containing such compounds may be used in combination with other therapeutic agents or alter patient activity, including but not limited to exercise or diet. And the like.
本発明の化合物は、細胞、組織、器官、動物またはた患者における少なくとも一つの心血管疾患の治療または予防に有用であり、そうした疾患には、アテローム性動脈硬化症、移植血管症、心臓同種移植血管障害、再狭窄、冠状動脈移植後の移植片アテローム性動脈硬化症、心臓性虚脱症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、大出血、細動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性細動脈硬化疾患、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性または発作性）、灌流後症候群（ｐｏｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心−肺バイパス炎症反応、無秩序または多原性心房頻拍、規則的で狭いＱＲＳ頻拍、特異的不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血疾患、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症、拘束型心筋症、弁膜性心疾患、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、末梢血管疾患、閉塞性動脈障害、末梢性アテローム性動脈硬化性疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レーノー現象および疾患、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫、脂肪水腫、不安定狭心症、再潅流障害、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、虚血性再潅流障害、およびこれらに類するものを含む血管閉塞性の病変が挙げられるが、それらに限定されない。こうした方法は、そうした調節、治療または治療法が必要な細胞、組織、器官、動物または患者に、化合物を少なくとも一つの含む有効量の組成物または医薬組成物を投与することを場合によっては含む。 The compounds of the present invention are useful for the treatment or prevention of at least one cardiovascular disease in a cell, tissue, organ, animal or patient, including atherosclerosis, transplant angiopathy, cardiac allograft Vascular disorders, restenosis, graft atherosclerosis after coronary artery transplantation, cardiac collapse syndrome, myocardial infarction, congestive heart failure, stroke, ischemic stroke, major bleeding, arteriole sclerosis, atherosclerosis, Restenosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, arterial hypertension, renovascular hypertension, syncope, shock, cardiovascular syphilis, heart failure, pulmonary heart, primary pulmonary hypertension, cardiac arrhythmia, atrial ectopic pulsation , Atrial flutter, atrial fibrillation (persistent or paroxysmal), post perfusion syndrome, cardiopulmonary bypass inflammatory response, disordered or multigenic heart Atrial tachycardia, regular narrow QRS tachycardia, specific arrhythmia, ventricular fibrillation, His bundle arrhythmia, atrioventricular block, leg block, myocardial ischemic disease, coronary artery disease, angina, myocardial infarction, cardiomyopathy, Dilated congestive cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, valvular heart disease, endocarditis, pericardial disease, heart tumor, aorta and peripheral aneurysm, aortic dissection, aortic inflammation, abdominal aorta and its branch occlusion Peripheral vascular disease, occlusive arterial disease, peripheral atherosclerotic disease, occlusive thromboangiitis, functional peripheral arterial disease, Raynaud's phenomenon and disease, advanced cyanosis, advanced erythema, venous disease, venous thrombus, Vaso-occlusive, including varicose veins, arteriovenous fistulas, lymphedema, lipoedema, unstable angina, reperfusion injury, post pump syndrome, ischemic reperfusion injury, and the like Examples include but are not limited to lesions. Such methods optionally include administering to a cell, tissue, organ, animal or patient in need of such modulation, treatment or therapy, an effective amount of a composition or pharmaceutical composition comprising at least one compound.
本発明の化合物で治療可能なプロテオグリカン関連疾患には、遺伝性多発性外骨腫、Ｉ型〜ＩＩＩ型およびＶＩＩ型ムコ多糖体沈着（それぞれ、ハーラー症候群、ハンター症候群、サンフィリッポ症候群およびスライ症候群として一般に知られている）、アルツハイマー病、シンプソン−ゴラビ−ベーメル症候群、線維芽細胞増殖因子関連疾患、単純ヘルペスウイルス、デング熱、パーキンソン病、腎疾患、筋ジストロフィー、シュワルツ−ジャンベル症候群、タンパク尿性腎糸球体症、筋緊張症および骨格性異形成、後側彎症、分節異常骨異形成症、シルバーマン−ハンドメーカー型、軟骨形成不全症、歯周炎、リウマチ様および変形性関節症、ゲルストマン−ストロイスラー症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病、スクレイピー、癌腫、ハップル症候群、黄斑部ジストロフィー、骨疾患、角膜疾患、白血球媒介疾患、膠原原線維集合疾患および冠性心疾患ならびに他の血管障害が挙げられるが、それらに限定されない。 Proteoglycan-related diseases that can be treated with the compounds of the present invention include hereditary multiple exostoses, type I-III and type VII mucopolysaccharide deposits (commonly referred to as Hurler syndrome, Hunter syndrome, San Filippo syndrome and Sly syndrome, respectively) Alzheimer's disease, Simpson-Gorabi-Bemel syndrome, fibroblast growth factor-related disease, herpes simplex virus, dengue fever, Parkinson's disease, kidney disease, muscular dystrophy, Schwarz-Jumbel syndrome, proteinuria glomerulopathy , Myotonia and skeletal dysplasia, posterior scoliosis, segmental dysplasia, Silverman-hand maker, chondrogenesis, periodontitis, rheumatoid and osteoarthritis, Gerstmann-Streisler Syndrome, Creutzfeldt-Jakob disease, scrapie, carcinoma, Ripple syndrome, macular dystrophy, bone diseases, corneal diseases, leukocyte-mediated disease, including but collagen fibrils aggregate disease and coronary heart disease and other vascular disorders, but are not limited to.
ＩＶ．グリコシダーゼ調節活性
本発明は、グリコシダーゼ酵素の調節に随伴する活性を有する、従って、そうした酵素のための基質に作用する、本明細書に記載されている化合物を含む方法および組成物も含む。プロテオグリカンまたはグリケーテッドタンパク質などの基質を伴うグリコシダーゼ酵素およびそれらの活性は、血管の状態（上で論じた状態を含む）、プロテオグリカン関連疾患（上記）、血管構成要素関連疾患（腎臓疾患、虚血性心疾患、心血管疾患、全身性血管疾患、増殖性網膜症および大型血管障害を含むが、これらに限定されない）、炎症性疾患および転移性疾患（癌など）、細胞増殖性状態、ならびに充実性および血液起因性腫瘍または他の腫瘍学的状態などの様々な疾病の側面である。グリコシダーゼ酵素の基質の濃度に作用する活性を有する本明細書に記載されている化合物は、こうした血管性、炎症性、代謝性および全身性疾患の治療法に使用される。
IV. Glycosidase modulating activity The present invention also includes methods and compositions comprising the compounds described herein that have an activity associated with the modulation of glycosidase enzymes, and thus act on substrates for such enzymes. Glycosidase enzymes with substrates such as proteoglycans or glycated proteins and their activities are associated with vascular conditions (including those discussed above), proteoglycan related diseases (above), vascular component related diseases (kidney diseases, ischemic) Heart disease, cardiovascular disease, systemic vascular disease, including but not limited to proliferative retinopathy and large vascular disorders), inflammatory and metastatic diseases (such as cancer), cell proliferative status, and solidity And aspects of various diseases such as blood-derived tumors or other oncological conditions. The compounds described herein having activity that affects the concentration of the substrate for the glycosidase enzyme are used in the treatment of these vascular, inflammatory, metabolic and systemic diseases.
本発明の側面は、プロテオグリカンのレベル、量または活性に作用するか、プロテオグリカンのレベル、量または活性による影響を受ける、グルコサミノグリカン分解酵素などの酵素を調節するための方法および組成物を含む。例えば、本発明は、ヘパラナーゼ、コンドロイタナーゼ、ヘパラン硫酸エンドグリコシダーゼ、ヘパラン硫酸エキソグリコシダーゼ、多糖類リアーゼ、ケラチナーゼ、ヒアルロニダーゼ、グルカナーゼ、アミラーゼ、グリコシダーゼ、または糖尿病性血管障害、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患および心血管疾患などの状態の治療に有用である他のプロテオグリカン分解酵素を含む（しかし、これらに限定されない）酵素を調節する化合物を含む方法および組成物を含む。例えば、本発明は、プロテオグリカン分解酵素の活性を阻害する、損なわせる、またはダウンレギュレートする化合物の方法および組成物を含む。 Aspects of the invention include methods and compositions for modulating enzymes, such as glucosaminoglycan degrading enzymes, that affect or are affected by proteoglycan levels, amounts or activities. . For example, the present invention includes heparanase, chondroitanase, heparan sulfate endoglycosidase, heparan sulfate exoglycosidase, polysaccharide lyase, keratinase, hyaluronidase, glucanase, amylase, glycosidase, or diabetic vascular disorder, cancer, inflammatory disease, autoimmunity Methods and compositions comprising compounds that modulate enzymes, including but not limited to other proteoglycan degrading enzymes that are useful in the treatment of conditions such as diseases and cardiovascular diseases. For example, the invention includes methods and compositions of compounds that inhibit, impair, or down regulate the activity of proteoglycan degrading enzymes.
ＨＳＰＧなどのプロテオグリカンは、血管の内皮下細胞外基質および基底膜の重要な構成要素である。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら，９９ Ｊ．ＣＬＩＮ．ＩＮＶＥＳＴ．２０６２−７０（１９９７）。基底膜は、膠原性および非膠原性タンパク質と、下にある間質結合組織と実質細胞を分けるプロテオグリカンとから成る細胞外基質の連続シートである。それらは、透過性特性を有し、組織構造の維持に一定の役割を果たす。 Proteoglycans such as HSPG are important components of the vascular endothelium extracellular matrix and basement membrane. Rosenberg et al., 99 J. MoI. CLIN. INVEST. 2062-70 (1997). The basement membrane is a continuous sheet of extracellular matrix that consists of collagenous and non-collagenous proteins and proteoglycans that divide parenchymal connective tissue and underlying cells. They have permeable properties and play a role in maintaining the tissue structure.
ＨＰＧＳに加えて、前記基底板は、接着性タンパク質、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンおよびビトロネクチンの複合ネットワークから主として成る。Ｗｉｇｈｔら，６ ＣＵＲＲ．ＯＰＩＮ．ＬＩＰＩＤＯＬ．３２６−３３４（１９９５）。ヘパラン硫酸（ＨＳ）は、前記基底板の重要な構造成分である。接着性タンパク質の各々が、前記基質内のＨＳＰＧのＨＳ副鎖と相互作用する。従って、ＨＳＰＧは、転移性および炎症性細胞の管外遊出に対する障壁としての機能を果たす。転移性腫瘍細胞および炎症性細胞によって生産されるエンドグリコシダーゼヘパラナーゼによるＨＳの分解は、前記板の濾過特性を破壊する。加えて、ＨＳの分解は、細胞外基質の分解を助長し、その結果、血液により輸送される細胞を血流に逸脱させることにより細胞移行を促進する。Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら．１２ ＩＮＶＡＳＩＯＮ ＭＥＴＡＳＴＡＳＩＳ １１２−１２７（１９９２）。 In addition to HPGS, the basement plate mainly consists of a complex network of adhesive proteins, fibronectin, laminin, collagen and vitronectin. Wight et al., 6 CURR. OPIN. LIPIDOL. 326-334 (1995). Heparan sulfate (HS) is an important structural component of the base plate. Each of the adhesive proteins interacts with the HS sub-chain of HSPG in the substrate. Thus, HSPG serves as a barrier to the extravasation of metastatic and inflammatory cells. The degradation of HS by endoglycosidase heparanase produced by metastatic tumor cells and inflammatory cells destroys the filtration properties of the plate. In addition, the degradation of HS facilitates the degradation of the extracellular matrix and consequently promotes cell migration by causing cells transported by the blood to escape into the bloodstream. Vlodavsky et al. 12 INVASION METASTASIS 112-127 (1992).
ヘパラナーゼの活性は、肝臓、胎盤、血小板、線維芽細胞、好中球、活性化ＴおよびＢリンパ球、単球および内皮細胞を含む多数の組織および細胞タイプにおいて説明されている（７〜１６）。Ｎａｋａｊｉｍａら，（３１）ＣＡＮＣＥＲ ＬＥＴＴ．２７７−２８３（１９８６）；Ｎａｋａｊｉｍａら，３６Ｊ．ＣＥＬＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．１５７−１６７（１９９８）；Ｒｉｃｏｖｅｒｉら，４６ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳ．３８５５−３８６１（１９８６）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，２５０ ＢＩＯＣＨＥＭ．Ｊ．７１９−７２６（１９９８）；Ｄｅｍｐｓｅｙら，１０ ＧＬＹＣＯＢＩＯＬＯＧＹ ４６７（２０００）；Ｇｏｓｈｅｎら，２ ＭＯＬ．ＨＵＭ．ＲＥＰＲＯＤ．６７９（１９９６）；Ｐａｒｉｓｈら，７６ ＩＭＭＵＮＯＬ ＣＥＬＬ ＢＩＯＬ．１０４−１１３（１９９８）；Ｃｉｌａｔら，１８１ Ｊ．ＥＸＰ．ＭＥＤ．１９２９−１９３４（１９９５）；Ｇａｒｈａｍら，３９ ＢＩＯＣＨＥＭ．ＭＯＬ．ＢＩＯＬ．ＩＮＴ．５６３７１（１９９６）；Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉら，２７０ Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．２９７６０−２９７６５（１９９５）。血液により輸送される腫瘍細胞および白血球による組織浸潤における重要なプロセスは、それらの血管内皮細胞層通過、ならびにその後の分泌プロテアーゼとグリコシダーゼのバッテリーによる下にある基底膜緻密層または基底膜および細胞外基質の分解を伴う。Ｎａｋａｊｉｍａら，２２０ ＳＣＩＥＮＣＥ ６１１−６１３（１９８３）；Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら，１２ ＩＮＶＡＳＩＯＮ ＭＥＴＡＳＴＡＳＩＳ １１２−１２７（１９９２）。 The activity of heparanase has been described in a number of tissues and cell types including liver, placenta, platelets, fibroblasts, neutrophils, activated T and B lymphocytes, monocytes and endothelial cells (7-16). . Nakajima et al., (31) CANCER LETT. 277-283 (1986); Nakajima et al., 36J. CELL. BIOCHEM. 157-167 (1998); Ricoveri et al., 46 CANCER RES. 3855-3861 (1986); Gallagher et al., 250 BIOCHEM. J. et al. 719-726 (1998); Dempsey et al., 10 GLYCOBIOLOGY 467 (2000); Goshen et al., 2 MOL. HUM. REPROD. 679 (1996); Paris et al., 76 IMMUNOL CELL BIOL. 104-113 (1998); Cilat et al., 181 J. MoI. EXP. MED. 1929-1934 (1995); Garham et al., 39 BIOCHEM. MOL. BIOL. INT. 56371 (1996); Pilarisetti et al., 270 J. et al. BIOL. CHEM. 29760-29765 (1995). An important process in tissue invasion by tumor cells and leukocytes transported by blood is their underlying basal membrane dense layer or basement membrane and extracellular matrix by passage through the vascular endothelial cell layer and subsequent battery of secreted proteases and glycosidases Accompanied by decomposition. Nakajima et al., 220 SCIENCE 611-613 (1983); Vlodavsky et al., 12 INVASION METASTASIS 112-127 (1992).
ヘパラナーゼの活性は、動物およびヒト腫瘍細胞系の転移の可能性と相関することが証明された。Ｎａｋａｊｉｍａら，３１ ＣＡＮＣＥＲ ＬＥＴＴ．２７７−２８３（１９８６）；Ｎａｋａｊｉｍａら，２１２ ＰＲＯＧ ＣＬＩＮ ＢＩＯＬ ＲＥＳ．１１３−１２２（１９８６）；Ｆｒｅｅｍａｎら，３２５ ＢＩＯＣＨＥＭ．Ｊ．２２９−２３７（１９９７）；Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら，５ ＮＡＴ．ＭＥＤ．７９３−８０２（１９９９）；Ｈｕｌｅｔｔら，５ ＮＡＴ ＭＥＤ．８０３−８０９（１９９９）。成長因子の活性を調節することも知られている。多くの成長因子は、貯蔵形ではヘパラン硫酸に結合したままであり、脈管形成中にヘパラナーゼによって解離されて、癌細胞の生残率を向上させる。 The activity of heparanase has been demonstrated to correlate with the potential for metastasis of animal and human tumor cell lines. Nakajima et al., 31 CANCER LETT. 277-283 (1986); Nakajima et al., 212 PROG CLIN BIOL RES. 113-122 (1986); Freeman et al., 325 BIOCHEM. J. et al. 229-237 (1997); Vlodavsky et al., 5 NAT. MED. 793-802 (1999); Hulet et al., 5 NAT MED. 803-809 (1999). It is also known to regulate the activity of growth factors. Many growth factors remain bound to heparan sulfate in the storage form and are dissociated by heparanase during angiogenesis to improve cancer cell survival.
ラットにおける血清ヘパラナーゼレベルは、高転移性乳腺癌細胞をそのラットに注射した後、一桁を越えて高くなった。加えて、ＭＴＬｎ３腫瘍を媒介するラットの血清におけるヘパラナーゼの活性は、その転移の程度とよく相関した。さらに、癌患者における血清／尿ヘパラナーゼの活性は、特に、組織転移が存在する場合には、２〜４倍増大することが証明された。ＨＳの分解は、転移性腫瘍細胞および白血球の基底膜通過に必須であるように見えるため、ヘパラナーゼ阻害剤の研究は、新規で非常に選択的な種類の抗転移薬および抗炎症薬を開発する可能性をもたらす。 Serum heparanase levels in rats increased by over an order of magnitude after injection of highly metastatic breast cancer cells into the rats. In addition, the activity of heparanase in rat sera mediating MTLn3 tumors correlated well with the degree of metastasis. Furthermore, the activity of serum / urine heparanase in cancer patients has been demonstrated to increase 2 to 4 fold, especially in the presence of tissue metastases. Since the degradation of HS appears to be essential for the passage of metastatic tumor cells and leukocytes across the basement membrane, the study of heparanase inhibitors develops new and highly selective types of anti-metastatic and anti-inflammatory drugs Bring potential.
本発明は、ヘパラナーゼ活性、またはコンドロイチナーゼ、ヘパラン硫酸エンドグリコシダーゼ、ヘパラン硫酸エキソグリコシダーゼ、多糖類リアーゼ、ケラチナーゼ、ヒアルロニダーゼ、グルカナーゼおよびアミラーゼなどのグルコサミノグリカン活性を有する酵素を含む（しかし、これらに限定されない）他のグリコシダーゼの活性を調節する化合物を含む方法および組成物を含む。グリコシダーゼ酵素の活性を調節する活性を少なくとも有する本発明の化合物を表６に示す。この表に示されている化合物は、本明細書に教示されているアッセイにより測定すると、グリコシダーゼ酵素活性を調節する活性を有する。本明細書に開示されている表のカテゴリーに化合物が含まれていることを制限とは見ないでいただきたく、この場合、そうした表に含まれている化合物は、その表に含めるために示されている活性を少なくとも有し、且つ、さらに多くのまたは他の活性を有することができる。それらの表は、これらだけがその活性を有する本明細書に開示されている化合物であるという制限とも見ないでいただきたく、その表に含めるための特定の活性を有する代表化合物が、それらの表には示されている。本明細書に開示されている一つ以上の化合物が、疾病状態の治療に有用な活性を少なくとも有する。 The present invention includes enzymes that have heparanase activity or glucosaminoglycan activity, such as chondroitinase, heparan sulfate endoglycosidase, heparan sulfate exoglycosidase, polysaccharide lyase, keratinase, hyaluronidase, glucanase and amylase. Methods and compositions comprising compounds that modulate (but are not limited to) the activity of other glycosidases. Table 6 shows compounds of the present invention having at least the activity of regulating the activity of glycosidase enzyme. The compounds shown in this table have activity that modulates glycosidase enzyme activity as measured by the assays taught herein. We do not wish to limit the inclusion of compounds in the categories of tables disclosed herein, in which case the compounds contained in those tables are indicated for inclusion in the table. Have at least one activity, and can have more or other activities. The tables are not to be construed as a limitation that these are the only compounds disclosed herein having that activity, and representative compounds having specific activities for inclusion in the table are those tables. Is shown. One or more compounds disclosed herein have at least an activity useful for treating a disease state.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され；
Ｘ２は、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルまたは
Ｙ２は、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、または
Ｒ２は、−Ｈであり；または
ＮＹ２Ｒ２は一緒に、
から選択される）
またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩で示される。
Examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are the following formulas:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;
X 2 is o-R 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (where M is Li, Na, K, Mg, or Ca Selected from);
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms or
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらなる例は、表６に提示されており、そこには化合物の活性も示されている。表６において使用されている活性スケールは、次のとおりである（両端の数を含む）：すべて、５μＭの化合物濃度で、「＋＋＋」は、約７０％と約１００％の間の阻害を表し；「＋＋」は、約３０％と約４０％の間の阻害を表し；および「＋」は、０と約３０％の間の阻害を示す。炭素原子であろうと、へテロ原子であろうと、表６に提示されている構造においていずれかの原子がその通常の原子価を得るために必要とするあらゆる水素原子は、それが特に示されていない場合には推論していただきたい。 Additional examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are presented in Table 6, where the activity of the compound is also shown. The activity scale used in Table 6 is as follows (including the number of ends): All compound concentrations of 5 μM “++” represents an inhibition between about 70% and about 100%. “++” represents between about 30% and about 40% inhibition; and “+” indicates between 0 and about 30% inhibition. Every hydrogen atom that any atom in the structure presented in Table 6 needs to obtain its normal valence, whether a carbon atom or a heteroatom, is specifically indicated. If not, please infer.
グリコシダーゼ酵素の活性の調節に有効である化合物またはそうした化合物を含む組成物は、悪性および非悪性細胞成長、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、へアリーセル白血病、骨髄異型性症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌腫、膵臓癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、異所性新生物症候群／悪性の高カルシウム血症、充実性腫瘍、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患を含む（しかし、これらに限定されない）癌、癌関連骨吸収、癌関関連骨痛、およびこれらに類するものの治療および／または予防に有用である。 Compounds that are effective in modulating the activity of glycosidase enzymes or compositions comprising such compounds include malignant and non-malignant cell growth, leukemia, acute leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL), B cells, T cells or FAB ALL. Acute myeloblastic leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), hairy cell leukemia, myelodysplastic syndrome (MDS), lymphoma, Hodgkin's disease, malignant lymphoma, non-Hodgkin's Lymphoma, Burkitt lymphoma, multiple myeloma, Kaposi's sarcoma, colorectal carcinoma, pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, malignant histiocytosis, ectopic neoplastic syndrome / malignant hypercalcemia, solid tumor, gland Cancer, including (but not limited to) cancer, sarcoma, malignant melanoma, hemangioma, metastatic disease, cancer-related bone resorption, cancer-related bone pain, and Useful for the treatment and / or prophylaxis of the like to these.
本発明のもう一つの側面において、本明細書に開示されている化合物は、自己免疫疾患を治療および予防する手段としてのヘパラナーゼ活性または他のグリコシダーゼの活性の調節に有用である。一般に、自己免疫疾患は、（１）免疫系が、正常な組織上の細胞表面分子を間違って外来分子として識別する時、（２）ケモカイン、サイトカインおよびリンフォカインの合成および分泌が、疾病の完治後に停止しない時、または（３）免疫系が、顕性感染に対して過剰に反応し、正常な組織の周囲を膨大な量破壊する時に、結果として生じる。 In another aspect of the invention, the compounds disclosed herein are useful for modulating heparanase activity or other glycosidase activity as a means of treating and preventing autoimmune diseases. In general, autoimmune diseases are: (1) when the immune system mistakenly identifies cell surface molecules on normal tissues as foreign molecules, and (2) synthesis and secretion of chemokines, cytokines and lymphokines after complete cure of the disease It results when it does not stop, or (3) when the immune system overreacts to overt infection and destroys a massive amount of surrounding normal tissue.
免疫反応に有効であるためには、免疫エフェクター細胞は、血管壁の内腔／頂点面に結合しなければならない。これは、免疫エフェクター細胞上の接着分子と、感染部位付近の脈管構造を覆う内皮細胞上の局所的にアップレギュレートされたそれらの同源受容体との相互作用によって達成される。その頂面に結合後、炎症組織に入る前に、免疫エフェクター細胞は、血管の基底タンパク質を包囲し、血管に形および強度をもたらす基底膜（ＢＭ）および細胞外基質（ＥＣＭ）を突破しなければならない。ＢＭおよびＥＣＭは、主成分がヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）である構造（グルコサミノグリカン）を含む複合炭水化物から主として成る線維網に包埋された構造タンパク質から成る。この障壁を突破するために、免疫エフェクター細胞は、それを弱めるか、破壊しなければならず、これは、プロテアーゼおよびヘパラナーゼ（複数を含む）の局所分泌によって達成される。 In order to be effective in the immune response, immune effector cells must bind to the lumen / apex surface of the vessel wall. This is achieved by the interaction of adhesion molecules on immune effector cells and their locally upregulated receptors on endothelial cells that cover the vasculature near the site of infection. After binding to its top surface and before entering the inflamed tissue, immune effector cells must break through the basement membrane (BM) and extracellular matrix (ECM) that surround the vascular basal proteins and give the vessel shape and strength. I must. BM and ECM consist of structural proteins embedded in a fibrous network composed primarily of complex carbohydrates containing a structure (glucosaminoglycan) whose main component is heparin sulfate proteoglycan (HSPG). In order to break through this barrier, immune effector cells must weaken or destroy it, which is achieved by local secretion of protease and heparanase (s).
このように、本発明の化合物を使用してヘパラナーゼまたは他のグリコシダーゼの活性を阻害することは、関節炎および他の自己免疫疾患の治療に有用である。さらに具体的には、本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎、全身発症性若年性リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ヴェーグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、***／精管切除反転処置、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養菌陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少発熱、尿路敗血症、髄膜炎球菌血症、外傷／出血、火傷、電離放射線被爆、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、リウマチ様関節炎、アルコール性肝炎、慢性炎症性病理、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、いずれかの臓器または組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容体過敏性反応、グレーブズ病、レイノー病、Ｂ型インシュリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、−媒介性細胞毒、ＩＩＩ型過敏性反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、および皮膚変化症候群）、多発性神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アディソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、特発性肺線維症、強皮症、糖尿病、慢性活動性肝炎、白斑、脈管炎、ＭＩ心臓切開術後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺、同種移植片拒絶反応、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１−抗トリプシン欠損症、糖尿病網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−脳下垂体−副腎系評価、原発性胆汁肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性腺維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚病学的状態、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎機能不全、血液透析、***、毒性、子癇前症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、水疱性天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性骨髄脱落多発神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集性溶血性貧血、円盤状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーブズ病、ギラン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インシュリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、結節性動脈周囲炎、コーガン症候群、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、シェーグレン症候群、強直人間症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、ヴェーグナー肉芽腫症；ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない）、慢性サリチル酸塩中毒、ならびにこれらに類するものを含む（しかし、これらに限定されない）、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも一つの自己免疫関連疾患の治療または予防に有用である。 Thus, inhibiting the activity of heparanase or other glycosidases using the compounds of the present invention is useful for the treatment of arthritis and other autoimmune diseases. More specifically, the compounds of the present invention include rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, gastric ulcer, seronegative arthropathy, osteogenic Arthropathy, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome, iridocyclitis / uveitis / optic neuritis, idiopathic pulmonary fibrosis, systemic vasculitis / Wegner granuloma Disease, sarcoidosis, testicular inflammation / vasectomy reversal treatment, allergic / atopic disease, asthma, allergic rhinitis, eczema, allergic contact dermatitis, allergic conjunctivitis, hypersensitivity pneumonitis, transplantation, organ transplant rejection, Graft-versus-host disease, systemic inflammatory response syndrome, sepsis syndrome, Gram-positive sepsis, Gram-negative sepsis, culture-negative sepsis, fungal sepsis, neutropenic fever, urinary tract loss Disease, meningococcal bacteremia, trauma / bleeding, burn, ionizing radiation exposure, acute pancreatitis, adult respiratory distress syndrome, rheumatoid arthritis, alcoholic hepatitis, chronic inflammatory pathology, Crohn's disease, sickle cell anemia, diabetes, Nephrosis, atopic disease, hypersensitivity reaction, allergic rhinitis, hay fever, perennial rhinitis, conjunctivitis, endometriosis, asthma, urticaria, systemic anaphylaxis, dermatitis, pernicious anemia, hemolytic disease, thrombocytopenia, Any organ or tissue transplant rejection, kidney transplant rejection, heart transplant rejection, liver transplant rejection, pancreas transplant rejection, lung transplant rejection, bone marrow transplant (BMT) rejection, skin allograft rejection Reaction, cartilage transplant rejection, bone graft rejection, small intestine transplant rejection, fetal thymus transplant rejection, parathyroid transplant rejection, xenotransplantation of any organ or tissue Rejection, allograft rejection, anti-receptor hypersensitivity reaction, Graves' disease, Raynaud's disease, type B insulin resistant diabetes, asthma, myasthenia gravis, mediated cytotoxicity, type III hypersensitivity reaction, POEMS syndrome (Polyneuropathy, organ hypertrophy, endocrine disorder, monoclonal immunoglobulin, and skin change syndrome), polyneuritis, organ hypertrophy, endocrine disorder, monoclonal immunoglobulin, skin change syndrome, Antiphospholipid syndrome, pemphigus, scleroderma, mixed connective tissue disease, idiopathic addison disease, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, idiopathic pulmonary fibrosis, scleroderma, diabetes, chronic activity Hepatitis, vitiligo, vasculitis, post-MI cardiotomy syndrome, type IV hypersensitivity, contact dermatitis, hypersensitive lung, allograft rejection, granulomas caused by intracellular organisms, drug hypersensitivity, metabolic / idiopathic sex, Wilson's disease, hemochromatosis, alpha 1-antitrypsin deficiency, diabetic retinopathy, Hashimoto's thyroiditis, osteoporosis, hypothalamus-pituitary-adrenal system evaluation, primary biliary cirrhosis, thyroiditis, encephalomyelitis, Cachexia, cystic fibrosis, neonatal chronic lung disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, dermatological condition, psoriasis, hair loss, nephrotic syndrome, nephritis, glomerulus Nephritis, acute renal dysfunction, hemodialysis, uremia, toxicity, preeclampsia, ankylosing spondylitis, Behcet's disease, bullous pemphigoid, cardiomyopathy, celiac sprue dermatitis, chronic fatigue immune dysfunction syndrome (CFIDS), Chronic inflammatory bone marrow loss polyneuropathy, Churg-Strauss syndrome, scarring pemphigus, CREST syndrome, cold aggregating hemolytic anemia, discoid lupus, essential mixed cryoglobe Dysemia, fibromyalgia-fibromyositis, Graves' disease, Guillain-Barre, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), IgA nephropathy, insulin-dependent diabetes, juvenile arthritis, lichen planus, Meniere's disease, multiple sclerosis, pemphigus vulgaris, nodular periarteritis, Corgan syndrome, polychondritis, polyadrenal syndrome, rheumatic polymyalgia, polymyositis and dermatomyositis, primary agamma Globulinemia, Raynaud's phenomenon, Reiter's syndrome, rheumatic fever, Sjogren's syndrome, ankylosing human syndrome, Takayasu arteritis, temporal arteritis / giant cell arteritis, Wegner's granulomatosis; okt3 therapy, anti-cd3 therapy, cytokine therapy, Chemotherapy, radiation therapy (including, but not limited to, asthenia, anemia, cachexia, and the like), chronic salichi Salt poisoning, as well as those similar thereto (but not limited to), cells, tissues, organs, useful in the treatment or prevention of at least one autoimmune-related disease in an animal or patient.
例えば、癌および自己免疫疾患の治療において有効なヘパラナーゼ活性阻害を有する化合物は、米国特許出願番号０９／９５２，６４８号に開示されているものなどのアッセイを使用して判定することができる。この特許出願は、その全文、本明細書に参照として取り入れる。細胞および酵素の活性を質的にも、量的にも測定するために使用され、また、転移、転移の可能性および炎症状態の診断法において使用されるそうしたアッセイを、本発明の化合物の少なくとも一つを加えて、または加えずに行って、その化合物の活性を判定する。既存のヘパラナーゼアッセイは、Ｇｏｓｈｅｎら，２ ＭＯＬ．ＨＵＭ．ＲＥＰＲＯＤ．６７９−８４（１９９６）；Ｎａｋａｊｉｍａら，３１ ＣＡＮＣＥＲ ＬＥＴＴ．２７７−８３（１９８６）；およびＶｏｌｄａｓｋｙら，１２ ＩＮＶＡＳＩＯＮ ＭＥＴＡＳＴＡＳＩＳ １１２−２７（１９９２）；ＦｒｅｅｍａｎおよびＰａｒｉｓｈ，３２５ ＢＩＯＣＨＥＭ．Ｊ．２２９−３７（１９９７）；ＫａｈｎおよびＮｅｗｍａｎ，１９６ ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．３７３−７６（１９９１）に教示されている。化学的および生合成的に放射性標識されたヘパリンおよびＨＳ鎖を固体支持体に結合させ、その固体支持体からの放射性標識の放出が、酵素活性の尺度となる固相ヘパラナーゼアッセイも開発されている。そうした手順を使用するアッセイは、米国特許第４，８５９，５８１号に教示されている。この特許は、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。 For example, compounds having heparanase activity inhibition effective in the treatment of cancer and autoimmune diseases can be determined using assays such as those disclosed in US patent application Ser. No. 09 / 952,648. This patent application is hereby incorporated by reference in its entirety. Such assays used to measure cellular and enzymatic activities, both qualitatively and quantitatively, and used in diagnostics of metastasis, metastatic potential and inflammatory conditions, can be used for at least the compounds of the present invention. The activity of the compound is determined with or without one added. Existing heparanase assays are described in Goshen et al., 2 MOL. HUM. REPROD. 679-84 (1996); Nakajima et al., 31 CANCER LETT. 277-83 (1986); and Voldasky et al., 12 INVASION METASTASIS 112-27 (1992); Freeman and Parish, 325 BIOCHEM. J. et al. 229-37 (1997); Kahn and Newman, 196 ANAL. BIOCHEM. 373-76 (1991). A solid phase heparanase assay has also been developed in which chemically and biosynthetic radiolabeled heparin and HS chains are attached to a solid support and the release of the radiolabel from the solid support is a measure of enzyme activity. . An assay using such a procedure is taught in US Pat. No. 4,859,581. This patent is specifically incorporated herein by reference in its entirety.
一般に、好ましいアッセイは、結合パートナーのうちの一つを測定すべき酵素のための基質に取り付けて、基質結合パートナーを生成することを含む。測定すべき酵素を含むサンプルとともにインキュベートすることによって、その酵素による活性を、反応混合物中で測定することができる。その後、必要な量に依存して一部または全反応混合物を相補結合パートナーと混合して、それらの結合パートナーを互いに結合させる。これが、第一結合反応である。インキュベートして結合させた後、洗浄を行う。基質に結合している第一結合パートナーに相補的な相補結合パートナーを添加する。この相補性結合パートナーは、第一相補結合パートナーをと同じであってもよいし、またはなくてもよい。これが、第二結合反応である。第二結合反応では、相補結合パートナーを検出可能な方法で標識する。例えば、適切な反応条件が存在すると検出可能な色変化を生じる酵素でその相補結合パートナーを標識する。化合物が存在する状態での酵素の活性と化合物が不在の状態での酵素の活性の違いを利用して、その化合物の活性を判定する。 In general, a preferred assay involves attaching one of the binding partners to a substrate for the enzyme to be measured to produce a substrate binding partner. By incubating with a sample containing the enzyme to be measured, the activity by that enzyme can be measured in the reaction mixture. Thereafter, depending on the amount required, some or all of the reaction mixture is mixed with complementary binding partners to bind the binding partners to each other. This is the first binding reaction. After incubation and binding, washing is performed. A complementary binding partner complementary to the first binding partner bound to the substrate is added. This complementary binding partner may or may not be the same as the first complementary binding partner. This is the second binding reaction. In the second binding reaction, the complementary binding partner is labeled in a detectable manner. For example, its complementary binding partner is labeled with an enzyme that produces a detectable color change in the presence of appropriate reaction conditions. The activity of the compound is determined using the difference between the enzyme activity in the presence of the compound and the enzyme activity in the absence of the compound.
ヘパラナーゼアッセイの一例は、以下の段階を含む。ビオチン−ＨＳ（ヘパラン硫酸）を含む組成物を、腫瘍サンプルなどの生物学的サンプル、体液、またはヘパラナーゼ活性を有する疑いがある他の液体と混合して、反応混合物を生成する。このサンプルは、汚染物質または内在性ビオチンなどの反応性物質を除去すべく前処理してもよい。この反応混合物についての対照部分は、本発明の化合物を含有せず、これに対して、試験部分は、本明細書に開示されている化合物を一つ以上含有する。インキュベートした後、それらの反応混合物部分の一定量または一部を取り出し、ビオチン結合プレートに配置する。このビオチン結合プレートは、ビオチンを好ましくは固体表面に結合させるためのなんらかの手段を具備する。国際公開公報第０２／２３１９７号参照。この公報は、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。緩衝溶液で洗浄した後、ストレプタビジン酵素抱合体をそのビオチン結合プレートに添加する。その酵素用の試薬を添加して、検出可能な着色生成物を生成する。例えば、既知の基準からの着色生成物の増加は、そのサンプルにヘパラナーゼ活性があったことを示す。化合物が存在する状態での酵素の活性と化合物が不在の状態での酵素の活性の違いを利用して、その化合物の活性を判定する。 An example of a heparanase assay includes the following steps: A composition comprising biotin-HS (heparan sulfate) is mixed with a biological sample, such as a tumor sample, body fluid, or other liquid suspected of having heparanase activity to produce a reaction mixture. The sample may be pretreated to remove contaminants or reactive substances such as endogenous biotin. The control portion for this reaction mixture does not contain a compound of the invention, whereas the test portion contains one or more compounds disclosed herein. After incubation, an aliquot or portion of the reaction mixture portion is removed and placed on a biotin binding plate. The biotin binding plate comprises some means for binding biotin, preferably to a solid surface. See International Publication No. 02/23197. This publication is specifically incorporated herein by reference in its entirety. After washing with buffer solution, streptavidin enzyme conjugate is added to the biotin-binding plate. The enzyme reagent is added to produce a detectable colored product. For example, an increase in colored product from a known standard indicates that the sample had heparanase activity. The activity of the compound is determined using the difference between the enzyme activity in the presence of the compound and the enzyme activity in the absence of the compound.
上記アッセイまたは本明細書中の実施例に教示されているアッセイを使用して、サンプル中の酵素活性の量を判定することができ、また、本発明の化合物の活性を判定することができる。例えば、本発明の化合物を含む組成物は、既知量のヘパラナーゼに、前記ヘパラナーゼとその基質結合パートナーとをインキュベートする前またはしている間に添加する。その化合物が、ヘパラナーゼの活性を変化させる場合、本発明のアッセイ法は、検出可能な標識量の変化を示すだろう。こうしたアッセイは、化合物の活性の大量処理判定に使用される。国際公開公報第０２／２３１９７号参照。この公報は、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。 The assays described above or in the examples herein can be used to determine the amount of enzyme activity in a sample, and to determine the activity of a compound of the invention. For example, a composition comprising a compound of the invention is added to a known amount of heparanase before or during the incubation of the heparanase and its substrate binding partner. If the compound alters the activity of heparanase, the assay method of the invention will show a change in the amount of label detectable. Such assays are used for high-throughput determination of compound activity. See International Publication No. 02/23197. This publication is specifically incorporated herein by reference in its entirety.
本発明に包含される化合物の活性は、グリコシダーゼの活性を正または負に調節し、そのグリコシダーゼに対する直接的または間接的な作用を含む。本化合物は、細胞もしくは組織によるグリコシダーゼの合成を調節することができ、または一つ以上のグリコシダーゼに直接作用して、その酵素自体（例えば、ヘパラナーゼ）の生物学的活性もしくは生物学的安定性を調節することができる。グリコシダーゼ遺伝子の転写を増加させることによって、グリコシダーゼｍＲＮＡの生物学的安定性を増大させることによって、またはグリコシダーゼｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を増加させることによって、一つ以上のグリコシダーゼの生合成を増加させる活性もここに含まれる。さらなる活性には、グリコシダーゼの活性を阻害する薬剤またはタンパク質の作用を阻止する、または低下させることができる化合物の活性が挙げられる。加えて、プロテオグリカンに関連して上で論じたようなグリコシダーゼのための基質に作用する活性、あるいはその基質、補因子または刺激もしくは阻害因子との酵素の結合パラメータに作用する活性も含まれる。 The activity of the compounds encompassed by the present invention regulates the activity of a glycosidase positively or negatively and includes direct or indirect action on that glycosidase. The compounds can modulate glycosidase synthesis by cells or tissues, or act directly on one or more glycosidases to increase the biological activity or biological stability of the enzyme itself (eg, heparanase). Can be adjusted. Activity to increase biosynthesis of one or more glycosidases by increasing transcription of the glycosidase gene, increasing the biological stability of the glycosidase mRNA, or increasing translation of the glycosidase mRNA into protein Are also included here. Further activities include the activity of compounds that can block or reduce the action of agents or proteins that inhibit the activity of glycosidases. In addition, activity acting on the substrate for glycosidases as discussed above in relation to proteoglycans, or activity acting on the binding parameters of the enzyme with its substrates, cofactors or stimulators or inhibitors is also included.
本発明は、グリコシダーゼ活性を呈する、またはグリコシダーゼ活性から生じる疾病または状態を治療または予防するための方法および組成物を含む。こうした方法は、ヘパラナーゼ活性を阻害する本明細書に開示されている化合物を含む組成物などの、ヘパラナーゼ活性を調節することができる化合物を含む組成物の投与を含む。ヘパラナーゼ活性の調節に有効なそうした化合物の投与は、例えば、炎症状態、自己免疫疾患または糖尿病性血管症に罹患している疑いがある、または罹患しているヒトおよび動物に投与される。本明細書に教示されている範囲を含む（しかし、それらに限定されない）安全、且つ、有効な投薬量で、有効量が、そうしたヒトおよび動物に投与される。投与経路には、本明細書に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に開示されているように、そうした化合物を含む組成物は、他の治療薬と併用することができ、または患者の活動を変化させるなどの段階を含む方法において使用することができる。 The present invention includes methods and compositions for treating or preventing a disease or condition that exhibits or results from glycosidase activity. Such methods include administration of a composition comprising a compound capable of modulating heparanase activity, such as a composition comprising a compound disclosed herein that inhibits heparanase activity. Administration of such compounds effective in modulating heparanase activity is administered, for example, to humans and animals suspected or suffering from inflammatory conditions, autoimmune diseases or diabetic angiopathy. An effective amount is administered to such humans and animals at a safe and effective dosage, including but not limited to the ranges taught herein. Routes of administration include, but are not limited to, those disclosed herein. As disclosed herein, compositions comprising such compounds can be used in combination with other therapeutic agents or used in methods that include steps such as altering patient activity.
Ｖ．炎症の調節
本発明の一つの実施形態は、その疾病またはその状態の側面として炎症を有する状態または疾病を治療および予防するための本発明の化合物を含む方法および組成物を含む。本発明の一つの側面は、炎症、特に、グリケーテッドタンパク質またはＡＧＥの蓄積または存在に関連した炎症の抑制に有効な化合物を含む方法および組成物に関する。炎症を調節する活性には、グリケーテッドタンパク質またはＡＧＥによる炎症および／またはその関連細胞活性化の抑制；タンパク質のグリケーションの阻止：受容体とＡＧＥの相互作用の阻止；ＡＧＥ誘導性シグナル伝達またはシグナル伝達に関連した炎症反応、サイトカインの誘導、合成もしくは放出、ＧＥ生成またはＡＧＥ架橋の阻害が挙げられるが、これらに限定されない。
V. Inflammation Modulation One embodiment of the present invention includes methods and compositions comprising the compounds of the present invention for treating and preventing conditions or diseases that have inflammation as an aspect of the disease or condition. One aspect of the present invention relates to methods and compositions comprising compounds that are effective in inhibiting inflammation, particularly inflammation associated with the accumulation or presence of glycated protein or AGE. Inhibitory activity may include inhibition of inflammation and / or associated cell activation by glycated protein or AGE; inhibition of protein glycation: inhibition of receptor-AGE interaction; AGE-induced signaling or Examples include, but are not limited to, inflammatory responses associated with signal transduction, cytokine induction, synthesis or release, GE production, or inhibition of AGE crosslinking.
本発明は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病誘発性血管障害の血管性合併症、他の血管障害、細小血管障害、腎不全、アルツハイマー症候群および炎症誘発性疾患（アテローム性動脈硬化症など）を含む（しかし、これらに限定されない）生物学的状態を治療するための組成物および治療する方法も提供する。他の炎症関連疾患には、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、上で教示したものような自己免疫疾患、連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎、アジュバント誘発性関節炎、滑液包炎などの関節の炎症性疾患；急性、亜急性および慢性甲状腺炎、骨盤内炎症性疾患、肝炎などの甲状腺の炎症性疾患；クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症、膿瘍、髄膜炎、脳炎および脈管炎などの神経炎症性疾患；心筋炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、心膜炎などの心臓の炎症性疾患；急性炎症性皮膚病（蕁麻疹（蕁麻疹性丘疹）、海綿体性皮膚炎、多形滲出性紅斑症（ｅｍ ｍｉｎｏｒ）、スティーブンズ−ジョンソン症候群（ｓｊｓ、ｅｍ ｍａｊｏｒ）、中毒性皮膚壊死症（ｔｅｎ）および慢性炎症性皮膚病（乾癬、扁平苔癬、円盤状紅斑性狼瘡、尋常性ざ瘡）などの皮膚の炎症性疾患；ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜の炎症、眼内の炎症、虹彩炎などの目の炎症性疾患；喉頭炎および喘息が挙げられるが、これらに限定されない。 The present invention includes vascular complications of type I and type II diabetes-induced vascular disorders, other vascular disorders, microvascular disorders, renal failure, Alzheimer's syndrome and pro-inflammatory diseases such as atherosclerosis ( Also provided are compositions and methods for treating (but not limited to) biological conditions. Other inflammation-related diseases include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, autoimmune diseases such as those taught above, streptococcal cell wall-induced arthritis, adjuvant-induced arthritis, bursitis, etc. Inflammatory diseases of the thyroid such as acute, subacute and chronic thyroiditis, pelvic inflammatory disease, hepatitis; inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and colitis; multiple sclerosis, abscess, meningitis, encephalitis and Neuroinflammatory diseases such as vasculitis; cardiac inflammatory diseases such as myocarditis, chronic obstructive pulmonary disease, atherosclerosis, pericarditis; acute inflammatory skin diseases (urticaria (urticaria papules) Cavernous dermatitis, polymorphic exudative erythematosis (em minor), Stevens-Johnson syndrome (sjs, em major), toxic skin necrosis (ten) and chronic inflammatory skin disease (psoriasis, lichen planus, Inflammatory diseases of the skin such as discoid lupus erythematosus (acne vulgaris); uveitis, allergic conjunctivitis, corneal inflammation, intraocular inflammation, irrititis of the eye; laryngitis and asthma However, it is not limited to these.
本発明の化合物は、グリケーテッドタンパク質またはＡＧＥによる炎症および／またはその関連細胞活性化の抑制に有用である。ＡＧＥ誘発性細胞活性化の薬理学的阻害は、多数の疾病、とりわけ糖尿病の合併症およびアルツハイマー病における治療的介入の基礎を提供する。ＡＧＥ誘発性炎症を抑制するための治療的アプローチには、タンパク質のグリケーションの阻止、受容体とＡＧＥの相互作用の阻止、およびＡＧＥ誘導シグナル伝達またはシグナル伝達に関連した炎症反応の阻止が挙げられるが、これらに限定されない。 The compounds of the present invention are useful for inhibiting inflammation and / or associated cell activation by glycated proteins or AGEs. Pharmacological inhibition of AGE-induced cell activation provides the basis for therapeutic intervention in a number of diseases, particularly diabetic complications and Alzheimer's disease. Therapeutic approaches to suppress AGE-induced inflammation include blocking protein glycation, blocking receptor-AGE interactions, and blocking AGE-induced signaling or inflammatory responses associated with signaling However, it is not limited to these.
本発明の一部の化合物の少なくとも一つの活性は、ＡＧＥ誘導シグナル伝達の阻害によるＡＧＥ作用の阻止である。炎症を導くこれらのシグナル伝達事象の理路は明らかではないが、これらのシグナル伝達の阻害は、炎症が低減されるか無いという結果を導く。炎症性分子のＡＧＥ誘導アップレギュレーションを阻止する化合物を、スクリーニングアッセイを使用して判定した。本発明の他の側面は、グリケーテッドタンパク質誘発性炎症を阻止する化合物を含む方法および組成物を含む。一部の化合物は、ＡＧＥ生成またはＡＧＥ架橋に作用しうる。 At least one activity of some compounds of the invention is the prevention of AGE action by inhibition of AGE-induced signaling. Although the rationale for these signaling events leading to inflammation is not clear, inhibition of these signaling leads to the result that inflammation is reduced or not. Compounds that block AGE-induced upregulation of inflammatory molecules were determined using screening assays. Other aspects of the invention include methods and compositions comprising compounds that inhibit glycated protein-induced inflammation. Some compounds may affect AGE generation or AGE crosslinking.
本発明の一部の化合物の少なくとも一つの活性は、ＡＧＥの受容体との反応を阻害することによるＡＧＥ作用の阻止であり、関連する病状を治療するための本発明の方法は、こうした活性も考慮している。例えば、ＲＡＧＥ（ＡＧＥ用の既知受容体）は、治療ターゲットである。ＲＡＧＥの阻害により、ＡＧＥ誘発性炎症は抑制された。本発明の化合物を使用する前、ＲＡＧＥの多数の機能および血漿中に蓄積されたＡＧＥの長期副作用の可能性は、この治療法を実行する妨げであった。しかし、本発明の方法および組成物を利用すると、さらに特異的な阻害性化合物を治療に使用することができ、受容体をターゲットにする治療での現在の問題を克服することができる。 At least one activity of some of the compounds of the present invention is the prevention of AGE action by inhibiting the reaction of AGE with the receptor, and the method of the present invention for treating related pathologies also has such activity. I am considering. For example, RAGE (a known receptor for AGE) is a therapeutic target. RAGE inhibition suppressed AGE-induced inflammation. Prior to using the compounds of the present invention, the multiple functions of RAGE and the potential for long-term side effects of AGE accumulated in the plasma had hindered the implementation of this therapy. However, utilizing the methods and compositions of the present invention, more specific inhibitory compounds can be used in therapy, overcoming current problems in receptor-targeted therapy.
炎症活性を調節する活性を少なくとも有する本発明の化合物を表５に示す。この表に示されている化合物は、本明細書に教示されているアッセイにより測定すると、炎症活性を調節する活性を有する。本明細書に開示されている表のカテゴリーに化合物が含まれていることを制限とは見ないでいただきたく、この場合、そうした表に含まれている化合物は、その表に含めるために示されている活性を少なくとも有し、且つ、さらに多くのまたは他の活性を有することができる。それらの表は、これらだけがその活性を有する本明細書に開示されている化合物であるという制限とも見ないでいただきたく、その表に含めるための特定の活性を有する代表化合物が、それらの表には示されている。本明細書に開示されている一つ以上の化合物が、疾病状態の治療に有用な活性を少なくとも有する。 The compounds of the present invention having at least an activity that modulates inflammatory activity are shown in Table 5. The compounds shown in this table have activity that modulates inflammatory activity as measured by the assays taught herein. We do not wish to limit the inclusion of compounds in the categories of tables disclosed herein, in which case the compounds contained in those tables are indicated for inclusion in the table. Have at least one activity, and can have more or other activities. The tables are not to be construed as a limitation that these are the only compounds disclosed herein having that activity, and representative compounds having specific activities for inclusion in the table are those tables. Is shown. One or more compounds disclosed herein have at least an activity useful for treating a disease state.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；アリール；または（ＣＨ２）ｘＣＮ（この場合、ｘは、１〜６の整数である）
から独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、ｍ−ＳＯ２ＯＲ１、ｍ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、もしくはｏ−Ｆから選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｏ−ＣＦ３、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−ＣＮ、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、ｐ−（４−モルホリニル）、またはｐ−（４−メチル−１−ピペラジニル）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、または
Ａは、ＮＲ１もしくはＯであり、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、Ｒ１で置換されている炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ＣＨ２Ｒ１、（ＣＨＲ１）ｙＯＲ１（この場合、ｙは、１〜６の整数である）、
ＡＹ１が一緒に、
になっており；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、または
Ｄは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択され；または
ＮＹ２Ｒ１は一緒に、
から選択される）
またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩で示される。
Examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are the following formulas:
R 1 is, at each occurrence, -H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; aryl; or (CH 2 ) x CN (in this case x Is an integer from 1 to 6)
Independently selected from;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, o-
AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms, a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms substituted with R 1 , Linear or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 (where y is an integer of 1 to 6),
And DY 2 is halogen, or D is NR 1 and Y 2 is
Or NY 2 R 1 together are
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらなる例は、表５に提示されており、そこには化合物の活性も示されている。表５において使用されている活性スケールは、次のとおりである（両端の数を含む）：「＋＋＋＋」は、化合物を受けていない細胞（すなわち、対照ＩＬ６生産のパーセント）と比較される０と約２５％の間のＩＬ６の生産を表し：「＋＋＋」は、対照ＩＬ６生産の約２５％と約５０％の間を表し；「＋＋」は、対照ＩＬ６生産の約５０％と約７５％の間を表し；および「＋」は、対照ＩＬ６生産の約７５％と約１００％の間を表す。「ｎ．ｄ．」は、その化合物の活性がその所定のアッセイで判定できなかったことを示す。さらにご留意いただきたいのは、炭素原子であろうと、へテロ原子であろうと、表５に提示されている構造においていずれかの原子がその通常の原子価を得るために必要とするあらゆる水素原子は、それが特に示されていない場合には推論していただきたいとうことである。 Additional examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are presented in Table 5, which also shows the activity of the compounds. The activity scale used in Table 5 is as follows (including numbers at both ends): “++++” is 0 compared to cells not receiving compound (ie, percent of control IL6 production) IL6 production represents between about 25%: “++++” represents between about 25% and about 50% of control IL6 production; “++” represents about 50% and about 75% of control IL6 production. And “+” represents between about 75% and about 100% of the control IL6 production. “Nd” indicates that the activity of the compound could not be determined in the given assay. It should also be noted that any hydrogen atom that any atom in the structure presented in Table 5 needs to obtain its normal valence, whether it is a carbon atom or a heteroatom. Is to infer if it is not specifically indicated.
上記化合物に加えて、表７に示されている化合物およびこれらの化合物を含む組成物も、本明細書に教示されているアッセイにより測定すると、炎症活性を調節する活性を示す。表７において使用されている活性スケールは、次のとおりである（両端の数を含む）：「＋＋＋」は、いかなる化合物も受けていない細胞と比較した際の、ＡＧＥまたはＴＮＦ存在下でのＩＬ６生産の約８５％と約１００％の間の阻害を表し；「＋＋」は、ＡＧＥまたはＴＮＦ存在下でのＩＬ６生産の約６５％と約８５％の間の阻害を表し；およびＡＧＥまたはＴＮＦ存在下でのＩＬ６生産の約５０％と約約６５％の間の阻害を表す。前と同じく、本明細書に開示されている表のカテゴリーに化合物が含まれていることを制限とは見ないでいただきたく、この場合、そうした表に含まれている化合物は、その表に含めるために示されている活性を少なくとも有し、且つ、さらに多くのまたは他の活性を有することができる。それらの表は、これらだけがその活性を有する本明細書に開示されている化合物であるという制限とも見ないでいただきたく、その表に含めるための特定の活性を有する代表化合物が、それらの表には示されている。本明細書に開示されている一つ以上の化合物が、疾病状態の治療に有用な活性を少なくとも有する。 In addition to the above compounds, the compounds shown in Table 7 and compositions comprising these compounds also exhibit activity that modulates inflammatory activity as measured by the assays taught herein. The activity scale used in Table 7 is as follows (including the numbers at both ends): “++++” is IL6 in the presence of AGE or TNF when compared to cells not receiving any compound. Represents between about 85% and about 100% inhibition of production; “++” represents between about 65% and about 85% inhibition of IL6 production in the presence of AGE or TNF; and AGE or TNF present It represents an inhibition of between about 50% and about 65% of IL6 production below. As before, do not limit the inclusion of compounds in the table categories disclosed herein, in which case the compounds included in those tables are included in the table. Therefore, it has at least the activity shown and can have more or other activities. The tables are not to be construed as a limitation that these are the only compounds disclosed herein having that activity, and representative compounds having specific activities for inclusion in the table are those tables. Is shown. One or more compounds disclosed herein have at least an activity useful for treating a disease state.
グリケーテッドタンパク質およびＡＧＥの生成および蓄積の増進は、糖尿病の合併症の病理発生ならびに腎症、網膜症および神経障害を含む一定範囲の糖尿病の合併症の発現を導くアテローム性動脈硬化症の病理発生に主要な役割を果たすと考えられる。１）タンパク質のグリケーションを防止することによって、２）グリケーテッドタンパク質における架橋を破壊することによって、または３）受容体とグリケーテッドタンパク質の相互作用を阻止することによって、糖尿病関連合併症を減少させることができるということを示唆するインビボでの証拠は、豊富にある。糖尿病性細小脈管障害の病理発生においてＡＧＥが重要であるにもかかわらず、ＡＧＥ生成を阻止することが知られている現在利用可能な薬物療法がない。 Increased production and accumulation of glycated proteins and AGEs leads to the pathogenesis of diabetic complications and the pathogenesis of atherosclerosis leading to the development of a range of diabetic complications including nephropathy, retinopathy and neuropathy It is thought to play a major role in the outbreak. Diabetes-related complications can be achieved by: 1) preventing protein glycation, 2) disrupting cross-links in glycated proteins, or 3) blocking the interaction between receptors and glycated proteins. There is abundant in vivo evidence suggesting that it can be reduced. Despite the importance of AGE in the pathogenesis of diabetic microangiopathy, there are no currently available pharmacotherapy known to block AGE production.
内皮は、糖尿病において損傷のターゲットとなる臓器である。Ｌａｉｇｈｔら，１５ ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＭＥＴＡＢ．ＲＥＳ．ＲＥＶ．２７４−８２（１９９９）；Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒら，３４ ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．５５−６８（１９９７）参照。ＩＬ−６および単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）などの内皮炎症に関与する分子のアップレギュレーションは、内皮の機能不全および血管症を導く。Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒら，３４ ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣ．５５−６８（１９９７）；Ｌｉｂｂｙ，２７ Ｊ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．３４９−５８（２０００）；Ｖａｎ Ｌｅｎｔｅ，２９３ ＣＬＩＮＩＣＡ．ＣＨＥＩＣＡ．ＡＣＴＡ．３１−５２（２０００）参照。 The endothelium is an organ that is the target of damage in diabetes. Laight et al., 15 DIABETES METAB. RES. REV. 274-82 (1999); Stehouwer et al., 34 CARDIOVASC. 55-68 (1997). Up-regulation of molecules involved in endothelial inflammation such as IL-6 and monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) leads to endothelial dysfunction and angiopathy. Stehouwer et al., 34 CARDIOVASC. 55-68 (1997); Libby, 27 J. MoI. INTERN. MED. 349-58 (2000); Van Lente, 293 CLINICA. CHEICA. ACTA. 31-52 (2000).
ＩＬ−６は、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすことが知られている前炎症性サイトカインである。Ｈｏｒｉｉら，３９ ＫＩＤＥＮＹ ＩＮＴ．ＳＵＰＰＬ．７１−５（１９９３）；Ｈｕｂｅｒら，１９ ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲ ＴＨＲＯＭＢ．ＶＡＳＣ．ＢＩＯＬ．２３６４−６７（１９９９）；Ｓｈｉｋａｎｏら，８５ ＮＥＰＨＲＯＮ ８１−５（２０００）；Ｐｉｃｋｕｐら，８（６７） ＬＩＦＥ ＳＣＩ．２９１−３００（２０００）参照。ＩＬ−６は、腎臓メサンギウム細胞の成長を促進し、故に、腎症の一因となる。Ｋａｄｏら，３６ ＡＣＴＡ，ＤＩＡＢＥＴＯＬ，６７−７２（１９９９）参照。糖尿病患者における血清ＩＬ−６レベルは、正常な健康の対照におけるものより有意に高い（３．４８＋／−３．２９ｐｇ／ｍＬ対０．７８４＋／−０．９０ｐｇ／ｍＬ、平均＋／−ＳＤ）。加えて、尿のＩＬ−６レベルは、糖尿病性腎障害のよい指標である。血清ＩＬ−６は、アテローム性動脈硬化症および腎症の評価に有用である。 IL-6 is a pro-inflammatory cytokine known to play an important role in diabetes and atherosclerosis. Horii et al., 39 KIDENY INT. SUPPL. 71-5 (1993); Huber et al., 19 ARTERIOSCLER THROMB. VASC. BIOL. 2364-67 (1999); Shikano et al., 85 NEPHRON 81-5 (2000); Pickup et al., 8 (67) LIFE SCI. 291-300 (2000). IL-6 promotes renal mesangial cell growth and therefore contributes to nephropathy. See Kado et al., 36 ACTA, DIABETOL, 67-72 (1999). Serum IL-6 levels in diabetic patients are significantly higher than in normal health controls (3.48 +/− 3.29 pg / mL vs. 0.784 +/− 0.90 pg / mL, mean +/− SD) . In addition, urinary IL-6 levels are a good indicator of diabetic nephropathy. Serum IL-6 is useful for the assessment of atherosclerosis and nephropathy.
もう一つの前炎症性サイトカインであるＭＣＰ−１は、ヒトのアテローム性動脈硬化症の病巣において高い発現が認められ、動脈壁への単球補充および病巣の発生に中心的な役割を果たすと仮定される。Ｌｉｂｂｙ，２７４ Ｊ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．３４９−５８（２０００）参照。最近の結果は、ＭＣＰ−１も糖尿病性腎障害において重要な病原分子であることを示している。Ｅｉｔｎｅｒら，５１ ＫＤＮＥＹ ＩＮＴ．６９−７８（１９９７）；Ｂａｎｂａら，５８ ＫＤＮＥＹ ＩＮＴ．６８４−９０（２０００）参照。グリケーテッドアルブミンは、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１の内皮生産を刺激する。ＩＬ−６の生産に対するグリケーテッドアルブミンの作用は、ＩＬ−６の既知誘導物質であるＴＮＦαのものに匹敵する。これらのサイトカインは、血管疾患における要因であることが知られている。 Assuming that another pro-inflammatory cytokine, MCP-1, is highly expressed in human atherosclerotic lesions and plays a central role in monocyte recruitment and lesion development in the arterial wall Is done. Libby, 274 J. Org. INTERN. MED. 349-58 (2000). Recent results indicate that MCP-1 is also an important pathogenic molecule in diabetic nephropathy. Eitner et al., 51 KDNEY INT. 69-78 (1997); Banba et al., 58 KDNEY INT. 684-90 (2000). Glycated albumin stimulates endothelial production of IL-6 and MCP-1. The effect of glycated albumin on IL-6 production is comparable to that of TNFα, a known inducer of IL-6. These cytokines are known to be factors in vascular diseases.
グリケーテッドタンパク質誘発性炎症およびＡＧＥ誘発性炎症を抑制する本発明の化合物の活性は、本明細書および米国特許出願番号１０／０２６，３３５に記載されているアッセイを使用して判定することができる。前記特許出願は、その全文、本明細書に取り入れる。そうしたアッセイは、既知細胞反応に関与する生物学的成分の特異的活性の測定を含む。化合物の活性を判定するこれらのアッセイによって、測定可能な反応が提供される。一つのアッセイは、刺激物質の存在に対する細胞による炎症反応に対する化合物の作用の測定を含む。さらにもう一つのアッセイは、グリケーテッドタンパク質（刺激物質）の添加によって刺激される内皮細胞を含む。前記内皮細胞は、特定のサイトカインを生産することによって反応する。生産されたサイトカインの量を、当業者に公知の測定プロトコルによって判定する。その後、本発明の化合物を前記アッセイに加え、サイトカインの生産を測定する。化合物を伴わないアッセイと化合物を伴うアッセイの比較から、その化合物の生物学的作用を判定することができる。化合物は、阻害作用を有する場合、刺激作用を有する場合、または全く作用を有さない場合がある。 The activity of compounds of the invention that inhibit glycated protein-induced inflammation and AGE-induced inflammation can be determined using the assays described herein and in US patent application Ser. No. 10 / 026,335. it can. The patent application is incorporated herein in its entirety. Such assays involve the measurement of specific activities of biological components involved in known cellular responses. These assays for determining the activity of a compound provide a measurable response. One assay involves measuring the effect of a compound on the inflammatory response by a cell to the presence of a stimulant. Yet another assay involves endothelial cells that are stimulated by the addition of glycated proteins (stimulants). The endothelial cells respond by producing specific cytokines. The amount of cytokine produced is determined by measurement protocols known to those skilled in the art. The compounds of the invention are then added to the assay and the production of cytokines is measured. From a comparison of an assay without a compound and an assay with a compound, the biological effect of the compound can be determined. The compound may have an inhibitory effect, a stimulating effect, or no effect at all.
生産されたサイトカインの量およびタイプは、ＥＬＩＳＡなどの免疫学的方法を利用して判定することができる。本発明の方法は、生産されたサイトカインの量の測定を利用するタイプのアッセイに限定されず、当業者に公知の、および後日開発されるあらゆる方法を使用して、刺激物質および未知の活性を有する化合物に反応して生産されたサイトカインの量を測定することができる。 The amount and type of cytokine produced can be determined using immunological methods such as ELISA. The methods of the present invention are not limited to the type of assay that utilizes measurement of the amount of cytokines produced, and any methods known to those skilled in the art and later developed can be used to generate stimulants and unknown activities. The amount of cytokine produced in response to the compound it has can be measured.
本発明の一つの側面は、ＩＬ−６、ＶＣＡＭ−１、ＡＧＥ誘導ＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質−１）、ヘムオキシゲナーゼ、インシュリン様成長因子、セレクチン、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＩ−ＴＡＣ、ＮＦ−κＢ、ＩＬ−１β（インターロイキン１β）、ＩＬ−１１（インターロイキン１１）、ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、フィブリノーゲン、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）、接着分子、セレクチン、ＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）、ＣＲＰ（Ｃ−反応性タンパク質）およびＰＡＩ−１（プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１）を含む（しかし、これらに限定されない）炎症性サイトカインおよび他の炎症関連分子に関連した疾病、前状態または病状を治療するための方法および組成物を含む。そうした疾病の例には、アテローム性動脈硬化症の病理発生およびＩＩ型糖尿病における糖尿病性血管症の発現が挙げられる。例えば、ＴＮＦαの活性またはレベルへの作用は、急性または慢性炎症反応後の組織損傷の重要なメディエイタである。本発明は、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＶＣＡＭ−１、ＩＰ−１０、ＭＩＧ、Ｉ−ＴＡＣおよびＡＧＥ誘導ＭＣＰ−１などのサイトカインおよび炎症性分子の作用を調節する、ならびに関連する疾患、急性または慢性状態、前状態および病状を治療する組成物および方法を提供する。 One aspect of the invention is IL-6, VCAM-1, AGE-induced MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), heme oxygenase, insulin-like growth factor, selectin, IP-10, MIG and I- TAC, NF-κB, IL-1β (interleukin 1β), IL-11 (interleukin 11), m-CSF (macrophage colony stimulating factor), fibrinogen, TNF-α (tumor necrosis factor α), adhesion molecule, selectin Inflammatory cytokines and others including, but not limited to, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), CRP (C-reactive protein) and PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) Methods and compositions for treating diseases, preconditions or conditions associated with other inflammation-related molecules. Examples of such diseases include the pathogenesis of atherosclerosis and the development of diabetic angiopathy in type II diabetes. For example, effects on TNFα activity or levels are important mediators of tissue damage following an acute or chronic inflammatory response. The present invention modulates the action of cytokines and inflammatory molecules such as TNFα, IL-6, VCAM-1, IP-10, MIG, I-TAC and AGE induced MCP-1, and related diseases, acute or chronic Compositions and methods for treating conditions, preconditions and medical conditions are provided.
炎症を調節することができる化合物の活性を判定するためのアッセイには、米国特許出願番号１０／０２６，３３５および同０８／９６９，０１３に教示されているものが挙げられる。これらの特許出願は、両方とも、参照として特に取り入れる。一般に、例えば、スクリーニングアッセイについての対照レベルを含む、内皮細胞によるサイトカインの生産に対する刺激物質へのベースライン反応が確立されると、そうした方法は、本発明の化合物の添加を含む。前記ベースライン反応に対する本化合物の作用は、刺激物質が存在する状態で生産されるサイトカインの量と、刺激物質および本発明の化合物が存在する状態で生産されるサイトカインの量とを比較することによって判定する。好ましい方法では、その後、グリケーテッドアルブミンが存在する状態で細胞の炎症に対して阻害作用を有する化合物を治療薬として使用する。一つ以上の化合物をスクリーニングアッセイに加えることができる。化合物の組合せまたは混合物を加えることができる。異なる量および調合の化合物を加えて、スクリーニングアッセイでそれらの作用を判定する。そのスクリーニングアッセイを使用して、刺激性化合物か、そのアッセイでは作用を有さない化合物かを判定することができる。 Assays for determining the activity of compounds that can modulate inflammation include those taught in US patent application Ser. Nos. 10 / 026,335 and 08 / 969,013. Both of these patent applications are specifically incorporated by reference. In general, once a baseline response to a stimulant for the production of cytokines by endothelial cells is established, including, for example, a control level for screening assays, such methods involve the addition of a compound of the invention. The effect of the compound on the baseline response is determined by comparing the amount of cytokine produced in the presence of the stimulant and the amount of cytokine produced in the presence of the stimulant and the compound of the invention. judge. In a preferred method, a compound having an inhibitory effect on cellular inflammation in the presence of glycated albumin is then used as a therapeutic agent. One or more compounds can be added to the screening assay. Combinations or mixtures of compounds can be added. Different amounts and formulations of compounds are added to determine their effects in screening assays. The screening assay can be used to determine whether the compound is a stimulating compound or has no effect in the assay.
本発明は、炎症を随伴する疾病、状態および病状を治療および予防するための方法および組成物を含む。そうした方法は、ＡＧＥまたはサイトカインなどの炎症に関連した分子の活性または他の細胞因子（放出速度または活性を含む）を調節することができる化合物を含む組成物の投与を含み、また、炎症調節活性を有する本明細書に開示されている化合物を含む組成物を含む。炎症の調節に有効なそうした化合物の投与は、炎症性疾患、例えば、糖尿病誘発性血管障害、自己免疫疾患、腎不全、アルツハイマー症候群および炎症誘発性疾患（アテローム性動脈硬化症など）に罹患している疑いがある、または罹患しているヒトおよび動物に投与される。本明細書に教示されている範囲を含む（しかし、それらに限定されない）安全、且つ、有効な投薬量で、有効量が、そうしたヒトおよび動物に投与される。投与経路には、本明細書に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に開示されているように、そうした化合物を含む組成物は、他の治療薬と併用することができ、または運動もしくは食事を含む（しかし、それらに限定されない）患者の活動を変化させるなどの段階を含む方法において使用することができる。 The present invention includes methods and compositions for treating and preventing diseases, conditions and conditions associated with inflammation. Such methods include the administration of a composition comprising a compound capable of modulating the activity of a molecule associated with inflammation, such as AGE or cytokine, or other cellular factors, including release rate or activity, and also includes inflammation modulating activity. A composition comprising a compound disclosed herein having: Administration of such compounds effective in modulating inflammation is afflicted in inflammatory diseases such as diabetes-induced vascular disorders, autoimmune diseases, renal failure, Alzheimer's syndrome and pro-inflammatory diseases such as atherosclerosis. To humans and animals suspected or affected. An effective amount is administered to such humans and animals at a safe and effective dosage, including but not limited to the ranges taught herein. Routes of administration include, but are not limited to, those disclosed herein. As disclosed herein, compositions comprising such compounds can be used in combination with other therapeutic agents, or alter patient activity, including but not limited to exercise or diet. Can be used in a method comprising steps such as
ＶＩ．細胞毒活性
本発明の一つの実施形態は、細胞死または細胞活性の停止をもたらす活性（本明細書では細胞毒活性と呼ぶ）を少なくとも有する化合物を含む方法および組成物を含む。この活性は、インビトロまたはインビボでの細胞毒性のための方法に利用することができる。例えば、この活性を有する化合物を生体内の一定の領域に選択的に送達して、その領域内の細胞を選択的に殺すことができる。こうした方法は、癌などの過増殖性細胞または望ましくない細胞成長もしくは細胞活性の処理に利用される。本発明の一つの側面は、非選択的に細胞を殺す化合物を含む組成物を提供する。本発明のもう一つの側面は、細胞、例えば、特定の細胞マーカーを有する細胞またはナトリウム、カルシウムまたはチミジンなどの特定の化合物の代謝率もしくは取り込みなどの他の識別特性を有する細胞、を選択的に殺す化合物を提供する。
VI. Cytotoxic Activity One embodiment of the present invention includes methods and compositions comprising compounds having at least an activity that results in cell death or cessation of cell activity (referred to herein as cytotoxic activity). This activity can be exploited in methods for cytotoxicity in vitro or in vivo. For example, a compound having this activity can be selectively delivered to a certain area in a living body to selectively kill cells in that area. Such methods are utilized to treat hyperproliferative cells such as cancer or unwanted cell growth or activity. One aspect of the present invention provides a composition comprising a compound that kills cells non-selectively. Another aspect of the present invention is to selectively select cells, such as cells having specific cell markers or cells having other distinguishing characteristics such as metabolic rate or uptake of specific compounds such as sodium, calcium or thymidine. Provide killing compounds.
本発明は、細胞毒活性が一つの治療である状態を含む（しかし、これに限定されない）生物学的状態を治療するための組成物および治療法も提供する。例えば、細胞毒活性を少なくとも有する化合物を生じるための組成物および方法は、悪性および非悪性細胞成長、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ−細胞、Ｔ−細胞もしくはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌腫、膵臓癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、異所性新生物症候群／悪性高カルシウム血症、充実性腫瘍、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛、およびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも一つの過増殖性疾患の治療または予防に有用である。 The present invention also provides compositions and methods for treating biological conditions, including but not limited to conditions where cytotoxic activity is a treatment. For example, compositions and methods for generating compounds having at least cytotoxic activity include malignant and non-malignant cell growth, leukemia, acute leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL), B-cell, T-cell or FAB. ALL, acute myeloblastic leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), hairy cell leukemia, myelodysplastic syndrome (MDS), lymphoma, Hodgkin's disease, malignant lymphoma, non-Hodgkin Lymphoma, Burkitt lymphoma, multiple myeloma, Kaposi sarcoma, colorectal carcinoma, pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, malignant histiocytosis, ectopic neoplastic syndrome / malignant hypercalcemia, solid tumor, adenocarcinoma , Sarcoma, malignant melanoma, hemangioma, metastatic disease, cancer-related bone resorption, cancer-related bone pain, and the like (but not limited to them) No), cells, tissues, organs, useful in the treatment or prevention of at least one hyperproliferative disease in an animal or patient.
細胞毒の活性を少なくとも有する本発明の化合物を表４ＡおよびＢに示す。この表に示されている化合物は、本明細書に教示されているアッセイによって測定すると、細胞毒の活性を有する。本明細書に開示されている表のカテゴリーに化合物が含まれていることを制限とは見ないでいただきたく、この場合、そうした表に含まれている化合物は、その表に含めるために示されている活性を少なくとも有し、且つ、さらに多くのまたは他の活性を有することができる。それらの表は、これらだけがその活性を有する本明細書に開示されている化合物であるという制限とも見ないでいただきたく、その表に含めるための特定の活性を少なくとも有する代表化合物が、それらの表には示されている。本明細書に開示されている一つ以上の化合物が、疾病状態の治療に有用な活性を少なくとも有する。 The compounds of the invention having at least cytotoxic activity are shown in Tables 4A and B. The compounds shown in this table have cytotoxic activity as measured by the assay taught herein. We do not wish to limit the inclusion of compounds in the categories of tables disclosed herein, in which case the compounds contained in those tables are indicated for inclusion in the table. Have at least one activity, and can have more or other activities. The tables are not to be construed as a limitation that these are the only compounds disclosed herein having that activity, and representative compounds having at least a specific activity for inclusion in the table are those It is shown in the table. One or more compounds disclosed herein have at least an activity useful for treating a disease state.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；またはアリールから独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼンもしくはピリジン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ａは、ＮＲ１またはＯから選択され、この場合、
Ａが、ＮＲ１である時、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；もしくは
ＡがＯである時、Ｙ１は、Ｒ１もしくはＣＨ２Ｒ１から選択され；または
ＡＹ１は、ハロゲン、
ＤＹ２は、ハロゲンであり、または
Ｄは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択される）
またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩で示される。
Examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are the following formulas:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; or aryl;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, selected from m-NO 2, m-SO 2
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, p-
A is selected from NR 1 or O, where
When A is NR 1 , Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の追加例は、下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、各出現し、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から独自に選択され；
Ｘ２は、各出現時、ｏ−ＣＨ３、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、またはｐ−ＯＭ、もしくはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から独自に選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；
Ｙ２は、
またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩で示される。
Additional examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are the following formulas:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is to each occurrence, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-
X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM, or p-SM (in this case, M is Li, Na, K at each occurrence) Independently selected from Mg, Mg, or Ca;
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms;
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらなる例を表４Ａおよび４Ｂに提示し。本明細書に提示されている他の表の場合と同様に表４Ａおよび４Ｂの化合物の命名は、提供される名前がＢｅｉｌｓｔｅｉｎ版の化学名であることもあり、またはＣＡＳ版の化学名であることもあるＡｕｔｏｎｏｍを使用して生じた。ご留意いただきたいのは、表４Ａおよび４Ｂに提示されているすべての構造において、炭素原子であろうと、ヘテロ原子であろうと、いずれかの原子が、その通常の原子価を得るために必要とする水素原子は、それが構造に特に示されていない場合には推論していただきたいということである。 Additional examples of compounds that exhibit at least this activity and utility are presented in Tables 4A and 4B. As with the other tables presented herein, the nomenclature for the compounds in Tables 4A and 4B may be the Beilstein version of the chemical name, or the CAS version of the chemical name. Sometimes generated using Autonom. It should be noted that in all the structures presented in Tables 4A and 4B, any atom, whether a carbon atom or a heteroatom, is required to obtain its normal valence. The hydrogen atom to do is to be inferred if it is not specifically shown in the structure.
細胞毒活性が可能な化合物の活性を判定するためのアッセイには、本明細書に教示されているもの、および当該技術分野においてよく知られている他のものが挙げられる。一般に、化合物に随伴する細胞活性があるかどうかを判定するために、成長期および休止期おける特定のタイプの細胞を、対象となる化合物で処理する。細胞死または休止の様々なパラメータを使用して、その化合物の効果を測定する。例えば、核酸またはタンパク質の合成量を測定することができ、または基質からの放出など細胞の状態の視覚的観察を利用して、細胞の状態を測定することができる。 Assays for determining the activity of compounds capable of cytotoxic activity include those taught herein and others well known in the art. In general, to determine whether there is a cellular activity associated with a compound, certain types of cells in the growth and resting phases are treated with the compound of interest. Various parameters of cell death or quiescence are used to measure the effect of the compound. For example, the amount of nucleic acid or protein synthesized can be measured, or the state of the cells can be measured using visual observation of the state of the cells, such as release from the substrate.
本発明は、細胞増殖または望ましくない細胞成長もしくは細胞活性を呈する、または細胞増殖または望ましくない細胞成長もしくは細胞活性から生じる疾病または状態を治療または予防するための方法および組成物を含む。そうした方法は、細胞毒活性を有する本明細書に開示されている化合物を含む組成物などの、細胞活性を調節することができる、または細胞死もしくは成長停止をもたらすことができる化合物を含む組成物の投与を含む。細胞毒活性に有効なそうした化合物の投与は、例えば、癌に罹患している疑いがあるか、罹患している、甲状腺もしくは視床下部などの過剰活性組織または望ましくない量の因子が放出される細胞の状態を有する恐れがあるか、有するヒトおよび動物に投与される。本明細書に教示されている範囲を含む（しかし、それらに限定されない）安全、且つ、有効な投薬量で、有効量が、そうしたヒトおよび動物に投与される。投与経路には、本明細書に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に開示されているように、そうした化合物を含む組成物は、他の治療薬と併用することができ、または患者の活動を変化させるなどの段階を含む方法において使用することができる。 The present invention includes methods and compositions for treating or preventing a disease or condition that exhibits or results from cell proliferation or unwanted cell growth or activity. Such methods include a composition comprising a compound capable of modulating cellular activity or causing cell death or growth arrest, such as a composition comprising a compound disclosed herein having cytotoxic activity. Administration. Administration of such compounds effective for cytotoxic activity is, for example, suspected of suffering from cancer or suffering from overactive tissue such as the thyroid or hypothalamus or cells in which an undesirable amount of factor is released. It is administered to humans and animals that have or may have the following conditions: An effective amount is administered to such humans and animals at a safe and effective dosage, including but not limited to the ranges taught herein. Routes of administration include, but are not limited to, those disclosed herein. As disclosed herein, compositions comprising such compounds can be used in combination with other therapeutic agents or used in methods that include steps such as altering patient activity.
化合物／組成物被覆医療装置
送達装置とともに、本発明の化合物を単独で使用して、または他の薬剤と併用して、本明細書に記載されている疾病を有効に予防および治療することができるが、特にその適用は、血管疾患、詳細には、外傷および／または移植によって生じた血管疾患、に見出せる。この例は、血管疾患に的を絞っているが、本発明は、本化合物で治療することができる疾病および状態の治療用の医療装置での本発明の化合物の供給を考慮している。
Compound / Composition Coated Medical Device A compound of the present invention can be used alone or in combination with other agents in conjunction with a delivery device to effectively prevent and treat the diseases described herein. But in particular its application can be found in vascular diseases, in particular vascular diseases caused by trauma and / or transplantation. Although this example is focused on vascular disease, the present invention contemplates the provision of the compounds of the invention in medical devices for the treatment of diseases and conditions that can be treated with the compounds.
血管疾患の治療に利用される様々な治療装置は、結局、さらなる合併症を引き起こしうる。例えば、バルーン式血管形成術は、動脈を通る血流を増加させるために利用される手法であり、冠状血管狭窄にとって有力な処置である。しかし、この手法は、典型的に、血管壁にある程度の損傷をもたらし、その結果、新たな問題が生じるか、後になって元の問題を悪化させる。他の手法および疾病も同様の傷害を生じうるが、本発明の具体例としての実施形態は、経皮冠動脈管腔拡張術および他の類似の動脈／静脈的手法（肝臓、肺、膀胱、腎臓、脳、前立腺、頚部および下肢などの身体の他の器官または部位における動脈、静脈および他の液体運搬用導管の接合を含む）後の、再狭窄および関連合併症の治療に関して記載されるだろう。 The various therapeutic devices utilized for the treatment of vascular diseases can eventually cause further complications. For example, balloon angioplasty is a technique used to increase blood flow through an artery and is a powerful treatment for coronary stenosis. However, this approach typically results in some damage to the vessel wall, resulting in new problems or later exacerbating the original problem. While other approaches and diseases can cause similar injuries, exemplary embodiments of the present invention provide percutaneous coronary lumen dilatation and other similar arterial / venous approaches (liver, lung, bladder, kidney) Will be described in relation to the treatment of restenosis and related complications, including the joining of arteries, veins and other fluid delivery conduits in other organs or sites of the body, such as the brain, prostate, cervix and lower limbs) .
本発明の化合物、一部の実施形態では他の治療薬と共に本発明の化合物、をステントから局所送達することによって、ステントの足場作用により血管の反動およびリモデリングが防止される。他の治療薬を伴わず、または他の治療薬とともに生じた化合物の活性は、どの疾病の治療にどれを適用するかを判定するのに役立ち、その被覆装置が投与されることとなる。例えば、化合物被覆ステントは、新内膜過形成または再狭窄の多数の要素を予防することができ、ならびに炎症および血栓症を減少させることができる。ステントで支持された（ｓｔｅｎｔｅｄ）冠状動脈への本発明の化合物および他の治療薬の局所投与も、付加的な治療利点を有する。例えば、全身投与よりむしろ局所投与を利用したほうが、本発明の化合物および他の治療薬の高い組織濃度を達成することができる。加えて、全身投与よりむしろ局所送達を利用したほうが、高い組織濃度を維持しながら低い全身毒性を達成することができる。全身投与でなはくステントからの局所送達を利用すると、単一の手順で充分であり、患者のコンプライアンスも良好である。治療薬および／または化合物の併用療法のさらなる利点は、再狭窄、炎症および血栓症の軽減を今までどおり達成しつつ、それぞれの治療薬の用量を減少させることかでき、その結果、毒性を制限できるであろう。従って、ステントベースの局所療法は、抗再狭窄治療薬、抗炎症治療薬および抗血栓症治療薬の治療率（有効性／毒性）を向上させる一つの手段である。 By locally delivering a compound of the present invention, in some embodiments, along with other therapeutic agents, from a stent, vessel recoil and remodeling is prevented by the scaffolding action of the stent. The activity of the compound that occurs without or with other therapeutic agents helps to determine which to apply for the treatment of which disease, and the coating device will be administered. For example, compound-coated stents can prevent multiple elements of neointimal hyperplasia or restenosis and can reduce inflammation and thrombosis. Local administration of the compounds of the invention and other therapeutic agents to stented coronary arteries also has additional therapeutic benefits. For example, higher tissue concentrations of the compounds of the present invention and other therapeutic agents can be achieved using local administration rather than systemic administration. In addition, low systemic toxicity can be achieved while maintaining high tissue concentrations using local delivery rather than systemic administration. Utilizing local delivery from stents rather than systemic administration, a single procedure is sufficient and patient compliance is good. An additional benefit of therapeutic and / or compound combination therapy is the ability to reduce the dose of each therapeutic agent while still reducing restenosis, inflammation and thrombosis, thus limiting toxicity It will be possible. Thus, stent-based topical therapy is one means of improving the treatment rate (efficacy / toxicity) of anti-restenosis, anti-inflammatory and anti-thrombotic agents.
本発明の実例となる実施形態は、再狭窄および他の関連合併症の治療に関して記載されるだろうが、本発明の化合物の単独でのまたは治療薬併用の一部としての局所送達は、あらゆる数の医療装置を利用して多種多様な状態を治療するために使用でき、またはその装置の機能および／または寿命を向上させるために使用できるということに注目することが重要である。例えば、白内障手術後、視力を回復させるために設置される眼内レンズは、多くの場合、続発性白内障の形成により損なわれる。後者は、多くの場合、前記レンズ表面の細胞の過成長の結果であり、前記装置での望ましくない細胞成長の防止に作用し続ける活性を有する本発明の一つ以上の化合物を併用することにより、潜在的に最小にすることができる。水頭症のためのシャント、透析用グラフト、人工肛門袋取付装置、耳用ドレナージ管、ペースメーカーおよび移植可能な除細動器のリードなどの装置の中、上および周囲におけるタンパク質様材料の組織内成長または蓄積のために破損することが多い他の医薬装置も、本発明の化合物と、ことによると他の薬剤および装置との併用による恩恵を受けることがありうる。他の外科的装置、縫合材、ステープル、吻合装置、脊椎板、接骨ピン、縫合固定装置、止血障壁、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤および封鎖材、組織足場、様々なタイプの包帯、代用骨、管腔内装置および血管支持体も、この化合物と装置の併用アプローチを使用することにより、患者の利益を向上させる。本質的に、単独でのまたは治療薬の組合せの一部としての少なくとも１つの本発明の化合物で、あらゆるタイプの医療装置を、何らかの方法で被覆することができ、これは、本化合物を併用しない装置または治療薬の使用より治療を向上させる。 Illustrative embodiments of the invention will be described with respect to the treatment of restenosis and other related complications, although local delivery of the compounds of the invention alone or as part of a therapeutic combination is It is important to note that a number of medical devices can be utilized to treat a wide variety of conditions, or can be used to improve the function and / or lifetime of the device. For example, intraocular lenses that are installed to restore vision after cataract surgery are often impaired by the formation of secondary cataracts. The latter is often the result of cell overgrowth on the lens surface, and is combined with one or more compounds of the present invention that have the activity to continue to prevent unwanted cell growth in the device. Can potentially be minimized. In-tissue growth of proteinaceous material in, on and around devices such as shunts for hydrocephalus, dialysis grafts, colostomy devices, ear drainage tubes, pacemakers and implantable defibrillator leads Or other pharmaceutical devices that are often damaged due to accumulation may also benefit from the combination of the compounds of the invention and possibly other agents and devices. Other surgical devices, sutures, staples, anastomosis devices, spinal plates, osteoclast pins, suture anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular implants, tissue adhesives and sealants, tissue scaffolds, various Types of bandages, bone substitutes, endoluminal devices and vascular supports also improve patient benefit by using this compound-device combination approach. Essentially any type of medical device can be coated in any way with at least one compound of the present invention alone or as part of a combination of therapeutic agents, which is not combined with the compound Improve treatment over the use of devices or therapeutics.
上で開示したように、本発明の化合物は、併用療法で他の治療薬とともに投与することができ、それは、本明細書に開示されている他の治療薬のみに限定されない。このように、本発明は、様々な医療装置に加えて、これらの装置の被覆を利用して、他の治療薬と併用で本発明の化合物を送達できることも考慮している。ここにある実例となるリストの治療薬を、薬学的手段によってまたは医療装置と共同して投与することができ、そうした治療薬には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびミトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身代謝させ、それら固有のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を拒むＬ−アスパラギナーゼ）などの天然産物を含む抗増殖剤／細胞***抑制剤；Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤およびビトロネクチン受容体拮抗物質などの抗血小板物質；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖性／細胞***抑制性アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキセート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））などの抗増殖性／細胞***抑制性代謝拮抗物質；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトテン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えば、エストロゲン）；血液凝固防止薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤）；フィブリン溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；遊走抑制剤；分泌抑制剤（ブレベルジン）；副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）、非ステロイド系物質（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；ｐ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダクおよびエトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナックおよびケトロラック）、アリールプロピオン酸(イブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）などの抗炎症薬；免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；脈管形成薬；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに成長因子シグナル変換キナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。 As disclosed above, the compounds of the present invention can be administered with other therapeutic agents in combination therapy, and are not limited to only other therapeutic agents disclosed herein. Thus, the present invention contemplates that in addition to various medical devices, the coatings of these devices can be used to deliver the compounds of the present invention in combination with other therapeutic agents. The illustrative list of therapeutic agents herein can be administered by pharmaceutical means or in conjunction with a medical device, such as vinca alkaloids (eg, vinblastine, vincristine and vinorelbine), paclitaxel, epithelial Dipodophyllotoxins (eg, etoposide, teniposide), antibiotics (dactinomycin (actinomycin D), daunorubicin, doxorubicin and idarubicin), anthracycline, mitoxantrone, bleomycin, priomycin (mitromycin) and mitomycin, Anti-proliferative / cytostatic agents including natural products such as enzymes (L-asparaginase that systematically metabolizes L-asparagine and rejects cells that do not have the ability to synthesize their own asparagine); G (GP) IIb / Antiplatelet substances such as IIa inhibitors and vitronectin receptor antagonists; nitrogen mustard (mechloretamine, cyclophosphamide and analogs, melphalan, chlorambucil), ethyleneimine and methylmelamine (hexamethylmelamine and thiotepa), alkylsulfonate -Antiproliferative / cytostatic alkylating agents such as busulfan, nitrosourea (carmustine (BCNU) and analogues, streptozocin), trazen-dacarbazinin (DTIC); folic acid analogues (methotrexate), pyrimidine analogues (fluorouracil) , Floxuridine and cytarabine), purine analogs and related inhibitors (mercaptopurine, thioguanine, pentostatin and 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine) Antiproliferative / cytostatic antimetabolites such as: platinum coordination complexes (cisplatin, carboplatin), procarbazine, hydroxyurea, mitoten, aminoglutethimide; hormones (eg, estrogen); anticoagulants (heparin) , Synthetic heparin salts, and other inhibitors of thrombin); fibrinolytic agents (such as tissue plasminogen activators, streptokinase and urokinase), aspirin, dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel, abciximab; migration inhibitors; secretion inhibitors (Brebeldine); corticosteroids (cortisol, cortisone, fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone and dexamethasone), non-steroidal substances ( Lithic acid derivatives, ie, aspirin; p-aminophenol derivatives, ie, acetaminophen; ), Anthranilic acid (mefenamic acid and meclofenamic acid), enolic acid (piroxicam, tenoxicam, phenylbutazone and oxyfentatrazone), nabumetone, gold compounds (auranofin, gold thioglucose, gold sodium thiomalate) Inflammatory drugs; immunosuppressive drugs (cyclosporine, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycin), azathioprine, mycophenolate mofetil) Angiogenic agents; Vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF); Angiotensin receptor blockers; Nitric oxide donors; Antisense oligonucleotides and combinations thereof; Cell cycle inhibitors, mTOR inhibitors As well as, but not limited to, growth factor signal transduction kinase inhibitors.
あらゆる数のステントを本発明に従って使用することができるが、簡単にするために、本発明の具体例としての実施形態には、限られた数のステントが記載されるだろう。あらゆる数のステントを本発明に関連して使用できることは、熟練した技術者にはお判りいただけよう。加えて、上述のように、他の医療装置を利用することができる。例えば、ステントを記載しているが、少なくとも一つの本発明の化合物を投与するための支持体を提供することができる他の医療装置であるような血管外スリーブも考慮される。 Any number of stents can be used in accordance with the present invention, but for simplicity, exemplary embodiments of the present invention will describe a limited number of stents. One skilled in the art will appreciate that any number of stents can be used in connection with the present invention. In addition, other medical devices can be utilized as described above. For example, an extravascular sleeve, such as one that describes a stent, but other medical devices that can provide a support for administering at least one compound of the present invention is also contemplated.
ステントは、障害を緩和するために管の内腔内に置いておく管状構造として一般に使用される。典型的に、ステントは、拡張していない形で内腔に挿入し、その後、自律的に拡張させるか、インサイチュウで第二の装置のを利用して拡張させる。一般的な拡張法は、狭窄した血管または体内経路内で膨張させるカテーテル搭載型血管形成術用バルーンを使用して、血管の壁の成分に結合した障害を剪断および粉砕し、内腔の拡大を達成することより行われる。 Stents are commonly used as tubular structures that are placed within the lumen of a tube to mitigate injury. Typically, the stent is inserted into the lumen in an unexpanded form and then expanded autonomously or in situ utilizing the second device. A common dilatation method uses a catheterized angioplasty balloon that is inflated in a narrowed vessel or body passage to shear and crush the obstructions bound to the vessel wall components to increase lumen expansion. It is done by achieving.
ステントは、拡張性シリンダーに似ている場合もあり、また、血管、管路または管腔内に配置して、血管、管路または管腔を開口状態に保つための、より詳細には、血管形成術後の再狭窄から動脈区域を保護するための有窓構造を有することができる。ステントは、周囲方向に拡張させることができ、周囲方向および半径方向に固定的な拡張形状で維持することができる。ステントは、軸方向には柔軟であり、バンドの位置で曲げられた時、例えば、そのステントによって、一切の構成要素成分の外部へのはみ出しが回避される。 A stent may resemble an expandable cylinder, and more particularly a blood vessel for placement within a blood vessel, duct or lumen to keep the blood vessel, duct or lumen open. It may have a fenestrated structure to protect the arterial area from restenosis after plastic surgery. The stent can be expanded in the circumferential direction and can be maintained in an expanded shape that is fixed in the circumferential and radial directions. The stent is axially flexible and, for example, the stent prevents any component components from sticking out when bent at the band.
ステントは、あらゆる数の方法を利用して製造することができる。例えば、ステントは、レーザー、放電フライス加工、化学エッチングまたは他の手段を使用して機械加工することができる中空のまたは成形されたステンレススチール管から製造することができる。ステントは、体内に挿入され、拡大させていない形状で所望の部位に配置される。一つの実施形態において、バルーンカテーテルにより血管内で拡張を行うことができ、この場合、ステントの最終直径は、使用されるバルーンカテーテルの直径の関数である。本発明のステントが、例えば、ニッケルとチタンまたはステンレススチールの適切な合金を含む形状記憶材料において具体化できることは、ご理解いただけよう。 Stents can be manufactured using any number of methods. For example, a stent can be fabricated from a hollow or molded stainless steel tube that can be machined using laser, electrical discharge milling, chemical etching or other means. The stent is inserted into the body and placed at the desired site in an unexpanded shape. In one embodiment, the balloon catheter can be expanded within the vessel, where the final diameter of the stent is a function of the diameter of the balloon catheter used. It will be appreciated that the stent of the present invention can be embodied in a shape memory material including, for example, a suitable alloy of nickel and titanium or stainless steel.
ステンレススチールから成形される構造は、所定の方法でステンレススチールを形成することによって、例えば、編上げ形状に編むことによって、自己拡張性にすることができる。この実施形態において、ステントを成形した後、挿入手段による血管または他の組織への挿入を可能ならしめるほどの充分に小さい空間を占有するようにそれを圧縮することができ、この場合の挿入手段には、適するカテーテルまたは可撓性ロッドが挙げられる。カテーテルから出ると、ステントが所望の形状に拡張されるように形成し、この場合、拡張は、自動的に行われるか、圧力、温度または電気的刺激の変化によって誘発される。 A structure molded from stainless steel can be made self-expanding by forming it in a predetermined manner, for example by knitting it into a knitted shape. In this embodiment, after forming the stent, it can be compressed to occupy a small enough space to allow insertion by means of insertion means into a blood vessel or other tissue, in which case the insertion means Include a suitable catheter or flexible rod. Upon exiting the catheter, the stent is formed to expand to the desired shape, where the expansion occurs automatically or is triggered by changes in pressure, temperature or electrical stimulation.
さらに、ステントは、一つ以上のレザバーを具備するように変更することができる。各レザバーは、望みどおりに開けたり、閉めたりすることができる。これらのレザバーは、本化合物または本化合物と治療薬の組合せを保持するように特別に設計することができる。ステントの設計がどうであれ、適用される本化合物の投薬量または本化合物と治療薬の組合せの投薬量を、患部に有効な投薬量を供給するために充分な特異性および充分な濃度で具備することが好ましい。この関係で、そのバンドにおけるレザバーのサイズは、好ましくは、前記本化合物の投薬量または本化合物と治療薬の組合せの投薬量が、所望の位置に、所望の量で、適切に適用されるようなサイズである。 Further, the stent can be modified to include one or more reservoirs. Each reservoir can be opened and closed as desired. These reservoirs can be specifically designed to retain the compound or a combination of the compound and a therapeutic agent. Regardless of the stent design, the dose of the compound applied or the dose of the compound and the therapeutic agent is applied with sufficient specificity and sufficient concentration to deliver an effective dose to the affected area. It is preferable to do. In this regard, the size of the reservoir in the band is preferably such that the dosage of the compound or the combination of the compound and the therapeutic agent is suitably applied at the desired location and in the desired amount. Size.
別の実施形態において、ステントの内面および外面全体を治療投薬量の本化合物または本化合物と治療薬の組合せで被覆することができる。被覆法は、その化合物または化合物と治療薬の組合せのに依存して変化しうる。また、被覆法は、ステントまたは他の管腔内医療装置を含む材料に依存して変化しうる。 In another embodiment, the entire inner and outer surface of the stent can be coated with a therapeutic dosage of the compound or a combination of the compound and a therapeutic agent. The coating method can vary depending on the compound or combination of compound and therapeutic agent. Also, the coating method can vary depending on the material comprising the stent or other endoluminal medical device.
本発明の一つ以上の化合物および場合によっては組合せとして他の治療薬を多数の方法でステントに組み込むまたは付けることができる。一つの実施形態において、化合物は、ポリマーマトリックスに直接組み込まれ、ステントの外面に噴霧される。その化合物は、時が経つにつれてそのポリマーマトリックスから溶出し、周囲の組織に侵入する。化合物は、好ましくは、少なくとも３日から約６ヶ月の間、さらに好ましくは、７日と３０日の間、ステント上に残る。 One or more compounds of the invention and optionally other therapeutic agents in combination can be incorporated into or attached to the stent in a number of ways. In one embodiment, the compound is incorporated directly into the polymer matrix and sprayed onto the outer surface of the stent. The compound elutes from the polymer matrix over time and enters the surrounding tissue. The compound preferably remains on the stent for at least 3 days to about 6 months, more preferably between 7 and 30 days.
あらゆる数の非腐食性ポリマーを本化合物とともに使用することができ、そうしたポリマー組成物は、当該技術分野においてよく知られている。一つの実施形態において、ポリマーマトリックスは、二つの層を含む。基層は、ポリ（エチレン−コ酢酸ビニル）およびポリメタクリル酸ブチルの溶液を含む。化合物は、この基層に組み込まれる。外層は、ポリメタクリル酸ブチルのみを含み、拡散障壁として作用して、化合物の速過ぎる溶出を防止する。外層またはトップコートの厚さによって、その化合物がそのマトリックスから溶出される速度が決まる。本質的に、化合物は、ポリマーマトリックスを通した拡散によりそのマトリックスから溶出する。ポリマーは、透過性であり、そのため固体、液体および気体をそれららか逃すことができる。ポリマーマトリックスの全厚は、約１マイクロメートルから約２０マイクロメートル以上の範囲内である。ポリマーマトリックスを医療装置に付ける前に、プライマー層および金属表面の処理を用いることができることに留意することが大切である。例えば、酸洗浄、アルカリ（塩基）洗浄、塩処理およびパリレン付着を、上に記載した方法全体の一部として用いることができる。 Any number of non-corrosive polymers can be used with the present compounds, and such polymer compositions are well known in the art. In one embodiment, the polymer matrix includes two layers. The base layer comprises a solution of poly (ethylene-vinyl coacetate) and polybutyl methacrylate. The compound is incorporated into this base layer. The outer layer contains only polybutyl methacrylate and acts as a diffusion barrier, preventing the compound from leaching too quickly. The thickness of the outer layer or top coat determines the rate at which the compound is eluted from the matrix. In essence, the compound elutes from the matrix by diffusion through the polymer matrix. The polymers are permeable so that they can escape solids, liquids and gases. The total thickness of the polymer matrix is in the range of about 1 micrometer to about 20 micrometers or more. It is important to note that primer layers and metal surface treatments can be used before applying the polymer matrix to the medical device. For example, acid washing, alkali (base) washing, salt treatment and parylene deposition can be used as part of the overall method described above.
ポリ（エチレン−コ酢酸ビニル）、ポリメタクリル酸ブチルおよび化合物溶液を多数の方法でステントの中または上に組み込むことができる。例えば、その溶液をステント上に吹付けてもよいし、またはステントをその溶液に浸漬してもよい。他の方法には、スピンコーティングおよびプラズマ重合が挙げられる。一つの実施形態では、その溶液をステント上に吹付け、その後、放置して乾燥させる。もう一つの実施形態では、その溶液を一方の極性に帯電させ、ステントをそれと反対の電荷に帯電させることができる。このようにして、溶液およびステントが互いに引き寄せされることとなる。このタイプの噴霧法を利用すると、廃棄物を減少させることができ、被覆厚に対するより正確な制御を果たすことができる。 Poly (ethylene-co-vinyl acetate), polybutyl methacrylate, and compound solutions can be incorporated into or on the stent in a number of ways. For example, the solution may be sprayed onto the stent, or the stent may be immersed in the solution. Other methods include spin coating and plasma polymerization. In one embodiment, the solution is sprayed onto the stent and then left to dry. In another embodiment, the solution can be charged to one polarity and the stent charged to the opposite charge. In this way, the solution and the stent will be drawn together. By utilizing this type of spraying method, waste can be reduced and more precise control over the coating thickness can be achieved.
薬物被覆ステントは、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、Ｃｏｏｋ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）、およびＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ．（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を含む多数の会社によって製造されている。例えば、米国特許第６，２７３，９１３号、米国特許出願番号２００２００５１７３０、国際公開公報第０１／２６２７１号および同第０１／２６１３９号参照。これらは、各々、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。 Drug-coated stents are available from Johnson & Johnson, Inc. (New Brunswick, NJ), Guidant Corp. (Santa Clara, CA), Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN), Cook Group Incorporated (Bloomington, IN), Abbott Labs. , Inc. (Abbott Park, IL), and Boston Scientific Corp. Manufactured by numerous companies including (Natick, MA). See, for example, U.S. Patent No. 6,273,913, U.S. Patent Application No. 20020051730, International Publication Nos. 01/26271 and 01/26139. Each of these is specifically incorporated herein by reference in its entirety.
有用な発現プロフィールおよびマイクロアレイ法
本発明の他の側面は、マイクロアレイ装置のための組成物および方法を含む。そうしたマイクロアレイ装置および方法は、例えば、本発明の化合物での処理に反応しての遺伝子発現を研究およびモニターするために使用することができる様々なマイクロアレイを含む。マイクロアレイは、特定の細胞、組織、種、疾病状態、予後、疾病の進行に限定的な核酸配列、炭水化物もしくはタンパク質、または本発明の一つ以上の化合物の作用を判定するために使用することができる分子の他のあらゆる組合せを含む。
Useful Expression Profiles and Microarray Methods Other aspects of the present invention include compositions and methods for microarray devices. Such microarray devices and methods include various microarrays that can be used, for example, to study and monitor gene expression in response to treatment with a compound of the invention. Microarrays can be used to determine the action of specific cells, tissues, species, disease states, prognosis, nucleic acid sequences, carbohydrates or proteins, or one or more compounds of the invention that are limited to disease progression. Includes any other combination of molecules that can.
例えば、本発明のマイクロアレイは、例えば、特定の器官または細胞タイプ由来のものでありうる、すなわち、それらを表わすものであり、ヒトマイクロアレイ、血管マイクロアレイ、炎症マイクロアレイ、癌マイクロアレイ、アポトーシスマイクロアレイ、癌遺伝子および腫瘍サプレッサマイクロアレイ、細胞間相互作用マイクロアレイ、サイトカインおよびサイトカイン受容体マイクロアレイ、血液マイクロアレイ、細胞周期マイクロアレイ、神経アレイ、マウスマイクロアレイおよびラットマイクロアレイ、またはそれらの組合せを含む。さらなる実施形態において、マイクロアレイは、心血管疾患、血管症状体、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経疾患、免疫疾患、様々な癌、感染症、内分泌障害および遺伝子病を含む疾病を表すことができる。 For example, the microarrays of the present invention can be derived from, for example, specific organs or cell types, i.e., representing, human microarrays, vascular microarrays, inflammation microarrays, cancer microarrays, apoptosis microarrays, oncogenes and Tumor suppressor microarrays, cell-cell interaction microarrays, cytokine and cytokine receptor microarrays, blood microarrays, cell cycle microarrays, neuronal arrays, mouse microarrays and rat microarrays, or combinations thereof. In further embodiments, the microarray can represent diseases including cardiovascular diseases, vascular symptoms, inflammatory diseases, autoimmune diseases, neurological diseases, immune diseases, various cancers, infectious diseases, endocrine disorders and genetic diseases. .
あるいは、本発明の化合物の有効性の評価に有用なマイクロアレイは、心臓、肝臓、前立腺、肺、神経、筋肉または結合組織；好ましくは、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋層微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管支上皮、***上皮、前立腺上皮、腎皮質上皮、近位尿細管上皮、小気道上皮、腎上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管支平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞、またはそれらの組合せを含む（しかし、これらに限定されない）特定の組織タイプを表すことができる。 Alternatively, microarrays useful for assessing the effectiveness of the compounds of the present invention include heart, liver, prostate, lung, nerve, muscle or connective tissue; preferably coronary endothelium, umbilical artery endothelium, umbilical vein endothelium, aortic endothelium, Skin microvascular endothelium, pulmonary artery endothelium, myometrial microvascular endothelium, keratinocyte epithelium, bronchial epithelium, breast epithelium, prostate epithelium, renal cortex epithelium, proximal tubule epithelium, small airway epithelium, renal epithelium, umbilical artery smooth muscle, newborn Skin fibroblast, pulmonary artery smooth muscle, skin fibroblast, neural progenitor cell, skeletal muscle, astrocyte, aortic smooth muscle, mesangial cell, coronary smooth muscle, bronchial smooth muscle, uterine smooth muscle, lung fibroblast, Specific tissue types can be represented, including but not limited to osteoblasts, prostate stromal cells, or combinations thereof.
本発明は、相補性および相同性配列を含む一つ以上のヌクレオチド配列を含む遺伝子発現プロフィールを含むマイクロアレイをさらに考慮しており、この場合、前記遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物で処理した細胞タイプから生じ、且つ、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋層微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管支上皮、***上皮、前立腺上皮、腎皮質上皮、近位尿細管上皮、小気道上皮、腎上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管支平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、および前立腺間質細胞を含む群から選択される。 The present invention further contemplates a microarray comprising a gene expression profile comprising one or more nucleotide sequences including complementary and homologous sequences, wherein said gene expression profile is a cell treated with a compound of the present invention. Type, and coronary endothelium, umbilical artery endothelium, umbilical vein endothelium, aortic endothelium, cutaneous microvascular endothelium, pulmonary arterial endothelium, myometrial microvascular endothelium, keratinocyte epithelium, bronchial epithelium, breast epithelium, prostate epithelium, renal cortex Epithelium, proximal tubular epithelium, small airway epithelium, renal epithelium, umbilical artery smooth muscle, neonatal dermal fibroblast, pulmonary artery smooth muscle, dermal fibroblast, neural progenitor cell, skeletal muscle, astrocyte, aortic smooth muscle, Select from the group comprising mesangial cells, coronary smooth muscle, bronchial smooth muscle, uterine smooth muscle, lung fibroblasts, osteoblasts, and prostate stromal cells It is.
本発明は、タンパク質発現プロフィールが、本発明の化合物で処理した細胞タイプから生じ、且つ、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋層微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管支上皮、***上皮、前立腺上皮、腎皮質上皮、近位尿細管上皮、小気道上皮、腎上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管支平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、および前立腺間質細胞を含む群から選択される、一つ以上のタンパク質結合性物質を含むマイクロアレイを考慮している。 The invention provides that the protein expression profile arises from a cell type treated with a compound of the invention and coronary endothelium, umbilical artery endothelium, umbilical vein endothelium, aortic endothelium, skin microvascular endothelium, pulmonary arterial endothelium, uterine myometrium micro Vascular endothelium, keratinocyte epithelium, bronchial epithelium, breast epithelium, prostate epithelium, renal cortical epithelium, proximal tubular epithelium, small airway epithelium, renal epithelium, umbilical artery smooth muscle, neonatal skin fibroblast, pulmonary artery smooth muscle, skin fibroblast A group comprising cells, neural progenitor cells, skeletal muscle, astrocytes, aortic smooth muscle, mesangial cells, coronary smooth muscle, bronchial smooth muscle, uterine smooth muscle, lung fibroblasts, osteoblasts, and prostate stromal cells A microarray comprising one or more protein binding substances selected from:
さらに詳細には、本発明は、例えば、特定の細胞セットにおける特定のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現についての再現性のある測定法および評価法を考慮している。一つの方法は、レーザー捕獲顕微解剖、Ｔ７ベースのＲＮＡ増幅、増幅したＲＮＡからのｃＤＮＡの生産、およびパールカンなどのＨＳＰＧを含む多種多様な特異的遺伝子についての固定化ＤＮＡ分子を含むＤＮＡマイクロアレイといった技術を併用および利用して、非常に少数の特異的細胞についての遺伝子発現分析プロフィールを生じる。所望の細胞を個々に同定し、レーザー捕獲法により基板に結合させ、捕獲した細胞を、その後、残りの細胞と分ける。その後、前記捕獲細胞からＲＮＡを抽出し、Ｔ７ベースの増幅法を使用して約１００万倍に増幅させ、その増幅ＲＮＡからＤＮＡを作製する。多種多様な特異的ＤＮＡ分子を作成し、それをマイクロアレイの特異的ポリヌクレオチドでハイブリダイズし、そのＤＮＡ分子を適する基盤に固定化する。前記捕獲細胞から作製したｃＤＮＡは、マイクロアレイ上の固定化ＤＮＡへの前記ｃＤＮＡのハイブリダイゼーションが可能な条件下で、マイクロアレイに適用する。前記捕獲細胞の発現プロフィールは、前記捕獲細胞の増幅ＲＮＡまたはその増幅ＲＮＡから作製したｃＤＮＡ、およびマイクロアレイ上の特異的固定化ＤＮＡ分子を使用する前記ハイブリダイゼーションの結果分析から得られる。ハイブリダイゼーションの結果は、例えば、プローブとしてマイクロアレイ上に表されたどの遺伝子が前記捕獲細胞からのｃＤＮＡにハイブリダイズされるか、および／または特異的遺伝子発現の量を示す。ハイブリダイゼーションの結果は、前記捕獲細胞の遺伝子発現プロフィールを表す。前記捕獲細胞の遺伝子発現プロフィールは、異なる捕獲細胞セットの遺伝子発現プロフィールを比較するために用いることができる。例えば、遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物で処理した（処理していない）細胞から生じることができる。類似性および相違は、異なる条件下での同じ細胞タイプ間の相違、さらに具体的には、本発明の化合物での処理に反応しての遺伝子発現の変化を判定するために有用な情報を提供する。 More particularly, the present invention contemplates reproducible measurement and evaluation methods, eg, for the expression of specific mRNAs or proteins in specific cell sets. One method involves techniques such as laser capture microdissection, T7-based RNA amplification, production of cDNA from amplified RNA, and DNA microarrays containing immobilized DNA molecules for a wide variety of specific genes including HSPG such as perlecan. Are used and combined to generate gene expression analysis profiles for very few specific cells. The desired cells are individually identified and attached to the substrate by laser capture, and the captured cells are then separated from the remaining cells. Thereafter, RNA is extracted from the captured cells, amplified about 1 million times using a T7-based amplification method, and DNA is prepared from the amplified RNA. A wide variety of specific DNA molecules are generated, hybridized with microarray specific polynucleotides, and the DNA molecules are immobilized on a suitable substrate. The cDNA prepared from the captured cells is applied to the microarray under conditions that allow hybridization of the cDNA to immobilized DNA on the microarray. The expression profile of the capture cells is obtained from an analysis of the results of the hybridization using amplified RNA of the capture cells or cDNA made from the amplified RNA, and specific immobilized DNA molecules on the microarray. The result of hybridization indicates, for example, which genes represented on the microarray as probes are hybridized to cDNA from the capture cells and / or the amount of specific gene expression. The result of hybridization represents the gene expression profile of the captured cells. The gene expression profile of the capture cells can be used to compare the gene expression profiles of different capture cell sets. For example, gene expression profiles can be generated from cells treated (untreated) with the compounds of the present invention. Similarities and differences provide information useful for determining differences between the same cell type under different conditions, and more specifically, changes in gene expression in response to treatment with a compound of the invention To do.
遺伝子発現分析に使用される技術は、タンパク質発現プロフィールの状況にも適用できる。全タンパク質を細胞サンプルから単離し、多数のタンパク質結合物質（抗体、受容体タンパク質、小分子、およびこれらに類するものを含む）を含むマイクロアレイにハイブリダイズすることができる。当該技術分野において公知の幾つかのアッセイのうちのいずれかを使用して、ハイブリダイゼーションを検出し、上に記載したように分析することができる。蛍光検出の場合、アルゴリズムを使用して、特定の細胞タイプのタンパク質発現プロフィールの代表を抽出することができる。この関連で、本発明の化合物での細胞の処理に反応してのタンパク質発現の変化を評価することができる。 The techniques used for gene expression analysis can also be applied in the context of protein expression profiles. Total protein can be isolated from a cell sample and hybridized to a microarray containing a number of protein binding agents, including antibodies, receptor proteins, small molecules, and the like. Any of several assays known in the art can be used to detect hybridization and analyze as described above. For fluorescence detection, an algorithm can be used to extract a representative of the protein expression profile for a particular cell type. In this regard, changes in protein expression in response to treatment of cells with the compounds of the invention can be assessed.
従って、一つの側面において、本発明は、選択した組織または細胞を本発明の少なくとも一つの化合物に暴露することによって生じる遺伝子転写レベルの変化を検出するために使用される方法において、特定の組織または細胞タイプから単離した遺伝子の集団に対応する少なくとも一つのマイクロアレイを含む。この実施形態において、生物由来の生物学的サンプル、または樹立細胞系を、インビボまたはエクスビボで本発明の少なくとも一つの化合物に暴露することができる。その後、その組織または細胞の遺伝子転写体（主としてｍＲＮＡ）を当該技術分野においてよく知られている方法により単離する。ＳＡＭＢＲＯＯＫら，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢ．ＭＡＮＵＡＬ（２００１）。単離した転写体は、その後、その転写体が対応するプローブとハイブリダイズしてハイブリダイゼーションペアを形成する条件下で、マイクロアレイと接触させる。このように、マイクロアレイは、本発明の少なくとも一つの化合物への暴露後の転写反応のモデルを提供する。こうした情報を利用して、治療候補を判定することができる。その後、ハイブリダイゼーションシグナルをハイブリダイゼーションペアごとに検出して、遺伝子発現プロフィールを得ることができる。 Accordingly, in one aspect, the present invention provides a method for detecting changes in gene transcription levels caused by exposing selected tissues or cells to at least one compound of the present invention, in particular tissues or cells. At least one microarray corresponding to a population of genes isolated from a cell type. In this embodiment, a biological sample from an organism, or an established cell line, can be exposed to at least one compound of the invention in vivo or ex vivo. The tissue or cell gene transcript (mainly mRNA) is then isolated by methods well known in the art. SAMBROOK et al., MOLECULAR CLONING: A LAB. MANUAL (2001). The isolated transcript is then contacted with the microarray under conditions where the transcript hybridizes with the corresponding probe to form a hybridization pair. Thus, the microarray provides a model of the transcription reaction after exposure to at least one compound of the invention. Such information can be used to determine treatment candidates. A hybridization signal can then be detected for each hybridization pair to obtain a gene expression profile.
遺伝子および／またはタンパク質発現プロフィールならびにマイクロアレイを利用して、パールカンまたは他のＨＳＰＧなどの特定の遺伝子の活性化または不活性化化合物を識別することもできる。転写率を増大させる、またはタンパク質の活性を刺激、維持もしくは安定させる化合物は、活性化化合物と考えられ、率を低下させる、またはタンパク質の活性を阻害する化合物は、不活性化化合物と考えられる。さらに、化合物の生物学的作用は、細胞の生物学的状態に反映されうる。この状態は、細胞成分によって特徴付けられる。細胞の生物学的状態の一つの側面は、その転写状態である。細胞の転写状態には、所定の条件セットのもとでの細胞中の構成ＲＮＡ種、特にｍＲＮＡ、の同一性および量が含まれる。従って、本明細書において論じられている遺伝子発現プロフィール、マイクロアレイおよびアルゴリズムを利用して、活性化または不活性化化合物、具体的には本発明の化合物、に暴露後の所定の細胞または組織の転写状態を分析および特性付けすることができる。 Gene and / or protein expression profiles and microarrays can also be used to identify activated or inactivated compounds of a particular gene such as perlecan or other HSPG. A compound that increases transcription rate or stimulates, maintains or stabilizes the activity of a protein is considered an activating compound, and a compound that decreases rate or inhibits the activity of a protein is considered an inactivating compound. Furthermore, the biological action of the compound can be reflected in the biological state of the cell. This condition is characterized by cellular components. One aspect of a cell's biological state is its transcriptional state. The transcriptional state of a cell includes the identity and amount of constituent RNA species, particularly mRNA, in the cell under a given set of conditions. Thus, transcription of a given cell or tissue after exposure to an activated or inactivated compound, specifically a compound of the present invention, utilizing the gene expression profiles, microarrays, and algorithms discussed herein. The condition can be analyzed and characterized.
マイクロアレイ法および結果を分析するための方法は、当該技術分野においてよく知られている。米国特許第６，２６３，２８７号、同第６，２３９，２０９号、同第６，２１８，１２２号、同第６，１９７，５９９号、同第６，１５６，５０１号、同第５，８７４，２１９号、同第５，８３７，８３２号、同第５，７００，６３７号、同第５，４４５，９３４号、米国特許出願番号２００１／００１４４６１ Ａ１、同２００１／００３９０１６ Ａ１、同２００１／００３４０２３ Ａ１；国際公開公報第０１／９４９４６号および同第０１／７７６６８号参照。Ｈａｂｂら，２ ＧＥＮＯＭＥ ＢＩＯＬＯＧＹ １−１２（２００１）；Ｂｒｏｗｎら，９７ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ ２６２−７（２０００）；Ｇｅｔｚら，９７ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ １２０７９−８４（２０００）；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，３ ＣＵＲＲＥＮＴ ＯＰＩＮＩＯＮ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ ２８５−９１（２０００）；Ｈｏｌｔｅら，９７ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ ８４０９−１４（２０００）；ＭａｃＢｅａｔｈら，２８９ ＳＣＩＥＮＣＥ １７６０−６３（２０００）；Ｄｕｇｇａｎら，２１ ＮＡＴＵＲＥ ＧＥＮＥＴ １０−１４（１９９９）；Ｌｉｐｓｈｕｔｚら，２１ ＮＡＴＵＲＥ ＧＥＮＥＴ ５−９（１９９９）；Ｅｉｓｅｎら，９５ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ １４８６３−６８（１９９８）；Ｅｒｍｏｌａｅｖａら，２０ ＮＡＴＵＲＥ ＧＥＮＥＴ．１９−２３（１９９８）；Ｈａｃｉａら，２６ ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤ ＲＥＳ．３８６５−６６（１９９８）；Ｌｏｃｋｈａｒｔら，ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤ ＳＹＭＰ．ＳＥＲ．１１−１２（１９９８）；Ｓｃｈｅｎａら，１６ ＴＲＥＮＤＳ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．３０１−６（１９９８）；Ｓｈａｌｏｎ，４６ ＰＴＨＯＬ．ＢＩＯＬ．１０７−９（１９９８）；Ｗｅｌｆｏｒｄら，２６ ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤ ＲＥＳ．３０５９−６５（１９９８）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら，１１ ＢＩＯＳＮＳＯＲＳ ＢＩＯＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣＳ ６８７−９０（１９９６）；Ｌｏｃｋｈａｒｔら，１４ ＮＡＴＵＲＥ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．１６７５−８０（１９９６）；Ｓｃｈｅｎａら，９３ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ １０６１４−１９（１９９６）；Ｔｏｍａｙｏら，９６ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ ２９０７−１２（１９９６）；Ｓｃｈｅｎａら，２７０ ＳＣＩＥＮＣＥ ４６７−７０（１９９５）も参照。 Microarray methods and methods for analyzing results are well known in the art. U.S. Patent Nos. 6,263,287, 6,239,209, 6,218,122, 6,197,599, 6,156,501, 5, 874,219, 5,837,832, 5,700,637, 5,445,934, U.S. Patent Application Nos. 2001/0014461 A1, 2001/0039016 A1, 2001 0034023 A1; see WO 01/94946 and 01/77668. Habb et al., 2 GENOME BIOLOGY 1-12 (2001); Brown et al., 97 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 262-7 (2000); Getz et al., 97 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 12079-84 (2000); Harrington et al., 3 CURRENT OPINION MICROBOL 285-91 (2000); Holte et al., 97 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 8409-14 (2000); MacBeath et al., 289 SCIENCE 1760-63 (2000); Duggan et al., 21 NATURE GENET 10-14 (1999); Lipshutz et al., 21 NATURE GENET 5-9 (1999); Eisen et al., 95. PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 14863-68 (1998); Ermoleva et al., 20 NATURE GENET. 19-23 (1998); Hacia et al., 26 NUCLEIC ACID RES. 3865-66 (1998); Lockhart et al., NUCLEIC ACID SYMP. SER. 11-12 (1998); Schena et al., 16 TRENDS BIOTECHNOL. 301-6 (1998); Shalon, 46 PTHOL. BIOL. 107-9 (1998); Welford et al., 26 NUCLEIC ACID RES. 3059-65 (1998); Blanchard et al., 11 BIOSNSORS BIOELECTRONICS 687-90 (1996); Lockhart et al., 14 NATURE BIOTECHNOL. 1675-80 (1996); Schena et al., 93 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 10614-19 (1996); Tomayo et al., 96 PROC. NATL. ACAD. SCI. See also USA 2907-12 (1996); Schena et al., 270 SCIENCE 467-70 (1995).
有用なデータベース作成、データベースアクセスおよび関連法
本発明のもう一つの実施形態は、本化合物、本化合物の製造法、本化合物の使用法および投与法に関連したデータを処理または使用するための、ならびに本化合物が治療に有効である疾病に付随する結果を診断する、予知するおよび追跡するための様々な方法を含む。例えば、ＨＳＰＧＳ（特に、パールカン）を含む生体分子に関連する診断および予測値を生じるための方法を本発明は考慮している。本発明の化合物の有効性に関連した診断および予測値を生じる方法も本発明の範囲内である。本発明は、発現プロフィールデータベースを生じる方法、ならびに正常な組織および疾病組織についてのそうしたデータベースを生じる方法をさらに考慮している。
Useful Database Creation, Database Access and Related Methods Another embodiment of the present invention is for processing or using data related to the present compounds, methods of making the compounds, methods of using and administering the compounds, and Various methods for diagnosing, prognosing and tracking the consequences associated with diseases for which the compounds are therapeutically effective are included. For example, the present invention contemplates methods for producing diagnostic and predictive values associated with biomolecules including, for example, HSPGS (particularly perlecan). Methods that produce diagnostic and predictive values related to the effectiveness of the compounds of the invention are also within the scope of the invention. The present invention further contemplates methods for generating an expression profile database and methods for generating such a database for normal and diseased tissues.
発現プロフィールデータベースは、本発明の化合物の作用ならびに他のソースおよび方法による作用を評価するために、生じた発現プロフィールについての注釈情報を含むように設計された内部データベースでありうる。そうした情報には、例えば、所定の生体分子が見出されたデータベース；年齢、癌もしくは腫瘍のタイプまたは進行を含む発現プロフィールに関連した患者の情報；投薬量および投与情報などの本発明の化合物に関連した情報；配列、組織または細胞源に関連した関連ｃＤＮＡについての記述情報；外部データから得られた配列データ；所定の遺伝子および関連疾患状態または疾病の経過、例えば、その発現プロフィールが、特定の疾病状態に関連するのか、または特定の疾病状態を示すのか、についての発現プロフィール；ならびに作成方法を挙げることができる。発現プロフィールは、公的に利用できるソースまたは著作権を有するソースから得られたタンパク質および／またはポリヌクレオチドマイクロアレイに基づく場合もある。データベースは、二つのセクション（一方は、配列および関連発現プロフィールの蓄積、他方は、付随情報の蓄積）に分けることができる。このデータベースを、中央コンピュータ設備内にファイアウォールを伴うプライベートデータベースとして維持することができる。しかし、本発明は、そのように限定されず、発現プロフィールデータを世間一般の人が利用できるようにすることができる。 The expression profile database can be an internal database designed to contain annotation information about the resulting expression profile in order to evaluate the effects of the compounds of the invention and effects from other sources and methods. Such information includes, for example, the database in which the given biomolecule was found; patient information related to expression profiles including age, type of cancer or tumor or progression; dosage and administration information, etc. Related information; descriptive information about related cDNAs related to sequences, tissues or cell sources; sequence data obtained from external data; a given gene and related disease state or course of disease, eg its expression profile Mention may be made of an expression profile for whether it is associated with a disease state or indicative of a specific disease state; Expression profiles may be based on proteins and / or polynucleotide microarrays obtained from publicly available sources or copyrighted sources. The database can be divided into two sections, one for storing sequences and associated expression profiles, and the other for storing accompanying information. This database can be maintained as a private database with a firewall in the central computer facility. However, the present invention is not so limited, and the expression profile data can be made available to the general public.
本データベースは、ネットワークサーバーとクライアントを繋ぐネットワークシステムであることもできる。このネットワークは、当該技術分野において公知であるような、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む多数の従来的なネットワークシステムのうちのいずれか一つであることができる（例えば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ）。サーバーには、ユーザーのリクエストを処理するためのデータベース情報にアクセスするソフトウエア、およびクライアントの機械に情報を配信するためのインターフェースを提供するソフトウエアを挙げることができる。サーバーは、ＷＷＷ（ワールド・ワイド・ウェブ）をサポートし、クライアントが使用するためのウェブサイトおよびＷｅｂブラウザを維持することができる。クライアント／サーバー環境、データベースサーバーおよびネットワークは、技術文献、営業用文献および特許文献に充分詳細に記録されている。 This database can also be a network system that connects a network server and a client. The network can be any one of a number of conventional network systems, including local area networks (LANs) or wide area networks (WANs), as is known in the art (eg, Ethernet). Servers can include software that accesses database information for processing user requests and software that provides an interface for distributing information to client machines. The server supports the World Wide Web (WWW) and can maintain a website and web browser for use by clients. The client / server environment, database server and network are well documented in the technical literature, business literature and patent literature.
そのＷｅｂブラウザによって、クライアントは、データ形式（例えば、マイクロアレイデータベースおよび発現プロフィールデータベース）を検索するための検索リクエストを作成することができる。例えば、ユーザーは、ボタン、プルダウンメニューおよびスクロールバーなどのユーザーのインターフェースエレメントに「ポイントして、クリック」すればよい。クライアントのリクエストを、それらをフォーマットするＷｅｂアプリケーションに転送して、例えば、クライアントによって得られるマイクロアレイまたは発現データに基づく、および／または他の表現型または遺伝子型情報に基づくシステムデータベースからの情報を集めるために使用できる質問を作ることができる。具体的には、クライアントは、本発明の化合物で治療した患者から得られたマイクロアレイ発現プロフィールに基づく発現データを提示し、そのシステムを使用して、そのデータベース内に含まれている発現データを有するクライアントの発現データをそのシステムにより比較することに基づき、その情報を基にした診断を得ることができる。例として、そのシステムは、そのデータベースに含まれている発現プロフィールと、クライアントにより提示された発現プロフィールを比較し、次に、データベースのプロフィールとクライアントの発現プロフィールのベストマッチに基づいて、クライアントに診断情報を提供する。それ故、一つの側面において、発現プロフィールの比較は、本発明の化合物での治療の有効性を判定する際、臨床家の助けになる。こうした比較を基に、臨床家は治療法式を変えることまたは調整することができる。 The web browser allows a client to create a search request for searching data formats (eg, microarray database and expression profile database). For example, the user may “point and click” on user interface elements such as buttons, pull-down menus, and scroll bars. To forward client requests to a web application that formats them, for example, to gather information from system databases based on microarray or expression data obtained by the client and / or based on other phenotypic or genotypic information You can make a question that can be used for. Specifically, the client presents expression data based on a microarray expression profile obtained from a patient treated with a compound of the present invention and uses that system to have the expression data contained within that database. Based on the comparison of client expression data by the system, a diagnosis based on the information can be obtained. As an example, the system compares the expression profile contained in the database with the expression profile presented by the client, and then diagnoses the client based on the best match between the database profile and the client expression profile. Provide information. Thus, in one aspect, comparison of expression profiles aids the clinician in determining the effectiveness of treatment with the compounds of the present invention. Based on these comparisons, clinicians can change or adjust treatment regimens.
加えて、そのウェブサイトは、米国医療図書館（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の一部である米国生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ＮＣＢＩ）によって維持されているＧｅｎＢａｎｋおよび関連データベースなどの公的データベースへのハイパーテキストリンク、ならびに遺伝子発現分析、遺伝障害、化学文献およびこれらに類するものについての関連情報を提供するあらゆるリンクを提供することができる。各遺伝子に付随する識別子、識別子のタイプ、生体分子の配列、共通のクラスタ識別子（ＧｅｎＢａｎｋ、Ｕｎｉｇｅｎｅ、Ｉｎｃｙｔｅ ｔｅｍｐｌａｔｅの識別子など）および種の名前を含む（しかし、これらに限定されない）情報が、考慮される。 In addition, the website is a public database such as GenBank and related databases maintained by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), which is part of the National Library of Medicine. Hypertext links to and any link that provides relevant information about gene expression analysis, genetic disorders, chemical literature and the like can be provided. Information including but not limited to identifiers associated with each gene, identifier types, biomolecule sequences, common cluster identifiers (such as GenBank, Unigene, Incyte template identifiers) and species names are considered. The
本発明は、生体情報、具体的には、発現プロファイルならびに本発明の組成物および方法に関連して有用である他の情報にアクセスし、比較するためのシステムも提供する。一つの実施形態において、本コンピュータシステムは、コンピュータプロセッサ、前記コンピュータプロセッサに操作可能に連結されている適切なメモリー、および前記コンピュータプロセッサにおいて実行する前記メモリーに記憶されたコンピュータプロセスを具備することができ、また、これは、患者からの生体分子配列の発現プロファイルとデータベース内の生体分子配列の発現プロファイルおよび配列識別情報とを突き合わせる手段を具備する。さらに具体的には、本コンピュータシステムを使用して、本発明の化合物で処理した生物学的サンプルから発生した発現プロフィールとデータベース内の発現プロフィールおよび他の情報とを突き合わせる。 The present invention also provides systems for accessing and comparing biometric information, specifically expression profiles and other information useful in connection with the compositions and methods of the present invention. In one embodiment, the computer system can comprise a computer processor, a suitable memory operably coupled to the computer processor, and a computer process stored in the memory executing on the computer processor. It also comprises means for matching the biomolecule sequence expression profile from the patient with the biomolecule sequence expression profile and sequence identification information in the database. More specifically, the computer system is used to match expression profiles generated from biological samples treated with compounds of the present invention with expression profiles and other information in a database.
さらに、生体分子に含まれる情報にアクセスし、比較するために、本システムは、例えば、本発明の化合物での治療を受けた患者から生じた発現プロフィールを、生体分子データベース内の生体分子配列の発現プロフィールおよび配列識別情報と突き合わせるためのアルゴリズムを生じるコンピュータコードを含むコンピュータプログラムを具備する。 In addition, to access and compare information contained in biomolecules, the system can, for example, express an expression profile generated from a patient who has been treated with a compound of the present invention in a biomolecule sequence in a biomolecule database. A computer program comprising computer code that generates an algorithm for matching expression profiles and sequence identification information.
本発明は、一つの実施形態において、生体分子データベース内に蓄積された発現プロファイル情報のアクセスのためのグラフィカル・ユーザー・インターフェース（「ＧＵＩ」）の使用を考慮している。特定の実施形態において、前記ＧＵＩは、二つのフレームから成ることができる。第一のフレームは、ユーザーがアクセスできる生体分子データベースの選択可能なリストを含むことができる。生体分子データベースが第一フレームにおいて選択されると、第二フレームは、他のあらゆる表現型または遺伝子型情報とともに上に記載したようなクライアントにより供給された発現プロフィールと前記発現プロフィールデータベースとを二つ一組で比較することによって生じた情報を表示することができる。 The present invention, in one embodiment, contemplates the use of a graphical user interface (“GUI”) for accessing expression profile information stored in a biomolecule database. In a particular embodiment, the GUI may consist of two frames. The first frame can include a selectable list of biomolecule databases accessible to the user. When a biomolecule database is selected in the first frame, the second frame will contain two expression profiles supplied by the client as described above with any other phenotype or genotype information and the expression profile database. Information resulting from the comparison in a set can be displayed.
前記ＧＵＩの第二フレームは、選択したデータベースに含まれている生体分子配列発現情報およびプロフィールのリストを含むことができる。さらに、前記第二フレームによって、ユーザーは、生体分子配列のすべてを含むサブセットを選択することができ、また、その生体分子配列リストを用いてオペレーションを実行することができる。一つの実施形態にいおいて、ユーザーは、各生体分子配列に関連した選択ボックスを選択することによって、生体分子配列のサブセットを選択することができる。もう一つの実施形態において、実行することができるオペレーションには、リストに載っている生体分子配列すべてを、分類情報を備えたデータベーススプレッドシートにダウンロードすること、選択した生体分子配列サブセットをユーザーのファイルにセーブすること、リストに載っている生体分子配列すべてを、分類情報を備えていないデータベーススプレッドシートにダウンロードすること、および選択した生体分子配列サブセットに関する分類情報を表示することが挙げられるが、これらに限定されない。 The second frame of the GUI can include a list of biomolecule sequence expression information and profiles contained in the selected database. Further, the second frame allows the user to select a subset that includes all of the biomolecule sequences and to perform operations using the biomolecule sequence list. In one embodiment, the user can select a subset of biomolecule sequences by selecting a selection box associated with each biomolecule sequence. In another embodiment, the operations that can be performed include downloading all of the listed biomolecule sequences to a database spreadsheet with classification information, and selecting the selected biomolecule sequence subset into the user's file. To save all of the biomolecule sequences in the list to a database spreadsheet that does not have the classification information, and to display the classification information for the selected subset of biomolecule sequences. It is not limited to.
ユーザーが、選択した生体分子配列サブセットに関する分類情報の表示を選択した場合、第二ＧＵＩがユーザーに提示される。一つの実施形態において、第二ＧＵＩは、上に記載したような発現プロフィールデータベースを作るために使用される一つ以上の外部データベースのリストを含むことができる。さらに、各外部データベースについて、ＧＵＩは、各外部データベースに関連した一つ以上のフィールドのリストを表示することができる。さらにもう一つの実施形態では、ＧＵＩによって、ユーザーは、その第二ＧＵＩにおい表示された一つ以上のフィールドの各々を選択することができ、または選択を取り消すことができる。さらにもう一つの実施形態では、ＧＵＩによって、ユーザーは、一つ以上の外部データベースの各々を選択することができ、または選択を取り消すことができる。 If the user selects to display classification information regarding the selected biomolecule sequence subset, a second GUI is presented to the user. In one embodiment, the second GUI can include a list of one or more external databases used to create an expression profile database as described above. Further, for each external database, the GUI can display a list of one or more fields associated with each external database. In yet another embodiment, the GUI allows the user to select or cancel the selection of each of the one or more fields displayed in the second GUI. In yet another embodiment, the GUI allows the user to select each one or more external databases or cancel the selection.
本出願の方法は、さらに、本発明の組成物および方法論の商業使用および他の使用に関する。一つの側面において、本方法は、消費者、すなわち、患者、医師、メディカルサービスプロバイダー、研究者ならびに製薬販売元および製造業者に、特に、本発明の化合物の使用に従って生成されたデータベースを含む発現プロフィールデータベースを提供することに関連して、本発明の組成物および方法論の市場への出荷、販売またはライセンスを含む。 The methods of the present application further relate to commercial and other uses of the compositions and methodologies of the present invention. In one aspect, the method comprises an expression profile comprising a database generated according to the use of a compound of the invention, particularly to consumers, i.e. patients, physicians, medical service providers, researchers and pharmaceutical vendors and manufacturers. In connection with providing a database, this includes shipping, selling or licensing the compositions and methodologies of the present invention to the market.
もう一つの実施形態において、本発明の方法は、販売用に本発明の医薬組成物を配給するための配給システムの設定を含み、また、場合によっては、本医薬組成物を市場に出荷するための販売グループの設定も含む。本発明のさらにもう一つの側面は、遺伝子の発現レベルまたはパールカンなどの遺伝子産物の活性レベルを調節する、上に記載したような試験化合物を、上記薬物発見法のうちの一つ以上によって同定することを含むターゲットの発見を行う方法；同定された薬剤またはそれらのさらなる類似体の動物における有効性および毒性についての治療プロファイリングを行う方法；および場合によっては、許容可能な治療プロフィールを有すると同定された一つ以上の薬剤を含む医薬組成物を調合する方法；および場合によっては、同定された前記薬剤のさらなる医薬品開発に関する権利をライセンスまたは販売する方法を提供する。 In another embodiment, the method of the present invention includes setting up a distribution system for distributing the pharmaceutical composition of the present invention for sale, and optionally for shipping the pharmaceutical composition to the market. Including setting up sales groups. Yet another aspect of the invention is to identify a test compound as described above that modulates the level of gene expression or the level of activity of a gene product such as perlecan by one or more of the above drug discovery methods. A method of performing target discovery, including methods of performing therapeutic profiling on the efficacy and toxicity of the identified agents or their further analogs in animals; and, in some cases, identified as having an acceptable therapeutic profile A method of formulating a pharmaceutical composition comprising one or more drugs; and optionally, a method of licensing or selling rights for further drug development of the identified drugs.
医薬組成物
本明細書にに開示されている化合物に加え、本発明の医薬組成物は、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存薬、アジュバントまたはその種の他のものなど（しかし、これらに限定されない）のあらゆる適する助剤のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。医薬適合性の助剤が好ましい。そうした無菌溶液の調製例および調製法は、当該技術分野においてよく知られており、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）など（しかし、これに限定されない）のよく知られている教科書において見出すことができる。投与方式、化合物の溶解度および／または安定性に適する医薬適合性の担体は、慣例的に選択することができる。
Pharmaceutical Compositions In addition to the compounds disclosed herein, the pharmaceutical compositions of the present invention include diluents, binders, stabilizers, buffers, salts, lipophilic solvents, preservatives, adjuvants or the like It can further comprise at least one of any suitable auxiliaries such as but not limited to others. Pharmaceutically compatible auxiliaries are preferred. Examples of preparation and preparation of such sterile solutions are well known in the art, including but not limited to REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Edited by Gennaro, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). A pharmaceutically acceptable carrier suitable for the mode of administration, the solubility and / or stability of the compound can be routinely selected.
本発明に有用な医薬適合性の賦形剤および添加剤には、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質および炭水化物（例えば、単糖類、二糖類、三糖類、四糖類およびオリゴ糖を含む糖類；アルジトール、アルドン酸、糖エステルおよびこれらに類するものなどの糖誘導体；ならびに多糖類または糖重合体）が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、単独で、または重量または容積で１〜９９％の範囲での組合せでを含む、単独で、または組合せで存在することができる。具体例としてのタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）ゼラチン、カゼインおよびこれらに類するものが挙げられる。緩衝能に関する機能も果たすことができる代表的なアミノ酸成分には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームおよびこれらに類するものが挙げられる。 Pharmaceutically compatible excipients and additives useful in the present invention include proteins, peptides, amino acids, lipids and carbohydrates (eg, saccharides including monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, tetrasaccharides and oligosaccharides; alditols, Sugar derivatives such as aldonic acids, sugar esters and the like; and polysaccharides or sugar polymers), but are not limited to these, which are 1 to 99% by weight or by volume or alone. Can be present alone or in combination, including in combinations in range. Specific protein excipients include serum albumin such as human serum albumin (HSA), recombinant human albumin (rHA) gelatin, casein and the like. Typical amino acid components that can also perform functions related to buffering capacity include alanine, glycine, arginine, betaine, histidine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, lysine, leucine, isoleucine, valine, methionine, phenylalanine, aspartame and the like. There are similar ones.
本発明における使用に適する炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースおよびこれらに類するものなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースおよびこれらに類するものなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンおよびこれらに類するものなどの多糖類；ならびにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールおよびこれらに類するものなどの多糖類が挙げられる。 Suitable carbohydrate excipients for use in the present invention include, for example, monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose and the like; lactose, sucrose, trehalose, cellobiose and the like Disaccharides such as raffinose, melezitose, maltodextrin, dextran, starch and the like; and mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol, sorbitol (glucitol), myo-inositol and the like These polysaccharides are mentioned.
本発明の化合物を含む医薬組成物は、緩衝剤またはｐＨ調整剤も含むことができる。典型的に、緩衝剤は、有機酸または有機塩基から調製された塩である。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸の塩などの有機酸の塩；トリス、塩酸トロメタミン、またはリン酸緩衝液が挙げられる。 A pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention can also comprise a buffer or a pH adjusting agent. Typically, the buffer is a salt prepared from an organic acid or organic base. Exemplary buffering agents include citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, salts of organic acids such as salts of acetic acid or phthalic acid; Tris, tromethamine hydrochloride, or phosphate buffer .
加えて、本発明の医薬組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（高分子糖）、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌薬、甘味剤、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ ２０」および「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などの高分子賦形剤／添加剤を含むことができる。本発明での使用に適するこれらのおよびさらなる既知の製薬用賦形剤および／または添加剤は、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＆ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｕｓ（１９９５））およびＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（第５２版、Ｍｅｄｉｃａｏ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ（１９９８））に挙げられているとおり当該技術分野において公知である。これらの開示物は、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。
In addition, the pharmaceutical composition of the present invention comprises polyvinylpyrrolidone, ficoll (polymer sugar), dextrate (eg, cyclodextrin such as 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin), polyethylene glycol, flavoring agent, antibacterial agent Sweeteners, antioxidants, antistatic agents, surfactants (eg, polysorbates such as “
経口投与用医薬組成物
錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、化合物を、エタノール、グリセロール、水およびこれらに類するものなどの経口用の非毒性で医薬適合性の不活性担体と併用することができる。さらに、所望のまたは必要な際には、適する結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に添合することができる。適する結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖；トウモロコシ甘味剤；アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースなどの天然および合成ゴム；ポリエチレングリコール；ワックスおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。これらの剤形において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
Pharmaceutical compositions for oral administration For oral administration in the form of tablets or capsules, the compounds are combined with oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carriers such as ethanol, glycerol, water and the like be able to. In addition, when desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch; gelatin; natural sugars such as glucose or β-lactose; corn sweeteners; natural and synthetic gums such as gum arabic, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose; polyethylene glycol; waxes and the like Include, but are not limited to: Lubricants used in these dosage forms include, but are not limited to, sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
経口投与に適する本発明の調合薬は、所定量の有効成分を各々含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として、およびボーラスとして提供することができる。 Formulations of the present invention suitable for oral administration are as individual units such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient; as powders or granules; as solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids Or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion and as a bolus.
錠剤は、場合によっては一つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存薬、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合した有効成分を、適切な機械で、粉末または顆粒などの易流動性形に圧縮することにより、作製することができる。湿製錠剤は、不活性希釈液で湿潤させた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合によってはコーティングするか、刻み目を入れることができ、また、中の有効成分を緩効性または制御放出するように調合することができる。 A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are the active ingredients, optionally mixed with binders, lubricants, inert diluents, preservatives, surfactants or dispersants, compressed into a free-flowing form such as a powder or granules in a suitable machine By doing so, it can be manufactured. Wet tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert diluent. Tablets may optionally be coated or scored and may be formulated so as to provide slow or controlled release of the active ingredient therein.
加えて、それらの組合せを生体分解性ポリマーに組み込んで、化合物の持続放出を可能ならしめることができ、そうしたポリマーを、薬物送達が望まれる場所付近に、例えば、再狭窄部位に、移植する。生体分解性ポリマーおよびそれらの使用は、例えば、Ｂｒｅｍら，７４ Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＵＲＧ．４４１−４６（１９９１）に、詳細に記載されている。持続放出性組成物の適する例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、前記マトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセル、の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびｙ エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）（Ｔａｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから成る注射用マイクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。 In addition, those combinations can be incorporated into biodegradable polymers to allow sustained release of the compounds, and such polymers are implanted near where drug delivery is desired, for example, at the site of restenosis. Biodegradable polymers and their use are described, for example, in Brem et al., 74 J. MoI. NEUROSURG. 441-46 (1991). Suitable examples of sustained release compositions include semi-permeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the compounds of the invention, wherein the matrix is in the form of a molded article, such as a film or microcapsule. Examples of sustained release matrices include polyesters, hydrogels (eg, poly (2-hydroxyethyl methacrylate) or poly (vinyl alcohol)), polylactide (US Pat. No. 3,773,919), L-glutamic acid and y Microspheres for injection comprising ethyl-L-glutamic acid copolymer, non-degradable ethylene-vinyl acetate copolymer, LUPRON DEPOT® (Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, IL) (lactic acid-glycolic acid copolymer and leuprolide acetate) Degradable lactic acid-glycolic acid copolymers such as) and poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid.
非経口投与用医薬組成物
非経口投与に適する調合物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および調合薬を所定のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有しうる水性または非水系無菌注射用溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性または非水系無菌懸濁液が挙げられる。そうした調合薬は、一回分または複数回分用の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルの中に入れた状態で提供することができ、また、使用直前に、無菌液体担体、例えば、注射用の水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射用溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および前に記載した種類の錠剤から調製することができる。
Pharmaceutical compositions for parenteral administration Formulations suitable for parenteral administration comprise an antioxidant, a buffer, a bacteriostatic agent, and an aqueous solution that may contain a solute that makes the formulation isotonic with the blood of a given recipient. Or non-aqueous sterile injectable solutions; and aqueous or non-aqueous sterile suspensions that may contain suspending and thickening agents. Such preparations can be provided in single or multiple dose containers, such as sealed ampoules and vials, and with a sterile liquid carrier, such as water for injection, just prior to use. It can be stored in a freeze-dried (freeze-dried) state that only needs to be added. Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules, and tablets of the kind previously described.
非経口投与には、無菌の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる時には、適する保存薬を一般に含有する等張製剤が使用される。それらの医薬組成物は、不活性液体担体に溶解した有効成分から成る調合薬の注射により、非経口的に投与ことができる。本明細書中で用いられる場合、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、腹腔内注射または注入法を包含するが、それらに限定されない。許容されうる液体担体には、例えば、ラッカセイ油、綿実油、胡麻油およびこれらに類するものなどの植物油、ならびにソルケタール、グリセロールホルマールおよびこれらに類するものなどの有機溶媒が挙げられる。それらの調合薬は、最終的な調合薬が、約０．００５重量％〜３０重量％の有効成分（すなわち、本発明の化合物）を含有するように、前記液体担体に有効成分を溶解または懸濁させることによって、調製することができる。 For parenteral administration, sterile suspensions and solutions are desired. Isotonic preparations which generally contain suitable preservatives are employed when intravenous administration is desired. These pharmaceutical compositions can be administered parenterally by injection of a pharmaceutical preparation comprising the active ingredient dissolved in an inert liquid carrier. As used herein, the term “parenteral” includes, but is not limited to, subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection, or infusion techniques. Acceptable liquid carriers include, for example, vegetable oils such as arachis oil, cottonseed oil, sesame oil and the like, and organic solvents such as solketal, glycerol formal and the like. These formulations dissolve or suspend the active ingredient in the liquid carrier such that the final formulation contains from about 0.005% to 30% by weight of the active ingredient (ie, the compound of the present invention). It can be prepared by turbidity.
他の投与経路用の医薬組成物
口への局所投与に適する調合薬には、風味付基剤（通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム）中に成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースおよびアラビアゴムの中に有効成分を含む香錠；ならびに適する液体担体中に投与すべき化合物を含む口内洗浄剤が挙げられる。液体形は、合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、メチル−セルロースおよびこれらに類するものなどの適切に風味付けされた懸濁化剤または分散剤を含むことができる。
Pharmaceutical compositions for other routes of administration Formulations suitable for topical administration in the mouth include lozenges containing ingredients in a flavored base (usually sucrose and gum arabic or tragacanth); inert such as gelatin and glycerin Bases or pastilles containing the active ingredients in sucrose and gum arabic; and mouthwashes containing the compound to be administered in a suitable liquid carrier. Liquid forms can contain suitably flavored suspending or dispersing agents such as synthetic and natural gums, such as gum tragacanth, gum arabic, methyl-cellulose and the like.
直腸内投与用の調合薬は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適する基剤を伴う坐薬として提供することができる。 Formulations for rectal administration may be presented as a suppository with a suitable base comprising for example cocoa butter or a salicylate.
膣投与に適する調合薬は、有効成分に加えて、当該技術分野において適することが知られているような担体を含むペッサリー、タンポート（ｔａｍｐｏｒｔ）、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー剤調合薬として提供することができる。 Formulations suitable for vaginal administration are as pessaries, tamports, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing carriers in addition to the active ingredient as known to be suitable in the art Can be provided.
本化合物は、例えば、コアセルベーション法または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルそれぞれの中に、コロイド薬送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）の中に、またはマクロエマルジョンの中に閉じ込めることもできる。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ａ．Ｏｓｏｌ編、第１６版（１９８０））。 The compounds can be used, for example, in microcapsules prepared by coacervation or interfacial polymerization, such as hydroxymethylcellulose or gelatin-microcapsules and poly (methyl methacrylate) microcapsules, respectively, in colloid drug delivery systems (eg, Liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nanoparticles and nanocapsules) or in macroemulsions. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (A. Osol, 16th edition (1980)).
特定の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、リポソームとして調合される。本発明の化合物を含むリポソームは、当該技術分野において公知の方法によって調製される。例えば、米国特許第５，０１３，５５６号、同第４，４８５，０４５号、同第４，５４４，５４５号；国際公開公報第９７／３８７３１号；Ｅｐｓｔｅｉｎら，８２ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ ３６８８（１９８５）；およびＨｗａｎｇら，７７ ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ ４０３０（１９８０）参照。本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。 In certain embodiments, the compounds disclosed herein are formulated as liposomes. Liposomes containing the compounds of the invention are prepared by methods known in the art. For example, U.S. Pat. Nos. 5,013,556, 4,485,045, 4,544,545; WO 97/38731; Epstein et al., 82 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 3688 (1985); and Hwang et al., 77 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 4030 (1980). The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposome delivery systems such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from a variety of phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
本発明の化合物は、本化合物分子を結合させる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は、ターゲットを定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ピリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチル−エンオキシドポリリシンを挙げることができる。 The compounds of the present invention can also be delivered by using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are bound. The compounds of the present invention can also be coupled with soluble polymers as drug carriers that can be targeted. Such polymers can include polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymers, pyrihydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethyl aspartamide phenol, or polyethyl-enoxide polylysine substituted with palmitoyl residues.
医薬適合性の保存薬
本発明は、医薬適合性の調合で本明細書に開示されている少なくとも一つの化合物を含む、安定な調合薬ならびに保存薬を含有する保存溶液および調合薬ならびに製薬または獣医学的使用に適する多目的保存調合薬を提供する。本発明の調合薬は、少なくとも一つの既知保存薬を場合によっては含有する。保存薬には、希釈水溶液中のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、６水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらに類するもの）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。０．００１〜５％、すなわち、その中のあらゆる範囲または値、あるいは、あらゆる適する濃度または混合物を当該技術分野において知られているように使用することができる。非限定的な例には、保存薬なし、０．１〜２％のｍ−クレゾール、０．１〜３％のベンジルアルコール、０．００１〜０．５％のチメロサール、０．００１〜２．０％のフェノ、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（類）、およびこれらに類するものが挙げられる。
The present invention relates to stable preparations and storage solutions and preparations containing preservatives and pharmaceutical or veterinary medicines comprising at least one compound disclosed herein in pharmaceutically compatible preparations. Provide multi-purpose preservatives suitable for scientific use. The preparations according to the invention optionally contain at least one known preservative. Preservatives include phenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, chlorocresol, benzyl alcohol, phenylmercuric nitrate, phenoxyethanol, formaldehyde, chlorobutanol, magnesium chloride (eg, hexahydrate) in dilute aqueous solution. , Alkyl parabens (methyl, ethyl, propyl, butyl and the like), benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sodium dehydroacetate and thimerosal, or mixtures thereof, but are not limited thereto. 0.001-5%, ie any range or value therein, or any suitable concentration or mixture can be used as is known in the art. Non-limiting examples include no preservatives, 0.1-2% m-cresol, 0.1-3% benzyl alcohol, 0.001-0.5% thimerosal, 0.001-2. 0% pheno, 0.0005-1.0% alkyl paraben (s), and the like.
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存増進剤を、場合によっては希釈液に添加することができる。グリセリンなどの等張剤は、一般に、既知濃度で使用される。好ましくは、生理学的に許容される緩衝剤を添加して、ｐＨ制御を向上させる。本調合薬は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、とりわけ約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、およびさらにとりわけ約６．０〜約８．０の範囲などの広範なｐＨにわたることができる。一つの側面において、本発明の調合薬は、約６．８と約７．８の間のｐＨを有する。適する緩衝剤には、リン酸緩衝液、例えば、リン酸ナトリウムおよびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。
Other excipients, such as isotonic agents, buffers, antioxidants, storage enhancers, can optionally be added to the diluent. Isotonic agents such as glycerin are generally used at known concentrations. Preferably, a physiologically acceptable buffer is added to improve pH control. The preparation can range over a wide range of pH, such as in the range of about
Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）または非イオン性界面活性剤（ポリソルベート２０もしくは８０またはポロキシマー１８４もしくは１８８など）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオール、他のブロックコポリマー、およびキレート剤（ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡなど）のような医薬適合性の可溶化剤などの他の添加剤を場合によっては本医薬組成物に添加して、凝集を低減することができる。これらの添加剤は、ポンプまたはプラスチック容器を使用して医薬組成物を投与する場合に特に有用である。医薬適合性の界面活性剤の存在は、組成物が凝集する傾向を緩和する。
Tween 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), Tween 40 (polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate), Tween 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), Pluronic F68 (polyoxyethylene) Polyoxypropylene block copolymers), and PEG (polyethylene glycol) or nonionic surfactants (such as
本発明の化合物を調製するためのいずれかの工程中に、関係があるいずれかの分子の感受性または反応性の基を保護することが必要なおよび／または望ましい場合もある。これは、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（１９７３）；およびＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＷＵＴＳ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（１９９１）に記載されているものなどの通常の保護基によって達成することができる。保護基は、当該技術分野に知られている方法を使用して、その後の適便段階で除去することができる。 During any step to prepare the compounds of the invention, it may be necessary and / or desirable to protect sensitive or reactive groups on any molecule concerned. This can be achieved by conventional protecting groups such as those described in PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY (1973); and GREEN AND WUTS, PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS (1991). The protecting groups can be removed at a subsequent convenient stage using methods known in the art.
投与経路
本発明は、経口的、非経口的、皮下的、筋肉内的、静脈内的、関節内的、気管支内的、腹腔内的、嚢内的、軟骨内的、洞内的（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内的（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内的、脳室内的、結腸内的、頚管内的、胃内的、肝臓内的、心筋内的、骨内的、骨盤内的、心膜内的、腹膜内的、胸膜腔内的、前立腺内的、肺内的、直腸内的、腎臓内的、網膜内的、髄腔内的、滑液包内的、胸腔内的、子宮内的、膀胱内的、ボーラス、膣的、直腸的、口腔内、舌下的、鼻腔内的、イオン導入手段、または経皮的手段を含むが、それらに限定されない投与経路による本明細書に開示されている少なくとも一つの化合物の投与にさらに関する。
Route of administration The present invention relates to oral, parenteral, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarticular, intrabronchial, intraperitoneal, intracapsular, endochondral, intracavity, Intraluminal, intracerebellar, intraventricular, intracolonic, intracervical, intragastric, intrahepatic, intramyocardial, intraosseous, pelvic, intrapericardial, intraperitoneal Intraperitoneal, intraprostatic, intrapulmonary, intrarectal, intrarenal, intraretinal, intrathecal, intrabursal, intrathoracic, intrauterine, intravesical, At least one disclosed herein by a route of administration including, but not limited to, bolus, vaginal, rectal, buccal, sublingual, intranasal, iontophoretic, or transdermal means Further relates to administration of the compound.
肺／鼻の投与
本発明の化合物を投与するための吸入装置には、幾つかの望ましい特徴がある。例えば、吸入装置による送達は、確実であり、再現性があり、正確である。肺投与については、少なくとも一つの医薬組成物が、肺または洞の下気道に到達するために有効な粒径で送達される。吸入装置は、良好に呼吸できるように小さな（例えば、約１０μｍ未満、好ましくは約１〜５μｍ）乾燥粒子を場合によっては送達することができる。
Lung / nasal administration An inhalation device for administering the compounds of the present invention has several desirable features. For example, delivery by an inhalation device is reliable, reproducible and accurate. For pulmonary administration, at least one pharmaceutical composition is delivered in a particle size effective to reach the lower respiratory tract of the lung or sinus. The inhalation device can optionally deliver small (eg, less than about 10 μm, preferably about 1-5 μm) dry particles so that they can breathe well.
本発明によると、吸入による治療薬の投与用の当該技術分野において知られている様々な吸入装置または鼻用装置のうちのいずれかによって、少なくとも一つの医薬組成物を送達することができる。患者の窩洞（ｓｉｎｕｓ ｃａｖｉｔｙ）または気胞にエーロゾル化した調合薬を付着させることができる装置には、計量吸入器、ネブライザー、ドライパウダー発生器、スプレー、およびこれらに類するものが挙げられる。肺または鼻の投与向けの適する他の装置も当該技術分野において知られている。 According to the present invention, at least one pharmaceutical composition can be delivered by any of a variety of inhalation or nasal devices known in the art for administration of therapeutic agents by inhalation. Devices that can attach an aerosolized drug product to a patient's sinus cavities or air vesicles include metered dose inhalers, nebulizers, dry powder generators, sprays, and the like. Other devices suitable for pulmonary or nasal administration are also known in the art.
すべてのこうした装置をエーロゾルでの医薬組成物の投与に使用することができる。そうしたエーロゾルは、溶液（水性と非水系の両方）または固体粒子のいずれかを含むことができる。Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）計量吸入器のような計量吸入器は、典型的に気体噴射剤を使用し、吸入中に動作が必要である。例えば、国際公開公報第９８／３５８８８号、同第９４／１６９７０号参照。Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｓｐｉｒｏｎｓ（登録商標）ｉｎｈａｌｅｒ（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって販売されている装置、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ（Ｆｉｓｏｎｓ）のようなドライパウダー吸入器は、混合粉末の呼吸動作を使用する。米国特許第５，４５８，１３５号、同第４，６６８，２１８号；国際公開公報第９７／２５０８６号、同第９４／８０５５２号、同第９４／０６４９８号；および欧州特許第０ ２３７ ５０７号参照。これらは、各々、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。ＡＥＲｘ（登録商標）、Ａｒａｄｉｇｍ、ｔｈｅ Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）およびｔｈｅ Ａｃｒｏｎ ＩＩ（登録商標）ｎｅｂｌｉｚｅｒ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のようなネブライザー、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる上記参考文献、は、溶液からエーロゾルを生じ、一方、計量吸入器、ドライパウダー吸入器などは、小粒子エーロゾルを発生させる。市販の吸入装置のこれらの特定の例は、本発明の粒子に適する特定の装置の代表であることを意味し、本発明の範囲の制限するためのものではない。
All such devices can be used for the administration of pharmaceutical compositions by aerosol. Such aerosols can contain either solutions (both aqueous and non-aqueous) or solid particles. Metered inhalers, such as the Ventolin® metered dose inhaler, typically use a gas propellant and require operation during inhalation. For example, see International Publication Nos. 98/35888 and 94/16970. Turbohaler (R) (Astra), Rotahaler (R) (Glaxo), Diskus (R) (Glaxo), Spirons (R) inhaler (Dura), equipment sold by Inhale Therapeutics, and Spinhal (R) Dry powder inhalers such as the trademark powder inhaler (Fisons) use a mixed powder breathing action. U.S. Pat. Nos. 5,458,135, 4,668,218; WO 97/25086, 94/80552, 94/06498; and
担体が固体である場合の鼻投与に適する調合薬には、例えば、２０〜５００マイクロメートルの粒径を有する粗末が挙げられ、これは、嗅剤を投与する方法で、すなわち、鼻近くに保持されたその粉末の容器から鼻への鼻道による迅速な吸入によって、投与される。例えば、鼻用スプレー剤または点鼻剤としての投与に適する、担体が液体である場合の適する調合薬には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。 Formulations suitable for nasal administration when the carrier is a solid include, for example, crude powder having a particle size of 20-500 micrometers, which is administered in a manner that administers an olfactory agent, ie, close to the nose. The powder is administered by rapid inhalation through the nasal passage from the container to the nose. For example, suitable formulations when the carrier is a liquid, suitable for administration as a nasal spray or nasal spray, include aqueous or oily solutions of the active ingredients.
本発明の医薬組成物を含むスプレー剤は、本明細書に開示されている化合物の懸濁液または溶液を加圧下でノズルを通して押出すことによって生じることができる。ノズルのサイズおよび形状、印加される圧力、および液体の供給量は、所望の排出量および粒径が得られるように選択することができる。電気スプレー剤は、例えば、毛細管またはノズル供給路に接続した電場によって生じることができる。有利には、スプレーにより配給される少なくとも一つの化合物の粒子は、約１μｍ未満から約２０μｍ未満の範囲の粒径を有する。 A spray containing the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by extruding a suspension or solution of a compound disclosed herein through a nozzle under pressure. The size and shape of the nozzle, the applied pressure, and the liquid feed rate can be selected to obtain the desired discharge rate and particle size. The electrospray can be generated, for example, by an electric field connected to a capillary or nozzle supply path. Advantageously, the particles of the at least one compound delivered by spray have a particle size ranging from less than about 1 μm to less than about 20 μm.
スプレーでの使用に適する本発明の少なくとも一つの化合物の医薬組成物は、溶液１ｍＬにつき本明細書に開示されている化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの濃度またはその中のあらゆる範囲もしくは値の濃度（０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｍＬまたはｍｇ／ｇを含むが、これらに限定されない）の水溶液で、本明細書に開示されている化合物を典型的には含む。この医薬組成物は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存薬、界面活性剤、または医薬組成物の他の既知薬剤などの薬剤を含むことができる。 A pharmaceutical composition of at least one compound of the present invention suitable for use in a spray has a concentration of about 0.1 mg to about 100 mg of the compound disclosed herein per mL of solution, or a concentration in any range or value therein. (0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0 .4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 or 100 mg / mL Or an aqueous solution (including but not limited to mg / g) of the compounds disclosed herein Typically contain. The pharmaceutical composition can include agents such as excipients, buffers, isotonic agents, preservatives, surfactants, or other known agents of the pharmaceutical composition.
本発明の医薬組成物は、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーなどのネブライザーによって投与することができる。典型的に、ジェットネブライザーでは、圧縮された空気源を使用して、オリフィスを通して高速エアジェットを作る。ガスがノズルを過ぎて膨張すると、低圧領域が作り出され、それによって、組成タンパク質の溶液が、液体レザバーに接続された毛細管を通して排出される。毛細管からの液流は、その管を出ると、不安定なフィラメントと液滴に分配され、それによって、エーロゾルが作りだされる。一定範囲の形状、流量およびバッフルのタイプを利用して、所定のジェットネブライザーから所望の機能特性を実現することができる。超音波ネブライザーでは、高周波数の電気エネルギーを使用して、典型的には圧電変換器を利用し、振動性機械エネルギーを作りだす。このエネルギーを直接または伝播液を通して組成タンパク質の調合薬に伝達し、組成タンパク質を含むエーロゾルを作る。有利には、ネブライザーによって送達される医薬組成物の粒子は、約１μｍ未満〜約２０μｍ未満の粒径範囲を有する。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered by a nebulizer such as a jet nebulizer or an ultrasonic nebulizer. Typically, jet nebulizers use a compressed air source to create a high velocity air jet through an orifice. As the gas expands past the nozzle, a low pressure region is created, whereby a solution of the constituent proteins is exhausted through a capillary connected to a liquid reservoir. As the fluid exits the capillary, it is divided into unstable filaments and droplets, thereby creating an aerosol. A range of shapes, flow rates, and baffle types can be used to achieve the desired functional characteristics from a given jet nebulizer. Ultrasonic nebulizers use high frequency electrical energy, typically using piezoelectric transducers, to create vibratory mechanical energy. This energy is transmitted directly or through a propagating fluid to the composition protein formulation to create an aerosol containing the composition protein. Advantageously, the particles of the pharmaceutical composition delivered by the nebulizer have a particle size range of less than about 1 μm to less than about 20 μm.
ジェットネブライザまたは超音波ネブライザーでの使用に適する本発明の化合物を含む医薬組成物は、典型的に、溶液１ｍＬにつき、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇまたはその中のあらゆる範囲または値（スプレー剤組成物について開示されている個々の量が挙げられるが、それらに限定されない）の濃度の本明細書に開示されている化合物を含む。この医薬組成物は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存薬、界面活性剤、およびネブライザー投与での使用が当該技術分野において知られているものを含むことができる。 A pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention suitable for use in a jet nebulizer or an ultrasonic nebulizer will typically have from about 0.1 mg to about 100 mg or any range or value therein per mL of solution (spray composition). Including, but not limited to, the individual amounts disclosed herein for the compounds disclosed herein. The pharmaceutical composition can include excipients, buffers, isotonic agents, preservatives, surfactants, and those known in the art for use in nebulizer administration.
計量吸入器（ＭＤＩ）では、噴射剤、本発明の化合物、およびあらゆる賦形剤または他の添加剤が、液化圧縮ガスを含む混合物としてキャニスター内に収容される。計量バルブを作動させることによって、前記混合物が、好ましくは約１μｍ未満〜約２０μｍ未満の粒径範囲を含むエーロゾルとして放出される。 In a metered dose inhaler (MDI), a propellant, a compound of the invention, and any excipients or other additives are contained in a canister as a mixture containing a liquefied compressed gas. By actuating a metering valve, the mixture is released as an aerosol, preferably comprising a particle size range of less than about 1 μm to less than about 20 μm.
望ましいエーロゾル粒径は、ジェットミリング、スプレー乾燥、臨界点凝縮およびこれらに類するものを含む（しかし、これらに限定されない）当業者に知られている様々な方法によって製造した本発明の化合物の調合薬を使用することによって、得ることができる。適する計量吸入器には、３ＭまたはＧｌａｘｏによって製造されたもの、およびハイドロフルオロカーボン噴射剤を使用して製造されたものが挙げられる。 Desirable aerosol particle sizes include pharmaceutical formulations of the compounds of the present invention prepared by various methods known to those skilled in the art including, but not limited to, jet milling, spray drying, critical point condensation, and the like. Can be obtained by using Suitable metered dose inhalers include those manufactured by 3M or Glaxo, and those manufactured using hydrofluorocarbon propellants.
計量吸入装置で使用するための医薬組成物は、一般に、本明細書に開示されている化合物を非水系媒体中の懸濁液（例えば、界面活性剤を利用して噴射剤に懸濁させたもの）として含有する微粉を含む。噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、またはトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタノールおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、ＨＦＡ−１３４ａ（ハイドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ハイドロフルオロアルカン−２２７）、またはこれらに類する他のものなどの、このために利用される通常のあらゆる材料であることができる。一つの実施形態において、噴射剤は、ハイドロフルオロカーボンである。界面活性剤を選択して、噴射剤に懸濁させた時に本発明の化合物を安定させて、本活性薬剤を化学的分解およびこれらに類するものから保護するようにすることができる。適する界面活性剤には、トリオレイン酸ソルビタン、大豆レシチン、オレイン酸、またはこれらに類する他のものが挙げられる。場合によっては、エタノールなどの溶媒を使用する溶液エーロゾルが好ましい。本明細書に記載されていない装置による本明細書に開示されている化合物の肺投与によって、本発明の方法を達成できることは、通常の当業者にはご理解いただけよう。 Pharmaceutical compositions for use in metered dose inhalers generally have a compound disclosed herein suspended in a propellant using a suspension in a non-aqueous medium (eg, a surfactant). Including fine powders. The propellant is chlorofluorocarbon, hydrochlorofluorocarbon, hydrofluorocarbon, or a hydrocarbon containing trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoromethanol and 1,1,1,2-tetrafluoroethane, HFA-134a (hydrofluoro It can be any conventional material utilized for this, such as alkane-134a), HFA-227 (hydrofluoroalkane-227), or the like. In one embodiment, the propellant is a hydrofluorocarbon. Surfactants can be selected to stabilize the compounds of the present invention when suspended in the propellant to protect the active agents from chemical degradation and the like. Suitable surfactants include sorbitan trioleate, soy lecithin, oleic acid, or the like. In some cases, a solution aerosol using a solvent such as ethanol is preferred. It will be appreciated by those of ordinary skill in the art that the methods of the present invention can be accomplished by pulmonary administration of the compounds disclosed herein by a device not described herein.
粘膜表面を通した吸収については、本明細書に開示されている化合物を投与するための本発明の組成物および方法は、多数のサブミクロン粒子、粘膜接着分子、生体活性ペプチドおよび水性連続相を含むエマルジョンを含み、これらのエマルジョン粒子の粘膜接着を達成することによって、粘膜表面を通した吸収を促進する。米国特許第５，５１４，６７０号参照。本発明のエマルジョンの塗布に適する粘膜表面は、角膜、結膜、口腔内、舌下、鼻、膣、肺、腹部、腸および直腸投与経路を含むことができる。坐剤などの膣または直腸投与用の医薬組成物は、賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオ脂およびこれらに類するものを含有することができる。鼻腔内投与用の医薬組成物は、固体であることができ、および賦形剤、例えば、ラクトースを含有することができ、または点鼻剤の水性もしくは油性溶液であることができる。口腔内投与のための賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、α−デンプン、およびこれらに類するものが挙げられる。米国特許第５，８９４，６９５号参照。 For absorption through mucosal surfaces, the compositions and methods of the invention for administering the compounds disclosed herein comprise multiple submicron particles, mucoadhesive molecules, bioactive peptides and an aqueous continuous phase. Incorporating emulsions and promoting absorption through these mucosal surfaces by achieving mucoadhesion of these emulsion particles. See U.S. Pat. No. 5,514,670. Mucosal surfaces suitable for application of the emulsions of the present invention can include the cornea, conjunctiva, buccal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonary, abdominal, intestinal and rectal routes of administration. Pharmaceutical compositions for vaginal or rectal administration, such as suppositories, can contain, for example, polyalkylene glycol, petrolatum, cocoa butter and the like as excipients. Pharmaceutical compositions for intranasal administration can be solid and can contain excipients such as lactose, or can be aqueous or oily solutions of nasal drops. Excipients for buccal administration include sugars, calcium stearate, magnesium stearate, α-starch, and the like. See US Pat. No. 5,894,695.
もう一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を使用して、経皮経路により投与することができる。経皮投与については、本発明の化合物をリポソームまたは高分子ナノ粒子、微粒子、マイクロカプセル、またはマイクロスフェア（別様に述べられていない限り、総称して微粒子と呼ぶ）などの送達装置に内包する。ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリヒドロキシ酸およびそれらのコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリホスファゼンなどの合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質などの天然ポリマー、アルギン酸塩および他の多糖類、ならびにそれらの組合せから製造された微粒子を含む、多数の適する装置が知られている。米国特許第５，８１４，５９９号参照。経皮送達系の形態で投与するための投薬量の投与は、例えば、薬剤投与形画を通して間欠的ではなく連続的でありうる。 In another embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention can be administered by the transdermal route using the form of transdermal patches well known to those of ordinary skill in the art. For transdermal administration, the compounds of the invention are encapsulated in delivery devices such as liposomes or polymeric nanoparticles, microparticles, microcapsules, or microspheres (collectively referred to as microparticles unless otherwise stated). . Synthetic polymers such as polylactic acid such as polylactic acid, polyglycolic acid and their copolymers, polyorthoesters, polyanhydrides, and polyphosphazenes, and natural polymers such as collagen, polyamino acids, albumin and other proteins, alginate A number of suitable devices are known, including microparticles made from and other polysaccharides, and combinations thereof. See US Pat. No. 5,814,599. Administration of dosages for administration in the form of transdermal delivery systems can be continuous rather than intermittent, for example, throughout the drug dosage form.
皮膚への局所投与に適する調合薬は、医薬適合性の担体中に投与すべき成分を含む軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストとして提供することができる。好ましい局所送達系は、本発明の化合物を含む経皮パッチである。 Formulations suitable for topical administration to the skin can be presented as ointments, creams, gels and pastes containing the ingredients to be administered in a pharmaceutically compatible carrier. A preferred topical delivery system is a transdermal patch comprising a compound of the present invention.
本発明の化合物を含む局所組成物を、アルコール、バルバドスアロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル、およびこれらに類するものを含む当該技術分野においてよく知られている様々な担体材料と混合して、例えば、アルコール溶液、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、皮膚用ゲル、皮膚用ローション、およびクリームまたはゲル調合物でのシャンプーを生成するすることができる。こうした担体および調合法の例は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１９９０）において見出すことができる。こうした医薬調合物は、約０．００５重量％〜約１０重量％の有効成分を含有することができる。一つの実施形態において、こうした医薬調合物は、約０．０１重量％〜約５重量％の本発明の化合物を含有する。 Topical compositions containing compounds of the present invention are well known in the art, including alcohol, barbados aloe gel, allantoin, glycerin, vitamin A and E oils, mineral oil, myristyl PPG2 myristate, and the like. Can be mixed with various carrier materials to produce shampoos with, for example, alcohol solutions, topical cleansers, cleansing creams, skin gels, skin lotions, and cream or gel formulations. Examples of such carriers and formulation methods can be found in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (1990). Such pharmaceutical formulations can contain from about 0.005% to about 10% by weight of the active ingredient. In one embodiment, such pharmaceutical formulations contain about 0.01% to about 5% by weight of a compound of the invention.
長期にわたって、例えば、１回の投与から１週間〜１年間、本発明の化合物を被験者に送達することが望ましいことが時としてある。一定の医療装置を使用して、連続的に、間欠的に、または要求があり次第、患者に投薬することができる。こうした装置は、拡散装置のポンプであることもあり、または薬物のレザバーを備える他の装置であることもあり、場合によっては、その薬物の送達を調節するための診断またはモニター用要素であることもある。様々な緩効性、デポーまたは移植剤形を利用することができる。例えば、剤形は、体液への溶解度が低い本明細書に開示されている化合物の医薬適合性で非毒性の塩、例えば、（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン一または二硫酸、ポリガラクツロン酸、およびこれらに類するものなどの多塩基性酸との酸付加塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムおよびこれらに類するものなどの多価金属カチオンとの、または例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから生成された有機カチオンとの塩；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合せ、例えば、亜鉛タンニン酸塩を含有することができる。加えて、本発明の化合物または好ましくは今記載したばかりのものなどの比較的不溶性の塩は、注射に適するゲル（例えば胡麻油での例えばモノステアリン酸アルミニウムゲル）状態で調合することができる。具体例としての塩には、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。もう一つのタイプの注射用緩効性デポー調合薬は、例えば、米国特許第３，７７３，９１９号に記載されているような、ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーなどの遅速分解性で非毒性の非抗原性ポリマーに分散または内包された本化合物または塩を含有するだろう。本化合物または上に記載したものなどのそれらの比較的不溶性の塩は、特に動物において使用するために、コレステロールマトリックスサイラスティックペレットの状態で調合することもできる。さらなる緩効性デポーまたは移植用調合薬、例えば、気体または液体リポソームが、文献にて知られている。米国特許第５，７７０，２２２号；ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ ＡＮＤ ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭ（１９７８）参照。 It is sometimes desirable to deliver a compound of the invention to a subject over a long period of time, for example, from one week to one year from a single dose. A medical device can be used to dispense the patient continuously, intermittently, or on demand. These devices may be diffusion device pumps or other devices with drug reservoirs and, in some cases, diagnostic or monitoring elements to regulate the delivery of the drug. There is also. A variety of slow release, depot or transplant dosage forms are available. For example, the dosage form may be a pharmaceutically acceptable non-toxic salt of a compound disclosed herein with low solubility in body fluids, such as (a) phosphoric acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, tannic acid, pamo Acid addition salts with polybasic acids such as acids, alginic acid, polyglutamic acid, naphthalene mono- or disulfuric acid, polygalacturonic acid, and the like; (b) zinc, calcium, bismuth, barium, magnesium, aluminum, copper A salt with a polyvalent metal cation such as, cobalt, nickel, cadmium and the like, or with an organic cation generated from, for example, N, N′-dibenzyl-ethylenediamine or ethylenediamine; or (c) (a) And a combination of (b), for example, zinc tannate. In addition, relatively insoluble salts, such as the compounds of the invention or preferably just described, can be formulated in a gel suitable for injection (eg, aluminum monostearate gel with sesame oil). Illustrative salts include, but are not limited to, zinc salts, zinc tannates, pamoates, and the like. Another type of slow-release injectable depot formulation is a slow degrading, non-toxic, such as polylactic acid / polyglycolic acid polymer as described, for example, in US Pat. No. 3,773,919. It will contain the compound or salt dispersed or encapsulated in a non-antigenic polymer. The compounds or their relatively insoluble salts, such as those described above, can also be formulated in cholesterol matrix silastic pellets, particularly for use in animals. Further slow-acting depots or implantable preparations such as gas or liquid liposomes are known in the literature. See US Pat. No. 5,770,222; SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEM (1978).
他の例には、生体分解性組成物を含有する持続放出性送達系によって投与される本発明の化合物の供給が挙げられる。生体分解性組成物は、生体分解性で水凝固性の非高分子材料、および水性媒体に混和性〜分散性である生体適合性で非毒性の有機溶媒から成ることができる。送達系を移植部位に移植し、その結果、得られた微孔性マトリックスにより、溶媒を組成物から周囲の組織液に放散、分散または浸出させることができる。 Other examples include the delivery of a compound of the invention administered by a sustained release delivery system containing a biodegradable composition. The biodegradable composition can comprise a biodegradable, water-coagulable non-polymeric material and a biocompatible, non-toxic organic solvent that is miscible to dispersible in an aqueous medium. The delivery system is implanted at the implantation site so that the resulting microporous matrix can allow the solvent to escape, disperse, or leach from the composition into the surrounding tissue fluid.
本明細書中で用いられる場合、用語「移植部位」は、その中または上に非高分子組成物が適用される部位を意味する。移植または移植部位には、固体装置での、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬組成物の組み込みも含まれる。例えば、本医薬組成物を、被験者に移植されるステントの被覆材に添合する。加えて、他の固体または生体分解性材料を、本医薬組成物が適用される支持体として使用することができる。本医薬組成物を含む被覆された材料を、その後、被験者または患者に移植、挿入または隣接させる。用語「生体分解性」は、インプラントの非高分子材料および／またはマトリックスが、酵素の作用によって、単純なもしくは酵素によって触媒された加水分解作用によって、および／または他の類似のメカニズムによって、ヒトの体内で時が経つにつれて分解することを意味する。「生体侵食性」とは、周辺組織液において見出される物質との接触、細胞作用およびこれらに類するものに少なくとも一部は起因し、インプラントマトリックスが、時が経つにつれて侵食または分解することを意味する。「生体被吸収性」とは、非高分子マトリックスが、例えば、細胞、組織、およびこれらに類するものによって、ヒトの体内で破壊され、吸収されることを意味する。 As used herein, the term “transplant site” means the site in which or on which the non-polymeric composition is applied. Implantation or implantation site also includes the incorporation of a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention in a solid state device. For example, the pharmaceutical composition is incorporated into a stent covering to be implanted in a subject. In addition, other solid or biodegradable materials can be used as a support to which the pharmaceutical composition is applied. The coated material comprising the pharmaceutical composition is then implanted, inserted or adjacent to the subject or patient. The term “biodegradable” means that the non-polymeric material and / or matrix of the implant is It means to break down over time in the body. “Bioerodible” means that the implant matrix erodes or degrades over time, due at least in part to contact with substances found in the surrounding tissue fluid, cellular effects and the like. “Bioresorbable” means that the non-polymeric matrix is broken down and absorbed in the human body, for example, by cells, tissues, and the like.
本組成物において使用することができる非高分子材料は、一般に、生体適合性でであり、水または体液に実質的に不溶性であり、生体分解性および／または生体侵食性ものである。非高分子材料は、水油性有機溶媒に少なくとも軽度には溶解することができる。非高分子材料は、固体インプラントマトリックスを形成するために凝集または固化することもできる。非高分子材料を適合性で適切な有機溶媒と併用して、水様〜粘性〜塗布可能なパテまたはペーストの範囲の所望の稠度を有する組成物を生成する。 Non-polymeric materials that can be used in the present compositions are generally biocompatible, substantially insoluble in water or body fluids, and are biodegradable and / or bioerodible. The non-polymeric material can be at least slightly dissolved in the water-oil organic solvent. Non-polymeric materials can also be agglomerated or solidified to form a solid implant matrix. The non-polymeric material is used in combination with a compatible and suitable organic solvent to produce a composition having a desired consistency ranging from aqueous to viscous to an applicable putty or paste.
適する有機溶媒は、生体適合性で医薬適合性のものであり、非高分子材料を少なくとも軽度には溶解するだろう。この有機溶媒は、混和性〜分散性の範囲の水への溶解度を有する。場合によっては、増孔剤を組成物に含めて、インプラントマトリックスにさらに気孔を生ずることができる。増孔剤は、水または体液に実質的に可溶性である、あらゆる有機または無機医薬適合性物質でありうり、インプラント部位でインプラントの凝集性非高分子材料および／または固体マトリックスから周囲の体液に散逸するだろう。 Suitable organic solvents are biocompatible and pharmaceutically compatible and will dissolve non-polymeric materials at least mildly. This organic solvent has a solubility in water in the range of miscibility to dispersibility. In some cases, a pore-increasing agent can be included in the composition to create more pores in the implant matrix. A pore enhancer can be any organic or inorganic pharmaceutically compatible substance that is substantially soluble in water or body fluids and dissipates from the cohesive non-polymeric material and / or solid matrix of the implant to the surrounding body fluids at the implant site. will do.
本発明の化合物は、動物の体内で局所性または全身性の生物学的作用、生理学的作用または治療作用を生じることができる。本明細書に記載されている一部の医薬組成物を調合する際、本化合物は、均質混合物を生成するように、好ましくは非高分子組成物に可溶性または分散性であり、移植すると、インプラントマトリックスに取り込まれることとなる。時の経過とともに固体マトリックスが分解するにつれて、そのマトリックスから、隣接する組織液中に、およびインプラントの部位に隣接しているかインプラントの部位から遠い適切な体組織または器官に、好ましくは制御された速度で、本化合物を放出することができる。そのマトリクスからの本化合物の放出は、例えば、水性媒体への本化合物の溶解度、そのマトリックス内の本化合物の分布、その固体マトリックスのサイズ、形状、多孔性ならびに溶解度および生体分解性によって、変化させることができる。米国特許第５，８８８，５３３号参照。患者に投与される組成物中の成分の量および濃度は、一般に、所期の課題を達成するために、有効なものであろう。 The compounds of the invention can produce local or systemic biological, physiological or therapeutic effects in the animal body. In formulating some of the pharmaceutical compositions described herein, the compound is preferably soluble or dispersible in the non-polymeric composition so as to form a homogeneous mixture, and upon implantation, the implant It will be taken into the matrix. As the solid matrix degrades over time, it is preferably at a controlled rate from the matrix into the adjacent tissue fluid and to the appropriate body tissue or organ that is adjacent to or far from the implant site. The compound can be released. Release of the compound from the matrix varies depending on, for example, the solubility of the compound in an aqueous medium, the distribution of the compound within the matrix, the size, shape, porosity, and solubility and biodegradability of the solid matrix be able to. See U.S. Pat. No. 5,888,533. The amount and concentration of the components in the composition administered to the patient will generally be effective to achieve the intended task.
本発明の化合物は、ポリマーマトリックスに懸濁させた微粒子を含有する生体活性薬剤送達系によって投与することができる。これらの微粒子は、当該技術分野において現在知られているマイクロカプセル、マイクロスフェアまたはナノスフェアであることができる。これらの微粒子は、ゲルであるか、生物学的環境の中に入るとゲルになるポリマー内に、無傷で閉じ込めることができねばならない。これらの微粒子は、生体分解性であってもよいし、生体分解性でなくてもよい。生体活性物質を微粒子単体に組み込むために使用される多数のマイクロカプセル化技術が、当該技術分野において教示されている。例えば、米国特許第４，６５２，４４１号、同第５，１００，６６９号、同第４，４３８，２５３号および同第５，６６５，４２８号参照。 The compounds of the present invention can be administered by a bioactive drug delivery system containing microparticles suspended in a polymer matrix. These microparticles can be microcapsules, microspheres or nanospheres currently known in the art. These microparticles must be gels or be able to be entrapped intact within the polymer that becomes a gel when entering the biological environment. These fine particles may be biodegradable or may not be biodegradable. Numerous microencapsulation techniques used to incorporate bioactive substances into microparticles are taught in the art. See, for example, U.S. Pat. Nos. 4,652,441, 5,100,669, 4,438,253, and 5,665,428.
好ましい高分子マトリックスは、生体分解性であり、低温で水溶性を示し、哺乳動物の生理学的体温で可逆的な熱ゲル化を受けるだろう。ポリマーマトリックスは、そのマトリックス内に閉じ込められた物質を制御された方式で時が経つにつれて放出することができる。そうしたポリマーは、水性のまたは生理学的環境において、酵素的または非酵素的加水分解により、徐々に分解される。米国特許第６，２８７，５８８号参照。 Preferred polymeric matrices will be biodegradable, will be water soluble at low temperatures, and will undergo reversible thermal gelation at the physiological body temperature of mammals. The polymer matrix can release material confined within the matrix over time in a controlled manner. Such polymers are gradually degraded by enzymatic or non-enzymatic hydrolysis in an aqueous or physiological environment. See US Pat. No. 6,287,588.
本発明の化合物は、ポリマーマトリックスに懸濁させた少なくとも一つの化学療法薬および少なくとも一つの化学増感剤を含有する微粒子を含む薬物送達組成物によって投与することができる。これらの微粒子は、当該技術分野において現在知られているマイクロカプセル、マイクロスフェアまたはナノスフェアであることができる。これらの微粒子は、生体分解性であり、生理学的環境で安定であらねばならない。これらの微粒子は、そのマトリックスによりコアから化学療法薬および化学増感剤を所定の放出速度で拡散させもする。イオン性化学療法薬は、本発明の送達組成物での使用に適する。イオン性化学増感剤は、本発明の送達組成物での使用に適する。本薬物送達組成物は、様々な既知投与経路によってターゲット部位に送達することができる。化学療法と化学増感の量は。（Ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉ）本薬物送達組成物は、様々な既知投与経路によってターゲット部位に送達することができる。本薬物送達組成物に組み込まれる化学療法薬および化学増感剤の量は、個々の必要性、所望の効果および選択される投与経路に依存するだろう。例えば、国際公開公報代９８／５００１８号参照。 The compounds of the present invention can be administered by a drug delivery composition comprising microparticles containing at least one chemotherapeutic agent and at least one chemical sensitizer suspended in a polymer matrix. These microparticles can be microcapsules, microspheres or nanospheres currently known in the art. These microparticles must be biodegradable and stable in a physiological environment. These microparticles also allow the matrix to diffuse the chemotherapeutic and chemical sensitizers from the core at a predetermined release rate. Ionic chemotherapeutic agents are suitable for use in the delivery compositions of the present invention. Ionic chemical sensitizers are suitable for use in the delivery compositions of the present invention. The drug delivery composition can be delivered to the target site by various known routes of administration. What is the amount of chemotherapy and chemical sensitization? The drug delivery composition can be delivered to the target site by various known routes of administration. The amount of chemotherapeutic agent and chemical sensitizer incorporated into the drug delivery composition will depend on individual needs, the desired effect and the route of administration selected. For example, see International Publication No. 98/50018.
投薬量判定
一般に、本明細書に開示されている化合物は、あらゆる潜在的毒性を最小にしながら最適な有効度を得るために常用テストにより規定された適切な投薬量で、単独で使用してもよいし、他の治療薬と共同で使用してもよい。本発明の化合物を使用する薬剤投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、医療状態；治療を受ける状態の重篤度;投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される特定の化合物を含む様々な因子に従って選択することができる。通常技能の医師または獣医師は、その状態の進行を予防する、対処するまたは阻止するために必要な薬物の有効量を容易に判定し、処方することができる。
In general, the compounds disclosed herein can be used alone at an appropriate dosage as defined by routine testing to obtain optimal efficacy while minimizing any potential toxicity. It may be used in combination with other therapeutic agents. The drug regimen using the compounds of the present invention includes the type, species, age, weight, sex, medical condition of the patient; the severity of the condition being treated; the route of administration; the renal and liver function of the patient; It can be selected according to various factors including certain compounds. An ordinary skill physician or veterinarian can readily determine and prescribe the effective amount of drug needed to prevent, address or prevent the progression of the condition.
最小の毒性で最大の有効度を生じる範囲内の薬物濃度達成における最適な精度には、一つ以上のターゲット部位に対する本化合物の利用率の動力学に基づく方式が必要である。一つの治療方式に最適な濃度を判定する際には、薬物の分布、平衡および除去が考慮される。所望の効果を達成するために組み合わせる時には、本明細書に開示されている化合物の投薬量を調整することができる。一方、これらの様々な治療薬の投薬量を独自に最適化し、組み合わせて、その病状を、いずれかの薬剤を単独で使用した場合より弱める相乗的な結果を達成することができる。 Optimal accuracy in achieving drug concentrations within the range that yields maximum efficacy with minimal toxicity requires a scheme based on the kinetics of utilization of the compound for one or more target sites. In determining the optimal concentration for a treatment regime, drug distribution, equilibration and removal are considered. When combined to achieve the desired effect, the dosage of the compounds disclosed herein can be adjusted. On the other hand, the dosages of these various therapeutic agents can be uniquely optimized and combined to achieve a synergistic result that weakens the pathology compared to the use of either agent alone.
詳細には、本明細書に開示されている化合物の毒性および治療有効度は、例えば、ＬＤ５０（その集団の５０％に致命的な用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％において治療上有効な用量）を判定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な製剤学的手順によって判定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これは、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物は、その化合物の細胞毒性が所望の活性または治療結果である時を除き、好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用することはできるが、送達系は、そうした化合物が侵された組織の部位をターゲットにするようにして、侵されていない細胞に対する損傷の可能性を最小にし、その結果、副作用を弱めることができる。一般に、本発明の化合物は、有効度を最大にし、毒性を最小にするように投与することができる。
Specifically, the toxicity and therapeutic efficacy of the compounds disclosed herein are, for example, LD 50 (dose critical to 50% of the population) and ED 50 (therapeutically effective in 50% of the population). Standard dosage procedures in cell cultures or experimental animals to determine the appropriate dose). The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための投薬量範囲の公式化に使用することができる。そうした化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を殆どまたは全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。その投薬量は、使用される剤形および使用される投薬経路に依存して、この範囲の中で変化しうる。本発明の方法において使用されるあらゆる化合物についての治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから概算することができる。一つの用量を動物において公式化して、細胞培養物において判定されるようなＩＣ５０（症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を得ることができる。そうした情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量を正確に判定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、測定することができる。 Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to formulate a dosage range for use in humans. The dosage of such compounds is preferably within a range of circulating concentrations that include the ED 50 with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration used. The therapeutically effective dose for any compound used in the method of the invention can be estimated initially from cell culture assays. One dose can be formulated in the animal to obtain a circulating plasma concentration range that includes an IC 50 (the concentration of the test compound that achieves half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. Such information can be used to accurately determine useful doses in humans. Levels in plasma can be measured, for example, by high performance liquid chromatography.
さらに、本発明の医薬組成物の投薬量の投与は、薬物動態学的／薬力学的モデリングシステムを使用して最適化することができる。例えば、一つ以上の薬剤投与計画を選択することができ、また、薬物動態学的／薬力学的モデルを使用して、一つ以上の薬剤投与計画の薬物動態学的／薬力学的プロフィールを判定することができる。次に、特定の薬物動態学的／薬力学的プロフィールを基づき望ましい薬物動態学的／薬力学的反応を達成する、その薬剤投与計画のうちの一つを、投与のために選択することができる。国際公開公報第００／６７７７６号参照。この公報は、特に、全面的に、本明細書に参照として取り入れる。 Furthermore, the dosage administration of the pharmaceutical composition of the present invention can be optimized using a pharmacokinetic / pharmacodynamic modeling system. For example, one or more drug regimens can be selected and a pharmacokinetic / pharmacodynamic model can be used to determine the pharmacokinetic / pharmacodynamic profile of one or more drug regimens. Can be determined. Next, one of the drug regimens that achieves the desired pharmacokinetic / pharmacodynamic response based on a specific pharmacokinetic / pharmacodynamic profile can be selected for administration. . See International Publication No. 00/67776. This publication is specifically incorporated herein by reference in its entirety.
開示されている医薬組成物について、または同組成物に調合されていようと、なかろうと、開示されている薬物の組合せについて、治療および予防を目的とした有効な用量を判定するための方法は、当該技術分野において公知である。治療目的として本明細書中で用いられる場合、「共同有効量」は、治療を受ける疾病または疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する、各活性化合物または薬剤の単独または組合せでの量を意味する。予防（すなわち、疾患の発症または進行の抑制）目的では、用語「共同有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めているように疾患の発症および進行を被験者において抑制する、各活性化合物または薬剤の単独または組合せでの量を指す。従って、本発明は、例えば、（ａ）各治療薬が、独自に治療にまたは予防に有効な量で投与される；（ｂ）組み合わせの中の少なくとも一つの治療薬が単独で投与される場合には、副治療量または副予防量で投与されるが、本発明の第二のまたはさらなる治療薬と組み合わせて投与される時には、治療量または予防量で投与される；または（ｃ）両方の治療薬が単独で投与される場合には、副治療量または副予防量で投与されるが、一緒に投与される時には、治療量または予防量で投与される、二つ以上の治療薬の組合せを提供する。三つ以上の治療薬の組み合わせも同様に可能である。併用療法には、すべての活性薬剤を含有する単一の調合薬の共同投与；一つ以上の調合薬の本質的に同時の投与；および別々に調合された二つ以上の活性薬剤の投与が挙げられる。 A method for determining an effective dose for therapeutic and prophylactic purposes for a disclosed pharmaceutical composition or for a disclosed combination of drugs, whether formulated into the composition or not, comprises: Known in the art. As used herein for therapeutic purposes, a “co-effective amount” is a tissue system sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician that includes alleviation of the disease or disorder being treated. Means the amount of each active compound or agent, alone or in combination, that elicits a biological or medical response in an animal or human. For prevention (ie, suppression of disease onset or progression), the term “co-effective amount” is used to suppress disease onset and progression in a subject as required by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician. The amount of each active compound or drug alone or in combination. Thus, the present invention provides, for example, (a) each therapeutic agent is administered independently in a therapeutically or prophylactically effective amount; (b) when at least one therapeutic agent in the combination is administered alone. Is administered in a secondary therapeutic amount or a secondary prophylactic amount, but when administered in combination with a second or additional therapeutic agent of the invention, is administered in a therapeutic or prophylactic amount; or (c) both When a therapeutic agent is administered alone, it is administered in a sub-therapeutic or sub-prophylactic amount, but when administered together, a combination of two or more therapeutic agents administered in a therapeutic or prophylactic amount I will provide a. Combinations of three or more therapeutic agents are possible as well. Combination therapy involves the co-administration of a single formulation containing all active agents; the administration of one or more formulations at essentially the same time; and the administration of two or more active agents that are formulated separately. Can be mentioned.
用量
より具体的には、本医薬組成物は、一日一回の量で投与することができ、または全一日量を一日二、三または四回の分割量で投与することができる。経口投与の際、本組成物の一日量は、患者一人あたり一日につき約０．０００１〜約１，０００ｍｇという広い範囲にわたって変化させることができる。この範囲は、さらに詳細には、一日につき体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、（約６０ｋｇの）成人については、一日につき約０．１〜１００ｍｇ、約１．０〜５０ｍｇまたは１．０〜２０ｍｇでありうる。
Dosage More specifically, the pharmaceutical composition can be administered in a single daily dose, or the total daily dose can be administered in divided doses two, three or four times a day. When administered orally, the daily dosage of the composition can vary over a wide range of from about 0.0001 to about 1,000 mg per patient per day. This range is more particularly about 0.001 mg to 10 mg per kg body weight per day, for adults (about 60 kg) about 0.1 to 100 mg, about 1.0 to 50 mg or 1. It can be 0-20 mg.
本医薬組成物の一日量は、一日につき成人一人あたり約０．０１〜約１０００ｍｇという広い範囲にわたって変化させることができる。経口投与については、本医薬組成物は、好ましくは、本化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または治療する患者への投与量を症状に基づき調節するために本活性化合物を０．１、０．２、０．５、１.０、２．０、５．０、１０．０、１５．０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、９００もしくは１０００ｍｇ含有する錠剤の形態で提供される。本薬物の有効量は、通常、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの投薬レベルで供給される。一つの実施形態において、この範囲は、１日に体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇである。もう一つの実施形態において、この範囲は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇである。本化合物は、１日につき約１〜約１０回の方式で投与することができる。 The daily dosage of the pharmaceutical composition can vary over a wide range of about 0.01 to about 1000 mg per adult per day. For oral administration, the pharmaceutical composition preferably contains about 0.1 mg to about 100 mg of the compound or 0.1, 0 of the active compound to adjust dosage to the patient being treated based on symptoms. .2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0, 15.0, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650 , 700, 800, 900 or 1000 mg. An effective amount of the drug is usually provided at a dosage level of about 0.1 mg / kg to about 20 mg / kg body weight per day. In one embodiment, the range is from about 0.2 mg / kg to about 10 mg / kg body weight per day. In another embodiment, the range is from about 0.5 mg / kg to about 10 mg / kg body weight per day. The compound can be administered in a manner of about 1 to about 10 times per day.
注射の場合、（約６０ｋｇの）成人に対して１日につき約０．０１〜３０ｍｇ、約０．１〜２０ｍｇまたは約０．１〜１０ｍｇの量で静脈内経路によって投与するのが、通常は適切である。他の動物の場合、６０ｋｇについて計算した用量を同様に投与することすることができる。 For injection, it is usually administered by intravenous route to an adult (about 60 kg) in an amount of about 0.01-30 mg, about 0.1-20 mg or about 0.1-10 mg per day. Is appropriate. For other animals, the dose calculated for 60 kg can be administered as well.
本発明の化合物の用量には、場合によっては、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／投与、または０．０００１〜１００．０ｍｇ／ｋｇ／投与、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与が挙げられ、すなわち、１回または複数回の投与あたり、０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００および／または５０００μｇ／ｍＬの血清濃度またはそれらのあらゆる範囲、値もしくは部分の血清濃度を達成するために、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９および／または１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与またはそれらのいずれかの範囲、値もしくは部分が挙げられる。 The dose of the compound of the present invention may optionally include 0.0001 to 1000 mg / kg / dose, or 0.0001 to 100.0 mg / kg / dose, 0.01 to 10 mg / kg / dose, 0.1 to 10 mg / kg / dose, ie, 0.1, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 1. 9, 2.0, 2.5, 2.9, 3.0, 3.5, 3.9, 4.0, 4.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 20, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14.0, 14.5, 4. 9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, .5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10 .9, 11, 11.5, 11.9, 12, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14, 14.5, 15, 15.5, 15.9 16, 16.5, 16.9, 17, 17.5, 17.9, 18, 18.5, 18.9, 19, 19.5, 19.9, 20, 20.5, 20.9 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 and / or Is 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0 to achieve a serum concentration of 5000 μg / mL or any range, value or fraction thereof .7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 8 , 88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99 and / or 100 to 500 mg / kg / administration or any range thereof include values or partially.
非限定的な例として、ヒトまたは動物の治療は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０日に少なくとも１回で、あるいは、または加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週間に少なくとも１回で、あるいは、または加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０年に少なくとも１回で、またはそれらのあらゆる組み合わせで、１回量、注入量または反復量を用いて、１日につき本発明の化合物０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇなどの０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１回のまたは周期的な投薬として提供される。 By way of non-limiting example, human or animal treatments are 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, At least once every 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 or 40, Alternatively, or in addition, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, At least once every 48, 49, 50, 51 or 52 weeks, or in addition, 1, 2, Once every 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 years, or any combination thereof The compound of the invention 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, Provided as a single or periodic dosage of 0.1-100 mg / kg, such as 50, 60, 70, 80, 90 or 100 mg / kg.
具体的には、本発明の医薬組成物は、数週間のクールにわたって少なくとも週１回投与することができる。一つの実施形態において、本医薬組成物は、数週間から数ヶ月にわたって少なくとも週１回投与される。もう一つの実施形態において、本医薬組成物は、４〜８週間にわたって週１回投与される。さらにもう一つの実施形態において、本医薬組成物は、４週間にわたって週１回投与される。 Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered at least once a week over a course of several weeks. In one embodiment, the pharmaceutical composition is administered at least once a week for weeks to months. In another embodiment, the pharmaceutical composition is administered weekly for 4-8 weeks. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is administered once a week for 4 weeks.
さらに具体的には、本医薬組成物は、約２日間少なくとも１日１回、約３日間少なくとも１日１回、約４日間少なくとも１日１回、約５日間少なくとも１日１回、約６日間少なくとも１日１回、約７日間少なくとも１日１回、約８日間少なくとも１日１回、約９日間少なくとも１日１回、約１０日間少なくとも１日１回、約１１日間少なくとも１日１回、約１２日間少なくとも１日１回、約１３日間少なくとも１日１回、約１４日間少なくとも１日１回、約１５日間少なくとも１日１回、約１６日間少なくとも１日１回、約１７日間少なくとも１日１回、約１８日間少なくとも１日１回、約１９日間少なくとも１日１回、約２０日間少なくとも１日１回、約２１日間少なくとも１日１回、約２２日間少なくとも１日１回、約２３日間少なくとも１日１回、約２４日間少なくとも１日１回、約２５日間少なくとも１日１回、約２６日間少なくとも１日１回、約２７日間少なくとも１日１回、約２８日間少なくとも１日１回、約２９日間少なくとも１日１回、約３０日間少なくとも１日１回、または約３１日間少なくとも１日１回で投与することができる。 More specifically, the pharmaceutical composition is about 6 days at least once daily, about 3 days at least once daily, about 4 days at least once daily, about 5 days at least once daily, about 6 days. At least once daily, at least once daily for about 7 days, at least once daily for about 8 days, at least once daily for about 9 days, at least once daily for about 10 days, at least once daily for about 11 days About 12 days at least once a day, about 13 days at least once a day, about 14 days at least once a day, about 15 days at least once a day, about 16 days at least once a day, about 17 days At least once a day, about 18 days at least once a day, about 19 days at least once a day, about 20 days at least once a day, about 21 days at least once a day, about 22 days at least once a day , At least about 23 days Once a day, about 24 days at least once a day, about 25 days at least once a day, about 26 days at least once a day, about 27 days at least once a day, about 28 days at least once a day, Administration can be at least once daily for about 29 days, at least once daily for about 30 days, or at least once daily for about 31 days.
あるいは、本医薬組成物は、毎日約１回、２日ごとに約１回、３日ごとに約１回、４日ごとに約１回、５日ごとに約１回、６日ごとに約１回、７日ごとに約１回、８日ごとに約１回、９日ごとに約１回、１０日ごとに約１回、１１日ごとに約１回、１２日ごとに約１回、１３日ごとに約１回、１４日ごとに約１回、１５日ごとに約１回、１６日ごとに約１回、１７日ごとに約１回、１８日ごとに約１回、１９日ごとに約１回、２０日ごとに約１回、２１日ごとに約１回、２２日ごとに約１回、２３日ごとに約１回、２４日ごとに約１回、２５日ごとに約１回、２６日ごとに約１回、２７日ごとに約１回、２８日ごとに約１回、２９日ごとに約１回、３０日ごとに約１回、または３１日ごとに約１回、投与することができる。 Alternatively, the pharmaceutical composition is about once daily, about once every two days, about once every three days, about once every four days, about once every five days, about every six days. 1 time, about once every 7 days, about once every 8 days, about once every 9 days, about once every 10 days, about once every 11 days, about once every 12 days About once every 13 days, about once every 14 days, about once every 15 days, about once every 16 days, about once every 17 days, about once every 18 days, 19 About once per day, about once every 20 days, about once every 21 days, about once every 22 days, about once every 23 days, about once every 24 days, every 25 days About once every 26 days, about once every 27 days, about once every 28 days, about once every 29 days, about once every 30 days, or every 31 days It can be administered about once.
あるいは、本発明の医薬組成物は、１週間に約１回、２週間に約１回、３週間に約１回、４週間に約１回、５週間に約１回、６週間に約１回、７週間に約１回、８週間に約１回、９週間に約１回、１０週間に約１回、１１週間に約１回、１２週間に約１回、１３週間に約１回、１４週間に約１回、１５週間に約１回、１６週間に約１回、１７週間に約１回、１８週間に約１回、１９週間に約１回、２０週間に約１回、投与することができる。 Alternatively, the pharmaceutical composition of the present invention is about once a week, about once every two weeks, about once every three weeks, about once every four weeks, about once every five weeks, about one every six weeks. Times, about once every 7 weeks, about once every 8 weeks, about once every 9 weeks, about once every 10 weeks, about once every 11 weeks, about once every 12 weeks, about once every 13 weeks About once every 14 weeks, about once every 15 weeks, about once every 16 weeks, about once every 17 weeks, about once every 18 weeks, about once every 19 weeks, about once every 20 weeks, Can be administered.
あるいは、本発明の医薬組成物は、１ヶ月に約１回、２ヶ月に約１回、３ヶ月に約１回、４ヶ月に約１回、５ヶ月に約１回、６ヶ月に約１回、７ヶ月に約１回、８ヶ月に約１回、９ヶ月に約１回、１０ヶ月に約１回、１１ヶ月に約１回、または１２ヶ月に約１回、投与することができる。 Alternatively, the pharmaceutical composition of the present invention is about once per month, about once every two months, about once every three months, about once every four months, about once every five months, about one every six months. About once every 7 months, about once every 8 months, about once every 9 months, about once every 10 months, about once every 11 months, or about once every 12 months .
あるいは、本医薬組成物は、約２週間、少なくとも週１回；約３週間、少なくとも週１回；約４週間、少なくとも週１回；約５週間、少なくとも週１回；約６週間、少なくとも週１回；約７週間、少なくとも週１回；約８週間、少なくとも週１回；約９週間、少なくとも週１回；約１０週間、少なくとも週１回；約１１週間、少なくとも週１回；約１２週間、少なくとも週１回；約１３週間、少なくとも週１回；約１４週間、少なくとも週１回；約１５週間、少なくとも週１回；約１６週間、少なくとも週１回；約１７週間、少なくとも週１回；約１８週間、少なくとも週１回；約１９週間、少なくとも週１回；または約２０週間、少なくとも週１回、投与することができる。 Alternatively, the pharmaceutical composition comprises about 2 weeks, at least once a week; about 3 weeks, at least once a week; about 4 weeks, at least once a week; about 5 weeks, at least once a week; about 6 weeks, at least a week. About 7 weeks at least once a week; about 8 weeks at least once a week; about 9 weeks at least once a week; about 10 weeks at least once a week; about 11 weeks at least once a week; About 13 weeks, at least once a week; about 14 weeks, at least once a week; about 15 weeks, at least once a week; about 16 weeks, at least once a week; about 17 weeks, at least a week About 18 weeks, at least once a week; about 19 weeks, at least once a week; or about 20 weeks, at least once a week.
あるいは、本医薬組成物は、約１ヶ月間、少なくとも週１回；約２ヶ月間、少なくとも週１回；約３ヶ月間、少なくとも週１回；約４ヶ月間、少なくとも週１回；約５ヶ月間、少なくとも週１回；約６ヶ月間、少なくとも週１回；約７ヶ月間、少なくとも週１回；約８ヶ月間、少なくとも週１回；約９ヶ月間、少なくとも週１回；約１０ヶ月間、少なくとも週１回；約１１ヶ月間、少なくとも週１回；または約１２ヶ月間、少なくとも週１回、投与することができる。 Alternatively, the pharmaceutical composition comprises about 1 month, at least once a week; about 2 months, at least once a week; about 3 months, at least once a week; about 4 months, at least once a week; Monthly, at least once a week; about 6 months, at least once a week; about 7 months, at least once a week; about 8 months, at least once a week; about 9 months, at least once a week; about 10 Monthly, at least once a week; about 11 months, at least once a week; or about 12 months, at least once a week.
併用療法
加えて、本発明の化合物と、化学療法薬、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、核酸分解化合物、放射性同位元素、受容体、およびプロドラッグ活性化酵素（天然のものであってもよいし、組換え法によって製造されたものでもよい）などの他の治療薬との共同投与または逐次投与が望ましいことがある。併用投与には、別々の調合薬または単一の医薬調合物を使用する共同投与、および両方（またはすべて）の活性治療薬がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間が好ましくはある、順序を問わない連続的投与が挙げられる。
Combination therapy In addition, the compounds of the present invention and chemotherapeutic agents, immunosuppressants, cytokines, cytotoxic agents, nucleolytic compounds, radioisotopes, receptors, and prodrug-activating enzymes (even natural Co-administration or sequential administration with other therapeutic agents, such as may be produced by recombinant methods, may be desirable. The combined administration preferably has a co-administration using separate or single pharmaceutical formulations, and a period in which both (or all) active therapeutic agents exert their biological activity simultaneously, preferably in order Regardless of the continuous administration.
本発明の化合物は、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経遮断薬、抗癌剤、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、無機物、栄養物質、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、鎮吐薬、抗腫瘍薬、緩下薬、抗凝固薬、エリスロポイエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ノイプジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ））、サルグラモスチン（ＧＭ−ＣＳＦ、ロイキン（Ｌｅｕｋｉｎｅ））、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダシリツマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレータ、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸***阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交換神経作用薬、興奮薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、β−作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似体、ドルナーゼアルファ（プルモザイム（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ））、またはサイトカインから成る群より選択された少なくとも一つと併用で投与することができる。 The compounds of the present invention include antirheumatic drugs (eg, methotrexate, auranofin, gold thioglucose, azathioprine, etanercept, gold sodium thiomalate, hydroxychloroquine sulfate, leflunomide, sulfasalazine), muscle relaxants, narcotics, non-steroidal antisteroids. Inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics, anesthetics, sedatives, local anesthetics, nerve blockers, anticancer drugs, antibacterial drugs (eg, aminoglycosides, antifungal drugs, anthelmintic drugs, antiviral drugs, carbapenem, cephalosporin, fluoro Quinolones, macrolides, penicillins, sulfonamides, tetracyclines, other antibacterial drugs), anti-psoriatic drugs, corticosteroids, anabolic steroids, diabetes-related drugs, minerals, nutritional substances, thyroid drugs, vitamins, calcium-related hormones, anti-diarrheal drugs , Antitussive, antiemetic Antineoplastic, laxative, anticoagulant, erythropoietin (eg, epoetin alfa), filagtim (eg, G-CSF, Neupogen), salgramostin (GM-CSF, Leukine)), immune, Immunoglobulins, immunosuppressants (eg, basiliximab, cyclosporine, dacilitumab), growth hormones, hormone replacement agents, estrogen receptor modulators, mydriatics, ciliary muscle paralysis, alkylating agents, antimetabolites, mitosis Inhibitors, radiopharmaceuticals, antidepressants, antidepressants, antipsychotics, anxiolytics, hypnotics, switching agents, stimulants, donepezil, tacrine, asthma, beta-agonists, inhaled steroids, leukotriene inhibition Agent, methylxanthine, cromolyn, epinephrine or analogue, Dorner Zealpha (Pulmozyme) or at least one selected from the group consisting of cytokines can be administered in combination.
こうした抗癌または抗菌化合物は、本発明の少なくとも一つの化合物と会合している、結合している、共に調合される、共同投与されるまたは順番を問わず逐次的に投与される毒素分子も含む。場合によっては、この毒素は、病的細胞または組織を選択的に殺すように作用することができる。この病的細胞は、癌細胞または他の細胞でありうる。こうした毒素は、精製もしくは組換え毒素、または例えば、リシン、ジフテリア毒素、毒液毒素もしくは細菌性毒素のうちの少なくとも一つから選択された毒素の機能的細胞毒性ドメインを少なくとも一つ含む毒素フラグメントでありうるが、それらに限定されない。用語「毒素」は、結果的に死ぬこともあるトキシンショックを含む、ヒトおよび他の動物においてなんらかの病的状態の原因となるなんらかの自然発生、突然変異または組換え細菌またはウイルスによって生産されたエンドトキシンとエキソトキシンの両方を包含する。こうした毒素には、腸毒性大腸菌非耐熱性エンテロトキシン（ＬＴ）、耐熱性エンテロトキシン（ＳＴ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）細胞毒、アエロモナス菌（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）エンテロトキシン、トキシンショック症候群毒素−１（ＴＴＳＴ−１）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンＡ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）もしくはＣ（ＳＥＣ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンおよびこれらに類するものを挙げることができるが、それらに限定されない。こうした細菌には、腸毒性大腸菌（ＥＴＥＣ）の種、腸出血性大腸菌（例えば、血清型０１５７：Ｈ７の株）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、化膿性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種（例えば、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）およびソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ））、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種（例えば、腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ））、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種（例えば、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｉｃｉｌｅ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ））、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）種（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ））、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）種（例えば、アエロモナス・ソブリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｏｂｒｉａ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アエロモナス・カビエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｃａｖｉａｅ））、プレジオモナス−シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ）種（例えば、ビブリオコレラ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ））、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、および連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の株が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Ｓｔｅｉｎ編、ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第３版、１〜１３頁、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ（１９９０）；Ｅｖａｎｓら編、「ヒトの細菌感染：疫学および制御（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ）」、第２版、２３９〜２５４頁、Ｐｌｅｎｕｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）；Ｍａｎｄｅｌｌら、「感染症の原理および診療（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、第３版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９０）；Ｂｅｒｋｏｗら編、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．、１９９２；Ｗｏｏｄら，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７６：１２１−１３４（１９９１）；Ｍａｒｒａｃｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８：７０５−７１１（１９９０）参照。これらの参考文献の内容は、参照として本明細書に、全面的に取り入れる。
Such anti-cancer or antibacterial compounds also include toxin molecules that are associated, bound, co-formulated, co-administered or sequentially administered in any order with at least one compound of the invention. . In some cases, the toxin can act to selectively kill diseased cells or tissues. The pathological cell can be a cancer cell or other cell. Such a toxin is a purified or recombinant toxin, or a toxin fragment comprising at least one functional cytotoxic domain of a toxin selected from, for example, ricin, diphtheria toxin, venom toxin or bacterial toxin. Yes, it is not limited to them. The term “toxin” refers to any naturally occurring, mutant, or endotoxin produced by a recombinant bacterium or virus that is responsible for some pathological condition in humans and other animals, including toxin shock that may result in death. Includes both exotoxins. These toxins include enterotoxic E. coli non-thermophilic enterotoxin (LT), thermostable enterotoxin (ST), Shigella cytotoxin, Aeromonas enterotoxin, toxin shock syndrome toxin-1 (TTST-1), Examples include, but are not limited to, Staphylococcal enterotoxin A (SEA), B (SEB) or C (SEC), Streptococcal enterotoxin, and the like. These bacteria include enterotoxic E. coli (ETEC) species, enterohemorrhagic E. coli (eg, serotype 0157: H7 strain), Staphylococcus species (eg, Staphylococcus aureus), suppurative Staphylococcus pyogenes), Shigella species (e.g. Shigella dysenteriae), Shigella flexneri, Shigella bile and Shigella s. , Salmonella species (e.g. Salmonella typhi), Hog cholera (Salmonella) cholera-suis, Salmonella enteritidis), Clostridium species (e.g. Clostridium perfringens), Clostridium diumcium, Clostridium diumcium, Clostridium diumcium, Clostridium dibile Species (eg, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus), Helicobacter species (eg, Helicobacter pylori) , Aeromonas species (eg, Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas cerium selenium) enterocolitica), Vibrio species (eg, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus), Klebsiella species, and Pseudomonas (Pseudomonas) Strains Ptococcus) include, but are not limited to. See, for example, Stein, INTERNAL MEDICINE, 3rd edition,
さらに具体的には、本発明の化合物は、例えば、移植血管症などの血管閉塞状態を治療または予防する際に使用するために、少なくとも一つの免疫抑制剤と併用で投与することができる。適する免疫抑制剤には、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ．）、Ｇｅｎｇｒａｆ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、Ｍｉｃｒｈｏｇａｍ（Ｏｒｔｈｏ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ）、Ｎｅｏｒａｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｐｒｏｇｒａｆ（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（ＳａｎｇＳｔａｔ）、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｒｏｃｈｅ）が挙げられるが、それらに限定されない。 More specifically, the compounds of the present invention can be administered in combination with at least one immunosuppressive agent for use in the treatment or prevention of vascular occlusion conditions such as, for example, transplant angiopathy. Suitable immunosuppressive agents include CellCept (Roche Labs.), Gengraf (Abbott Labs., Inc.), Microgam (Ortho-Clinical), Neoral (Novatis), Orthoclone OKT3 (Ortho) Biot (Wyeth-Ayerst), Sandimmune (Novatis), Thymoglobulin (SangStat), Zenapax (Roche), but are not limited thereto.
一つの実施形態において、本発明の化合物と同時にまたは順序を問わず逐次的に様々な回数で投与される治療薬には、化学療法薬が含まれる。「化学療法薬」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法薬の例には、チオテパおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボキノン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラニン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビエヒン（ｎｏｖｅｍｂｉｅｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カヌスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オーソラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリキアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモイニシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダムビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタンなどの抗副腎病薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フォリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグルコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミド；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリニック酸；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキノン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；および上記のうちのいずれかの医薬適合性の塩、酸または誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。この定義には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロイドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；および上記のうちのいずれかの医薬適合性の塩、酸または誘導体などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する働きをする抗ホルモン薬も含まれる。 In one embodiment, therapeutic agents that are administered at various times, concurrently or in any order, with a compound of the invention include chemotherapeutic agents. A “chemotherapeutic agent” is a chemical compound useful in the treatment of cancer. Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents such as thiotepa and cyclophosphamide; alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan and piperosulfan; benzodopa, carboquinone, meteredopa and ureedopa Aziridine; ethyleneimine and methylmelamine, including altretamine, triethylenemelanin, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, and trimethylolomelamine; chlorambucil, chlornafazine, chlorophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechloretamine , Mechloretamine oxide hydrochloride, melphalan, novembiehin, phenesterine, prednisomus Nitrogen mustard such as canustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, ranimustine; aclacinomycin, actinomycin, auraramycin, azaserine, bleomycin, kachtinomycin Mycin, carabicin, carminomycin, cardinophyllin, chromoinisin, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin, epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycin, mycophenolic acid, Nogaramycin, olivomycin, peplomycin, potophilomycin (potfilo) ycin), puromycin, queramycin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, dinostatin, zorubicin and other antibiotics; antimetabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); Folate analogs such as methotrexate, pteropterin, and trimethrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiampurine, thioguanine; ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmoflu, cytarabine, dideoxyuridine, doxyfluridine, fenocitabine, flox Pyrimidine analogs such as uridine and 5-FU; carsterone, drmostanolone propionate, epithiostanol, Androgens such as pthiostane and test lactone; anti-adrenals such as aminoglutethimide, mitoten and trirostan; folic acid supplements such as folinic acid; acegraton; aldophosphamide glucoside; aminolevulinic acid; amsacrine; Rabushil; bisantrene; edatralxate; defafamide; demecorsin; diaziquone; 2-Ethylhydrazine; Procarbazine; PSK®; Razoxan; Sizofuran; Spirogermani Tenuazonic acid; triadiquinone; 2,2 ', 2 "-trichlorotriethylamine; urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitoblonitol; mitralactol; pipobroman; gasitocin; arabinoside (" Ara-C "); Thiotepa; taxoids, such as paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) and doxetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Fonce; Rone-Poulenc; -Thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogues such as cisplatin and carboplatin; vinbra Chin; Platinum; Etoposide (VP-16); Ifosfamide; Mitomycin C; Mitoxantrone; Vincristine; Vinorelbine; Navelbine; Novantrone; Teniposide; Daunomycin; Aminopterin; Xeroda; Ibandronate; CPT-11; Topoisomerase inhibitor RFS 2000 Difluoromethylornithine (DMFO); retinoic acid; esperamycin; capecitabine; and any of the above pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives. This definition includes, for example, antiestrogens, including tamoxifen, raloxifene, aromatase inhibitory 4 (5) -imidazole, 4-hydroxy tamoxifen, trioxyphene, ketoxifen, onapristone and toremifene; and flutamide, nilutamide, bicalutamide Also included are anti-androgen drugs such as leuproid and goserelin; and anti-hormone drugs that act to modulate or inhibit hormonal effects on tumors, such as pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above.
もう一つの実施形態において、前記治療薬は、サイトカインを含む。用語「サイトカイン」は、細胞間媒介物として別の細胞に対して作用する一つの細胞集団によって放出されるタンパク質についての総称である。そうしたサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカインおよび伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインには、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インシュリン；プロインシュリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパクホルモン；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤ラクトーゲン；腫瘍壊死因子−αおよび−β；ミュラー管抑制物質；マウスゴナドトロピン関連タンパク質；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ−βなどの神経成長因子；血小板成長因子；ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βなどの形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インシュリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン−α、−βおよび−γなどのインターフェロン；マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）などのコロニー刺激因子（ＣＦＳ）；顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；および顆粒球−ＣＳＦ（ＧＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５などのインターロイキン（ＩＬ）；ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−βなどの腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が、含まれる。本明細書中で用いられる場合、用語「サイトカイン」は、天然源からのタンパク質、または天然配列サイトカインの組換え細胞培養物および生物学的に活性な同等物からのタンパク質を包含する。 In another embodiment, the therapeutic agent comprises a cytokine. The term “cytokine” is a general term for proteins released by one cell population that act on another cell as intercellular mediators. Examples of such cytokines are lymphokines, monokines and traditional polypeptide hormones. Cytokines include growth hormones such as human growth hormone, N-methionyl human growth hormone, and bovine growth hormone; parathyroid hormone; thyroxine; insulin; proinsulin; relaxin; prorelaxin; follicle stimulating hormone (FSH), thyroid stimulating hormone (TSH). ) And luteinizing hormone (LH); liver growth factor; fibroblast growth factor; prolactin; placental lactogen; tumor necrosis factor-α and -β; Muller tube inhibitor; mouse gonadotropin-related protein; inhibin; Activin; Vascular endothelial growth factor; Integrin; Thrombopoietin (TPO); Nerve growth factor such as NGF-β; Platelet growth factor; Transforming growth factor (TGF) such as TGF-α and TGF-β; Insulin-like growth Factor-I and -II; erythropoietin (EPO); osteoinductive factor; interferon such as interferon-α, -β and -γ; colony stimulating factor (CFS) such as macrophage-CSF (M-CSF); granulocyte-macrophage -CSF (GM-CSF); and granulocyte-CSF (GCSF); IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL -8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15 such as IL-15; tumor necrosis factors such as TNF-α or TNF-β; and others including LIF and kit ligand (KL) These polypeptide factors are included. As used herein, the term “cytokine” encompasses proteins from natural sources or from recombinant cell cultures and biologically active equivalents of native sequence cytokines.
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；ｐ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダクおよびエトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナックおよびケトロラック）、アリールプロピオン酸（イブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸、およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）を含む（しかし、これらに限定されない）抗炎症薬と併用で投与することができる。市販の非ステロイド系抗炎症薬には、Ａｎａｐｒｏｘ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ．）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（Ｓｅａｒｌｅ）、Ｃａｔａｆｌａｍ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌｏｄｉｎｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｍｏｂｉｃ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｍｏｔｒｉｎ（ＭｃＮｅｉｌ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ．）、Ｏｒｕｄｉｓ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｏｒｕｖａｉｌ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｐｏｎｓｔｅｌ（Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｒｉｚｏｎ）、Ｒｅｌａｆｅｎ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）、Ｔｏｒａｄｏｌ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、Ｖｉｏｘｘ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｄｖａｉｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（ＡｓｔｒａｎＺｅｎｅｃａ）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ａｓａｃｏｌ（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ）、Ｃｏｌａｚａｌ（Ｓａｌｉｘ）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、およびＲｏｗａｓａ（Ｓｏｌｖａｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。 In another embodiment, the compound of the invention is a corticosteroid (cortisol, cortisone, fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone and dexamethasone), a non-steroidal agent (salicylic acid derivative, ie Aspirin; p-aminophenol derivatives, ie acetaminophen; indole and indene acetic acid (indomethacin, sulindac and etodalac), heteroaryl acetic acid (tormethine, diclofenac and ketorolac), arylpropionic acid (ibuprofen and derivatives), anthranilic acid (mefenam) Acid and meclofenamic acid), enolic acid (piroxicam, tenoxicam, phenylbutazone and oxyphene) Tatrazone), nabumetone, and gold compounds (auranofin, gold thioglucose, gold sodium thiomalate) and other non-steroidal anti-inflammatory drugs that can be administered in combination with anti-inflammatory drugs. The drugs include Anaprox (Roche Labs.), Arthrotec (Searle), Cataflam (Novartis), Celebrex (Pfizer), Clinoril (Merck), Dolobid (Merck), Feldene (Pnezer), erdine (Pnezer) Ayerst), Mobic (Boehringer Ingelheim), Motrin (McNeil Consumer), Naprosyn (Roche Labs.) Ordis (Wyeth-Ayerst), Oruvail (Wyeth-Ayerst), Ponster (First Horizon), Relafen (GlaxoSmithKline), Tolectin (Ortho-McNeil), Todorol (RocheV. ), Advair (GlaxoSmithKline), Flovent (GlaxoSmithKline), Pulmicort (AstraZeneca), Vanceril (Schering), Asacol (Procter & Gamble), Colazal (Dacum, Sap , And Rowasa (Solvay) include, but are not limited to.
さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗リウマチ薬と併用で投与することができる。市販の抗リウマチ薬には、Ａｎａｐｒｏｘ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ．）、Ａｒａｖａ（Ａｖｅｎｔｉｃ）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（Ｓｅａｒｌｅ）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｃａｔａｆｌａｍ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｅｎｂｒｅｌ（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｇｅｎｇｒａｆ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌｏｄｉｎｅ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｓ．）、Ｎｅｏｒａｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（Ｒｏｘａｎｎｅ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）、Ｔｒｉｌｉａｔｅ（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）、およびＶｏｌｔａｒｅｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。 In yet another embodiment, the compounds of the invention can be administered in combination with antirheumatic drugs. Commercially available anti-rheumatic drugs include Anaprox (Roche Labs.), Arava (Aventic), Arthrotec (Searle), Azulfidine (Pharmacia & Upjohn), Cataflam (Novatis), Celefrem (Ceberx), Celefex (Ceberx). ), Enbrel (Immunex), Feldene (Pfizer), Gengraf (Abbott), Indocin (Merck), Lodine (Wyeth-Ayerst), Naprosyn (Rochenep), Neoralis (P) , R micade (Centocor), Solu-Medrol (Pharmacia-Upjohn), Triliate (Purdue Frederick), and Voltaren (Novartis) include, but are not limited to.
さらに、本発明の化合物は、Ｃａｒｄｕｒａ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ）、Ｈｙｔｒｉｎ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＭｉｎｉｚｉｄｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）などのアドレナリン遮断薬；Ａｌｄｏｃｌｏｒ（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｌｄｏｍｅｔ（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｌｄｏｒｉｌ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｃａｔａｐｒｅｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（Ｂｅｒｔｅｋ）およびＴｅｎｅｘ（Ｒｏｂｉｎｓ）などのアドレナリン作動薬；Ｃｏｒｅｇ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＮｏｒｍｏｄｙｎｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）などのアルファ／ベータアドレナリン遮断薬；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、Ａｃｅｏｎ（Ｓｏｌｖａｙ）、Ａｌｔａｃｅ（Ｍｏｎａｒｃｈ）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（Ｍｙｌａｎ）、Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ（Ｂａｘｔｅｒ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｍａｖｉｋ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｕｎｉｖａｓｃ（Ｓｃｈｗａｒｚ）、Ｖａｏｔｅｃ（Ｍｅｒｃｋ）およびＺｅｓｔｒｉｌ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などのアンギオテシン転換酵素阻害剤；Ｌｅｘｘｅｌ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｌｏｔｒｅｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔａｒｋａ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｃｃｕｒｅｔｉｃ（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｒｉｎｚｉｄ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ（Ｓｃｈｗａｒｚ）、Ｖａｅｒｅｔｉｃ（Ｍｅｒｃｋ）およびＺｅｓｔｏｒｅｔｉｃ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などのアンギオテニシン転換酵素阻害剤；Ａｔａｃａｎｄ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｖａｐｒｏ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｃａｚａａｒ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｄｉｏｖａｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＴｅｖｅｔｅｎ（Ｕｎｉｍｅｄ）などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびニコチン酸などの抗不整脈薬（グループ抗Ｉ〜ＩＶ）、抗脂血症薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネル遮断薬；強心薬；冠状血管拡張薬、ナトリウム***増加ペプチドおよび末梢血管拡張薬を含む血管拡張薬；ならびに昇圧物質を含む（しかし、これらに限定されない）あらゆる心臓血管薬と併用することができる。 In addition, the compounds of the present invention may include adrenaline blocking agents such as Cardura (Pfizer), Divenzyline (WellSpring), Hytrin (Abbott), Minipress (Pfizer), and Minizide (Pfizer); Aldoclor Al (Mck) Merck, Adrenergic drugs such as Catapres (Boehringer Ingelheim), Clorpres (Bertek) and Tenex (Robins); Alpha / Ar-Dr such as Coreg (GlaxoSmithKline) and Normodine (Schering); (S lvay), Altace (Monarch), Captopril (Mylan), Enalaprilat (Baxter Annesia), Lotensin (Novartis), Mavik (Abbott), Monopril (Bristol-Mr). ) And Zestril (AstraZeneca), such as angiothecin-converting enzyme inhibitors; Lexel (AstraZeneca), Lotrel (Novartis), Tarka (Abbott), Accurate (Parke-Davis), Lotensin (Nurritz, Vertens) Angiotensin convertase inhibitors such as tic (Schwarz), Vaeretic (Merck) and Zestoretic (AstraZeneca); Atacand (AstraZeneca), Avapro (Bristol-Myers Squibb), Cazaar (t), Cazaar (h) Angiotensin II receptor antagonists such as Ingelheim) and Teveten (Unimed); bile acid sequestrants, fibric acid derivatives, HMG-CoA reductase inhibitors and antiarrhythmic drugs such as nicotinic acid (group anti-I-IV), antilipidemia Drugs; beta-adrenergic blockers; calcium channel blockers; cardiotonic drugs; coronary vasodilators, sodium Vasodilators including 泄 increase peptides and peripheral vasodilators; as well as boosting substance (but not limited to) can be used in combination with any cardiovascular agent.
本発明のもう一つの側面において、前記治療薬は、メイタンシン、カリキアマイシン、トリクロテンおよびＣＣ １０６５を含む小分子毒素を包含する。特定の実施形態において、前記治療薬は、一つ以上のカリキアマイシン分子を含むことができる。抗生物質のカリキアマイシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖ＤＮＡ切断をもたらすことができる。カリキアマイシンの構造類似体も既知である。Ｈｉｎｍａｎら，５３ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＣＨ ３３３６−４２（１９９３）；Ｌｏｄｅら，５８ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ２９２５−２８（１９９８）参照。 In another aspect of the invention, the therapeutic agent includes a small molecule toxin comprising maytansine, calikiamycin, tricloten and CC 1065. In certain embodiments, the therapeutic agent can include one or more calikiamycin molecules. The calikiamycin family of antibiotics can provide double stranded DNA breaks at sub-picomolar concentrations. Structural analogues of calikiamycin are also known. See Hinman et al., 53 CANCER RESEACH 3336-42 (1993); Rode et al., 58 CANCER RESEARCH 2925-28 (1998).
本発明のさらにもう一つの側面において、前記治療薬は、一つ以上の酵素活性毒素およびそれらのフラグメントを含むことができる。そうした毒素の例には、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、ジフテリアＡ鎖、エキソトキシンＡ鎖（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からのもの）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α−サルシン、ジアンシンタンパク質、アメリカヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＡＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ）、ツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、サボンソウ（Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）クロチン阻害剤、ゲロニン、マイトジェリン、レストリクトエイン、フェノムブシン、エノマイシンおよびトリコセセンスが挙げられる。例えば、国際公開公報９３／２１２３２号参照。 In yet another aspect of the invention, the therapeutic agent can include one or more enzyme active toxins and fragments thereof. Examples of such toxins include non-binding active fragments of diphtheria toxin, diphtheria A chain, exotoxin A chain (from Pseudomonas aeruginosa), ricin A chain, abrin A chain, modesin A chain, α- Sarcin, Dianthin protein, Phytolaca americana protein (PAPI, PAPAII, and PAP-S), Tsurureishi (Momorica charantia) inhibitor, Kursin, Saponaria officinalis, Geronin trichometo, Gelinto trichometo, Geronin trichometoto Ein, phenombucin, enomycin and tricosecens. For example, see International Publication No. 93/21232.
本発明は、リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼなどの核酸分解活性を有する治療薬をさらに考慮している。加えて、様々な放射性同位元素が、放射性同位元素抱合型（ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）結合パートナーの製造に利用できる。例には、Ｙ９０、Ａｔ２２２、Ｒｅｔ８６、Ｒｅ１８６、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、およびＬｕの放射性同位元素が挙げられる。 The present invention further contemplates therapeutic agents having nucleolytic activity, such as ribonucleases and deoxyribonucleases. In addition, a variety of radioisotopes are available for the production of radioconjugated binding partners. Examples include the radioisotopes of Y 90 , At 222 , Ret 86 , Re 186 , Sm 153 , Bi 212 , P 32 , and Lu.
本発明のさらにもう一つの側面において、少なくとも一つの化合物は、腫瘍への事前ターゲット設定に利用するために、ストレプタビジンなどの受容体に抱合させることができる。簡単に言うと、化合物−受容体抱合体を患者に投与し、結合していない抱合体をキレート剤で循環から除去する。その後、細胞毒性剤に抱合させるビオチンなどのリガンドを投与する。 In yet another aspect of the invention, at least one compound can be conjugated to a receptor, such as streptavidin, for use in pre-targeting a tumor. Briefly, the compound-receptor conjugate is administered to the patient and unbound conjugate is removed from the circulation with a chelator. Thereafter, a ligand such as biotin to be conjugated to the cytotoxic agent is administered.
投与のタイミング
本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、第二治療薬の投与前または後に投与することができる。本化合物の投与は、第二治療薬の投与の数分から数時間前のいつでも行うことができる。あるいは、本化合物は、第二治療薬の数時間前から数日、ことによると数週間、数ヶ月前までのいつでも投与することができる。
Timing of Administration In some embodiments of the invention, the compounds described herein can be administered before or after administration of the second therapeutic agent. Administration of this compound can occur anytime from minutes to hours prior to administration of the second therapeutic agent. Alternatively, the compound can be administered anytime from hours to days, possibly weeks, months before the second therapeutic agent.
さらに具体的には、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１分前もしくは後、少なくとも約２分前もしくは後、少なくとも約３分前もしくは後、少なくとも約４分前もしくは後、少なくとも約５分前もしくは後、少なくとも約６分前もしくは後、少なくとも約７分前もしくは後、少なくとも約８分前もしくは後、少なくとも約９分前もしくは後、少なくとも約１０分前もしくは後、少なくとも約１１分前もしくは後、少なくとも約１２分前もしくは後、少なくとも約１３分前もしくは後、少なくとも約１４分前もしくは後、少なくとも約１５分前もしくは後、少なくとも約１６分前もしくは後、少なくとも約１７分前もしくは後、少なくとも約１８分前もしくは後、少なくとも約１９分前もしくは後、少なくとも約２０分前もしくは後、少なくとも約２１分前もしくは後、少なくとも約２２分前もしくは後、少なくとも約２３分前もしくは後、少なくとも約２４分前もしくは後、少なくとも約２５分前もしくは後、少なくとも約２６分前もしくは後、少なくとも約２７分前もしくは後、少なくとも約２８分前もしくは後、少なくとも約２９分前もしくは後、少なくとも約３０分前もしくは後、少なくとも約３１分前もしくは後、少なくとも約３２分前もしくは後、少なくとも約３３分前もしくは後、少なくとも約３４分前もしくは後、少なくとも約３５分前もしくは後、少なくとも約３６分前もしくは後、少なくとも約３７分前もしくは後、少なくとも約３８分前もしくは後、少なくとも約３９分前もしくは後、少なくとも約４０分前もしくは後、少なくとも約４１分前もしくは後、少なくとも約４２分前もしくは後、少なくとも約４３分前もしくは後、少なくとも約４４分前もしくは後、少なくとも約４５分前もしくは後、少なくとも約４６分前もしくは後、少なくとも約４７分前もしくは後、少なくとも約４８分前もしくは後、少なくとも約４９分前もしくは後、少なくとも約５０分前もしくは後、少なくとも約５１分前もしくは後、少なくとも約５２分前もしくは後、少なくとも約５３分前もしくは後、少なくとも約５４分前もしくは後、少なくとも約５５分前もしくは後、少なくとも約５６分前もしくは後、少なくとも約５７分前もしくは後、少なくとも約５８分前もしくは後、少なくとも約５９分前もしくは後、または少なくとも約６０前もしくは後に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１時間前もしくは後、少なくとも約２時間前もしくは後、少なくとも約３時間前もしくは後、少なくとも約４時間前もしくは後、少なくとも約５時間前もしくは後、少なくとも約６時間前もしくは後、少なくとも約７時間前もしくは後、少なくとも約８時間前もしくは後、少なくとも約９時間前もしくは後、少なくとも約１０時間前もしくは後、少なくとも約１１時間前もしくは後、少なくとも約１２時間前もしくは後、少なくとも約１３時間前もしくは後、少なくとも約１４時間前もしくは後、少なくとも約１５時間前もしくは後、少なくとも約１６時間前もしくは後、少なくとも約１７時間前もしくは後、少なくとも約１８時間前もしくは後、少なくとも約１９時間前もしくは後、少なくとも約２０時間前もしくは後、少なくとも約２１時間前もしくは後、少なくとも約２２時間前もしくは後、少なくとも約２３時間前もしくは後、または少なくとも約２４時間前もしくは後に投与することができる。 More specifically, the compound of the present invention is at least about 1 minute before or after the second therapeutic agent, at least about 2 minutes before or after, at least about 3 minutes before or after, at least about 4 minutes before or after, at least Before or after about 5 minutes, at least about 6 minutes before or after, at least about 7 minutes before or after, at least about 8 minutes before or after, at least about 9 minutes before or after, at least about 10 minutes before or after, at least about 11 Before or after minutes, at least about 12 minutes before or after, at least about 13 minutes before or after, at least about 14 minutes before or after, at least about 15 minutes before or after, at least about 16 minutes before or after, at least about 17 minutes before Or after, at least about 18 minutes before or after, at least about 19 minutes before or after, at least about 20 minutes before or after At least about 21 minutes before or after, at least about 22 minutes before or after, at least about 23 minutes before or after, at least about 24 minutes before or after, at least about 25 minutes before or after, at least about 26 minutes before or after, at least Before or after about 27 minutes, at least about 28 minutes before or after, at least about 29 minutes before or after, at least about 30 minutes before or after, at least about 31 minutes before or after, at least about 32 minutes before or after, at least about 33 Before or after minutes, at least about 34 minutes before or after, at least about 35 minutes before or after, at least about 36 minutes before or after, at least about 37 minutes before or after, at least about 38 minutes before or after, at least about 39 minutes before Or at least about 40 minutes before or after, at least about 41 minutes before Or at least about 42 minutes before or after, at least about 43 minutes before or after, at least about 44 minutes before or after, at least about 45 minutes before or after, at least about 46 minutes before or after, at least about 47 minutes before or after After, at least about 48 minutes before or after, at least about 49 minutes before or after, at least about 50 minutes before or after, at least about 51 minutes before or after, at least about 52 minutes before or after, at least about 53 minutes before or after, At least about 54 minutes before or after, at least about 55 minutes before or after, at least about 56 minutes before or after, at least about 57 minutes before or after, at least about 58 minutes before or after, at least about 59 minutes before or after, or at least It can be administered before or after about 60. Further, the compound of the present invention may be at least about 1 hour before or after the second therapeutic agent, at least about 2 hours before or after, at least about 3 hours before or after, at least about 4 hours before or after, at least about 5 hours before. Or after, at least about 6 hours before or after, at least about 7 hours before or after, at least about 8 hours before or after, at least about 9 hours before or after, at least about 10 hours before or after, at least about 11 hours before or after. At least about 12 hours before or after, at least about 13 hours before or after, at least about 14 hours before or after, at least about 15 hours before or after, at least about 16 hours before or after, at least about 17 hours before or after, at least About 18 hours before or after, at least about 19 hours before or after, About 20 hours before or after even without, it can be administered for at least about 21 hours before or after, before or after at least about 22 hours, before or after at least about 23 hours, or at least about 24 hours before or after.
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の投与の少なくとも約１日前もしくは後、少なくとも約２日前もしくは後、少なくとも約３日前もしくは後、少なくとも約４日前もしくは後、少なくとも約５日前もしくは後、少なくとも約６日前もしくは後、少なくとも約７日前もしくは後、少なくとも約８日前もしくは後、少なくとも約９日前もしくは後、少なくとも約１０日前もしくは後、少なくとも約１１日前もしくは後、少なくとも約１２日前もしくは後、少なくとも約１３日前もしくは後、少なくとも約１４日前もしくは後、少なくとも約１５日前もしくは後、少なくとも約１６日前もしくは後、少なくとも約１７日前もしくは後、少なくとも約１８日前もしくは後、少なくとも約１９日前もしくは後、少なくとも約２０日前もしくは後、少なくとも約２１日前もしくは後、少なくとも約２２日前もしくは後、少なくとも約２３日前もしくは後、少なくとも約２４日前もしくは後、少なくとも約２５日前もしくは後、少なくとも約２６日前もしくは後、少なくとも約２７日前もしくは後、少なくとも約２８日前もしくは後、少なくとも約２９日前もしくは後、少なくとも約３０日前もしくは後、または少なくとも約３１日前もしくは後に投与することができる。 Further, the compounds of the present invention can be used at least about 1 day before or after administration of the second therapeutic agent, at least about 2 days before or after, at least about 3 days before or after, at least about 4 days before or after, at least about 5 days before or after, At least about 6 days before or after, at least about 7 days before or after, at least about 8 days before or after, at least about 9 days before or after, at least about 10 days before or after, at least about 11 days before or after, at least about 12 days before or after, at least About 13 days before or after, at least about 14 days before or after, at least about 15 days before or after, at least about 16 days before or after, at least about 17 days before or after, at least about 18 days before or after, at least about 19 days before or after, at least about 20 days before or after, At least about 21 days before or after, at least about 22 days before or after, at least about 23 days before or after, at least about 24 days before or after, at least about 25 days before or after, at least about 26 days before or after, at least about 27 days before or after, It can be administered at least about 28 days before or after, at least about 29 days before or after, at least about 30 days before or after, or at least about 31 days before or after.
本発明のさらにもう一つの側面において、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１週間前もしくは後、少なくとも約２週間前もしくは後、少なくとも約３週間前もしくは後、少なくとも約４週間前もしくは後、少なくとも約５週間前もしくは後、少なくとも約６週間前もしくは後、少なくとも約７週間前もしくは後、少なくとも約８週間前もしくは後、少なくとも約９週間前もしくは後、少なくとも約１０週間前もしくは後、少なくとも約１１週間前もしくは後、少なくとも約１２週間前もしくは後、少なくとも約１３週間前もしくは後、少なくとも約１４週間前もしくは後、少なくとも約１５週間前もしくは後、少なくとも約１６週間前もしくは後、少なくとも約１７週間前もしくは後、少なくとも約１８週間前もしくは後、少なくとも約１９週間前もしくは後、または少なくとも約２０週間前もしくは後に投与することができる。 In yet another aspect of the invention, the compound of the invention is at least about 1 week before or after the second therapeutic agent, at least about 2 weeks before or after, at least about 3 weeks before or after, at least about 4 weeks before. Or after, at least about 5 weeks before or after, at least about 6 weeks before or after, at least about 7 weeks before or after, at least about 8 weeks before or after, at least about 9 weeks before or after, at least about 10 weeks before or after At least about 11 weeks before or after, at least about 12 weeks before or after, at least about 13 weeks before or after, at least about 14 weeks before or after, at least about 15 weeks before or after, at least about 16 weeks before or after, at least About 17 weeks before or after, at least about 18 weeks before or after, few Both can be administered about 19 weeks before or after, or at least about 20 weeks before or after.
本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約１ヶ月前もしくは後、少なくとも約２ヶ月前もしくは後、少なくとも約３ヶ月前もしくは後、少なくとも約４ヶ月前もしくは後、少なくとも約５ヶ月前もしくは後、少なくとも約６ヶ月前もしくは後、少なくとも約７ヶ月前もしくは後、少なくとも約８ヶ月前もしくは後、少なくとも約９ヶ月前もしくは後、少なくとも約１０ヶ月前もしくは後、少なくとも約１１ヶ月前もしくは後、または少なくとも約１２ヶ月前もしくは後に投与することができる。 In a further aspect of the invention, the compound of the invention comprises at least about 1 month before or after the second therapeutic agent, at least about 2 months before or after, at least about 3 months before or after, at least about 4 months before or after, At least about 5 months before or after, at least about 6 months before or after, at least about 7 months before or after, at least about 8 months before or after, at least about 9 months before or after, at least about 10 months before or after, at least about It can be administered 11 months before or after, or at least about 12 months before or after.
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられている一定の用語および言い回しの意味を下に提供する。 For convenience, the meaning of certain terms and phrases used in the specification, examples, and appended claims are provided below.
定義
本明細書中で用いられる場合、用語「化合物」は、単数と複数の両方を包含し、且つ、本明細書に開示されている活性を少なくとも有するあらゆる単一の実在または組み合わせた実在、およびそうした実在の組み合わせ、フラグメント、類似体または誘導体を包含する。そうした実在には、化学元素、分子、化合物、混合物、エマルジョン、化学療法薬、薬物、ホルモン、抗体、成長因子、細胞因子、核酸、タンパク質、ペプチド、ペプチド擬似体、ヌクレオチド、炭水化物、およびそうした実在の組み合わせ、フラグメント、類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
Definitions As used herein, the term “compound” includes both single and plural, and any single entity or combined entity having at least the activity disclosed herein, and Such actual combinations, fragments, analogs or derivatives are encompassed. Such realities include chemical elements, molecules, compounds, mixtures, emulsions, chemotherapeutic drugs, drugs, hormones, antibodies, growth factors, cellular factors, nucleic acids, proteins, peptides, peptidomimetics, nucleotides, carbohydrates, and such realities Examples include, but are not limited to, combinations, fragments, analogs or derivatives.
用語「フェニルアミン」は、より一般的にはアニリンとして知られている、第一または第二ベンゼンアミンを指す。前記アニリンのアミノ基は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）、またはアリール置換アリール基で置換されていてもよい。このアニリン誘導体のフェニル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、硫酸塩、硫酸、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、リン酸塩、ホスホン酸、またはホスホン酸塩などの一つ以上の官能基または官能基の組み合わせで場合によっては置換されていてもよい。適する場合には、これらの基は、標準的な有機合成において使用される保護形または非保護形で表すことができる。
The term “phenylamine” refers to a primary or secondary benzenamine, more commonly known as aniline. Amino group of the aniline is hydrogen,
用語「ナフチルアミン」は、第一または第二α−またはβ−ナフチルアミンを指す。前記ナフチルアミンの環基礎構造は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、硫酸塩、硫酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、リン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩、およびこれらに類するものなどの官能基の一つまたは組み合わせで場合によっては置換されていてもよい。これらの基は、標準的な有機合成において使用される保護形または非保護形で表すことができる。 The term “naphthylamine” refers to a primary or secondary α- or β-naphthylamine. The ring basic structure of the naphthylamine is alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyl, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, arylamino, acyl, carboxyl , Functional groups such as amide, sulfonamide, sulfonyl, sulfate, sulfuric acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, phosphate, phosphonic acid, phosphonate, and the like One or a combination of these may be optionally substituted. These groups can be represented in the protected or unprotected form used in standard organic synthesis.
用語「ナフチルアルキルアミン」は、第一または第二α−およびβ−ナフチルアルキルアミン（例えば、２−α−ナフチルエチルアミン）を指す。用語「ベンズアルキルアミン」は、第一または第二ベンジルアルキルアミン（例えば、フェニルエチルアミン）を指す。これらのアリールアルキル基礎構造または化合物は、光学活性であってもよいし、光学不活性であってもよい。ナフチルアルキルおよびベンズアルキルアミンのアリール（環）基礎構造は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、硫酸塩、硫酸、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、リン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩、およびこれらに類するものなどの官能基の一つまたは組み合わせで場合によっては置換されていてもよい。適する場合には、これらの基は、標準的な有機合成において使用される保護形または非保護形で表すことができる。 The term “naphthylalkylamine” refers to primary or secondary α- and β-naphthylalkylamines (eg, 2-α-naphthylethylamine). The term “benzalkylamine” refers to a primary or secondary benzylalkylamine (eg, phenylethylamine). These arylalkyl basic structures or compounds may be optically active or optically inactive. The aryl (ring) base structures of naphthylalkyl and benzalkylamines are alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyl, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino , Arylamino, acyl, carboxyl, amide, sulfonamide, sulfonyl, sulfate, sulfuric acid, morpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, phosphate, phosphonic acid, phosphonate, and the like May be optionally substituted with one or a combination of functional groups such as Where appropriate, these groups can be represented in the protected or unprotected form used in standard organic synthesis.
用語「キノリニルアミン」は、第一または第二キノリルアミンを指す。これらのアミンは、光学活性形であってもよいし、光学不活性形であってもよい。キノリルアミンのアリール（環）基礎構造は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、硫酸塩、硫酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、リン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩、およびこれらに類するものなどの官能基の一つまたは組み合わせで場合によっては置換されていてもよい。これらの基は、標準的な有機合成において使用される保護形または非保護形で表すことができる。 The term “quinolinylamine” refers to a primary or secondary quinolylamine. These amines may be optically active or optically inactive. The aryl (ring) basic structure of quinolylamine is alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyl, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, arylamino, acyl , Carboxyl, amide, sulfonamide, sulfonyl, sulfate, sulfuric acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, pyridyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, phosphate, phosphonic acid, phosphonate, and the like It may be optionally substituted with one or a combination of functional groups. These groups can be represented in the protected or unprotected form used in standard organic synthesis.
用語「ヘテロアリールアミン」は、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびインドールを指す。ヘテロアリールアミンのアリール（環）基礎構造は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、硫酸塩、硫酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、リン酸塩、ホスホン酸またはホスホン酸塩などの官能基の一つまたは組み合わせで場合によっては置換されていてもよい。これらの基は、標準的な有機合成において使用される保護形または非保護形で表すことができる。 The term “heteroarylamine” refers to pyrrole, pyrazole, imidazole and indole. The aryl (ring) basic structure of heteroarylamine is alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, benzyl, halo, cyano, nitro, hydroxy, thioxy, alkoxy, aryloxy, haloalkyl, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, arylamino Optionally substituted with one or a combination of functional groups such as acyl, carboxyl, amide, sulfonamido, sulfonyl, sulfate, sulfuric acid, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, phosphate, phosphonic acid or phosphonate May be. These groups can be represented in the protected or unprotected form used in standard organic synthesis.
本明細書中で用いられる場合、用語「グリケーテッドタンパク質」は、主としてタンパク質の遊離ε−アミノ基とグルコースの縮合によって、酵素的にまたは非酵素的にグルコースに結合して、アマドリ付加体を形成しているタンパク質を包含する。さらに、本明細書中で用いられる場合のグリケーテッドタンパク質は、これらの初期グリケーション生成物を含有するタンパク質ばかりでなく、不可逆的な後生的グリケーション最終生成物（ＡＧＥ）を生成する転位、脱水および縮合などのさらなる反応から得られたグリケーション生成物も包含する。 As used herein, the term “glycated protein” refers to enzymatically or non-enzymatically bound to glucose, primarily by condensation of the free ε-amino group of the protein with glucose, resulting in an Amadori adduct. Includes forming proteins. Furthermore, glycated proteins as used herein are not only proteins that contain these initial glycation products, but also translocations that produce irreversible epigenetic glycation end products (AGEs), Also included are glycation products obtained from further reactions such as dehydration and condensation.
用語「ポリヌクレオチド」は、あらゆる長さのヌクレオチド（リボヌクレオチドまたはデオキシヌクレオチド、いずれか）の重合形を一般には指す。従って、この用語は、一本鎖、二本鎖、または多本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡを含むが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドは、さらに、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、またはＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッドを包むことができる。さらに、本発明のポリヌクレオチドは、合成により製造することができる。 The term “polynucleotide” generally refers to polymerized forms of nucleotides of either length (either ribonucleotides or deoxynucleotides). Thus, this term includes, but is not limited to, single-stranded, double-stranded, or multi-stranded DNA or RNA. The polynucleotide can further encapsulate genomic DNA, cDNA, or DNA-RNA hybrids. Furthermore, the polynucleotide of the present invention can be produced synthetically.
ポリヌクレオチドは、化学修飾ヌクレオチド、生化学修飾ヌクレオチドまたは誘導ヌクレオチドを含むことができる。例えば、ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体などの一部修飾されたヌクレオチドを含むことができる。他の実施形態において、ポリヌクレオチドは、糖、キャップ、ヌクレオチド枝、および結合基（フルオロリボースおよびチオエートなど）を含むことができる。加えて、ヌクレオチド配列に非ヌクレオチド成分が割り込んでいてもよい。さらに、ポリヌクレオチドを重合後に修飾して、他のポリヌクレオチド、タンパク質、金属イオン、標識成分または固体支持体への付着を助長することができる。 A polynucleotide can comprise chemically modified nucleotides, biochemically modified nucleotides or derived nucleotides. For example, a polynucleotide can include partially modified nucleotides, such as methylated nucleotides or nucleotide analogs. In other embodiments, the polynucleotide can include sugars, caps, nucleotide branches, and linking groups (such as fluororibose and thioate). In addition, non-nucleotide components may be interrupted in the nucleotide sequence. In addition, polynucleotides can be modified after polymerization to facilitate attachment to other polynucleotides, proteins, metal ions, labeling components or solid supports.
ポリヌクレオチドの主鎖は、修飾または置換されている糖および／またはリン酸基を含むことができる。あるいは、ポリヌクレオチドの主鎖は、ホスホルアミダイトなどの合成サブユニットのポリマーを含むことができ、それ故、オリゴデオキシヌクレオシドホルホルアミデートまたは混合ホスホルアミデート−ホスホジエステルオリゴマーであることができる。Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓら，ＮＵＣＬ．ＡＣＩＤ ＲＥＳ．（１９９６）２４：１８４１−１８４８、およびＣｈａｔｕｒｖｅｄｉら，ＮＵＣＬ．ＡＣＩＤ ＲＥＳ．（１９９６）２４：２３１８−２３２３参照。 The backbone of the polynucleotide can include sugars and / or phosphate groups that are modified or substituted. Alternatively, the backbone of the polynucleotide can comprise a polymer of synthetic subunits, such as phosphoramidites, and therefore can be oligodeoxynucleoside formamidates or mixed phosphoramidate-phosphodiester oligomers. Peyrottes et al., NUCL. ACID RES. (1996) 24: 1841-1848, and Chaturvedi et al., NUCL. ACID RES. (1996) 24: 2318-2323.
本明細書中で用いられる場合、用語「相同」は、相補性を指す。不完全相同であってもよいし、完全相同（すなわち、同一）であってもよい。不完全相補配列は、ターゲットポリヌクレオチドへのハイブリダイゼーションからの同一配列を少なくとも部分的に阻害するものであり、「実質的相同性」という機能上の用語の使用に参照される。ターゲット配列への完全相補配列のハイブリダイゼーションの阻害は、低緊縮条件下でのハイブリダイゼーションアッセイ（サウスまたはノーザンブロット、溶液ハイブリダイゼーションおよびこれらに類するもの）を使用して試験することができる。実質的相同配列またはプローブは、低緊縮条件下でのターゲット配列への完全相同配列またはプローブの結合（すなわち、ハイブリダイゼーション）に競合し、阻害するだろう。これは、低緊縮条件が非特異的な結合を可能にするような条件であるということではない。低緊縮条件は、二つの配列の互いの結合が特異的（すなわち、選択的）な相互作用であることを求める。非特異的結合の不在は、不完全な相補度（例えば、約３０％未満の同一性）さえもない第二ターゲット配列の使用によって試験することができ、非特異的結合が不在の状態では、そのプローブは、第二非相補ターゲット配列にハイブリダイズしないだろう。 As used herein, the term “homology” refers to complementarity. It may be incompletely homologous or completely homologous (ie, identical). An incomplete complementary sequence is one that at least partially inhibits the same sequence from hybridization to a target polynucleotide and is referred to the use of the functional term “substantial homology”. Inhibition of hybridization of the fully complementary sequence to the target sequence can be tested using hybridization assays (South or Northern blots, solution hybridization and the like) under low stringency conditions. The substantially homologous sequence or probe will compete and inhibit the binding of the fully homologous sequence or probe to the target sequence (ie, hybridization) under low stringency conditions. This is not to say that conditions of low stringency allow non-specific binding. Low stringency conditions require that the binding of two sequences to each other is a specific (ie, selective) interaction. The absence of non-specific binding can be tested by the use of a second target sequence that does not even have incomplete complementarity (eg, less than about 30% identity), and in the absence of non-specific binding, The probe will not hybridize to the second non-complementary target sequence.
用語「遺伝子」は、ポリペプチドまたは前駆体の生産に必要なコドン配列を含むポリヌクレオチド配列を指し、発現制御配列または他の制御もしくは調節配列も含む。ポリペプチドは、完全長コドン配列によってコードされている場合もあるし、または前記コドン配列のいずれかの部分によってコードされている場合もある。遺伝子は、植物、真菌、動物、細菌ゲノムもしくはエピソーム、真核、核もしくはプラスミドＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、または化学的に合成されたＤＮＡを含む通常の当業者に知られているいずれかの供給源から全部または一部誘導されうる。遺伝子は、連続コドン配列を構成することができ、また、適切なスプライス部位により結合された一つ以上のイントロンを含むことができる。さらに、遺伝子は、発現産物の生物学的活性もしくは化学構造、発現率、または発現制御様式などのポリヌクレオチドまたはポリペプチドの一定の特性に影響を及ぼしうるコドン領域または非翻訳領域における一つ以上の修飾を有することができる。そうした修飾には、突然変異、挿入、欠失、および一つ以上のヌクレオチドの置換が挙げられるが、これらに限定されない。この関連で、こうした修飾遺伝子は、天然遺伝子の変異型と呼ぶことができる。 The term “gene” refers to a polynucleotide sequence that includes codon sequences necessary for the production of a polypeptide or precursor and also includes expression control sequences or other control or regulatory sequences. A polypeptide may be encoded by a full-length codon sequence or may be encoded by any portion of the codon sequence. The gene may be any source known to those of ordinary skill in the art including plant, fungus, animal, bacterial genome or episome, eukaryotic, nuclear or plasmid DNA, cDNA, viral DNA, or chemically synthesized DNA It can be derived in whole or in part from the source. A gene can constitute a continuous codon sequence and can include one or more introns joined by appropriate splice sites. In addition, a gene may include one or more codon or untranslated regions in a codon or untranslated region that can affect certain properties of the polynucleotide or polypeptide, such as the biological activity or chemical structure of the expression product, expression rate, or expression control mode. Can have modifications. Such modifications include, but are not limited to, mutations, insertions, deletions, and substitutions of one or more nucleotides. In this regard, such modified genes can be referred to as variants of the natural gene.
「遺伝子発現」は、検出可能なレベルのヌクレオチド配列がタンパク質として発現されるように、ポリヌクレオチド配列が首尾よく転写および翻訳される、またはポリヌクレオチドが得られるヌクレオチド複製物が検出可能であるように、転写されるか（ＲＮＡがＤＮＡから複製される場合）、複製される（ＤＮＡがＤＮＡから複製される場合）プロセスを指す。 “Gene expression” means that a polynucleotide sequence can be successfully transcribed and translated, or a nucleotide copy from which a polynucleotide can be detected, such that a detectable level of the nucleotide sequence is expressed as a protein. , Refers to the process of being transcribed (when RNA is replicated from DNA) or replicated (when DNA is replicated from DNA).
用語「遺伝子発現プロフィール」は、いずれかの活性化状態の特定の細胞または組織タイプ（例えば、ニューロン、冠状動脈内皮または疾病組織）を表す遺伝子群を指す。一つの側面において、遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物に暴露され細胞から生じる。このプロフィールは、本発明の化合物で処理する前に同じタイプの細胞または組織タイプから生じた遺伝子発現プロフィールと比較することができる。さらに、一連の遺伝子発現プロフィールを、本発明の化合物で処理した細胞または組織から、具体的には異なる用量または時間経過で生じて、本化合物の効果を評価することができる。遺伝子発現プロフィールは、遺伝子発現サインとしても知られている。 The term “gene expression profile” refers to a group of genes that represent a particular cell or tissue type of any activated state (eg, neuron, coronary artery endothelium or diseased tissue). In one aspect, the gene expression profile arises from cells exposed to a compound of the invention. This profile can be compared to gene expression profiles generated from the same type of cell or tissue type prior to treatment with the compounds of the invention. In addition, a series of gene expression profiles can be generated from cells or tissues treated with the compounds of the invention, specifically at different doses or time courses, to assess the effects of the compounds. Gene expression profiles are also known as gene expression signatures.
用語「識別的発現」は、遺伝子の一時的発現パターンと組織発現パターンの量的な差ならびに質的な差の両方を指す。例えば、識別的発現遺伝子は、正常対疾病状態で活性化されるまたは完全に不活性化されるその発現を有することができる。そうした質的に調節された遺伝子は、制御された状態または疾病状態で検出できるが両方では検出できない、所定の組織または細胞タイプ内での発現パターンを示すことができる。本明細書中で用いられる場合、「識別的発現ポリヌクレオチド」は、一つサンプルにおけるその識別的発現ポリヌクレオチドの検出を、一つのサンプルにおける一つ識別的発現の存在に相関させるように、識別的発現遺伝を一意に識別するポリヌクレオチド配列を指す。 The term “discriminative expression” refers to both quantitative and qualitative differences in the temporal and tissue expression patterns of genes. For example, a differentially expressed gene can have its expression activated in a normal versus disease state or completely inactivated. Such qualitatively regulated genes can exhibit an expression pattern within a given tissue or cell type that can be detected in a controlled or disease state but not both. As used herein, “discriminatively expressed polynucleotide” is an identifier that correlates the detection of that differentially expressed polynucleotide in a sample with the presence of a single differential expression in a sample. A polynucleotide sequence that uniquely identifies genetic expression.
同様に、識別的発現タンパク質は、正常対疾病状態において活性化される、または完全に不活性化されるその発現を有することができる。そうした質的に調節されたタンパク質は、制御された状態または疾病状態で検出できるが両方では検出できない、所定の組織または細胞タイプ内での発現パターンを示すことができる。本明細書中で用いられる場合、「識別的発現タンパク質」は、一つサンプルにおけるその識別的発現タンパク質の検出を、一つのサンプルにおける一つ識別的発現タンパク質の存在に相関させるように、識別的発現タンパク質を一意に識別するアミノ酸配列を指す。 Similarly, a differentially expressed protein can have its expression activated or completely inactivated in normal versus disease states. Such qualitatively regulated proteins can exhibit an expression pattern within a given tissue or cell type that can be detected in a controlled or disease state but not both. As used herein, a “discriminatively expressed protein” is a discriminative so as to correlate the detection of that differentially expressed protein in a sample with the presence of a single differentially expressed protein in a sample. An amino acid sequence that uniquely identifies an expressed protein.
本明細書中で用いられる場合、「細胞タイプ」は、所定の供給源（例えば、組織または器官）からの細胞、所定の分化状態の細胞、または所定の病状または遺伝的体質に関連した細胞を指す。 As used herein, “cell type” refers to cells from a given source (eg, tissue or organ), cells of a given differentiation state, or cells associated with a given disease state or genetic constitution. Point to.
用語「ポリペプチド」は、翻訳アミノ酸、非翻訳アミノ酸、化学修飾アミノ酸、生化学修飾アミノ酸および誘導アミノ酸を包含しうるあらゆる長さのアミノ酸の重合形を指す。ポリペプチドは、天然ポリペプチド、組換ポリペプチド、合成ポリペプチド、またはこれらのあらゆる組み合わせであることができる。さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「ポリペプチド」は、あらゆるサイズ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを指す。例えば、ポリペプチドは、ペプチド結合によって共に保持されている一続きのアミノ酸を含むことができる。あるいは、ポリペプチドは、ペプチド結合によって共に保持されているアミノ酸の長い鎖を含むことができる。さらに、ポリペプチドは、天然タンパク質またはペプチドのフラグメントも含むことができる。ポリペプチドは、単一の分子であってもよいし、または多分子複合体であってもよい。加えて、こうしたポリペプチドは、修飾されたペプチド主鎖を有することもできる。 The term “polypeptide” refers to a polymeric form of amino acids of any length that can include translated amino acids, untranslated amino acids, chemically modified amino acids, biochemically modified amino acids, and derived amino acids. The polypeptide can be a natural polypeptide, a recombinant polypeptide, a synthetic polypeptide, or any combination thereof. Furthermore, as used herein, the term “polypeptide” refers to proteins, polypeptides and peptides of any size, structure or function. For example, a polypeptide can comprise a stretch of amino acids held together by peptide bonds. Alternatively, a polypeptide can comprise a long chain of amino acids held together by peptide bonds. In addition, a polypeptide can include fragments of natural proteins or peptides. A polypeptide may be a single molecule or a multimolecular complex. In addition, such polypeptides can have a modified peptide backbone.
用語「ポリペプチド」は、さらに、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種および同種リーダー配列を有する融合タンパク質ならびにＮ末端メチオニン残基を有するまたは有さない融合タンパク質を含む（しかし、これらに限定されない）免疫標識タンパク質および融合タンパク質を含む。 The term “polypeptide” further includes (but is not limited to) fusion proteins with heterologous amino acid sequences, fusion proteins with heterologous and homologous leader sequences, and fusion proteins with or without an N-terminal methionine residue. Includes immunolabeling proteins and fusion proteins.
用語「タンパク質発現」は、検出可能なレベルのアミノ酸配列またはタンパク質が発現されるようにポリヌクレオチドが首尾よく転写および翻訳されるプロセスを指す。 The term “protein expression” refers to the process by which a polynucleotide is successfully transcribed and translated such that a detectable level of amino acid sequence or protein is expressed.
用語「タンパク質発現プロフィール」は、特定の細胞または組織タイプ（例えば、ニューロン、冠状動脈内皮または疾病組織）を代表するタンパク質群を指す。一つの側面において、タンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物に暴露された細胞または組織から生じる。このプロフィールは、本発明の化合物で処理する前に同じタイプの細胞または組織から生じたタンパク質発現プロフィールと比較することができる。さらに、一連のタンパク質発現プロフィールを、本発明の化合物で処理した細胞または組織から、具体的には異なる用量または時間経過で生じて、本化合物の効果を評価することができる。タンパク質発現プロフィールは、「タンパク質発現サイン」としても知られている。 The term “protein expression profile” refers to a group of proteins that are representative of a particular cell or tissue type (eg, neurons, coronary endothelium or diseased tissue). In one aspect, the protein expression profile arises from cells or tissues exposed to the compounds of the invention. This profile can be compared to a protein expression profile generated from the same type of cell or tissue prior to treatment with a compound of the invention. In addition, a series of protein expression profiles can be generated from cells or tissues treated with the compounds of the invention, specifically at different doses or time courses, to assess the effects of the compounds. Protein expression profiles are also known as “protein expression signatures”.
本明細書中で用いられる場合、「生体分子」は、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを含む。さらに、「生体分子配列」は、本明細書中で用いられる場合、ポリヌクレオチド配列のすべてまたは一部を指す用語である。生体分子配列は、ポリペプチド配列のすべてまたは一部を指すこともできる。生体分子、例えばパールカン、に関連して、用語「機能的同等物」は、天然パールカンタンパク質または天然パールカンをコードしているポリヌクレオチドのすべてまたは一部と実質的に同様の機能または構造的特性を有するタンパク質またはポリヌクレオチドを指す。天然パールカンタンパク質の機能的同等物は、特定の構造に対するそうした調節または特定の機能の実行の必要性に依存して、調節を有することができる。用語「機能的同等物」は、天然パールカンの「フラグメント」、「突然変異体」、「誘導体」、「対立遺伝子」、「ハイブリッド」、「変異型」、「類似体」または「化学的誘導体」を包含するためのものである。 As used herein, “biomolecule” includes polynucleotides and polypeptides. Furthermore, a “biomolecule sequence” as used herein is a term that refers to all or part of a polynucleotide sequence. A biomolecular sequence can also refer to all or part of a polypeptide sequence. In the context of biomolecules such as perlecan, the term “functional equivalent” refers to a functional or structural property that is substantially similar to all or part of a natural perlecan protein or a polynucleotide encoding a natural perlecan. Refers to a protein or polynucleotide possessed. A functional equivalent of a natural perlecan protein can have regulation depending on the need for such regulation on a particular structure or performance of a particular function. The term “functional equivalent” refers to a “fragment”, “mutant”, “derivative”, “allele”, “hybrid”, “mutant”, “analog” or “chemical derivative” of natural perlecan. It is for including.
本明細書中で用いられる場合、用語「宿主細胞」は、微生物、原核細胞、真核細胞または細胞系（組換えベクターもしくはポリヌクレオチドの他の伝達の受容株として使用できるまたは使用されている単細胞単位として培養されたもので、伝達された元の細胞の子孫を含む）を指す。自然的、偶発的または計画的突然変異のため、単個細胞の子孫が、形態に関してまたはゲノムもしくは全ＤＮＡの補体に関して、必ずしも元の親と完全に同一ではないことは理解される。 As used herein, the term “host cell” refers to a microorganism, prokaryotic cell, eukaryotic cell or cell line (a single cell that can or can be used as a recipient of a recombinant vector or other transmission of a polynucleotide. Cultured as a unit, including the progeny of the original cell transmitted). It is understood that due to natural, accidental or deliberate mutations, single cell progeny are not necessarily identical to the original parent in terms of morphology or in terms of genomic or total DNA complement.
免疫グロブリンに関連して、用語「機能的同等物」は、親免疫グロブリンと実質的に同様である免疫学的結合特性を示す免疫グロブリン分子を指す。本明細書中で用いられる場合、用語「免疫学的結合性特性」は、免疫グロブリン分子と免疫グロブリンに対して特異的な抗原の間で発生するタイプの非共有結合性相互作用を指す。実際、例えば、モノクローナル抗体免疫グロブリンの機能的同等物は、親モノクローナル抗体のその抗原への結合を示しうる。機能的同等物は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆ（ａｂ）分子、Ｆｖフラグメント、ファージ（ｓｃＦｖ）に対して表示される一本鎖フラグメント可変体、単一ドメイン抗体、キメラ抗体、またはその免疫グロブリンがその親免疫グロブリンの特性を示すならばその種の他のものを含むことができる。 In the context of immunoglobulins, the term “functional equivalent” refers to an immunoglobulin molecule that exhibits immunological binding properties that are substantially similar to the parent immunoglobulin. As used herein, the term “immunological binding property” refers to a type of non-covalent interaction that occurs between an immunoglobulin molecule and an antigen specific for the immunoglobulin. Indeed, for example, a functional equivalent of a monoclonal antibody immunoglobulin may indicate binding of the parent monoclonal antibody to its antigen. Functional equivalents include F (ab ′) 2 fragments, F (ab) molecules, Fv fragments, single chain fragment variants displayed against phage (scFv), single domain antibodies, chimeric antibodies, or Others of that kind can be included if the immunoglobulin exhibits the properties of its parent immunoglobulin.
本明細書中で用いられる場合、用語「単離された」は、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または宿主細胞が自然に発生する環境とは異なる環境にあるポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または宿主細胞を指す。単離されたポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または宿主細胞は、一般には実質的に精製されたものである。 As used herein, the term “isolated” refers to a polynucleotide, polypeptide, antibody or host cell in a different environment than the environment in which the polynucleotide, polypeptide, antibody or host cell occurs naturally. Point to. An isolated polynucleotide, polypeptide, antibody or host cell is generally substantially purified.
本明細書中で用いられる場合、用語「実質的に精製された」は、その自然環境から移し、他の成分が少なくとも約６０％〜９９．９ない、すなわち、自然に会合している他の成分が少なくとも約６０％ない、少なくとも約６５％ない、少なくとも約７０％ない、少なくとも約７５％ない、少なくとも約８０％ない、少なくとも約８３％ない、少なくとも約８５％ない、少なくとも約８８％ない、少なくとも約９０％ない、少なくとも約９１％ない、少なくとも約９２％ない、少なくとも約９３％ない、少なくとも約９４％ない、少なくとも約９５％ない、少なくとも約９６％ない、少なくとも約９７％ない、少なくとも約９８％ない、少なくとも約９９％ない、少なくとも約９９．９％ない、または少なくとも約９９．９９％ない化合物を指す。例えば、Ａを含有する組成物は、組成物中のＡ＋Ｂ合計の少なくとも約８５重量％がＡである時、「Ｂが実質的にない」。あるいは、Ａは、組成物中のＡ＋Ｂ合計の少なくとも約９０重量％、さらになお、少なくとも約９５重量％、または９９重量％までもを構成する。 As used herein, the term “substantially purified” is transferred from its natural environment and is free of at least about 60% to 99.9 other components, ie other naturally associated No components at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 83%, at least about 85%, at least about 88%, At least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 97% Refers to a compound that is not 98%, at least about 99%, at least about 99.9%, or at least about 99.99% . For example, a composition containing A is “substantially free of B” when at least about 85% by weight of the total A + B in the composition is A. Alternatively, A constitutes at least about 90% by weight of the total A + B in the composition, and still still at least about 95% or even 99% by weight.
本明細書中で用いられる場合、「診断」は、疾病または疾患に対する被験者の罹病性の判定、患者が現在疾病または疾患に侵されているかについての判定、疾病または疾患に侵されている患者の予後（例えば、転移前もしくは転移癌の病期、癌の病期、または治療に対する癌の反応の特定）、療法（例えば、治療法の効果または有効度に関する情報を提供するための患者の状態のモニタリング）を一般に含む。 As used herein, “diagnosis” refers to determining a subject's susceptibility to a disease or disorder, determining whether a patient is currently suffering from a disease or disorder, and determining whether a patient is suffering from a disease or disorder. Prognosis (eg, identification of pre-metastasis or stage of metastatic cancer, stage of cancer, or response of cancer to treatment), therapy (eg, patient status to provide information on the effectiveness or effectiveness of treatment) Monitoring) in general.
用語「生物学的サンプル」は、診断、モニタリングまたは他のアッセイにおいて使用することができる、生物から得られるまたは生物由来の様々なサンプルタイプを包含する。この用語は、血液、血清、血漿、細胞、タンパク質、炭水化物、核酸、尿、鼻分泌物、粘膜分泌物、細胞液、生体由来の細胞滲出液および他の液体サンプル、生検材料などの固体組織サンプル、またはそれら由来の組織培養物もしくは細胞ならびにそれらの子孫を包含する。この用語は、特に、臨床サンプルを包含し、さらに、細胞培養での細胞、細胞上清、細胞溶解産物、羊水、生物学的液体、および組織サンプルを含む。この用語は、獲得後、試薬での処理、可溶化、または一定の成分についての富化などの何らかの方法で操作されたサンプルも包含する。生物学的サンプルは、生物から直接誘導してもよいし、またはその環境から回収してもよい。 The term “biological sample” encompasses a variety of sample types obtained from or derived from an organism that can be used in diagnosis, monitoring or other assays. This term refers to solid tissues such as blood, serum, plasma, cells, proteins, carbohydrates, nucleic acids, urine, nasal secretions, mucosal secretions, cell fluids, biological exudates and other fluid samples, biopsy materials, etc. Includes samples, or tissue cultures or cells derived from them, and their progeny. The term specifically encompasses clinical samples and further includes cells in cell culture, cell supernatants, cell lysates, amniotic fluid, biological fluids, and tissue samples. The term also encompasses samples that have been manipulated in some way after acquisition, such as treatment with reagents, solubilization, or enrichment for certain components. A biological sample may be derived directly from an organism or recovered from its environment.
用語「個体」、「被験者」、「宿主」および「患者」は、診断、処理または治療が望まれるあらゆる対象を指す。一つの実施形態において、個体、被験者、宿主または患者は、ヒトである。他の被験者には、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、霊長類、オッポサムおよびマウスを含む（しかし、これらに限定されない）動物が挙げられるが、それらに限定されない。他の被験者には、細菌、ファージ、細胞培養物、ウイルス、植物および他の真核生物、原核生物および未分類生物の種が挙げられる。 The terms “individual”, “subject”, “host” and “patient” refer to any subject for whom diagnosis, treatment or treatment is desired. In one embodiment, the individual, subject, host or patient is a human. Other subjects include, but are not limited to, animals including but not limited to cattle, sheep, horses, dogs, cats, guinea pigs, rabbits, rats, primates, opposams and mice. Other subjects include bacteria, phages, cell cultures, viruses, plants and other eukaryotic, prokaryotic and unclassified organism species.
用語、「治療」、「治療すること」、「治療する」およびこれらに類するものは、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを一般に指すために本明細書では用いられる。その効果は、その疾病または症状を完全にまたは一部予防するという点で予防であってもよいし、疾病および／またはその疾病に寄与しうる有害作用についての部分的なまたは完全な安定化または治癒という点で治療であってもよい。本明細書中で用いられる場合、「治療」は、被験者、特にヒト、における疾病のあらゆる治療を包含し、また、（ａ）その疾病または症状に罹患しやすいが、まだ罹患したと診断されていない被験者において、その疾病または症状の発生を防止すること；（ｂ）疾病症状を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；または（ｃ）その疾病症状を軽減すること、すなわち、その疾病または症状を退行させることを含む。 The terms “treatment”, “treating”, “treat” and the like are used herein to refer generally to obtaining a desired pharmacological and / or physiological effect. The effect may be prevention in terms of completely or partially preventing the disease or symptom, or may be partial or complete stabilization of the disease and / or adverse effects that may contribute to the disease. It may be a treatment in terms of healing. As used herein, “treatment” includes any treatment of a disease in a subject, particularly a human, and (a) is susceptible to the disease or condition but is still diagnosed as affected. Preventing the occurrence of the disease or symptom in a non-existing subject; (b) suppressing the disease symptom, ie preventing its onset; or (c) reducing the disease symptom, ie the disease Or including regressing symptoms.
「治療有効量」という表現は、疾病または状態を予防する、改善する、治療する、または疾病または状態の発症を遅延させるために有効である、例えば、本明細書に開示されている化合物、の量を指す。 The expression “therapeutically effective amount” is effective to prevent, ameliorate, treat, or delay the onset of a disease or condition, eg, a compound disclosed herein. Refers to the quantity.
「予防有効量」は、疾病または状態の予防に有効である、例えば、本明細書に開示されている化合物、の量を指す。 “Prophylactically effective amount” refers to an amount of a compound disclosed herein, for example, that is effective in preventing a disease or condition.
「リポソーム」は、様々なタイプの脂質、リン脂質および／または界面活性剤から成る小胞であり、これは、哺乳動物または他の動物などの被験者への薬物送達に有用である。本発明の化合物は、リポソームによって送達することができる。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配列に類似した二層構造に配列されている。リポソームの調合、リポソームの充填、ならびにリポソームの投与および送達は、当該技術分野において公知である。 “Liposomes” are vesicles composed of various types of lipids, phospholipids and / or surfactants, which are useful for drug delivery to a subject such as a mammal or other animal. The compounds of the present invention can be delivered by liposomes. The components of the liposome are generally arranged in a bilayer structure similar to the lipid arrangement of biological membranes. Liposome formulation, liposome filling, and liposome administration and delivery are known in the art.
広義での「ハイブリダイゼーション」は、ポリヌクレオチド配列が、塩基対合によって相補配列に結合するあらゆるプロセスを指す。ハイブリダイゼーション条件は、例えば、ハイブリダイゼーション前の溶液中およびハイブリダイゼーション溶液中の塩またはホルムアミドの濃度、またはハイブリダイゼーション温度によって規定することができ、これは、当該技術分野ではよく知られている。ハイブリダイゼーションは、様々な緊縮条件下で行うことができる。ハイブリダイゼーションは、正常な生理条件などの一定の条件下でのターゲットタンパク質へのタンパク質捕捉物質の結合も指す。 Broadly “hybridization” refers to any process by which a polynucleotide sequence binds to a complementary sequence by base pairing. Hybridization conditions can be defined, for example, by the concentration of salt or formamide in the pre-hybridization solution and in the hybridization solution, or the hybridization temperature, which is well known in the art. Hybridization can be performed under various stringent conditions. Hybridization also refers to the binding of a protein capture substance to a target protein under certain conditions, such as normal physiological conditions.
本明細書での理解として、用語「活性化」は、例えば、抑制状態からの基底レベルより上への上昇、基底レベルへの回復、および基底レベルより高い経路の刺激を含む、シグナル伝達経路または生物学的反応のあらゆる変化を指す。 As understood herein, the term “activation” includes, for example, signal transduction pathways, including rising above basal levels from inhibition, recovery to basal levels, and stimulation of pathways above basal levels. Refers to any change in biological response.
用語「生物学的活性」は、タンパク質またはペプチドの生物学的挙動および作用を指す。タンパク質の生物学的活性は、細胞レベルおよび分子レベルで影響を受けるうる。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定のｍＲＮＡの翻訳を妨げ、その結果、そのｍＲＮＡがコードしているタンパク質の生物学的活性を阻害することができる。加えて、抗体は、特定のタンパク質に結合し、そのタンパク質の生物学的活性を阻害することができる。 The term “biological activity” refers to the biological behavior and action of a protein or peptide. The biological activity of a protein can be affected at the cellular and molecular level. For example, antisense oligonucleotides can prevent translation of a particular mRNA and, as a result, inhibit the biological activity of the protein encoded by that mRNA. In addition, antibodies can bind to a specific protein and inhibit the biological activity of that protein.
本明細書中で用いられる場合、用語「オリゴヌクレオチド」は、例えば、約４ヌクレオチド（ｎｔ）〜約１０００ｎｔを含むポリヌクレオチド配列を指す。本発明において使用するためのオリゴヌクレオチドは、好ましくは、約１５ｎｔ〜約１５０ｎｔ、さらに好ましくは、約１５０ｎｔ〜約１０００ｎｔの長さである。このオリゴヌクレオチドは、天然オリゴヌクレオチドであってもよいし、合成オリゴヌクレオチドであってもよい。オリゴヌクレオチドは、ホスホルアミダイト法（ＢｅａｕｃａｇｅおよびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴ．（１９８１）２２：１８５９−１８６２）によって、またはトリエステル法（Ｍａｔｔｅｕｃｃｉら，Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．（１９８１）１０３：３１８５）によって、または当該技術分野において公知の他の化学的方法によって調製することができる。 As used herein, the term “oligonucleotide” refers to a polynucleotide sequence comprising, for example, from about 4 nucleotides (nt) to about 1000 nt. Oligonucleotides for use in the present invention are preferably about 15 nt to about 150 nt, more preferably about 150 nt to about 1000 nt long. This oligonucleotide may be a natural oligonucleotide or a synthetic oligonucleotide. Oligonucleotides can be obtained by the phosphoramidite method (Beaucage and Carruthers, TETRAHEDRON LETT. (1981) 22: 1859-1862) or by the triester method (Mattuccii et al., J. AM. CHEM. SOC. (1981) 103: 3185). Or by other chemical methods known in the art.
用語「マイクロアレイ」は、オリゴヌクレオチド（ポリヌクレオチド配列）またはタンパク質結合物質によりマイクロアレイ上に表される遺伝子またはタンパク質のタイプを一般には指し、この場合、前記マイクロアレイ上に表される遺伝子またはタンパク質のタイプは、そのマイクロアレイの所期の目的（例えば、ヒト遺伝子またはタンパク質の発現をモニターすること）に依存する。所定のマイクロアレイ上のオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合物質は、そのサンプルのタイプ、カテゴリー、または遺伝子群またはタンパク質群に対応する。遺伝子またはタンパク質は、それらが、起源の種（例えば、ヒト、マウス、ラット）；病期（例えば、癌）；機能（例えば、プロテインキナーゼ、腫瘍サプレッサー）、同じ生物学的プロセス（例えば、アポトーシス、シグナル変換、細胞周期調節、増殖、分化）などの幾つかの共通の特性を共有する場合、同じタイプのものと考えることができる。例えば、一つのマイクロアレイタイプは、そのマイクロアレイオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合物質が、癌に関連した遺伝子またはタンパク質に反応する「癌マイクロアレイ」でありうる。「上皮性マイクロアレイ」は、一意的な上皮遺伝子またはタンパク質に対応するオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合物質でありうる。同様に、「細胞周期マイクロアレイ」は、そのオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合物質が、細胞周期に関連した一意的遺伝子またはタンパク質に対応するマイクロアレイタイプでありうる。 The term “microarray” generally refers to the type of gene or protein represented on the microarray by an oligonucleotide (polynucleotide sequence) or protein binding agent, where the type of gene or protein represented on the microarray is , Depending on the intended purpose of the microarray (eg, monitoring the expression of human genes or proteins). The oligonucleotides or protein binding substances on a given microarray correspond to the sample type, category, or gene group or protein group. A gene or protein is a species of origin (eg, human, mouse, rat); stage (eg, cancer); function (eg, protein kinase, tumor suppressor), the same biological process (eg, apoptosis, If they share some common properties such as signal transduction, cell cycle regulation, proliferation, differentiation), they can be considered of the same type. For example, one microarray type can be a “cancer microarray” whose microarray oligonucleotides or protein binding substances react to genes or proteins associated with cancer. An “epithelial microarray” can be an oligonucleotide or protein binding substance that corresponds to a unique epithelial gene or protein. Similarly, a “cell cycle microarray” can be a microarray type whose oligonucleotides or protein binding substances correspond to unique genes or proteins associated with the cell cycle.
用語「検出可能な」は、一つの意味として、当業者によく知られているポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）−ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）、ディフェレンシャルディスプレイ法およびノーザン分析の標準的な手法により検出可能であるポリヌクレオチド発現パターンを指す。同様に、ポリペプチド発現パターンは、ウエスタンブロット法などのイムノアッセイを含む標準的な手法により「検出され」うる。一般に、用語「検出可能な」は、アッセイの段階における化合物の添加などの行為の結果が、特に、色変化などの物理的手段によって、観察されるときに用いられる。 The term “detectable”, in one sense, is polymerase chain reaction (PCR), reverse transcriptase (RT) -PCR (RT-PCR), differential display methods and Northern analysis well known to those skilled in the art. Refers to a polynucleotide expression pattern that can be detected by standard techniques. Similarly, polypeptide expression patterns can be “detected” by standard techniques including immunoassays such as Western blotting. In general, the term “detectable” is used when the result of an action such as the addition of a compound at the assay stage is observed, in particular by physical means such as a color change.
「ターゲット遺伝子」は、オリゴヌクレオチドプローブが特異的にハイブリダイズするように設計されている生物学的サンプルから多くの場合誘導されるポリヌクレオチドを指す。それによって、ターゲットポリヌクレオチドの存在もしくは不在を検出することができ、またはターゲットポリヌクレオチドの量を定量することができる。ターゲットポリヌクレオチドは、そのターゲットに関する対応するプローブのポリヌクレオチド配列に相補的である配列を有する。ターゲットポリヌクレオチドは、そのプローブが関係するより大きなポリヌクレオチドの特異的配列、または発現レベルの検出が望まれる全配列（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）を指すこともある。 “Target gene” refers to a polynucleotide often derived from a biological sample in which oligonucleotide probes are designed to specifically hybridize. Thereby, the presence or absence of the target polynucleotide can be detected, or the amount of the target polynucleotide can be quantified. The target polynucleotide has a sequence that is complementary to the polynucleotide sequence of the corresponding probe for that target. A target polynucleotide may refer to the specific sequence of a larger polynucleotide to which the probe is related, or the entire sequence (eg, gene or mRNA) for which expression level detection is desired.
「ターゲットタンパク質」は、タンパク質捕捉物質が特異的にハイブリダイズしているか結合している生物学的サンプルから多くの場合誘導されるポリペプチドを指す。それによって、ターゲットタンパク質の存在もしくは不在を検出することができ、またはターゲットタンパク質の量を定量することができる。ターゲットタンパク質は、そのターゲットに関する対応するタンパク質捕捉物質によって認識される構造を有する。ターゲットタンパク質またはアミノ酸は、そのタンパク質捕捉物質が関係するより大きなタンパク質の特異的配列、または発現レベルの検出が望まれる全配列（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）を指すこともある。 “Target protein” refers to a polypeptide that is often derived from a biological sample to which a protein capture agent is specifically hybridized or bound. Thereby, the presence or absence of the target protein can be detected, or the amount of the target protein can be quantified. The target protein has a structure that is recognized by the corresponding protein capture material for that target. A target protein or amino acid may refer to a specific sequence of a larger protein with which the protein capture agent is involved, or an entire sequence for which detection of expression level is desired (eg, a gene or mRNA).
用語「相補的」は、プローブ分子の相互作用表面とそのターゲットの位相的適合性または互いの整合を指す。ターゲットとそのプローブは、相補的と説明することができ、さらに、接触表面特性は、互いに相補的である。ヌクレオチド間または核酸間、例えば、二本鎖ＤＮＡ分子の二本の鎖の間、またはオリゴヌクレオチドプローブとターゲットの間のハイブリダイゼーションまたは塩基対合は、相補的である。 The term “complementary” refers to the topological compatibility of the interacting surface of the probe molecule and its target or to each other. The target and its probe can be described as complementary, and the contact surface properties are complementary to each other. Hybridization or base pairing between nucleotides or nucleic acids, eg, between the two strands of a double-stranded DNA molecule, or between an oligonucleotide probe and a target is complementary.
用語「バックグラウンド」は、例えば、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、小分子とポリペプチドの間、または小分子とポリヌクレオチドの間の、非特異的結合または他の相互作用を指す。「バックグラウンド」は、イムノアッセイを含むアッセイに関連して、非特異的結合または他の相互作用を指すこともある。 The term “background” refers to non-specific binding or other interactions, eg, between a polynucleotide, a polypeptide, a small molecule and a polypeptide, or between a small molecule and a polynucleotide. “Background” can refer to non-specific binding or other interactions in connection with assays, including immunoassays.
マイクロアレイに関連して、用語「バックグラウンド」は、標識されたターゲットポリヌクレオチドとオリゴヌクレオチドマイクロアレイの成分（例えば、オリゴヌクレオチドプローブ、対照プローブ、マイクロアレイ支持体）との間、またはターゲットタンパク質とタンパク質マイクロアレイのタンパク質結合物質との間の非特異的結合または他の相互作用から生じるハイブリダイゼーションシグナルを指す。バックグラウンドシグナルは、マイクロアレイ成分それら自体の固有蛍光によって生じることもある。シグナルバックグラウンドシグナルは、全マイクロアレイについて計算することができ、または各ターゲットポリヌクレオチドもしくはターゲットタンパク質について、異なるバックグラウンドシグナルを計算することができる。バックグラウンドは、平均ハイブリダイゼーションシグナル強度として計算することができる。すなわち、異なるバックグラウンドシグナルを各ターゲット遺伝子またはターゲットタンパク質について計算する場合である。あるいは、バックグラウンドは、そのサンプルにおいて見出せるいずれの配列にも相補的でないプローブ（例えば、反対のセンスのポリヌクレオチドに関するプローブ、またはサンプルが哺乳動物のポリヌクレオチドである場合、細菌遺伝子などのサンプルでは見出せない遺伝子に関するプローブ）に対するハイブリダイゼーションによって生じた平均ハイブリダイゼーションシグナル強度として計算することができる。バックグラウンドは、一切のプローブまたはタンパク質結合物質が欠如しているマイクロアレイの領域によって生じた平均シグナル強度として計算することもできる。 In the context of microarrays, the term “background” refers to between labeled target polynucleotides and components of oligonucleotide microarrays (eg, oligonucleotide probes, control probes, microarray supports) or between target proteins and protein microarrays. Refers to the hybridization signal resulting from non-specific binding or other interactions with protein binding agents. The background signal may be generated by the intrinsic fluorescence of the microarray components themselves. The signal background signal can be calculated for the entire microarray, or a different background signal can be calculated for each target polynucleotide or target protein. Background can be calculated as the average hybridization signal intensity. That is, when different background signals are calculated for each target gene or protein. Alternatively, the background can be found in a sample such as a bacterial gene that is not complementary to any sequence found in the sample (eg, a probe for an opposite sense polynucleotide, or if the sample is a mammalian polynucleotide). Calculated as the average hybridization signal intensity produced by hybridization to a probe for no gene. The background can also be calculated as the average signal intensity produced by a region of the microarray lacking any probe or protein binding material.
「小分子」は、炭素、水素、酸素および窒素から成る、合成、天然由来または部分合成化合物または分子複合体を含み、他の元素を含有することもでき、また、約１００ダルドン未満〜約１５，０００ダルトン、すなわち、約１５，０００ダルトン未満、約１４，０００ダルトン未満、約１３，０００ダルトン未満、約１２，０００ダルトン未満、約１１，０００ダルトン未満、約１０，０００ダルトン未満、約９，０００ダルトン未満、約８，０００ダルトン未満、約７，０００ダルトン未満、約６，０００ダルトン未満、約５，０００ダルトン未満、約４，０００ダルトン未満、約３，０００ダルトン未満、約２，０００ダルトン未満、約１，０００ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２００ダルトン未満、または約１００ダルトン未満の分子量を有することができる。 “Small molecule” includes synthetic, naturally-derived or partially synthetic compounds or molecular complexes consisting of carbon, hydrogen, oxygen and nitrogen, which may also contain other elements, and less than about 100 dardons to about 15 1,000 Daltons, ie, less than about 15,000 Daltons, less than about 14,000 Daltons, less than about 13,000 Daltons, less than about 12,000 Daltons, less than about 11,000 Daltons, less than about 10,000 Daltons, about 9 Less than 8,000 daltons, less than about 8,000 daltons, less than about 7,000 daltons, less than about 6,000 daltons, less than about 5,000 daltons, less than about 4,000 daltons, less than about 3,000 daltons, about 2, Less than 1,000 daltons, less than about 1,000 daltons, less than about 900 daltons, less than about 800 daltons, less than about 700 daltons Less than about 600 Daltons, less than about 500 Daltons, less than about 400 Daltons, less than about 300 daltons, it can have a molecular weight of less than less than about 200 Daltons, or about 100 daltons.
用語「融合タンパク質」は、典型的に天然の状態では結合していないが、ペプチド結合でそれぞれのアミノ末端およびカルボキシル末端により結合して、一つの連続的なポリペプチドを形成する、二つ以上のポリペプチドから成るタンパク質を指す。二つ以上のポリペプチド成分が、直接結合している場合もあるし、またはペプチドリンカー／スペーサーによって間接的に結合している場合もあることは、理解される。 The term “fusion protein” typically includes two or more amino acids that are not naturally joined, but are joined by their amino and carboxyl termini at their peptide bonds to form one continuous polypeptide. A protein consisting of a polypeptide. It will be understood that two or more polypeptide components may be directly linked or indirectly linked by a peptide linker / spacer.
用語「正常な生理条件」は、生きている生物または細胞の内部に典型的に存在する条件を意味する。一部の器官または生物は、極端な条件を提供するが、生物体内および細胞内の環境は、通常、ｐＨ７付近（すなわち、ｐＨ６．５〜ｐＨ７．５）で変化し、主溶媒として水を含み、０℃より高く、５０℃より低い温度で存在する。様々な塩の濃度は、その器官、生物、細胞、またはリフェレンスとして使用される細胞画分に依存する。 The term “normal physiological conditions” refers to conditions that are typically present inside living organisms or cells. Some organs or organisms provide extreme conditions, but the organism and intracellular environment usually changes around pH 7 (ie pH 6.5-pH 7.5) and contains water as the main solvent. , Present at temperatures above 0 ° C. and below 50 ° C. The concentration of the various salts depends on the organ, organism, cell, or cell fraction used as a reference.
用語「クラスタ」は、配列の相同性により互いに関連するクローンまたは生体分子配列のグループを指す。一つの例において、クラスタは、特定の相同性度および／またはオーバーラップ（例えば、緊縮）度に基づき形成される。「クラスタ化」をその配列データで行うことができる。例えば、一つの組織における特定の分子または生物学的活性に関連すると考えられる生体分子配列を、別のライブラリまたはデータベースの配列と比較することができる。このタイプの研究は、他の組織またはサンプルにおいて相同配列およびおそらく機能的関連がある配列を探すために有用であり、一つ以上のデータベース内でのクラスタ化を利用して、本発明の方法を行う前に生体分子配列のクラスタ化することができるという点で、本発明の方法を合理化するために利用することができる。代表的な配列との充分な相同性を示す配列は、「クラスタ」の一部と考えられる。そうした「充分な」相同性は、当業者の必要の範囲内で変化しうる。 The term “cluster” refers to a group of clones or biomolecule sequences that are related to each other by sequence homology. In one example, clusters are formed based on a certain degree of homology and / or overlap (eg, stringency). “Clustering” can be performed on the sequence data. For example, a biomolecule sequence thought to be associated with a particular molecule or biological activity in one tissue can be compared to the sequence of another library or database. This type of study is useful to look for homologous sequences and possibly functionally related sequences in other tissues or samples, and utilizes clustering within one or more databases to make the method of the invention It can be used to streamline the method of the present invention in that the biomolecule sequences can be clustered before being performed. Sequences that exhibit sufficient homology with representative sequences are considered part of a “cluster”. Such “sufficient” homology can vary within the skill of the art.
本明細書中で用いられる場合、用語「内部データベース」は、ローカルコンピュータネットワーク内に維持されたデータベースを指す。それは、例えば、研究題目に関連した生体分子配列を含む。それは、所定の配列が見出せるライブラリおよびその配列に関連する可能性が高い遺伝子についての記述的情報を含む（しかし、これらに限定されない）配列に関連した情報も含む。内部データベースは、典型的には、エンタープライズ・ネットワーク内のファイアウォールに隠れて個人データベースとして維持することができる。しかし、本発明は、この実施形態に限定されず、内部データベースを世間一般の人が利用できるようにすることができる。内部データベースは、そのデータベースを維持している同じエンタープライズによって生じた配列データを含むことができ、外部ソースから得られた配列データも含むことができる。 As used herein, the term “internal database” refers to a database maintained within a local computer network. It contains, for example, biomolecular sequences related to the research subject. It also includes information related to sequences that includes (but is not limited to) descriptive information about a library from which a given sequence can be found and genes likely to be related to that sequence. The internal database can typically be maintained as a personal database behind a firewall in the enterprise network. However, the present invention is not limited to this embodiment, and the internal database can be made available to the general public. An internal database can include sequence data generated by the same enterprise that maintains the database, and can also include sequence data obtained from external sources.
本明細での理解として、用語「外部データベース」は、すべての内部データベースの外側に位置するデータベースを指す。典型的に、内部データベースを維持しているエンタープライズ・ネットワークとは異なるエンタープライズ・ネットワークが、外部データベースを維持している。外部データベースを使用して、例えば、内部データベース内に蓄積されている生体分子配列に関する幾つかの記述的情報を提供することができる。一つの実施形態において、外部データベースは、米国医療図書館（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の一部である米国生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ＮＣＢＩ）によって維持されているＧｅｎＢａｎｋおよび関連データベースである。 As understood herein, the term “external database” refers to a database located outside of all internal databases. Typically, an enterprise network that is different from the enterprise network that maintains the internal database maintains the external database. An external database can be used, for example, to provide some descriptive information about the biomolecule sequences stored in the internal database. In one embodiment, the external database is a GenBank and related database maintained by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), which is part of the National Library of Medicine.
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単一形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に別様に指示していない限り、複数表示を包含する。従って、例えば、「化合物」への言及は、一つ以上のそうした化合物への言及であり、等業者に公知のその同等物などを包含する。 As used herein and in the appended claims, the single forms “a”, “an”, and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. . Thus, for example, reference to “a compound” is a reference to one or more such compounds, and includes equivalents thereof known to those of skill in the art, and the like.
別様に定義されていない限り、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の熟練者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似したまたは同等のあらゆる方法、装置および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置および材料は、今、記載する。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although any methods, devices and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods, devices and materials are now described.
本明細書中で言及するすべての出版物および特許、例えば、本明細書に記載の発明に関連して使用することができる、それらの出版物に記載されている構造および方法論は、説明および開示のために、参照として本明細書に取り入れる。上で論じた、また、本文を通して論じられる出版物は、本出願の出願日より前に開示されたもののみについて提供されている。先行発明による開示のような本発明者らが遡った日付をつける権利が無い認可とみなされるものは、本明細書には無い。 All publications and patents mentioned in this specification, for example, structures and methodologies described in those publications that can be used in connection with the invention described herein are described and disclosed. For this purpose, it is incorporated herein by reference. The publications discussed above and discussed throughout the text are provided solely for those disclosed prior to the filing date of the present application. There is nothing in this specification that is considered an authorization that we do not have the right to date, such as the disclosure by the prior invention.
本発明は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコル、細胞系、構築体および試薬に限定されず、それなりに変化しうることはご理解いただけよう。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであり、本発明の範囲を制限するためのものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるだろうこともご理解いただけよう。 It will be appreciated that the invention is not limited to the particular methodologies, protocols, cell lines, constructs and reagents described herein and may vary accordingly. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to limit the scope of the invention. It will also be understood that this will be limited only by the scope of the claims.
実施例
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、いかなる点でも、本発明の範囲に制限を課すものとみなさず、単なる実例と見なしていただきたい。一方、本明細書の記載を読んだ後、本発明の精神または添付のクレームの範囲を逸脱することなく本発明の様々な他の実施形態、変更および同等物を利用することができたことを、通常の当業者に考えつかせることができることは、明白にご理解いただきたい。
Examples The invention is further illustrated by the following examples. These examples should not be construed as limiting the scope of the invention in any way, but merely as examples. On the other hand, after reading the description herein, it was found that various other embodiments, modifications and equivalents of the present invention could be utilized without departing from the spirit of the present invention or the scope of the appended claims. It should be clearly understood that this can be thought of by a person of ordinary skill in the art.
この実験セクションを通して、次の頭辞語、略語、用語および定義を用いた。頭辞語および略語：ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｍｐ（融点）、ｒｔ（室温）、ａｑ（水性）、ｍｉｎ（分）、ｈ（ｈｒ、時間）、ａｔｍ（雰囲気）、ｃｏｎｃ．（濃い）、ＭＳ（質量分析（質量分光分析／分光測定））、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｒｆ（ＴＬＣ保持因子）、およびＲｔ（ＨＰＬＣ保持時間）。ＮＭＲの略語：ｂｒ（ブロード）、ａｐｔ（見かけ）、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｑ（四重線の二重項）、ｄｔ（三重線の二重項）、ｍ（多重線）。 The following acronyms, abbreviations, terms and definitions were used throughout this experimental section. Acronyms and abbreviations: DIEA (N, N-diisopropylethylamine), THF (tetrahydrofuran), HPLC (high performance liquid chromatography), TLC (thin layer chromatography), mp (melting point), rt (room temperature), aq (aqueous) ), Min (minutes), h (hr, hours), atm (atmosphere), conc. (Dark), MS (mass spectrometry (mass spectrometry / spectroscopy)), NMR (nuclear magnetic resonance), R f (TLC retention factor), and R t (HPLC retention time). Abbreviations for NMR: br (broad), apt (apparent), s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), dq (doublet of quadruple line) , Dt (triple doublet), m (multiple line).
（実施例１）
一般合成、精製、特性付けおよび分光分析手順
一般合成手順。室温は、典型的には２０〜２５℃の周囲温度範囲と定義する。氷浴（クラッシュドアイス／水）温度は、典型的には−５〜０℃の範囲と定義する。還流時の温度は、主反応溶媒の沸点の±１５℃と定義する。一晩は、８〜１６時間の時間範囲と定義する。減圧濾過（水流アスピレーター）は、５〜１５ｍｍＨｇの範囲と定義する。真空下での乾燥は、０．１〜１ｍｍＨｇの範囲のような真空ポンプ使用時と定義する。中和は、典型的な酸−塩基中和法と定義し、ｐＨ試験紙を使用してｐＨ６〜８範囲に調整する。ブラインは、標準塩化ナトリウム水溶液と定義する。窒素雰囲気は、オイルバブラーシステムを具備するＤｒｉｅｒｉｔｅカラムを通した正の静圧の窒素ガスと定義する。濃水酸化アンモニウムは、約１５Ｍ溶液と定義する。
(Example 1)
General synthesis, purification, characterization and spectroscopic procedures General synthetic procedures. Room temperature is typically defined as the ambient temperature range of 20-25 ° C. Ice bath (crushed ice / water) temperature is typically defined as the range of -5 to 0 ° C. The temperature at reflux is defined as ± 15 ° C. of the boiling point of the main reaction solvent. Overnight is defined as a time range of 8-16 hours. Vacuum filtration (water aspirator) is defined as a range of 5-15 mmHg. Drying under vacuum is defined as when using a vacuum pump, such as in the range of 0.1-1 mmHg. Neutralization is defined as a typical acid-base neutralization method and is adjusted to the pH 6-8 range using pH test paper. Brine is defined as a standard aqueous sodium chloride solution. Nitrogen atmosphere is defined as positive static pressure nitrogen gas through a Drierite column equipped with an oil bubbler system. Concentrated ammonium hydroxide is defined as an approximately 15M solution.
カラムまたは薄層クロマトグラフィーについてのすべての溶離剤は、容積：容積（ｖ：ｖ）溶液として調製し、報告した。ＨＰＬＣ溶離剤比は、ｖ：ｖ比である。水酸化ナトリウム水溶液または重炭酸ナトリウム水溶液は、重量：容積（ｗ：ｖ）比として調製した。塩酸水溶液は、ｖ：ｖ比で調製した。 All eluents for column or thin layer chromatography were prepared and reported as volume: volume (v: v) solutions. The HPLC eluent ratio is the v: v ratio. Sodium hydroxide aqueous solution or sodium bicarbonate aqueous solution was prepared as a weight: volume (w: v) ratio. A hydrochloric acid aqueous solution was prepared at a v: v ratio.
反応処理および生成物の単離に使用した溶媒および／または試薬の量は、有機化学合成分野の技術者が典型的に使用している量であり、使用したこれらの溶媒および／または試薬の量は、合成の経験およびその特定の反応に対する適切さを基に決める。例えば、１）反応のスケールに依存して約１０〜１０００ｇの範囲のクラッシュドアイスの量、２）材料の量、混合物の複雑さ、および使用するカラムクロマトグラフィーのサイズに依存したカラムクロマトグラフィーで使用される、約５〜１０００ｇの範囲のシリカゲルの量、３）反応のサイズに依存して約１０〜５００ｍＬの範囲の抽出溶媒量、４）反応のスケールに依存して溶媒または試薬水溶液の約１０〜１００ｍＬの範囲の化合物の単離に使用される洗浄液、５）乾燥すべき溶媒の量およびその含水量に依存して約５〜１００ｇの範囲の試薬の乾燥（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）。 The amounts of solvents and / or reagents used in the reaction process and product isolation are those typically used by those skilled in the art of organic chemical synthesis, and the amounts of these solvents and / or reagents used. Is based on synthetic experience and suitability for that particular reaction. For example, 1) the amount of crushed ice ranging from about 10 to 1000 g depending on the scale of the reaction, 2) the column chromatography depending on the amount of material, the complexity of the mixture, and the size of the column chromatography used. The amount of silica gel used, ranging from about 5-1000 g, 3) the amount of extraction solvent ranging from about 10-500 mL depending on the size of the reaction, 4) about the solvent or aqueous reagent solution depending on the scale of the reaction Wash solution used for isolation of compounds in the range of 10-100 mL, 5) Drying of reagents in the range of about 5-100 g depending on the amount of solvent to be dried and its water content (potassium carbonate, sodium carbonate or sulfuric acid) magnesium).
融点は、水銀温度計に対しての測定したものであり、補正していない。 Melting points are measured against a mercury thermometer and are not corrected.
移動相の一部として濃水酸化アンモニウムを使用するカラムクロマトグラフィーについては、カラムから回収した画分を硫酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは両者の混合物で乾燥させた。その後、重力または減圧により有機溶媒を濾過して、乾燥剤を除去した後、濃縮／蒸発させた。 For column chromatography using concentrated ammonium hydroxide as part of the mobile phase, the fraction collected from the column was dried over sodium sulfate, potassium carbonate or a mixture of both. Thereafter, the organic solvent was filtered by gravity or reduced pressure to remove the desiccant and then concentrated / evaporated.
フラッシュクロマトグラフィー。表中の「ＩＳＣＯ」は、次のとおりのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を示す。器具：ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈａ Ｓｉ １０ｘ。カラム：ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐａ − フラッシュクロマトグラフィー用使い捨てカラム（シリカゲル１０ｇ − 純相 − 粒径３５〜６０マイクロメートル（２３０〜４００メッシュ））。移動相Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ；傾斜：２２分間でＢ ０〜１０％、１８分間Ｂ １０％を保持；画分：１つのカラムにつき３０の画分を１．５分ごとに回収。流量：８．９３ｍＬ／分。主要な画分をＭＳおよびＴＬＣ（９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；ＮＨ４ＯＨ − Ｒｆ範囲０．１５〜０．４５）により分析し、風袋測定済みのバーコード付バイアルの中で併せた。得られた溶液をＬＣ／ＭＳ分析のためにサンプリングし、真空下で濃縮して、それらの質量および収率を表にあるとおり決定した。
Flash chromatography. “ISCO” in the table indicates purification by flash chromatography as follows. Instrument: ISCO CombiFlash Si 10x. Column: ISCO RediSepa—disposable column for flash chromatography (silica gel 10 g—pure phase—particle size 35-60 micrometers (230-400 mesh)). Mobile phase A: CH 2 Cl 2 ; Mobile phase B: 10% NH 4 OH in MeOH; Gradient: B 0-10% in 22 minutes,
並行合成の完了後に追加の精製を行わなかった場合、表２には「なし」と示す。 If no additional purification was performed after completion of the parallel synthesis, Table 2 shows “None”.
ＨＰＬＣ分析手順。ＨＰＬＣ分析手順は、機器の使用可能性およびサンプル要求量に依存して、次のような二つの特定の方法のうちの一方に従って行った。 HPLC analysis procedure. The HPLC analysis procedure was performed according to one of two specific methods, depending on instrument availability and sample requirements.
ＨＰＬＣ法Ａ。カラム：Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔ．Ｃｏ．４．６ｘ５０ｍｍ Ｃ１８ ５μｍ ６０Ａ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ３ＣＮ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。傾斜１：ＥＬＳＤ１２ＭＧ；１０分間でＢ １０〜９０％、５分間Ｂ ９０％を保持；流量：１０．０ｍＬ／分。傾斜２：ＥＬＳＤ５ＭＧ；５分間でＢ １５〜１００％、３分間Ｂ １００％を保持；流量：２．０ｍＬ／分。
HPLC method A. Column: Thomson Inst. Co. 4.6 × 50
ＨＰＬＣ法Ｂ：カラム：Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔ．Ｃｏ．２１ｘ５０ｍｍ Ｃ１８ ５μｍ ６０Ａ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するＣＨ３ＣＮ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。傾斜１：ＭＩＣ８ＭＧ；８分間でＢ ０〜１００％、２分間Ｂ １００％を保持；流量：０．５ｍＬ／分。傾斜２：ＭＩＣ１５ＭＧ；１５分間でＢ １０〜９０％、３分間Ｂ ９０％を保持；流量：０．５ｍＬ／分。
HPLC Method B: Column: Thomson Inst. Co. 21 × 50
分取ＨＰＬＣ手順：分取ＨＰＬＣは、次のとおり行った。装置：Ｇｉｌｓｏｎ；カラム：Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔ．Ｃｏ．２１．５ｘ１５０ｍｍ Ｃ１８ ５μｍ ６０Ａ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；傾斜：１０分間でＢ １５〜１００％、５分間Ｂ １００％保持；流量：２２ｍＬ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を風袋測定済みのバーコード付バイアルに回収し、ＬＣ／ＭＳ分析用にサンプリングして、真空下で濃縮し、それらの質量および収率を表に示されているとおり決定した。
Preparative HPLC procedure: Preparative HPLC was performed as follows. Apparatus: Gilson; Column: Thomson Inst. Co. 21.5 × 150
分光および他の機器の手順
ＮＭＲ。本明細書に記載されている１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ６００（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ６００（６００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメータを使用して得た。個々のサンプルに使用したスペクトロメータの電界強度およびＮＭＲ溶媒は、実施例に、または図として実際に示す一切のＮＭＲスペクトル上に示す。典型的には、１Ｈ ＮＭＲの化学シフトは、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（δ＝０ｐｐｍ）からダウンフィールドの百万分率（ｐｐｍ）でのδ値として報告し、１３Ｃ ＮＭＲの化学シフトは、ＴＭＳからダウンフィールドの百万分率（ｐｐｍ）でのδ値として報告し、ＣＤＣｌ３シグナルセンターライン（δ＝７７．０ｐｐｍ）を基準にして言及する。ＮＭＲサンプル管に入れた適切なＮＭＲ溶媒（ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に固体または液体サンプルを溶解し、そのスペクトロメータのインストラクションマニュアルに従ってデータを収集した。大部分のサンプルは、可変温度モードで、典型的には約５５℃で分析したが、一部のサンプルの一部のデータは、周囲温度でプローブを用いて収集した。ＮＭＲデータは、ＮＵＴＳ：Ａｃｒｏｎ ＮＭＲのＮＭＲ Ｕｔｉｌｉｔｙ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｌｉｔｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ − ２００１１１２８）を使用して処理した。
Spectroscopic and other instrumental procedures NMR. The 1 H and 13 C NMR spectra described herein were obtained using a Varian INOVA 600 (600 MHz), Varian UNITY 600 (600 MHz) or Varian 400 (400 MHz) spectrometer. The field strength and NMR solvent of the spectrometer used for the individual samples are shown in the examples or on any NMR spectra that are actually shown as figures. Typically, 1 H NMR chemical shifts are reported as δ values in parts per million (ppm) downfield from tetramethylsilane (TMS) (δ = 0 ppm) as the internal standard, and 13 C NMR The chemical shifts of are reported from TMS as δ values in parts per million (ppm) downfield and are referenced relative to the CDCl 3 signal center line (δ = 77.0 ppm). The solid or liquid sample was dissolved in a suitable NMR solvent (CDCl 3 or DMSO-d 6 ) in an NMR sample tube and data was collected according to the spectrometer's instruction manual. Most samples were analyzed in variable temperature mode, typically at about 55 ° C., but some data for some samples was collected using a probe at ambient temperature. The NMR data was processed using NUTS: Acron NMR NMR Utility Transform Software (Lite Version-2011128).
ＬＣ−ＭＳ。本発明の化合物を試験するために使用した液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の機器は、典型的にはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を利用する四極子／飛行時間型質量分析計であった。例えば、使用した典型的なＬＣ−ＭＳの機器は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を利用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑ−Ｔｏｆであった。この機器は、ｍ／ｚ約７５００までの質量分割が可能な四極子／飛行時間型質量分析計である。先ずサンプルをメタノールまたはアセトニトリルに溶解および希釈し、そのサンプル溶液を１０μＬループＲｈｅｏｄｙｎｅ注入バルブによりそのＥＳＩ源に注入することにより、サンプルを直接注入方式で導入した。典型的に、キャリア溶媒は、約０．１％のギ酸を含有する、ＣＨ３ＣＮまたはＭｅＯＨ ７０％とＨ２Ｏ ３０％（ｖ：ｖ）の混合物であった。高質量分割条件下での同機器での多点質量較正を利用したことを除き、同様のやり方で精密な質量分析を行った。通常の当業者に知られているとおり適切な質量内標準化合物でサンプルをスパイクし、上に記載したとおり分析した。 LC-MS. The liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) instrument used to test the compounds of the present invention was typically a quadrupole / time-of-flight mass spectrometer utilizing electrospray ionization (ESI). It was. For example, the typical LC-MS instrument used was a Micromass Q-Tof that utilizes electrospray ionization (ESI). This instrument is a quadrupole / time-of-flight mass spectrometer capable of mass splitting up to about 7500 m / z. The sample was first introduced in a direct injection mode by dissolving and diluting the sample in methanol or acetonitrile and injecting the sample solution into the ESI source through a 10 μL loop Rheodyne injection valve. Typically, the carrier solvent was CH 3 CN or a mixture of 70% CH 3 MeOH and 30% H 2 O (v: v) containing about 0.1% formic acid. Exact mass analysis was performed in a similar manner, except that multipoint mass calibration on the same instrument under high mass resolution conditions was utilized. Samples were spiked with the appropriate mass standard compound as known to those of ordinary skill in the art and analyzed as described above.
（実施例２）
並行合成の一般的な方法
実施例３〜５には、合成ごとに１つだけペンダント型アミノ基を交換する戦略に基づく、また、下に示す親構造９５を基づくＮ２，Ｎ４，Ｎ６−トリス（アミノ）−１，３，５−トリアジンの「ライブラリ」（このライブラリの各化合物は、９５にペンダント基を二つ有する）を作成するための合成手順を記載する。
(Example 2)
General Methods for Parallel Synthesis Examples 3-5 include N 2 , N 4 , N 6 based on the strategy of exchanging only one pendant amino group per synthesis and based on the
（実施例３）
ライブラリＩのための並行合成法Ａ
下記反応図式は、表２の化合物のために使用した並行合成法Ａ（方法Ａと呼ぶ）についての一般試薬および条件を示すものである。
(Example 3)
Parallel Synthesis Method A for Library I
The following reaction scheme shows the general reagents and conditions for the parallel synthesis method A (referred to as Method A) used for the compounds in Table 2.
（ａ）ＡｒＮＨＲ、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ／１，４−ジオキサン、−１１Ｃ、１時間
（ｂ）シクロヘプチルアミン、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ／１，４−ジオキサン、室温、一晩
（ｃ）２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ／１，４−ジオキサン、８０Ｃ、１５。
(A) ArNHR, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, -11C, 1 hour (b) Cycloheptylamine, DIEA, CH 3 CN / 1,4-dioxane, room temperature, overnight (c) 2- (aminomethyl) -1-ethyl pyrrolidine, DIEA,
１，４−ジオキサン中の塩化シアヌル（０．５４２Ｍ）の保存溶液を調製し、この溶液の１ｍＬ（１００ｍｇまたは０．５４２ｍｍｏｌ含有）をバーコード付４０ｍＬバイアル５０個の各々に計量分配した。循環冷却器に接続したＪ−ＫＥＭブロックを使用してこれらの溶液を約−１１℃（凍結）冷却した。その間に、ＣＨ３ＣＮ １ｍＬ中の各アリールアミンＡｒＮＨＲ（表２にモノマー１として記入されているもの、０．５４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（７７ｍｇ／１０４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）の個々の溶液を調製した。（ＨＣｌ塩については、２０４μＬのＤＩＥＡ（約２．１当量）を使用した）。約１時間かけて、そのアミン／ＤＩＥＡ溶液を、攪拌しなながら、一つずつ、対応する凍結した塩化シアヌル溶液に添加した。次に、得られた溶液を約−１１℃で約１時間振盪し、その反応ブロックを放置して、もう１時間かけて室温に温めた。得られた２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン溶液を、精製せずに、次の段階に持ち越した。
A stock solution of cyanuric chloride (0.542 M) in 1,4-dioxane was prepared and 1 mL (containing 100 mg or 0.542 mmol) of this solution was dispensed into each of 50 bar-coded 40 mL vials. These solutions were cooled to approximately −11 ° C. (freeze) using a J-KEM block connected to a circulating cooler. Meanwhile, individual solutions of each arylamine ArNHR (designated as
ＣＨ３ＣＮ中のシクロヘプチルアミン（１．０８Ｍ）およびＤＩＥＡ（１．１９Ｍ）の保存溶液を調製し、０．５ｍＬ（６１ｍｇ／６９μＬ、０．５４２ｍｍｏｌのアミンおよび７７ｍｇ／１０４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌのＤＩＥＡ）を第一段階からの４０ｍＬバイアルの各々に計量分配した。それらのバイアルを、Ｊ−ＫＥＭブロックで、一晩、室温で振盪し、さらに精製せずに、次の反応まで冷凍器（約−１４℃）に入れておいた。 A stock solution of cycloheptylamine (1.08M) and DIEA (1.19M) in CH 3 CN was prepared and 0.5 mL (61 mg / 69 μL, 0.542 mmol amine and 77 mg / 104 μL, 0.596 mmol DIEA). ) Was dispensed into each of the 40 mL vials from the first stage. The vials were shaken overnight in a J-KEM block at room temperature and placed in a freezer (approximately -14 ° C) until the next reaction without further purification.
ＣＨ３ＣＮ中の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（１．０８Ｍ）およびＤＩＥＡ（１．１９Ｍ）の保存溶液を調製し、０．５ｍＬ（６９ｍｇ／７９μＬ、０．５４２ｍｍｏｌのアミンおよび７７ｍｇ／１０４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌのＤＩＥＡ）を第二段階からの４０ｍＬバイアルの各々に計量分配した。その後、それらのバイアルを、Ｊ−ＫＥＭブロックで、約１５時間、約８０℃で振盪した。それらの溶液を室温に冷却し、真空乾燥させた。その後、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで２回抽出して、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグを通して、風袋測定済みのバーコード付バイアルに入れた。真空下で濃縮後、質量を決定し、収率を計算し、それらの化合物をＬＣ／ＭＳ分析のためにサンプリングした。 A stock solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (1.08 M) and DIEA (1.19 M) in CH 3 CN was prepared and 0.5 mL (69 mg / 79 μL, 0.542 mmol amine and 77 mg / 104 μL, 0.596 mmol DIEA) was dispensed into each of the 40 mL vials from the second stage. The vials were then shaken with a J-KEM block for about 15 hours at about 80 ° C. The solutions were cooled to room temperature and dried in vacuo. The residue was then extracted with ethyl acetate and the extract was washed with brine. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and passed through a Celite ™ plug into a tared barcode vial. After concentration under vacuum, the mass was determined, the yield was calculated and the compounds were sampled for LC / MS analysis.
（実施例４）
ライブラリＩＩの化合物のための並行合成法Ｂ
下記反応図式は、表２の化合物のために使用した並行合成法Ｂ（方法Ｂと呼ぶ）についての一般試薬および条件を示すものである。
(Example 4)
Parallel Synthesis Method B for Compounds in Library II
The following reaction scheme shows the general reagents and conditions for parallel synthesis method B (referred to as method B) used for the compounds in Table 2.
オーブン乾燥させた丸底フラスコの内の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の塩化シアヌル（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＣＮ／ドライアイス浴中で凍結するまで冷却した。この凍結溶液に、４０ｍＬのＣＨ３ＣＮ、続いてＤＩＥＡ（３．８５ｇ／５．１９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＣＨ３ＣＮ １０ｍＬ中の３−フルオロ−ｐ−アニシジン（３．８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器によりゆっくりと添加した。その反応混合物を約−２０℃で約１時間攪拌し、放置して、約１時間かけて室温に温めた。得られら２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン溶液を、精製せずに、次の段階に持ち越した。 A solution of cyanuric chloride (5.0 g, 27.1 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) in an oven-dried round bottom flask was cooled in a CH 3 CN / dry ice bath until frozen. To this frozen solution was added 40 mL CH 3 CN followed by DIEA (3.85 g / 5.19 mL, 29.8 mmol). Next, a solution of 3-fluoro-p-anisidine (3.83 g, 27.1 mmol) in 10 mL of CH 3 CN was slowly added via syringe. The reaction mixture was stirred at about −20 ° C. for about 1 hour and allowed to warm to room temperature over about 1 hour. The resulting 2-amino-4,6-dichlorotriazine solution was carried forward to the next step without purification.
調製した（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）アミン溶液５０ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）をバーコード付の４０ｍＬシンチレーションバイアル２５個に均等に分配した（各々２ｍＬまたは０．５４ｍｍｏｌ）。ＣＨ３ＣＮ ０．５ｍＬ中の各Ｒ２ＮＨＲ（式中、Ｒ２アミンは、表２のモノマー２を示す、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ／１０４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）の個々の溶液を調製し、対応するラベルの付いた４０ｍＬバイアルに添加した。得られた溶液をＪ−ＫＥＭブロックで、一晩、室温で振盪し、精製せずに、次の反応まで冷凍器（約−１４℃）に入れておいた。
50 mL (13.5 mmol) of the prepared (4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) amine solution was added to a 40 mL scintillation vial with a barcode. Evenly distributed into 25 (2 mL or 0.54 mmol each). Prepare individual solutions of each R 2 NHR (where R 2 amine represents
ＣＨ３ＣＮ中の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（１．０８Ｍ）およびＤＩＥＡ（１．１９Ｍ）の保存溶液を調製し、０．５ｍＬ（６９ｍｇ／７９μＬ、０．５４２ｍｍｏｌのアミンおよび７７ｍｇ／１０４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌのＤＩＥＡ）を第二段階からの４０ｍＬバイアルの各々に計量分配した。それらのバイアルを、Ｊ−ＫＥＭブロックで、約１５時間、約８０℃で振盪した。それらの溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その後、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで２回抽出して、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグを通して、風袋測定済みのバーコード付バイアルに入れた。真空下で濃縮後、質量を計算し、それらの化合物をＬＣ／ＭＳ分析のためにサンプリングした。 A stock solution of 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (1.08 M) and DIEA (1.19 M) in CH 3 CN was prepared and 0.5 mL (69 mg / 79 μL, 0.542 mmol amine and 77 mg / 104 μL, 0.596 mmol DIEA) was dispensed into each of the 40 mL vials from the second stage. The vials were shaken with a J-KEM block at about 80 ° C. for about 15 hours. The solutions were cooled to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was then extracted with ethyl acetate and the extract was washed with brine. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and passed through a Celite ™ plug into a tared barcode vial. After concentration under vacuum, the mass was calculated and the compounds were sampled for LC / MS analysis.
（実施例５）
ライブラリＩＩＩの化合物のための並行合成法Ｃ
下記の反応式は、表２の化合物のために使用した並行合成法Ｃ（方法Ｃと呼ぶ）の一般試薬および条件を示すものである。
(Example 5)
Parallel Synthesis Method C for Compounds of Library III
The following reaction scheme shows the general reagents and conditions of the parallel synthesis method C (referred to as Method C) used for the compounds in Table 2.
オーブン乾燥させた丸底フラスコの内の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の塩化シアヌル（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＣＮ／ドライアイス浴中で凍結するまで冷却した。この凍結溶液に、４０ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加し、続いてＤＩＥＡ（３．８５ｇ／５．１９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＣＨ３ＣＮ １０ｍＬ中の３−フルオロ−ｐ−アニシジン（３．８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器によりゆっくりと添加した。その反応混合物を約−２０℃で約１時間攪拌し、放置して、約１時間かけて室温に温めた。得られら２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン溶液を、精製せずに、次の段階に持ち越した。 A solution of cyanuric chloride (5.0 g, 27.1 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) in an oven-dried round bottom flask was cooled in a CH 3 CN / dry ice bath until frozen. To this frozen solution was added 40 mL of CH 3 CN followed by DIEA (3.85 g / 5.19 mL, 29.8 mmol). Next, a solution of 3-fluoro-p-anisidine (3.83 g, 27.1 mmol) in 10 mL of CH 3 CN was slowly added via syringe. The reaction mixture was stirred at about −20 ° C. for about 1 hour and allowed to warm to room temperature over about 1 hour. The resulting 2-amino-4,6-dichlorotriazine solution was carried forward to the next step without purification.
調製した（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）アミン溶液５０ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中のシクロヘプチルアミン（１．５３ｇ／１．７３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＥＩＤＡ（１．９３ｇ／２．６０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、精製せずに次の段階に持ち越した。 50 mL (13.5 mmol) of the prepared (4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) amine solution was added to CH 3 CN (8 mL). Treated with a solution of cycloheptylamine (1.53 g / 1.73 mL, 13.5 mmol) and EIDA (1.93 g / 2.60 mL, 14.9 mmol) in solution. The resulting solution was stirred at room temperature overnight and carried on to the next step without purification.
得られた６−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン溶液（１３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮで６２．５ｍＬに希釈し、バーコード付の４０ｍＬシンチレーションバイアル２５個に均等に分配した（各々２．５ｍＬまたは０．５４ｍｍｏｌ）。ＣＨ３ＣＮ ０．５ｍＬ中の各Ｒ３ＮＨＲ（式中、Ｒ３アミンは、表２のモノマー３を示す、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ／１０４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）の個々の溶液を調製し、対応するラベルの付いた４０ｍＬバイアルに添加した。得られた溶液をＪ−ＫＥＭブロックで、約１５時間、約８０℃で振盪した。それらの溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その後、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄した。各有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のプラグを通して、風袋測定済みのバーコード付バイアルに入れた。真空下で濃縮後、質量を計算し、それらの化合物をＬＣ／ＭＳ分析のためにサンプリングした。
The resulting 6-chloro-N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine solution (13.5 mmol) was added to CH 3. Diluted to 62.5 mL with CN and evenly distributed into 25 40 mL scintillation vials with barcode (2.5 mL or 0.54 mmol each). Prepare individual solutions of each R 3 NHR (wherein R 3 amine represents
（実施例６）
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１０２）の合成
Synthesis of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cyclohexylmethyl [1,3,5] triazine-2,4-diamine (102)
（実施例７）
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１０３）の合成
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した１０２（０．２８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（１ｍＬ）中のＮ−メチル−４（メチルアミノ）ピペリジン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ溶液（１ｍＬのＨ２Ｏに溶解した０．０４６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を約８０℃で約２時間、攪拌させておいた。反応混合物をクラッシュドアイス上に注入し、１０％ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた固体を減圧濾過によって回収して、水で洗浄し、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：３：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、淡い紫色の固体１０３を生じた（４１ｍｇ、９％）；融点８４℃；ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １２．７分、純度９７％）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、５５℃）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１５（Ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６（３７．７）、４７４（Ｍ＋Ｈ，１００）、４１０（１．４）。
(Example 7)
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cyclohexylmethyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine Synthesis of 2,4,6-triamine (103) To a sample of 102 (0.286 g, 1.0 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (4 mL) was added N-methyl-4 in acetone (1 mL) ( A solution of methylamino) piperidine (0.15 mL, 1.0 mmol) was added followed by NaOH solution (0.0462 g, 1.0 mmol dissolved in 1 mL H 2 O). The reaction mixture was allowed to stir at about 80 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected by vacuum filtration, washed with water and dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a light purple solid 103 (41 mg, 9%); mp 84 ° C .; HPLC: YMC Pack Pro C18, 40: 30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 12.7 min, purity 97%); 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.98 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2 .94 (s, J = 11.4 Hz, 2H ), 2.31 (s, 3H), 2.15 (S, 2H), 1.86 (dq, J = 12, 4.2 Hz, 3H), 1.57-1.78 (m, 8H), 1.15-1.30 (m, 4H), 1.00 (dq, J = 11.4, 3 Hz, 2H); MS (ESI): m / z 476 (37.7), 474 (M + H, 100) ), 410 (1.4).
（実施例８）
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（１−プロピル−ブチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１０４）の合成
Synthesis of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ′-(1-propyl-butyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (104)
（実施例９）
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−（１−プロピル−ブチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１０５）の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した１０４（０．３６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（１ｍＬ）中のＮ−メチル−４（メチルアミノ）ピペリジン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ溶液（１ｍＬのＨ２Ｏに溶解した０．０４１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を約８０℃で約２時間、攪拌させておいた。反応混合物をクラッシュドアイス上に注入し、１０％ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた固体を減圧濾過によって回収して、水で洗浄し、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：３：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、淡い紫色の固体１０５を生じた（９７ｍｇ、２０％）；融点２４９℃；ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １４．４分、純度９７％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ，１００）、４１２（２．９）、３６６（２．８）、２３９（１．９）。
Example 9
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″-(1-propyl-butyl)-[1,3 , 5] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine (105) A sample of 104 (0.363 g, 1.0 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (6 mL) was charged with N- in acetone (1 mL). A solution of methyl-4 (methylamino) piperidine (0.15 mL, 1.0 mmol) was added, followed by NaOH solution (0.0414 g, 1.0 mmol dissolved in 1 mL H 2 O). The reaction mixture was allowed to stir at about 80 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected by vacuum filtration, washed with water and dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) yielded a pale purple solid 105 (97 mg, 20%); mp 249 ° C .; HPLC: YMC Pack Pro C18, 40: 30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 14.4 min, purity 97%; MS (ESI): m / z 476 ( M + H, 100), 412 (2.9), 366 (2.8), 239 (1.9).
（実施例１０）
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１０６）の合成
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-isopropyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine- Synthesis of 2,4,6-triamine (106)
（実施例１１）
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１０７）の合成
化合物１０７は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：６：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）により、副生成物として単離した；融点１２９℃；ＴＬＣ（シリカゲル、９３：６：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．１４；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ４．４分、純度９３．５％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８（１７．２）、４０６（Ｍ＋Ｈ，４６．６）、３７５（１８．５）、２４５（１１．９）、２２４（１００）、２０４（１３．４）。
(Example 11)
N 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -isopropyl-N 6 -methyl-N 6 -piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (107 Compound 107 was isolated as a by-product by column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH); mp 129 ° C .; TLC (silica gel, 93: 6: 1 CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R f 0.14; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M,
（実施例１２）
５−｛４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（１０８）の合成
5- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazin-2-ylamino } -Synthesis of pentan-1-ol (108)
（実施例１３）
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ペンタン−１−オール（１０９）の合成
化合物１０９は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）により、副生成物として単離した；融点１０１℃；ＴＬＣ（シリカゲル、９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．０８；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ３．６分、純度９５．３％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２（１３）、４５０（Ｍ＋Ｈ，３５．６）、４１９（３．９）、２６７（５．１）、２４６（１００）、２２６（２１．３）、２０９（２３．６）、１１８（１．１）。
(Example 13)
5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methyl-piperidin-4-yl-amino) -1,3,5-triazin-2-ylamino] -pentan-1-ol Synthesis of (109) Compound 109 was isolated as a by-product by column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH); mp 101 ° C .; TLC ( Silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R f 0.08; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M , pH3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264nm, R t 3.6 min, purity 95.3%; MS (ESI): m / z 452 (13), 450 (M + H 35.6), 419 (3.9), 267 (5.1), 246 (100), 226 (21.3), 209 (23.6), 118 (1.1).
（実施例１４）
Ｎ−ブチル−６−クロロ−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１１０）の合成
Synthesis of N-butyl-6-chloro-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (110)
（実施例１５）
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−プロピル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１１１）の合成
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した１１０（１．３２３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のサンプルに、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−メチル−４（メチルアミノ）ピペリジン（０．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（１．４ｍＬ、２．５Ｎ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、約２時間、窒素下で還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られた固体を、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、淡褐色の固体、化合物１１１を生じた（５２７ｍｇ、３３％）、融点６８℃；ＴＬＣ（シリカゲル、９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．４６；ＨＰＬＣ：ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ４１．６分、純度９０．８％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ，２８．５）、２６１（２０．２）、２６０（５２．８）、２５９（１００）、２３９（１８．６）、２３９（５０．６）。
(Example 15)
N-butyl-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3, 5] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine (111) To a sample of 110 (1.323 g, 3.4 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (25 mL) in 1,4-dioxane (1 mL). Of N-methyl-4 (methylamino) piperidine (0.4 mL, 3.4 mmol) was added followed by NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.4 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a light brown solid, compound 111 (527 mg, 33%), mp 68 ° C .; TLC (silica gel, 90: 9 1 CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R f 0.46; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 41.6 min, purity 90.8%; MS (ESI): m / z 476 (M + H, 28.5), 261 (20.2), 260 ( 52.8), 259 (100), 239 (18.6), 239 (50.6).
（実施例１６）
Ｎ２−ブチル−Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−Ｎ２−プロピル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１１２）の合成
化合物１１２は、カラムクロマトグラフィーにより、副生成物として単離した（０．１１２ｇ）；ＴＬＣ（シリカゲル、９０：９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．２３；ＨＰＬＣ：ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６５ｎｍ、Ｒｔ ４１．４分、純度９７．８％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４（１１．６）、４６２（Ｍ＋Ｈ，２８．９）、４３１（１５．６）、２７３（１２．７）、２５３（５８．８）、２５２（１００）、２３２（２５．８）、１５７（１４．５）。
(Example 16)
N 2 - butyl -N 4 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -N 2 - propyl-1,3,5-triazine-2,4 Synthesis of 1,6-triamine (112) Compound 112 was isolated as a by-product by column chromatography (0.112 g); TLC (silica gel, 90: 9: 1 CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R f 0.23; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 265 nm, R t 41.4 min, purity 97.8%; MS (ESI): m / z 464 (11.6), 462 (M + H, 28.9), 431 (15.6), 273 (12.7), 253 (58.8), 252 (100), 232 (25.8), 157 (14.5).
（実施例１７）
２，４−ジクロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン（１１３）の合成
Synthesis of 2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine (113)
（実施例１８）
（４−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（１１４）の合成
アセトン（２０ｍＬ）に溶解した１１３（１．０１１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−ｐ−アニシジン（０．５４１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（１．５２ｍＬ、２．５Ｎ、３．８ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を添加した。そ反応混合物を窒素下で約３時間、還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブライン溶液で洗浄して、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られたオイルを真空下で一晩乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ ヘキサン：酢酸エチル）によって、淡黄色の固体、化合物１１４を生じた（０．５８１ｍｇ、４２％）、融点９８℃；ＴＬＣ（シリカゲル、３０：７０ 酢酸エチル：ヘキサン）、Ｒｆ ０．３６；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９（３９．１）、３６８（２２．１）、３６７（Ｍ＋Ｈ，１００）、２７３（３．２）、２７１（１０．７）。
(Example 18)
Synthesis of (4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine (114) 113 dissolved in acetone (20 mL) To a sample of (1.011 g, 3.8 mmol) was added a solution of 3-fluoro-p-anisidine (0.541 g, 3.8 mmol) in acetone (10 mL) followed by NaOH (1.52 mL, 2 mL .5N, 3.8 mmol) and water (3 mL) were added. The reaction mixture was allowed to stir at reflux for about 3 hours under nitrogen. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting oil was dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 70:30 hexane: ethyl acetate) gave a pale yellow solid, compound 114 (0.581 mg, 42%), mp 98 ° C .; TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane) ), R f 0.36; MS (ESI): m / z 369 (39.1), 368 (22.1), 367 (M + H, 100), 273 (3.2), 271 (10.7) .
（実施例１９）
６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１１５）の合成
化合物１１５は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ ヘキサン：酢酸エチル）により、副生成物として得た（０．１５９ｇ）、融点１８１℃；ＴＬＣ（シリカゲル、３０：７０ 酢酸エチル：ヘキサン）、Ｒｆ ０．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ，１００）、２６１（１．５）。
(Example 19)
Synthesis of 6-cyclohexylmethoxy-N, N′-bis- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine (115) Compound 115 was obtained by column chromatography ( Silica gel, 70:30 hexane: ethyl acetate), obtained as a by-product (0.159 g), mp 181 ° C .; TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane), R f 0.17; MS (ESI ): M / z 472 (M + H, 100), 261 (1.5).
（実施例２０）
６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１１６）の合成
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した１１４（０．３００４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（１ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（０．３３ｍＬ、２．５Ｎ、０．８２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、約２時間、窒素下で還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られた固体を、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：６：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、淡黄色の固体、化合物１１６を生じた（２２６ｍｇ、６０％）、融点５９℃；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １０．５分、純度１００％；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、５５℃）δ７．６５（ブロード共鳴、回転異性体、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ブロード共鳴、回転異性体、１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ａｐｔ六重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６−１．９２（ｍ，１０Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）、１．１７−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０５−１．１１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ，１００）、３６３（４０．７）、２２３（１６．１）、２０２（４．４）、１３８（１．２）。
(Example 20)
6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (116 ) A sample of 114 (0.3004 g, 0.82 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (15 mL) was added to 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (0.12 mL, 0.82 mmol) was added followed by NaOH (0.33 mL, 2.5 N, 0.82 mmol) and water (1 mL). The reaction mixture was allowed to stir at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale yellow solid, compound 116 (226 mg, 60%), mp 59 ° C .; HPLC: Inertsil ODS-3V C18 , 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 10.5 min, purity 100%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.65 (broad resonance, rotamer, 1H), 7.07 (br, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (Broad resonance, rotamer, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.02 (s, 1H), 2.26 (apt hexat, J = .6 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 9 Hz, 1H), 1.16-1.92 (m, 10H), 1.57 (s, 2H), 1.17-1.32 (m) , 3H), 1.05-1.11 (m, 4H); MS (ESI): m / z 459 (M + H, 100), 363 (40.7), 223 (16.1), 202 (4. 4) 138 (1.2).
（実施例２１）
（４−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（１１７）の合成
Synthesis of (4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine (117)
（実施例２２）
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−シクロヘキシルメトキシ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１１８）の合成
化合物１１８は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ ヘキサン：酢酸エチル）により、副生成物として得た（０．１７８ｇ、融点１１８℃）。ＴＬＣ（シリカゲル、３０：７０ 酢酸エチル：ヘキサン）、Ｒｔ ０．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ，１００）、３７９（１）、３３８（１．３）。
(Example 22)
Synthesis of N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine (118) Compound 118 was obtained by column chromatography ( (Silica gel, 70:30 hexane: ethyl acetate) as a by-product (0.178 g, melting point 118 ° C.). TLC (silica gel, 30:70 ethyl acetate: hexane), R t 0.22; MS (ESI): m / z 504 (M + H, 100), 379 (1), 338 (1.3).
（実施例２３）
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１１９）の合成
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した１１７（０．３００７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（１ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（０．３１ｍＬ、２．５Ｎ、０．７８ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、約２時間、窒素下で還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブライン溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られた固体を、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：６：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、淡黄色の固体、化合物１１９を生じた（１５９ｍｇ、４３％）、融点１４０℃；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １５．２分、純度９９．７％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ，６４．１）、３７９（４９．５）、２３１（４８．６）、２１０（１００）、１９０（３．２）。
(Example 23)
N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N'-methyl-N '-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2, Synthesis of 4-diamine (119) A sample of 117 (0.3007 g, 0.78 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (15 mL) was added to 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine in acetone (1 mL). A solution of (0.11 mL, 0.78 mmol) was added, followed by NaOH (0.31 mL, 2.5N, 0.78 mmol) and water (1 mL). The reaction mixture was allowed to stir at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale yellow solid, compound 119 (159 mg, 43%), mp 140 ° C .; HPLC: Inertsil ODS-3V C18 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 15.2 min, purity 99.7%; MS (ESI): m / z 475 (M + H, 64.1), 379 (49.5), 231 (48.6), 210 (100), 190 (3.2).
（実施例２４）
６−クロロ−Ｎ，Ｎ’’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１２０）の合成
Synthesis of 6-chloro-N, N ″ -bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (120)
（実施例２５）
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（４−メチル−シクロヘキシル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１２１）の合成
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した化合物１２０（１．５００４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のサンプルに、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−メチル−４（メチルアミノ）ピペリジン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（１．４ｍＬ、２．５Ｎ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、約２時間、窒素下で還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をクラッシュドアイス上に注入し、１０％ＨＣｌ（水溶液）で中和した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄して、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：３：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、紫色の固体、化合物１２１を生じた（４８７ｍｇ、２７％）、融点１３０℃；ＨＰＬＣ：ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ８．１分、純度９６％；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、５５℃）δ ７．８１−７．９２（ブロード共鳴，２Ｈ）、７．１９−７．３０（ブロード共鳴，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ａｐｔ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１９（２８．３）、５１８（Ｍ＋Ｈ，４２．１）、２６１（７１．９）、２６０（１００）。
(Example 25)
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(4-methyl-cyclohexyl)-[1,3,5] triazine-2,4 Synthesis of 6-triamine (121) A sample of compound 120 (1.5004 g, 3.5 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (20 mL) was added to N-methyl-4 (1, mL) in 1,4-dioxane (1 mL). A solution of (methylamino) piperidine (0.5 mL, 3.5 mmol) was added followed by NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.4 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at reflux under nitrogen for about 2 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice and neutralized with 10% HCl (aq). The resulting solid was collected by vacuum filtration, washed with water and dried overnight under vacuum. Column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a purple solid, compound 121 (487 mg, 27%), mp 130 ° C .; HPLC: ODS-3V C18, 40 : 30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.1 min, purity 96%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.81-7.92 (Broad Resonance, 2H), 7.19-7.30 (Broad Resonance, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.72 (s) , 2H), 4.60-4.65 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (d, J = 12 Hz, 2H), 2. 32 (s, 3H), .19 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.89 (dq, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.71 (apt d, J = 11.4 Hz, 2H), 1 .65 (s, 1H); MS (ESI): m / z 519 (28.3), 518 (M + H, 42.1), 261 (71.9), 260 (100).
（実施例２６）
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−シクロヘプチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１２２）の合成
Synthesis of N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine (122)
（実施例２７）
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１２３）の合成
N- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine Synthesis of -2,4,6-triamine (123)
（実施例２８）
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１２５）の合成
Synthesis of 6-chloro-N-cyclohexylmethyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (125)
（実施例２９）
Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１２６）の合成
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した１２５（１０．０２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（１０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（４．０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（１１ｍＬ、２．５Ｎ、２７．３ｍｍｏｌ）および２７ｍＬの水を添加した。その反応混合物を、約２時間、還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブライン溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られた固体を一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：６：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）によって、淡黄色の固体、化合物１２６を生じた（７．０１４ｇ、５６％）、融点７２℃；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ８．５分、純度９３．４％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ，３７．３）、３６２（４）、２５０（１００）、２３０（１５．３）、２２９（４４．１）。
(Example 29)
N-cyclohexylmethyl-N ′-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6 Synthesis of Triamine (126) A sample of 125 (10.02 g, 27.3 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (150 mL) was added to 2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine (10 mL) in acetone (10 mL). 4.0 mL, 27.3 mmol) of solution was added followed by NaOH (11 mL, 2.5 N, 27.3 mmol) and 27 mL of water. The reaction mixture was allowed to stir at reflux for about 2 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine solution and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 93: 6: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide) gave a pale yellow solid, compound 126 (7.014 g, 56%),
（実施例３０）
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１２８）の合成
Synthesis of N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (128)
（実施例３１）
（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（１２４）の合成
Synthesis of (4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine (124)
（実施例３２）
６−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１２７）の合成
アセトン（１５０ｍＬ）に溶解した１２４（１０．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のサンプルに、アセトン（２０ｍＬ）中のシクロヘプチルアミン（４．４ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（１３．８ｍＬ、２．５Ｎ、３４．６ｍｍｏｌ）および３５ｍＬの水を添加した。その反応混合物を約３時間、還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られた固体を、一晩、真空下で乾燥させることによって、１２７を生じた（１２．４ｇ、回収率９８％）、融点１４５℃；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １０４．８分、純度９７．３％；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、５５℃）δ ７．５０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．０３（ｂｒ 共鳴，２Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４−５．４１（ｂｒ 共鳴，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１２（回転異性体）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４２−１．６７（ｍ，１１Ｈ）。
(Example 32)
Synthesis of 6-chloro-N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (127) dissolved in acetone (150 mL) To a sample of 124 (10.00 g, 34.6 mmol) was added a solution of cycloheptylamine (4.4 mL, 34.6 mmol) in acetone (20 mL) followed by NaOH (13.8 mL, 2.5 N, 34.6 mmol) and 35 mL of water were added. The reaction mixture was allowed to stir at reflux for about 3 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried overnight under vacuum to give 127 (12.4 g, 98% recovery), mp 145 ° C .; HPLC: Inertsil ODS- 3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 104.8 min, purity 97.3%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.50-7.64 (m, 1H), 7.02-7.03 (br resonance, 2H), 6.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H) ), 5.34-5.41 (br resonance, 1H), 3.99 (brs, 1H), 4.12 (rotamers), 3.87 (s, 3H), 2.01 (brs) , 2H), 1.42-1.67 (m, 1 H).
（実施例３３）
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１２９）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した１２７（１１．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩酸エチルアミン（２４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（２４ｍＬ、２．５Ｎ、６０ｍｍｏｌ）および３０ｍＬの水を添加した。その反応混合物を、約２時間、還流させながら攪拌させておいた。その反応混合物をジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。そのサンプルをロータリーエバポレータで濃縮し、得られた固体を、一晩、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ ジクロロメタン：メタノール）によって、淡黄色の固体１２９を生じた（４．８１ｇ、４３％）、融点８４℃；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ３０．７分、純度９４．２％；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、５５℃）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．８３（ｂｒ 共鳴，２Ｈ）、４．０１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．６７（ｍ，１１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６（２９．５）、３７５（Ｍ＋Ｈ，１００）。
(Example 33)
Synthesis of N-cycloheptyl-N′-ethyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (129) in THF (150 mL) To dissolved 127 (11.00 g, 30 mmol) was added a solution of ethylamine hydrochloride (24.3 mL, 30 mmol) in THF (20 mL) followed by NaOH (24 mL, 2.5 N, 60 mmol) and 30 mL water. Added. The reaction mixture was allowed to stir at reflux for about 2 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine and dried over potassium carbonate. The sample was concentrated on a rotary evaporator and the resulting solid was dried under vacuum overnight. Column chromatography (silica gel, 98: 2 dichloromethane: methanol) gave a light yellow solid 129 (4.81 g, 43%), mp 84 ° C .; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [ KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 30.7 min, purity 94.2%; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , 55 ° C.) δ 7.69 (s, 1H), 7.00 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79-4.83 (br resonance, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 1 .99-2.01 (m, 2H), 1. 7-1.67 (m, 11H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS (ESI): m / z 376 (29.5), 375 (M + H, 100).
（実施例３４）
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１３０）の合成
N-cycloheptyl-N ′-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6 Synthesis of triamine (130)
（実施例３５）
２−［４−クロロ−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール（１３１）の合成
Synthesis of 2- [4-chloro-6- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol (131)
（実施例３６）
２−｛４−（３−クロロ−メトキシ−フェニルアミノ）−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール（１３２）の合成
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した１３１（０．９７９ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解したメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２．５ＮのＮａＯＨ（水溶液）（０．１１ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３時間４５分の間、還流させながら加熱し、ほぼ室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。得られた材料をジクロロメタンで希釈し、濾過した。その後、濾液を濃縮することによって、５６．５ｍｇの材料を生じた。その粗製材料を、１００％メタノールで溶離するシリカゲルピペットカラムにより精製することによって、白色の固体１３２を生じた（２１．１ｇ、１８％）、融点８４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４（３４．７）、４５２（Ｍ＋Ｈ，１００）、４２２（１１．３）、２４８（２５．３）、２４７（５１．３）、１５７（６０．３）、１２９（２７．５）。
(Example 36)
2- {4- (3-Chloro-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazin-2-ylamino}- Synthesis of propane-1,3-diol (132) Methyl-4-dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) in 131 (0.979 g, 0.271 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (3 mL) (Methylamino) piperidine (0.05 mL, 0.34 mmol) was added followed by 2.5N NaOH (aq) (0.11 mL, 0.275 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 3
（実施例３７）
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−シクロヘプチル−［１，３，５］−２，４，６−トリアミン（１３４）の合成
N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] -2,4,6- Synthesis of triamine (134)
（実施例３８）
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１３５）の合成
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - Synthesis of piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (135)
（実施例３９）
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１３６）の合成
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Synthesis of triamine (136)
（実施例４０）
２−クロロ−４−｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ｝−フェノール（１３８）の合成
2-chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol (138) Composition
（実施例４１）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１３９）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - ((S) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 Of 1,6-triamine (139)
（実施例４２）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１４０）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - ((R) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 Of 1,6-triamine (140)
（実施例４３）
Ｎ２−シクロヘキシルメチル−Ｎ４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１４１）の合成
N 2 - cyclohexylmethyl -N 4 - ((S) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 Of 6,6-triamine (141)
（実施例４４）
Ｎ２−シクロヘキシルメチル−Ｎ４−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１４２）の合成
N 2 - cyclohexylmethyl -N 4 - ((R) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 Of 1,6-triamine (142)
（実施例４５）
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル（１４３）の合成
({4-Cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile ( 143)
（実施例４６）
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル（１４４）の合成
({4-Cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile ( 144)
（実施例４７）
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１４５）の合成
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6 - [(S) -2- ( methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3 Of 1,5-triazine-2,4-diamine (145)
（実施例４８）
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（１０１）の合成
Synthesis of (3-chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine (101)
（実施例４９）
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１３３）の合成
Synthesis of 6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine (133)
（実施例５０）
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１３７）の合成
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine Synthesis of -2,4,6-triamine (137)
（実施例５１）
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１４６）の合成
化合物１４６は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：３：１の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）により、副生成物として単離した；融点１１４〜１１６℃；ＴＬＣ（シリカゲル、９０：９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ １３７ ０．３１およびＲｆ １４６ ０．１５；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １０．７分、純度９１．１％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ，２５．４）、３６４（１７．９）、２９２（２）、２７３（１７．１）、２７２（３７．９）、２５２（４４）、２５１（１００）、２３１（２．２）、１５７（１０．５４）、１１８（２．８）。
(Example 51)
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Synthesis of (146) Compound 146 was isolated as a by-product by column chromatography (silica gel, 96: 3: 1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide); mp 114-116 ° C .; TLC (silica gel , 90: 9: 1, CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R f 137 0.31 and R f 146 0.15; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [ KH 2 PO 4 (0.01M, pH3.2 ):
（実施例５２）
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−シクロヘプチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−オール（１４７）の合成
化合物１４７は、１３７を単離する前の減圧濾過により、副生成物として単離した；白色の固体、融点＞３１０℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２７（［２（２６３）＋Ｈ］、１．２、３６４（Ｍ＋Ｈ、１００）。
(Example 52)
Synthesis of 4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol (147) Compound 147 was vacuum filtered prior to isolation of 137 Isolated as a by-product; white solid, mp> 310 ° C .; MS (ESI): m / z 727 ([2 (263) + H], 1.2, 364 (M + H, 100).
（実施例５３）
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１４８）の合成
N- (1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″)-1-ethyl-pyrrolidine-2- Synthesis of (Ilmethyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine (148)
（実施例５４）
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１４９）の合成
N 2 - (3- chloro-4-diethylamino - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Synthesis of triamine (149)
（実施例５５）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５０）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (2-dimethylamino - ethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (150 ) Synthesis
（実施例５６）
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル（１５１）の合成
Synthesis of ({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile (151)
（実施例５７）
Ｎ−アゼパン−１−イル−６−クロロ−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１５２）の合成
Synthesis of N-azepan-1-yl-6-chloro-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine (152)
（実施例５８）
Ｎ’’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５３）の合成
化合物１５３は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：３：１、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、濃ＮＨ４ＯＨ）により、副生成物として単離した（２．３ｇ）、融点１９９℃；ＴＬＣ（シリカゲル、９６：３：１、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．１１；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １５分、純度８６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ，１００）、３６６（１９．７）、３６５（１９．６）、２３２（１１）、２３１（２７．３）。
(Example 58)
Of N ″-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N′-bis-perhydro-azepin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (153) Synthesis Compound 153 was isolated as a by-product by column chromatography (silica gel, 96: 3: 1, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH, concentrated NH 4 OH) (2.3 g), mp 199 ° C .; TLC (silica gel, 96: 3: 1, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH, concentrated NH 4 OH), R f 0.11; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 ( 0.01M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm,
（実施例５９）
Ｎ−アゼパン−１−イル−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５４）の合成
N-azepan-1-yl-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2, Synthesis of 4,6-triamine (154)
（実施例６０）
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ２−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５５）の合成
化合物１５５は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１のジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）により、反応副生成物として得た（５０ｍｇ）、融点８１℃；ＴＬＣ（シリカゲル、９０：９：１、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ，２０．３）、４３０（２．８）、２７３（１１．８）、２７２（２５．５）、２５１（１００）、２３６（４．６）、２１５（４．７）。
(Example 60)
N 4 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 2 - perhydro - azepin-1-yl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine -2, Synthesis of 4,6-triamine (155) Compound 155 was obtained as a reaction byproduct (50 mg) by column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide), mp 81 C; TLC (silica gel, 90: 9: 1, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH, concentrated NH 4 OH), R f 0.25; MS (ESI): m / z 461 (M + H, 20.3), 430 (2.8), 273 (11.8), 272 (25.5), 251 (100), 236 (4.6), 215 (4.7).
（実施例６１）
Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−プロピル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５６）の合成
Synthesis of N, N′-di-n-propyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (156)
融点５３〜５５℃；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ １２．６分、純度９３．７％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ，１００）、３３１（１．５）、１２６（１）。 Melting point 53-55 ° C .; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 12.6 Min, purity 93.7%; MS (ESI): m / z 335 (M + H, 100), 331 (1.5), 126 (1).
（実施例６２）
Ｎ，Ｎ’−ジシクロプロピル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５７）の合成
Synthesis of N, N′-dicyclopropyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (157)
（実施例６３）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５８）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 Of 1,4,6-triamine (158)
（実施例６４）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（１５９）の合成
化合物１５９は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１ ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）により、副生成物として単離した（５５ｍｇ）；ＴＬＣ（シリカゲル、９０：９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）、Ｒｆ ０．１）；ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ Ｃ１８、４０：３０：３０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ、ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ］、２６４ｎｍ、Ｒｔ ８．３分、純度９３．５％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ，１００）。
(Example 64)
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Synthesis of (159) Compound 159 was isolated as a by-product (55 mg) by column chromatography (silica gel, 90: 9: 1 dichloromethane: methanol: concentrated ammonium hydroxide); TLC (silica gel, 90: 9: 1, CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: concentrated NH 4 OH), R f 0.1); HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH 2 PO 4 (0.01 M, pH 3.2) ): CH 3 OH: CH 3 CN], 264 nm, R t 8.3 min, purity 93.5%; MS (ESI): m / z 443 (M + H, 100).
（実施例６５）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩（１６０）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 Of 1,4,6-triamine hydrochloride (160)
（実施例６６）
［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩（１６１）の合成
[N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Synthesis of triazine-2,4,6-triamine hydrochloride (161)
（実施例６７）
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩（１６３）の合成
N 2 - (3- chloro-4-diethylamino - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Synthesis of triamine hydrochloride (163)
（実施例６８）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩（１６４）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine・ Synthesis of hydrochloride (164)
（実施例６９）
Ｎ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ４−［（１−エチル−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩（１６５）の合成
N 2 - (cyclohexylmethyl) -N 4 - [(1-ethyl - pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Synthesis of triamine hydrochloride (165)
（実施例７０）
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル・塩酸塩（１６６）の合成
({4-Cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile hydrochloride (166 )
（実施例７１）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・マレイン酸塩（１６７）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 Of 1,4,6-triamine maleate (167)
（実施例７２）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・クエン酸塩（１６８）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 Of 4,6,6-triamine citrate (168)
（実施例７３）
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・コハク酸塩（１６９）の合成
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 Of 1,4,6-triamine succinate (169)
（実施例７４）
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩（１７０）の合成
メタノール（５ｍＬ）に溶解した１２３（１．０ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中１．０Ｍの塩酸（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を約１時間、室温で攪拌させておいた。その後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を水に溶解し、濾過して、ロータリーエバポレータで濃縮した。そのサンプルを真空下で凍結乾燥させ、固体１７０を回収した（７０％）。
(Example 74)
N- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine Synthesis of -2,4,6-triamine hydrochloride (170) To 123 (1.0 mmol) dissolved in methanol (5 mL) was added 1.0 M hydrochloric acid (1.0 mL, 1 mmol) in diethyl ether. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for about 1 hour. The reaction mixture was then concentrated on a rotary evaporator. The resulting solid was dissolved in water, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The sample was lyophilized under vacuum to recover solid 170 (70%).
（実施例７５）
トリス（アミノ）１，３，５−トリアジン化合物への別の合成経路
下記反応図式は、１，３，５−トリアジンへの推薦される別の合成経路を表すものである。
(Example 75)
Alternative Synthetic Route to Tris (amino) 1,3,5-triazine Compound The reaction scheme below represents another recommended synthetic route to 1,3,5-triazine.
（実施例７６）
トリス（アミノ）１，３，５−トリアジン化合物への別の合成経路
下記反応図式は、１，３，５−トリアジンへの推薦される別の合成経路を表すものである。
(Example 76)
Alternative Synthetic Route to Tris (amino) 1,3,5-triazine Compound The reaction scheme below represents another recommended synthetic route to 1,3,5-triazine.
（実施例７７）
トリス（アミノ）１，３，５−トリアジン化合物への別の合成経路
下記反応図式は、１，３，５−トリアジンへの推薦される別の合成経路を表すものである。
(Example 77)
Alternative Synthetic Route to Tris (amino) 1,3,5-triazine Compound The reaction scheme below represents another recommended synthetic route to 1,3,5-triazine.
（実施例７８）
トリス（アミノ）１，３，５−トリアジン化合物への別の合成経路
下記反応図式は、１，３，５−トリアジンへの推薦される別の合成経路を表すものである。
(Example 78)
Alternative Synthetic Route to Tris (amino) 1,3,5-triazine Compound The reaction scheme below represents another recommended synthetic route to 1,3,5-triazine.
（実施例７９）
トリス（アミノ）１，３，５−トリアジン化合物への別の合成経路
下記反応図式（図式ＡおよびＢ）は、１，３，５−トリアジンへの推薦される別の合成経路を表すものである。
(Example 79)
Alternative Synthetic Route to Tris (amino) 1,3,5-triazine Compound The following reaction scheme (Schemes A and B) represents a recommended alternative synthetic route to 1,3,5-triazine. .
（実施例８０）
プロテオグリカンの誘導
血清欠乏中に平滑筋細胞が休止に至ると、結果として、ＤＮＡ合成が遮断される。ＳＭＣ休止状態でのパールカン（例えば、プロテオグリカン）の役割を証明するために、培地から血清を除去することにより、細胞を飢えさせた。この実施例および本明細書中の他の実施例において使用される細胞は、成長因子、ｂＦＧＦおよび表皮成長因子（ＥＧＦ）を補充した基礎培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で成長させたヒト大動脈ＳＭＣであった。
(Example 80)
Induction of proteoglycans When smooth muscle cells become quiescent during serum deprivation, DNA synthesis is consequently blocked. To demonstrate the role of perlecan (eg, proteoglycan) in SMC quiescence, cells were starved by removing serum from the medium. Cells used in this and other examples herein are human aorta grown in basal media (Clonetics, San Diego, Calif.) Supplemented with growth factors, bFGF and epidermal growth factor (EGF). SMC.
全ＰＧ（プロテオグリカン）ならびにパールカンのＳＭＣ分泌を、本発明の一つ以上の化合物が存在する状態または不在の状態で判定した。細胞を（３５Ｓ）硫酸塩とともに２〜６時間インキュベートすることによって、ＰＧを（３５Ｓ）硫酸塩で放射標識した。媒質ＰＧを回収し、ＤＥＡＥ−セルロースクロマトグラフィーによって精製した。４Ｍの尿素、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＰＭＳＦを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓバッファ（ｐＨ７．４）で細胞を抽出することによって、細胞随伴ＰＧを評価した。（３５Ｓ）硫酸塩および（３Ｈ）ロイシンの水溶液は、Ａｍｅｒｓｈａｍからのものだっにた。対照細胞には、化合物が添加されておらず、これに対して、処理細胞は、一つ以上の本発明の化合物が添加されている。 Total PG (proteoglycan) as well as perlecan SMC secretion was determined in the presence or absence of one or more compounds of the invention. By incubating the cells (35 S) 2 to 6 hours with sulfate were radiolabeled PG in (35 S) sulfate. Medium PG was recovered and purified by DEAE-cellulose chromatography. Cell-associated PG was assessed by extracting cells with 50 mM Tris buffer (pH 7.4) containing 4 M urea, 1% Triton X-100, 0.1 mM EDTA and 1 mM PMSF. The aqueous solution of ( 35 S) sulfate and ( 3 H) leucine was from Amersham. Control cells are not supplemented with compounds, whereas treated cells are supplemented with one or more compounds of the invention.
ＰＧレベルの変化を判定するために、ＤＥＡＥ−セルロースクロマトグラフィーを行った。４Ｍの尿素、０．１ＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦおよび１％の３［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓバッファ（ｐＨ７．４）でＤＥＡＥ−セルロースカラムを平衡させた。そのカラムを、同バッファ、および０．２５ＭのＮａＣｌを含有するバッファで洗浄し、０．５ＭのＮａＣｌを含有する同バッファでＰＧを溶出した。放射活性（３５ＳＯ４）を有する画分をプールし、一晩、ＭＥＭに透析して、カウントした。 To determine the change in PG level, DEAE-cellulose chromatography was performed. 50 mM Tris containing 4 M urea, 0.1 M NaCl, 0.1 mM EDTA, 1 mM PMSF and 1% 3 [(3-colamidopropyl) dimethylammonio] -1-propanesulfonate (CHAPS) The DEAE-cellulose column was equilibrated with a buffer (pH 7.4). The column was washed with the same buffer and a buffer containing 0.25 M NaCl, and PG was eluted with the same buffer containing 0.5 M NaCl. Fractions with radioactivity ( 35 SO 4 ) were pooled, dialyzed overnight into MEM and counted.
ＨＳＰＧとコンドロイチン硫酸／デルマタン硫酸プロテオグリカン（ＣＳ／ＤＳ ＰＧ）の相対比を決定するために、プールした画分のアリコートを、５０ｍＭの酢酸ナトリウムバッファ（ｐＨ５．２）中、３７℃で１６時間、各１単位／ｍＬのヘパラナーゼおよびヘパリチナーゼ、または０．５単位のコンドロイチンＡＢＣリアーゼとともにインキュベートした。コンドロイチンＡＢＣは、異なる異性体型のコンドロイチン、例えば、コンドロイチンＡ、コンドロイチンＢおよびコンドロイチンＣを指す。その反応混合物を０．５容量の１％塩化セチルピリジニウムまたは３容量のエタノールのいずれかで沈降させて、未消化のグリコサミノグリカンを沈降させた。上清およびペレットにおける放射活性を判定した。 To determine the relative ratio of HSPG to chondroitin sulfate / dermatan sulfate proteoglycan (CS / DS PG), aliquots of the pooled fractions were placed in 50 mM sodium acetate buffer (pH 5.2) for 16 hours at 37 ° C. Incubated with 1 unit / mL heparanase and heparitinase, or 0.5 unit chondroitin ABC lyase. Chondroitin ABC refers to different isomeric forms of chondroitin, such as chondroitin A, chondroitin B and chondroitin C. The reaction mixture was precipitated with either 0.5 volume of 1% cetylpyridinium chloride or 3 volumes of ethanol to precipitate undigested glycosaminoglycan. Radioactivity in the supernatant and pellet was determined.
化合物の存在に反応してのパールカンタンパク質の変化を判定するために、細胞を、（３Ｈ）ロイシンの存在下、無血清培地または血清含有培地中で２４時間成長させた（定常状態）。細胞を低密度でプレーティングし（４８ウエルプレートにおいて、８ｘ１０４／ウエル、集密度３０〜４０％）、２４時間培養した。その後、血清を含有しないか、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する新たな培地をウエルに補充した。さらに２４時間インキュベートした後、細胞を（３Ｈ）チミジンで６時間標識し、そのＤＮＡに組み込まれた放射活性を、細胞溶解物のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）沈降によって判定した。（３Ｈ）チミジンは、ＮＥＮからのものだった。精製ＰＧ（０．５Ｍの溶離物）を、抗パールカン抗体（１００倍希釈物）と共にインキュベートし、続いてプロテインＡ−セファロースで沈殿させることによって、免疫沈降させた。免疫沈降物を５％ＤＳＤ−ＰＡＧＥによって分析した。パールカン（Ｍｒ＞５５０ｋＤａ）をオートラジオグラフィーによって同定した。対照細胞には、化合物（複数）が添加されておらず、これに対して、処理細胞には、本発明の一つ以上の化合物が添加されている。 To determine perlecan protein changes in response to the presence of compounds, cells were grown in serum-free or serum-containing media in the presence of ( 3 H) leucine for 24 hours (steady state). Cells were plated at low density (8 × 10 4 / well in 48 well plates, confluence 30-40%) and cultured for 24 hours. The wells were then supplemented with fresh medium containing no serum or 10% fetal bovine serum (FBS). After an additional 24 hours of incubation, the cells were labeled with ( 3 H) thymidine for 6 hours, and the radioactivity incorporated into the DNA was determined by trichloroacetic acid (TCA) precipitation of the cell lysate. ( 3 H) thymidine was from NEN. Purified PG (0.5 M eluate) was immunoprecipitated by incubating with anti-Perlecan antibody (100-fold dilution) followed by precipitation with protein A-Sepharose. Immunoprecipitates were analyzed by 5% DSD-PAGE. Pearlcan (Mr> 550 kDa) was identified by autoradiography. Control cells are not supplemented with compound (s), whereas treated cells are supplemented with one or more compounds of the present invention.
（実施例８１）
平滑筋細胞増殖の阻害
ＤＥＡＥ−セルロースクロマトグラフィーによってＳＭＣ培地からの精製したパールカンを、実施例Ｉの方法を使用して得、ＳＭＣに対するその抗増殖効果について試験した。
(Example 81)
Inhibition of smooth muscle cell proliferation Purified perlecan from SMC medium by DEAE-cellulose chromatography was obtained using the method of Example I and tested for its anti-proliferative effect on SMC.
血清含有培地へのパールカンの添加によって、ＳＭＣ成長が７０％阻害された。下位集密度（Ｓｕｂ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）のＳＭＣ（集密度４０〜５０％）を、２４時間、無血清培地または１０％血清含有培地中で、精製パールカンと共に、または伴わずにインキュベートした。その後、細胞を（３Ｈ）チミジンを含有する培地中でさらに５時間インキュベートすることによって、ＤＮＡ合成を判定した。ＴＣＡ沈降性（ＤＮＡ）チミジンのカウントを測定し、１０％ＦＢＳ中の細胞成長におけるＤＮＡ合成率として表した。 Addition of perlecan to the serum-containing medium inhibited SMC growth by 70%. Sub-confluent SMCs (concentration 40-50%) were incubated with or without purified perlecan in serum-free medium or 10% serum-containing medium for 24 hours. DNA synthesis was then determined by incubating the cells for an additional 5 hours in medium containing ( 3 H) thymidine. TCA-precipitating (DNA) thymidine counts were measured and expressed as the rate of DNA synthesis in cell growth in 10% FBS.
先ずパールカンと化合物をインキュベートし、次にアッセイを行うことにより、このアッセイを使用して、パールカンに対する化合物の効果を直接示すことができる。あるいは、細胞を本発明の少なくとも一つの化合物で前処理して、間接的な効果を示すことができる。対照細胞には、化合物が添加されておらず、これに対して、処理細胞には、本発明の一つ以上の化合物が添加されている。 This assay can be used to directly show the effect of a compound on perlecan by first incubating the compound with perlecan and then performing the assay. Alternatively, cells can be pretreated with at least one compound of the invention to show indirect effects. Control cells are not supplemented with compounds, whereas treated cells are supplemented with one or more compounds of the present invention.
（実施例８２）
平滑筋細胞増殖アッセイにおけるトリアジン化合物
ヒト大動脈平滑筋細胞（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を使用した。成長因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、表皮成長因子およびインシュリンを補充した５％ウシ胎仔血清を含有する基礎培地中で細胞を成長させた。ＳＭＣ増殖に対する本発明のトリアジン化合物の効果を判定するために、細胞を低密度（９６ウエルプレートにおいて、１ウエルあたり細胞４０００）でプレーティングし、２４時間培養した。その後、細胞を、２４時間、血清不足にして、休止を誘導した。その後、化合物を含有しない、または１０μＭの化合物を含有する新たな成長培地を添加し、さらに２４時間インキュベートした。細胞増殖アッセイキット（ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ）を使用して、細胞数を判定した。
(Example 82)
Triazine compounds in smooth muscle cell proliferation assay Human aortic smooth muscle cells (Clonetics) were used. Cells were grown in basal medium containing 5% fetal calf serum supplemented with growth factors, basic fibroblast growth factor, epidermal growth factor and insulin. To determine the effect of the triazine compounds of the invention on SMC proliferation, cells were plated at low density (4000 cells per well in a 96 well plate) and cultured for 24 hours. Cells were then serum starved for 24 hours to induce rest. Thereafter, fresh growth medium containing no compound or containing 10 μM compound was added and incubated for an additional 24 hours. Cell number was determined using a cell proliferation assay kit (Celltiter 96 AQ ueous from Promega).
平滑筋細胞増殖に対する異なるトリアジン化合物の効果を図５３に示す。トリアジン化合物の多くが、ＳＭＣ増殖を７０％より大きく阻害した。 The effect of different triazine compounds on smooth muscle cell proliferation is shown in FIG. Many of the triazine compounds inhibited SMC proliferation by more than 70%.
（実施例８３）
内皮ヘパラナーゼタンパク質の誘導および測定
４８ウエルプレート中のヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）（〜９０％の集密度）を使用して実験を行った。ヘパラナーゼ活性を誘導するために、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補足し、且つ、刺激物質（必要に応じて、５ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−アルファ、１ｎｇ／ｍＬのＩＬ １アルファ、２００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦもしくは他の刺激物質、サイトカイン、または誘導物質）を補足した、または補足していない２００μＬのダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）に培地を置き換えた。分泌されたタンパク質をＳＤＳ／ＰＡＧＥによって分析し、ポリクローナル抗ヒトヘパラナーゼ抗体を使用する免疫ブロット法によってヘパラナーゼタンパク質を検出した。ヘパラナーゼ発現の変化をデンシトメーター（ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって判定した。本明細書中の表に報告されている内皮ヘパラナーゼタンパク質の誘導および測定は、この実施例に従って行った。
(Example 83)
Induction and measurement of endothelial heparanase protein Experiments were performed using human microvascular endothelial cells (HMVEC) (~ 90% confluence) in 48-well plates. To induce heparanase activity, supplemented with 1% bovine serum albumin (BSA) and stimulants (optionally 5 ng / mL TGF-alpha, 1 ng /
（実施例８４）
ビオチニル化ＨＳの調製
Ｐｉｅｒｃｅから入手したヘキサン酸スクシンイミジル−６−（ビオチンアミド）を使用して拡張したスペーサーアームを有するビオチン（ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ）を使用して、ヘパラン硫酸（ＨＳ）をビオチニル化した。約０．５ｍＬのＨＳ溶液（ＮａＨＣＯ３中２ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．５）を、ジメチルスルホキシド中のＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎの新たに調製した溶液０．０５ｍＬと混合した。その混合物を室温で１時間インキュベートした。Ｍｉｃｒｏｃｏｎ−３フィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による遠心分離（１０，０００ ＲＰＭ）、その後のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）での希釈によって、接合されていないビオチンを除去した。この手順を５回繰り返し、遊離ビオチンの完全除去を確実にした。その後、その反応における望ましくないアルデヒドを、１ミリリットルのＴｒｉｓ−グリシンバッファ（２５ｍＭ〜１８３ｍＭ、ｐＨ８．３）と共に室温で２０分間インキュベートすることにより、失活させた。その混合物を、上に記載したようなマイクロ濾過、３ラウンドに付した。ビオチニル化ＨＳ（ＰＢＳ中、５ｍｇ／ｍＬ）を分取し、−２０℃で保存した。最大のビオチニル化を達成するために、２５倍モル過剰のビオチンを使用した。ＨＡＢＡ試薬を使用して、ＨＳのビオチンに対する比率が１：２であると判定した。
(Example 84)
Preparation of biotinylated HS Biotinylated heparan sulfate (HS) using biotin (NHS-LC-Biotin) with spacer arms extended using succinimidyl-6- (biotinamide) hexanoate obtained from Pierce did. Approximately 0.5 mL of HS solution (2 mg / mL in NaHCO 3 , pH 8.5) was mixed with 0.05 mL of a freshly prepared solution of NHS-LC-Biotin in dimethyl sulfoxide. The mixture was incubated for 1 hour at room temperature. Unconjugated biotin was removed by centrifugation through a Microcon-3 filter (Millipore) (10,000 RPM) followed by dilution with phosphate buffered saline (PBS). This procedure was repeated 5 times to ensure complete removal of free biotin. The undesired aldehyde in the reaction was then inactivated by incubating with 1 ml Tris-glycine buffer (25 mM to 183 mM, pH 8.3) for 20 minutes at room temperature. The mixture was subjected to 3 rounds of microfiltration as described above. Biotinylated HS (5 mg / mL in PBS) was aliquoted and stored at -20 ° C. A 25-fold molar excess of biotin was used to achieve maximal biotinylation. Using the HABA reagent, the ratio of HS to biotin was determined to be 1: 2.
ＨＳのビオチニル化度は、Ａｖｉｄｉｎ−ＨＡＢＡ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を使用して判定した。ＨＡＢＡアッセイは、広範なｐＨおよび塩濃度にわたって使用することができる。ＨＡＢＡ（４−ヒドロキシアゾベンゼン−２’−カルボン酸）は、アビジンに結合する色素であり、非占有結合部位のインジケータとしての役割を果たすことができる。アビジンは、ビオチンと化学量論的に結合するので、アビジンとアビジン結合複合体の間のあらゆる生理化学的な差を、いずれの成分についても定性または定量アッセイの基準として、利用することができる。 The degree of biotinylation of HS was determined using Avidin-HABA (Pierce Chemical Co.). The HABA assay can be used over a wide range of pH and salt concentrations. HABA (4-hydroxyazobenzene-2'-carboxylic acid) is a dye that binds to avidin and can serve as an indicator of an unoccupied binding site. Since avidin binds stoichiometrically with biotin, any physiochemical difference between avidin and an avidin binding complex can be utilized as a basis for qualitative or quantitative assays for either component.
ＨＡＢＡビオチンがアビジンに結合すると、ＨＡＢＡ色素に大きなスペクトル変化がある。５００ｎｍに新たな吸収バンドが出現し、これは、その色素のキノイド形の特徴である。そのアビジン−ビオチン複合体は、ＨＡＢＡには結合しない。その複合体の解離定数がそのように低いため、その色素は、ビオチンにより化学量論的に置換されない。それ故、ＨＡＢＡアッセイは、比色アッセイと滴定アッセイの両方に基づく。アビジンの量は、５００ｎｍでの吸収増加から直接計算することができ、すなわち、この色素をビオチンでの分光光度滴定におけるインジケータとして使用することができる。 When HABA biotin is bound to avidin, there is a large spectral change in the HABA dye. A new absorption band appears at 500 nm, which is characteristic of the quinoid form of the pigment. The avidin-biotin complex does not bind to HABA. Because of the low dissociation constant of the complex, the dye is not stoichiometrically displaced by biotin. Therefore, the HABA assay is based on both a colorimetric assay and a titration assay. The amount of avidin can be calculated directly from the increase in absorption at 500 nm, i.e. the dye can be used as an indicator in the spectrophotometric titration with biotin.
アビジン−ＨＡＢＡ複合体から生じる吸収バンドは、ビオチンを添加すると、比例して縮小する。ビオチンは、アビジンに対してそうした高い親和性を有するので、ＨＡＢＡを置換する。未知のビオチン量は、アビジンに結合するＨＡＢＡを置換する既知のビオチン量を利用して標準曲線を作成し、５００ｎｍでの吸収に対してプロットすることにより、決定することができる。 The absorption band resulting from the avidin-HABA complex decreases proportionally when biotin is added. Biotin replaces HABA because it has such a high affinity for avidin. The amount of unknown biotin can be determined by creating a standard curve using the known amount of biotin that displaces HABA binding to avidin and plotting it against the absorbance at 500 nm.
ＨＡＢＡ溶液は、２４．２ｍｇのＨＡＢＡ（Ｐｉｅｒｃｅ）を９．９ｍＬのＨ２０に添加し、その後、０．１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加することによって、調製した。アビジン−ＨＡＢＡ試薬は、１０ｍｇのアビジンおよび６００ｇｌのＨＡＢＡ溶液を１９．４ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水に添加することによって、調製した。キュベット中の１ｍＬのアビジン−ＨＡＢＡ試薬に、１００μＬのビオチニル化ＨＳを添加し、分光光度計で５００ｎｍにおけるその光学密度を測定した。標準曲線は、既知のＨＡＢＡ量を利用して決定した。ビオチニル化ＨＳの添加後のＨＡＢＡの光学密度の低下を測定した。 The HABA solution was prepared by adding 24.2 mg of HABA (Pierce) to 9.9 mL of H20 followed by 0.1 mL of 1M NaOH. The avidin-HABA reagent was prepared by adding 10 mg of avidin and 600 g of HABA solution to 19.4 mL of phosphate buffered saline. To 1 mL of avidin-HABA reagent in the cuvette, 100 μL of biotinylated HS was added and its optical density at 500 nm was measured with a spectrophotometer. The standard curve was determined using known HABA amounts. The decrease in the optical density of HABA after addition of biotinylated HS was measured.
（実施例８５）
ヘパラナーゼアッセイ
上に記載したとおり製造したビオチン標識ＨＳを、対照条件下および処理条件下の両方で、ヘパラナーゼで消化し、分解していないＨＳを含有する反応物および分解したＨＳを含有する反応物をビオチン結合プレートに結合させた。酵素で接合されたストレプタビジンをそのビオチン結合プレートに添加した。その色反応の定量によって、利用可能なビオチン結合部位の量を測定した。既知量からの色の低下は、へパラナーゼによるＨＳ分解を反映している。対照条件には、本発明の化合物の添加がなく、処理条件には、本発明の化合物の添加があった。
(Example 85)
Heparanase assay Biotin-labeled HS, prepared as described above, was digested with heparanase under both control and treatment conditions to produce a reaction containing undegraded HS and a reaction containing degraded HS. Bound to biotin binding plate. Enzyme-conjugated streptavidin was added to the biotin-conjugated plate. The amount of biotin binding site available was determined by quantification of the color reaction. The decrease in color from a known amount reflects HS degradation by heparanase. Control conditions included no addition of the compound of the present invention, and treatment conditions included addition of the compound of the present invention.
０．１単位の酵素活性を有するヘパラナーゼ（Ｓｅｉｋａｇａｋｕから入手したヘパラナーゼＩＩＩ）の凍結粉末を、１００μＬの反応バッファ（０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する、３．３ｍＭの酢酸カルシウム、ｐＨ７．０）中で水和した。その後、この溶液を、反応バッファ中のヘパラナーゼ溶液の作用濃度（０．０１マイクロ単位から１ミリ単位）に希釈した。酵素活性は、このヘパラナーゼの製造業者（Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）が次のように定義した：酵素活性１単位は、１分間に１マイクロモルのヘキスロン酸を生じるために必要な量と定義する。ビオチン−ＨＳを反応バッファ中で所望の濃度に希釈した。 A frozen powder of heparanase with 0.1 unit of enzyme activity (heparanase III obtained from Seikagaku) was added to 100 μL of reaction buffer (3.3 mM calcium acetate, pH 7.0 containing 0.1 mg / mL BSA). Hydrated in. This solution was then diluted to the working concentration of heparanase solution in the reaction buffer (0.01 microunits to 1 milliunit). Enzyme activity was defined by the heparanase manufacturer (Seikagaku) as follows: 1 unit of enzyme activity is defined as the amount required to produce 1 micromole of hexuronic acid per minute. Biotin-HS was diluted to the desired concentration in the reaction buffer.
ヘパラナーゼ活性を判定するために、本発明の化合物を少なくとも一つ含有するまたはしない１０μＬのヘパラナーゼ溶液を、９６ウエルにプレート内で、２００μＬのビオチン−ＨＳ基質と混合した。その反応物を４３℃で１時間インキュベートした。含水ビオチン結合プレート（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）に１００マイクロタイタの反応混合物を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。そのビオチン結合プレートを２００μＬの１ｘアッセイバッファ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）で水和した。ウエルを１ｘアッセイバッファで５回洗浄し、１：３０００希釈のストレプタビジン−酵素接合体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）１００μＬと共に３０分間、３７℃でインキュベートした。それらのウエルを１ｘアッセイバッファで５回洗浄し、１００μＬの基質溶液（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）と共に２０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｕｌｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ｍｏｄｅｌ）で４５０ｎｍにおける光学密度を測定することにより、ウエル内の変色をアッセイした。対照条件と処理条件の差は、添加した一つまたは複数の化合物のヘパラナーゼ修飾活性を示す。 To determine heparanase activity, 10 μL of heparanase solution with or without at least one compound of the invention was mixed with 200 μL of biotin-HS substrate in 96 well plates. The reaction was incubated at 43 ° C. for 1 hour. 100 microtiter reaction mixture was added to a hydrous biotin-conjugated plate (Chemicon) and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The biotin-conjugated plate was hydrated with 200 μL of 1 × assay buffer (Chemicon). The wells were washed 5 times with 1 × assay buffer and incubated with 100 μL of a 1: 3000 dilution of streptavidin-enzyme conjugate (Chemicon) for 30 minutes at 37 ° C. The wells were washed 5 times with 1 × assay buffer and incubated with 100 μL of substrate solution (Chemicon) for 20 minutes. In-well discoloration was assayed by measuring the optical density at 450 nm in a microplate reader (Labsystems, Multiskan Ascent model). Differences between control and treatment conditions indicate the heparanase modifying activity of the added compound or compounds.
（実施例８６）
ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡにより判定されるＡＧＥ誘導炎症反応
ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を、成長培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）［ヒト表皮成長因子、ヒドロコルチゾン、血管内皮成長因子、ヘパリン結合成長因子−Ｂ、長鎖Ｒ３インシュリン様成長因子−１、アスコルビン酸、ゲンタマイシン／アンホテリシンおよび５％ＦＢＳを含有する基礎培地］中で、製造業者に従って培養した。これらの細胞を放置して、少なくとも９０％の集密度にした後、実験処理に付した。グリケーテッドヒト血清アルブミン（Ｇ−ＨＳＡ）は、ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓからのものだった。腫瘍壊死因子αは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからのものだった。
(Example 86)
AGE-induced inflammatory response as determined by IL-6 ELISA Human aortic endothelial cells (HAEC, Clonetics) were treated with growth medium (Clonetics) [human epidermal growth factor, hydrocortisone, vascular endothelial growth factor, heparin-binding growth factor-B, long chain Basal medium containing R3 insulin-like growth factor-1, ascorbic acid, gentamicin / amphotericin and 5% FBS] according to the manufacturer. These cells were allowed to reach at least 90% confluence before being subjected to experimental treatment. Glycated human serum albumin (G-HSA) was from US Biologicals. Tumor necrosis factor α was from R & D Systems.
内皮細胞を、対照培地で、または１０〜１００ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αもしくは３００μｇ／ｍＬのグリケーテッドＨＳＡ（処理細胞または処理）を含有する培地で、２４時間、対照および化合物を添加したもの（１０μＭの化合物を含有）二重反復で、処理した。すべての処理、添加化合物および対照は、０．２％アルブミンを含有する無血清培地において行った。すべての条件からの培地を回収し、ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡのために使用した。 Endothelial cells in control medium or medium containing 10-100 ng / mL TNF-α or 300 μg / mL glycated HSA (treated cells or treatment) plus control and compound (10 μM) for 24 hours. Compound containing) Treated in duplicate. All treatments, supplemented compounds and controls were performed in serum-free medium containing 0.2% albumin. Media from all conditions was collected and used for IL-6 ELISA.
ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡは、製造業者（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって記載されているとおり、ヒトＩＬ−６ ＤｕｅＳｅｔ ＥＬＩＳＡ発色キットを使用して行った。マウス抗ヒトＩＬ−６を捕捉抗体（２ｕｇ／ｍＬ）として使用し、ビオチニル化ヤギ抗ヒトＩＬ−６（２００ｕｇ／ｍＬ）を検出抗体として使用した。培地を捕捉抗体と共に（９６ウエル中）、２時間、室温でインキュベートした。ウエルを洗浄バッファ（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、その後、検出抗体と共に２時間、室温でインキュベートした。三回の洗浄後、ウエルをストレプタビジン−ＨＲＰと共に２０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍにおける発色を読みとった。 The IL-6 ELISA was performed using a human IL-6 DueSet ELISA color development kit as described by the manufacturer (R & D Systems). Mouse anti-human IL-6 was used as the capture antibody (2 ug / mL) and biotinylated goat anti-human IL-6 (200 ug / mL) was used as the detection antibody. The medium was incubated with capture antibody (in 96 wells) for 2 hours at room temperature. Wells were washed 3 times with wash buffer (0.05% Tween-20, pH 7.4 in phosphate buffered saline (PBS)) and then incubated with detection antibody for 2 hours at room temperature. After three washes, the wells were incubated with streptavidin-HRP for 20 minutes. The color development at 450 nm was read with a microplate reader.
Ｇ−ＨＳＡ誘導ＩＬ−６に対する本発明の化合物の効果を図５４に示す。Ｇは、Ｇ−ＨＳＡであり、Ｃは、対照（化合物またはＧ−ＨＳＡでの処理なし）である。内皮細胞は、基底条件下で、約２５ｐｇ／ｍＬのＩＬ−６から分泌されたものだった。内皮細胞をＧ−ＨＳＡとインキュベートすることによって、内皮細胞によるＩＬ−６分泌が３倍増加した。各化合物番号により示されているような本発明の化合物をＧ−ＨＳＡ含有培地に添加することによって、ＩＬ−６の内皮分泌が有意に減少した。これらの阻害効果は様々であり、最も有効な化合物は、ＩＬ−６の分泌の８０％低減を示した。これらのデータは、本発明の化合物が抗炎症活性を有することを示している。 The effect of the compounds of the present invention on G-HSA-induced IL-6 is shown in FIG. G is G-HSA and C is a control (no treatment with compound or G-HSA). Endothelial cells were secreted from about 25 pg / mL IL-6 under basal conditions. Incubating endothelial cells with G-HSA increased IL-6 secretion by endothelial cells by a factor of three. Addition of a compound of the present invention, as indicated by each compound number, to a G-HSA containing medium significantly reduced the endothelial secretion of IL-6. These inhibitory effects varied and the most effective compounds showed an 80% reduction in IL-6 secretion. These data indicate that the compounds of the present invention have anti-inflammatory activity.
（実施例８７）
細胞毒性／乳酸脱水酵素アッセイ
適切な数の細胞を４つの９６ウエルプレート（「０日」用に１つのプレート、１〜３日用に３つのプレート）にプレーティングする。アポトーシス誘導物質シスプラチンを伴うまたは伴わない（「＋ｃｉｓ」または「−ｃｉｓ」）様々な濃度の少なくとも一つの本発明の化合物で細胞を処理する。未処理の細胞も、シスプラチンを伴い、または伴わずにアッセイした。トランスフェクション後、プレートを３７℃で一晩インキュベートする。
(Example 87)
Cytotoxicity / Lactate Anhydrase Assay An appropriate number of cells are plated into four 96-well plates (one plate for “
適切な数の細胞を４つの９６ウエルプレート（「０日」用に１つのプレート、１〜３日用に３つのプレート）にプレーティングする。様々な濃度の少なくとも一つの本発明の化合物で細胞を処理する。陰性対照細胞は、正常な培地条件を有し、本化合物が供給されているが、追加された化合物がない組成物でウエルの二重反復セットを処理し、また、陽性対照は、アポトーシス誘導物質シスプラチン（２μＭ）で処理する。これらの細胞のすべてを、アポトーシス条件に反応するプロモータを有するベクターでトランスフェクトする。アポトーシスが発生すると、プロモータにスイッチが入り、乳酸脱水酵素遺伝子が活性化され、その酵素タンパク質が製造され、活性になる。活性は、色の変化で容易に検出される。トランスフェクション後、プレートを３７℃で一晩インキュベートする。
The appropriate number of cells is plated into four 96-well plates (one plate for “
約８ｍＬの温めたアルファＭＥＭ ＬＤＨ溶解バッファ（２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００）と約８ｍＬの培地（１／２希釈）を併せる。２つの９６ウエルｖ底プレートを準備し、一方に「溶解」のラベルを付け、もう一方に、「上清」のラベルを付ける。細胞を溶解するために、約２００μＬのアルファＭＥＭ溶解バッファ（１／２希釈物）を一方の試験プレートに添加し、そこから上清を取り出し、「上清」ラベルの付いたプレートに添加する。混合後、約２００μＬの溶解細胞を「溶解」プレートに移す。「溶解」プレートと「上清」プレートの両方を約１６００ｒｐｍで約１０分間遠心分離する。遠心分離後、約１００μＬの上清または溶解物両者を対応する９６ウエル平底プレートに移す。 Combine approximately 8 mL of warmed alpha MEM LDH lysis buffer (2% Triton X100) with approximately 8 mL of media (1/2 dilution). Prepare two 96-well v-bottom plates, one labeled “lysed” and the other labeled “supernatant”. To lyse the cells, add approximately 200 μL of alpha MEM lysis buffer (1/2 dilution) to one test plate from which the supernatant is removed and added to the plate labeled “Supernatant”. After mixing, approximately 200 μL of lysed cells are transferred to a “lysed” plate. Centrifuge both the “lysed” and “supernatant” plates at about 1600 rpm for about 10 minutes. After centrifugation, transfer approximately 100 μL of both supernatant or lysate to the corresponding 96 well flat bottom plate.
細胞毒についてのアッセイは、Ｒｏｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からの細胞毒検出キット（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｒｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ：ＬＤＨ）を使用する。提供された説明書を用いて、色素溶液を混合し、溶解物プレートおよび上清プレートの各ウエルに添加して、暗所、１５〜２５℃で、２０〜２５分以下の間インキュベートする。 Assays for cytotoxins are described in Roch Diagnostics Corp. A cytotoxin detection kit (LDH) from (Indianapolis, IN) is used. Using the instructions provided, mix the dye solution, add to each well of the lysate plate and supernatant plate and incubate in the dark at 15-25 ° C for 20-25 minutes or less.
シスプラチンまたは細胞毒活性を有する本発明の化合物で処理した細胞と比較した時、未処理の細胞における細胞から放出された乳酸脱水酵素の量の差が、試験した化合物の細胞毒活性を示す。 When compared to cells treated with cisplatin or a compound of the invention having cytotoxic activity, the difference in the amount of lactate dehydrase released from the cells in untreated cells is indicative of the cytotoxic activity of the compound tested.
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Claims (75)
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１２個以下有し、その直鎖もしくは分枝鎖誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、またはその複素環誘導体を含む）；アリール；ヘテロアリール；アリールオキシ；アリールチオ；ハロゲン；またはアミノから独自に選択され；
Ｇは、ＮＲ１またはＯから選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮから選択され；
ｚは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、Ｒ１、ＮＲ１ ３ ＋、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２、ＣＨ＝ＮＲ１ ２、Ｃ≡ＣＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、もしくはＮＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、またはＸ１が、Ｃ（Ｏ）である時、位置Ｘ１におけるＣ（Ｏ）Ｒ１置換基のＲ１部分がアミノまたはジアルキルアミノを含まないことを条件として、Ｘ１とＸ２が一緒に、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランもしくはチオフェン環になっており；
Ｘ２は、Ｒ１；ＣＸｘＨ３−ｘ（この場合、Ｘは、ハロゲンであり、ｘは、０〜３の整数である）；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ１ ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；ＮＣ（Ｏ）Ｒ１；４−モルホリニル；４−メチル−１−ピペラジニル；ＯＲ２（この場合、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される）；ＳＲ３（この場合、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳＲ１から選択される）；ＯＭまたはＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯから選択され、Ｙ１は、Ｒ１；ＣＲ４ ３；ＮＲ４ ２；ＯＲ４；もしくはＳＲ４；
から選択され；
Ｒ４は、各出現時、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１０個以下有する）、−Ｈ、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのＮＲ１ ２−置換誘導体、それらのＯＲ１−置換誘導体、それらのＳＲ１−置換誘導体、またはそれらのハロゲン置換誘導体から独自に選択され；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１（この場合、Ｒ１は、上のとおり定義される）もしくはＯから選択され、Ｙ２は、Ｒ１、
から選択され；ならびに、
この化合物には、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン
が含まれないことをさらなる条件とする）
またはそのエン、ジエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩。 Compounds of the following formula:
R 1 is -H; at each occurrence, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, or dialkylamino (these are Each having 12 or fewer carbon atoms, including straight or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, or heterocyclic derivatives thereof; aryl; heteroaryl; aryloxy; Independently selected from arylthio; halogen; or amino;
G is selected from NR 1 or O;
E is selected from CH or N;
z is an integer from 0 to 3;
X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = NR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 When selected from R 1 , SO 2 OR 1 , or NC (O) R 1 , or X 1 is C (O), the R 1 moiety of the C (O) R 1 substituent at position X 1 is amino Or X 1 and X 2 together are a fused aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, provided that they do not contain dialkylamino;
X 2 is R 1 ; CX x H 3-x (where X is a halogen and x is an integer from 0 to 3); OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C ( O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 (where R 2 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 SR 3 (wherein R 3 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH, selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or C (O) R 1 ). 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 , or SR 1 ); OM or SM (where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) ) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is selected from NR 1 or O, Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; or SR 4 ;
Selected from;
R 4 is at each occurrence linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino ( these are each a carbon atom having 10 or less), - H, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, their NR 1 2 - substituted derivatives, their OR 1 - substituted derivatives, their SR 1 -Independently selected from substituted derivatives, or halogen-substituted derivatives thereof; and DY 2 is halogen, or D is selected from NR 1 (where R 1 is defined above) or O Y 2 is R 1 ,
Selected from; and
This compound includes
N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine; and N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalene-2- It is a further condition that yl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine is not included)
Or an ene, diene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
Ｎ２−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−キノリニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（６−キノリニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（８−キノリニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［１−（２−ナフチル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
４−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］ベンゾニトリル、
Ｎ２−（４−シクロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
４−［（４−シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］安息香酸エチル、
Ｎ２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
３−［（４−シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］安息香酸エチル、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−｛４−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］−４−メチル−３−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
３−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（フェニル）アミノ］プロパンニトリル、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ６−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）（フェニル）アミノ］アセトニトリル、
Ｎ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−ベンゾイル−４−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−ナフチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−エチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（ｔ−ブチル）−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロオクチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（４−メチルシクロヘキシル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
４−｛４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ６−[（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ] −１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フリルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
１−［３−（｛４−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ピロリジノン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（ｔ−ブチル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−シクロオクチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（４−メチルシクロヘキシル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
エチル−４−｛４−（シクロヘプチルアミノ）−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボキシレート、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フラニルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−「２−（ジメチルアミノ）エチル」−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−｛４−［２−オキソ−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−トリアミン、
１−［３−（｛４−（シクロヘプチルアミノ）−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ピロリジノン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（１−プロピル−ブチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−（１−プロピル−ブチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
５−｛４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ペンタン−１−オール、
Ｎ−ブチル−６−クロロ−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−プロピル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ブチル−Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−Ｎ２−プロピル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２，４−ジクロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン、
（４−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン、
６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
（４−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−シクロヘキシルメトキシ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
６−クロロ−Ｎ，Ｎ’’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−シクロヘプチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン、
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
６−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２−［４−クロロ−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール、
２−｛４−（３−クロロ−メトキシ−フェニルアミノ）−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−シクロヘプチル−［１，３，５］−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２−クロロ−４−｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ｝−フェノール、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘキシルメチル−Ｎ４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘキシルメチル−Ｎ４−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−シクロヘプチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−オール、
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル、
Ｎ−アゼパン−１−イル−６−クロロ−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−アゼパン−１−イル−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ２−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−プロピル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロプロピル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
Ｎ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ４−［（１−エチル−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル・塩酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・マレイン酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・クエン酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・コハク酸塩、または
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩
である、請求項１に記載の化合物。 N 2 -(4-Bromo-1-naphthyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(4-Chloro-1-naphthyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(6-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(8-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -[1- (2-naphthyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3,4-dichlorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -[4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(4-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzonitrile,
N 2 -(4-Cyclophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(4-Bromophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] ethyl benzoate,
N 2 -(1,1'-biphenyl-4-yl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Chlorophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Bromophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
3-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] ethyl benzoate;
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(2-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(2-Chlorophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(2-Bromophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(1,3-benzodioxol-5-yl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[4- (Dimethylamino) phenyl] -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[3-Chloro-4- (diethylamino) phenyl] -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -[4- (4-morpholinyl) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -[4- (4-Methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N- {4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] phenyl} Acetamide,
N- {3-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] phenyl} Acetamide,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(4-Ethoxyphenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -[4- (methylthio) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(2-pyridinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(2-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(4-phenoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(4-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
2-[(4- (Cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] -4-methyl- 3-thiophenecarboxamide,
N 2 -(4-Chlorophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -Methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
3-[(4- (Cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl)-(phenyl) amino] propanenitrile ,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(4-Methoxyphenyl) -N 6 -Methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(2,4-difluorophenyl) -N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -Methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) (phenyl) amino] acetonitrile,
N 2 -(3-Chlorophenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 -Methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -Methyl-N 6 -[2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -Methyl-N 6 -[4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N-benzoyl-4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzene Sulfonamide,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(2-naphthyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Ethyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(T-butyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Benzyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cyclooctyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cyclohexyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cyclopentyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -Hexahydro-1H-azepin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -Octahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -(4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl] -N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6- (4-Acetyl-1-piperazinyl) -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
4- {4-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -N 6 -[((3-Fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -1-piperazinecarboxylate,
N 2 -(Cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -(2-furylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -(2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[2- (Dimethylamino) ethyl] -N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -{4- [2-oxo-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 , N 4 -Bis [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -[2- (1-piperidinyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 6 -[4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -[4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
1- [3-({4-{[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazine-2 -Yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -[3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -Ethyl-N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(T-butyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Benzyl-N 4 -Cycloheptyl-N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -Cyclooctyl-N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -Cyclohexyl-N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -Cyclopentyl-N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-hexahydro-1H-azepin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-octahydro-1 (2H) -quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -(4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(2S) -2- (methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6- (4-Acetyl-1-piperazinyl) -N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
Ethyl-4- {4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -1-piperazinecarboxylate;
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(Cyclohexylmethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -(2-furanylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -(2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -"2- (dimethylamino) ethyl" -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- {4- [2-oxo- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -[2- (1-piperidinyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
6- [4- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3,5-triazine-2,4-triamine,
1- [3-({4- (Cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} amino) propyl] -2- Pyrrolidinone,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -[3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine,
6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cyclohexylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cyclohexylmethyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine,
6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ′-(1-propyl-butyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″-(1-propyl-butyl)-[1,3 , 5] triazine-2,4,6-triamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-isopropyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine- 2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -Isopropyl-N 6 -Methyl-N 6 -Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
5- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazin-2-ylamino } -Pentan-1-ol,
5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methyl-piperidin-4-yl-amino) -1,3,5-triazin-2-ylamino] -pentan-1-ol ,
N-butyl-6-chloro-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-butyl-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3, 5] Triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Butyl-N 4 -(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -Piperidin-4-yl-N 2 -Propyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine,
(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine,
6-cyclohexylmethoxy-N, N′-bis- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine,
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2, 4-diamine,
6-chloro-N, N ″ -bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine- 2,4,6-triamine,
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine,
N- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine,
(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine,
6-chloro-N-cyclohexylmethyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cyclohexylmethyl-N ′-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine,
6-chloro-N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cycloheptyl-N′-ethyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cycloheptyl-N ′-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine,
2- [4-chloro-6- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol,
2- {4- (3-Chloro-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazin-2-ylamino}- Propane-1,3-diol,
6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] -2,4,6- Triamine,
N 2 -(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine,
2-chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cyclohexylmethyl-N 4 -((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cyclohexylmethyl-N 4 -((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
N 2 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6-[(S) -2- (methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 -(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -Methyl-N 6 -Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol,
N- (1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″)-1-ethyl-pyrrolidine-2- Ylmethyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(2-Dimethylamino-ethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
N-azepan-1-yl-6-chloro-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N ″-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N′-bis-perhydro-azepin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N-azepan-1-yl-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2, 4,6-triamine,
N 4 -(3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 2 -Perhydro-azepin-1-yl-N 6 -Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N, N′-di-n-propyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N, N′-dicyclopropyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -Piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride
[N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4,6-triamine hydrochloride,
N 2 -(3-Chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -(3-Chloro-4-diethylamino-phenyl) -N 4 -Cycloheptyl-N 6 -(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 -(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride
N 2 -(Cyclohexylmethyl) -N 4 -[(1-ethyl-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 -(4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride
({4-cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile hydrochloride,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine maleate,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine citrate,
N 2 -Cycloheptyl-N 4 -(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl) -N 6 -Methyl-N 6 -(1-methyl-piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine succinate, or
N- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine hydrochloride
The compound of claim 1, wherein
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ＣＨ２Ｒ２（この場合、Ｒ２は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルである）；または
から選択され；
ＡＹ２は、ハロゲンもしくはＯＲ１から選択され、または
Ａは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、Ｒ１、
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (in this case, M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) Selected from;
Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; CH 2 R 2 (where R 2 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms) Or)
Selected from;
AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A is NR 1 and Y 2 is R 1 ,
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；またはアリールから独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼンもしくはピリジン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ａは、ＮＲ１またはＯから選択され、この場合、
Ａが、ＮＲ１である時、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；もしくは
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; or aryl;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, selected from m-NO 2, m-SO 2 R 1 or m-SO 2 OR 1,, Or X 1 and X 2 together form a fused benzene or pyridine ring;
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, p-OR 1, p-SR 1, p-NR 1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF 3, p- Selected from C (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca;
A is selected from NR 1 or O, where
When A is NR 1 , Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；アリール；または（ＣＨ２）ｘＣＮ（この場合、ｘは、１〜６の整数である）
から独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、ｍ−ＳＯ２ＯＲ１、ｍ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、もしくはｏ−Ｆから選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｏ−ＣＦ３、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−ＣＮ、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、ｐ−（４−モルホリニル）、またはｐ−（４−メチル−１−ピペラジニル）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、または
Ａは、ＮＲ１もしくはＯであり、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、Ｒ１で置換されている炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ＣＨ２Ｒ１、（ＣＨＲ１）ｙＯＲ１（この場合、ｙは、１〜６の整数である）、
ＡＹ１が一緒に、
になっており；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択され；または
ＮＹ２Ｒ１は一緒に、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩。 Following formula:
R 1 is, at each occurrence, -H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; aryl; or (CH 2 ) x CN (in this case x Is an integer from 1 to 6)
Independently selected from;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2, m-SO 2 R 1, m-SO 2 OR 1, m-NC ( O) selected from R 1 , or o-F, or X 1 and X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, o-CF 3, o-R 1, p-OR 1, p-SR 1, p-NR 1 2, p-F, p-Cl, p -Br, p-CF 3, p -CN, p-C (O) oR 1, p-NC (O) R 1, p- (4- morpholinyl), or p-(4-methyl-1-piperazinyl) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms, a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms substituted with R 1 , Linear or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 (where y is an integer of 1 to 6),
And DY 2 is halogen, or D is NR 1 and Y 2 is
Or NY 2 R 1 together are
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され；
Ｘ２は、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルまたは
Ｙ２は、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、または
Ｒ２は、−Ｈであり；またはＮＹ２Ｒ２は一緒に、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;
X 2 is o-R 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (where M is Li, Na, K, Mg, or Ca Selected from);
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms or
Selected from)
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、各出現し、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から独自に選択され；
Ｘ２は、各出現時、ｏ−ＣＨ３、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、またはｐ−ＯＭ、もしくはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から独自に選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；
Ｙ２は、
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；またはその塩。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is to each occurrence, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2, m-SO 2 R 1 or m-SO 2 OR 1, Independently selected from;
X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM, or p-SM (in this case, M is Li, Na, K at each occurrence) Independently selected from Mg, Mg, or Ca;
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms;
Or an ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; or a salt thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１２個以下有し、その直鎖もしくは分枝鎖誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、またはその複素環誘導体を含む）；アリール；ヘテロアリール；アリールオキシ；アリールチオ；ハロゲン；またはアミノから独自に選択され；
Ｇは、ＮＲ１またはＯから選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮから選択され；
ｚは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、Ｒ１、ＮＲ１ ３ ＋、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２、ＣＨ＝ＮＲ１ ２、Ｃ≡ＣＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、もしくはＮＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、またはＸ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である時、位置Ｘ１におけるＣ（Ｏ）Ｒ１置換基のＲ１部分がアミノまたはジアルキルアミノを含まないことを条件として、Ｘ１とＸ２が一緒に、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランもしくはチオフェン環となっており；
Ｘ２は、Ｒ１；ＣＸｘＨ３−ｘ（この場合、Ｘは、ハロゲンであり、ｘは、０〜３の整数である）；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ１ ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；ＮＣ（Ｏ）Ｒ１；４−モルホリニル；４−メチル−１−ピペラジニル；ＯＲ２（この場合、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される）；ＳＲ３（この場合、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳＲ１から選択される）；ＯＭまたはＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯから選択され、
Ｙ１は、Ｒ１；ＣＲ４ ３；ＮＲ４ ２；ＯＲ４；もしくはＳＲ４；
から選択され；
Ｒ４は、各出現時、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１０個以下有する）、−Ｈ、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのＮＲ１ ２−置換誘導体、それらのＯＲ１−置換誘導体、それらのＳＲ１−置換誘導体、またはそれらのハロゲン置換誘導体から独自に選択され；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１（この場合、Ｒ１は、上のとおり定義される）もしくはＯから選択され、
Ｙ２は、Ｒ１、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物。 Following formula:
R 1 is -H; at each occurrence, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, or dialkylamino (these are Each having 12 or fewer carbon atoms, including straight or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, or heterocyclic derivatives thereof; aryl; heteroaryl; aryloxy; Independently selected from arylthio; halogen; or amino;
G is selected from NR 1 or O;
E is selected from CH or N;
z is an integer from 0 to 3;
X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = NR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1, SO 2 is selected from oR 1 or NC (O) R 1,, or X 1 is, when a C (O) R 1, R 1 moiety of the C (O) R 1 substituents at position X 1 X 1 and X 2 together form a fused aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, provided that is free of amino or dialkylamino;
X 2 is R 1 ; CX x H 3-x (where X is a halogen and x is an integer from 0 to 3); OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C ( O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 (where R 2 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 SR 3 (wherein R 3 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH, selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or C (O) R 1 ). 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 , or SR 1 ); OM or SM (where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) ) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is selected from NR 1 or O;
Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; or SR 4 ;
Selected from;
R 4 is at each occurrence linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino ( these are each a carbon atom having 10 or less), - H, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, their NR 1 2 - substituted derivatives, their OR 1 - substituted derivatives, their SR 1 -Independently selected from substituted derivatives, or halogen-substituted derivatives thereof; and DY 2 is halogen, or D is selected from NR 1 (where R 1 is defined as above) or O And
Y 2 is R 1 ,
Selected from)
Or a ene, diene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or any combination thereof.
Ｎ２−（４−ブロモ−１−ナフチル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（４−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−キノリニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（６−キノリニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（８−キノリニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［１−（２−ナフチル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
４−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］ベンゾニトリル、
Ｎ２−（４−シクロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
４−［（４−シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］安息香酸エチル、
Ｎ２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
３−［（４−シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］安息香酸エチル、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−｛４−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］−４−メチル−３−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
３−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（フェニル）アミノ］プロパンニトリル、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ６−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）（フェニル）アミノ］アセトニトリル、
Ｎ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ２−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−メチル−Ｎ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−ベンゾイル−４−［（４−（シクロヘプチルアミノ）−６−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）−アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（２−ナフチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−エチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（ｔ−ブチル）−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロオクチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（４−メチルシクロヘキシル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
４−｛４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ６−[（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ] −１，３，５−トリアジン-２-イル｝−１−ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フリルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
１−［３−（｛４−｛［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ピロリジノン、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（ｔ−ブチル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−シクロオクチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（４−メチルシクロヘキシル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
エチル−４−｛４−（シクロヘプチルアミノ）−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボキシレート、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フラニルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−「２−（ジメチルアミノ）エチル」−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−｛４−［２−オキソ−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−トリアミン、
１−［３−（｛４−（シクロヘプチルアミノ）−６−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ピロリジノン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（１−プロピル−ブチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−（１−プロピル−ブチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
５−｛４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ペンタン−１−オール、
Ｎ−ブチル−６−クロロ−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−プロピル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ブチル−Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−Ｎ２−プロピル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２，４−ジクロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン、
（４−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン、
６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
（４−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−シクロヘキシルメトキシ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
６−クロロ−Ｎ，Ｎ’’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−シクロヘプチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン、
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
６−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２−［４−クロロ−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール、
２−｛４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール、
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−シクロヘプチル−［１，３，５］−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
２−クロロ−４−｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ｝−フェノール、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘキシルメチル−Ｎ４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘキシルメチル−Ｎ４−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル、
Ｎ２−［（１−エチル−２−ピロリジニル］−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−シクロヘプチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−オール、
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル、
Ｎ−アゼパン−１−イル−６−クロロ−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ’’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ−アゼパン−１−イル−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ２−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−プロピル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロプロピル−Ｎ’’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−ピペリジン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−シクロヘプチル−Ｎ６−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
Ｎ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ４−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩、
（｛４−シクロヘプチルアミノ−６−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−フェニル−アミノ）−アセトニトリル・塩酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・マレイン酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・クエン酸塩、
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ６−メチル−Ｎ６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン・コハク酸塩、または
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン・塩酸塩
から選択される、請求項８に記載の組成物。 The compound is
N 2 - (4-bromo-1-naphthyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] - [1,3,5] Triamine,
N 2 - (4-chloro-1-naphthyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (6- quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (8-quinolinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - [1- (2- naphthyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3,4-dichlorophenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3,4-difluorophenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (4- fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzonitrile,
N 2- (4-cyclophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2- (4-bromophenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
4-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] ethyl benzoate,
N 2- (1,1′-biphenyl-4-yl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4 6-triamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (3- chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (3- bromophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
3-[(4-cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] ethyl benzoate;
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (2- fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (2-chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (2-bromophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (1,3-benzodioxol-5-yl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine -2, 4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [4- (dimethylamino) phenyl] -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - [3- chloro-4- (diethylamino) phenyl] -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - [4- (4- morpholinyl) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - [4- (4- methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1,3,5-triazine -2, 4,6-triamine,
N- {4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] phenyl} Acetamide,
N- {3-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] phenyl} Acetamide,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (4-ethoxyphenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - [4- (methylthio) phenyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (2- pyridinyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (2- methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (4-phenoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (4- methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
2-[(4- (Cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] -4-methyl- 3-thiophenecarboxamide,
N 2 - (4-chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 - methyl-1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
3-[(4- (Cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl)-(phenyl) amino] propanenitrile ,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (4- methoxyphenyl) -N 6 - methyl-1,3,5-triazine-2,4,6 -Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (2,4-difluorophenyl) -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 - methyl-1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) (phenyl) amino] acetonitrile,
N 2 - (3- chlorophenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 2 - methyl-1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - methyl -N 6 - [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - methyl -N 6 - [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine,
N 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -N 4 -cycloheptyl-N 6 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine,
N-benzoyl-4-[(4- (cycloheptylamino) -6-{[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -1,3,5-triazin-2-yl) -amino] benzene Sulfonamide,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (2- naphthyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - ethyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - (t-butyl) -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
N 2 - benzyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - cyclooctyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - cyclohexyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - cyclopentyl -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4 Diamine,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - hexahydro -1H- azepin-1-yl-1,3,5-triazine -2,4-diamine,
N 2 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - octahydro -1 (2H) - quinolinyl -1,3,5-triazine - 2,4-diamine,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - (4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine -2, 4,6-triamine,
N 2 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6 - ((S) -2-methoxymethyl - pyrrolidin-1-yl) -1, 3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine - 2,4-diamine,
6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -N 2 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine - 2,4-diamine,
4- {4-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -N 6 -[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl}- Ethyl 1-piperazinecarboxylate,
N 2 - (cyclohexylmethyl) -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - (2-furyl) -1,3,5-triazine -2, 4,6-triamine,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - (2,2,2-trifluoroethyl) 1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine -2,4,6-triamine,
N 2 - [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - {4- [2- oxo-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2, N 4 - bis [(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - [2- (1- piperidinyl) ethyl] -1,3,5 Triazine-2,4,6-triamine,
N 6 - [4- (-5- 1,3- benzodioxol-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro - 4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - [4- (2- pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3 , 5-triazine-2,4-diamine,
1- [3-({4-{[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] amino} -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazine-2 -Yl} amino) propyl] -2-pyrrolidinone,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - [3- (1H- imidazol-1-yl) propyl] -1, 3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - ethyl -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (t-butyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - benzyl -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclooctyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclohexyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -cyclopentyl-N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (1-pyrrolidinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6-hexahydro -1H- azepin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6-octahydro -1 (2H) - quinolinyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - (4-methylcyclohexyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6 - [(2S) -2- ( methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3,5-triazine-2,4 A diamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6- (4-acetyl-1-piperazinyl) -N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
Ethyl-4- {4- (cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -1-piperazinecarboxylate;
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (cyclohexylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - (2-furanylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - "2- (dimethylamino) ethyl" -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6- {4- [2-oxo - (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazinyl} -1,3,5-triazine -2,4-diamine,
N 2 -cycloheptyl-N 4 -[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - [2- (1- piperidinyl) ethyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
6- [4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -1-piperazinyl] -N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5 -Triazine-2,4-diamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1,3,5-triazine-2,4-triamine,
1- [3-({4- (Cycloheptylamino) -6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) amino] -1,3,5-triazin-2-yl} amino) propyl] -2- Pyrrolidinone,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - [3- (1H- imidazol-1-yl) propyl] -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine,
(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine,
6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cyclohexylmethyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cyclohexylmethyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine,
6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ′-(1-propyl-butyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″-(1-propyl-butyl)-[1,3 , 5] triazine-2,4,6-triamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-isopropyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine- 2,4,6-triamine,
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - isopropyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
5- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazin-2-ylamino } -Pentan-1-ol,
5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- (methyl-piperidin-4-yl-amino) -1,3,5-triazin-2-ylamino] -pentan-1-ol ,
N-butyl-6-chloro-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N-propyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-butyl-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N-propyl- [1,3, 5] Triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - butyl -N 4 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl -N 2 - propyl-1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
2,4-dichloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazine,
(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine,
6-cyclohexylmethoxy-N, N′-bis- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6-cyclohexylmethoxy-N- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
(4-chloro-6-cyclohexylmethoxy- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -amine,
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -6-cyclohexylmethoxy-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2, 4-diamine,
6-chloro-N, N ″ -bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine- 2,4,6-triamine,
N, N′-bis- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine,
N- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine,
(4,6-dichloro- [1,3,5] triazin-2-yl)-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -amine,
6-chloro-N-cyclohexylmethyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cyclohexylmethyl-N ′-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine,
6-chloro-N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-pyrrolidin-1-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cycloheptyl-N′-ethyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N-cycloheptyl-N ′-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6 -Triamine,
2- [4-chloro-6- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino)-[1,3,5] triazin-2-ylamino] -propane-1,3-diol,
2- {4- (3-Chloro-4-methoxy-phenylamino) -6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino]-[1,3,5] triazin-2-ylamino } -Propane-1,3-diol,
6-chloro-N- (3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -cycloheptyl- [1,3,5] -2,4,6- Triamine,
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine,
2-chloro-4- {4-cycloheptylamino-6- [methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl-amino] -1,3,5-triazin-2-ylamino} -phenol,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - ((S) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - ((R) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
N 2 - cyclohexylmethyl -N 4 - ((S) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
N 2 - cyclohexylmethyl -N 4 - ((R) -1- ethyl - pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4 , 6-triamine,
({4-cycloheptylamino-6-[((S) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
({4-cycloheptylamino-6-[((R) -1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
N 2 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl] -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -6 - [(S) -2- ( methoxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -1,3 , 5-triazine-2,4-diamine,
N 2 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
4- (3-chloro-4-methoxy-phenylamino) -6-cycloheptylamino-1,3,5-triazin-2-ol,
N- (1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″-)-1-ethyl-pyrrolidine-2 -Ylmethyl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - (3- chloro-4-diethylamino - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (2-dimethylamino - ethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
({4-cycloheptylamino-6- [1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile,
N-azepan-1-yl-6-chloro-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-[1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N ″-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N, N′-bis-perhydro-azepin-1-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N-azepan-1-yl-N ′-(3-chloro-4-methoxy-phenyl) -N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine-2, 4,6-triamine,
N 4 - (3- chloro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 2 - perhydro - azepin-1-yl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine -2, 4,6-triamine,
N, N′-di-n-propyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N, N′-dicyclopropyl-N ″-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - piperidin-4-yl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2, 4,6-triamine hydrochloride
[N- (3-Chloro-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] Triazine-2,4,6-triamine hydrochloride,
N 2 - (3- chloro-4-diethylamino - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine,
N 2 - (3- chloro-4-diethylamino - phenyl) -N 4 - cycloheptyl -N 6 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6 Triamine hydrochloride
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (1-ethyl-- pyrrolidin-2-ylmethyl) -N 6 - (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine・ Hydrochloride,
N 2 - (cyclohexylmethyl) -N 4 - [(1- ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -N 6 - (4- fluoro-3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4, 6-triamine hydrochloride
({4-cycloheptylamino-6-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -1,3,5-triazin-2-yl} -phenyl-amino) -acetonitrile hydrochloride,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine maleate,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine citrate,
N 2 - cycloheptyl -N 4 - (3- fluoro-4-methoxy - phenyl) -N 6 - methyl -N 6 - (1-methyl - piperidin-4-yl) -1,3,5-triazine -2 , 4,6-triamine succinate, or N- (3-bromo-4-methoxy-phenyl) -N′-cycloheptyl-N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidine-4 9. Composition according to claim 8, selected from -yl)-[1,3,5] triazine-2,4,6-triamine hydrochloride.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項８に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
9. The composition of claim 8, further comprising optionally a pharmaceutically acceptable preservative; and optionally a pharmaceutically acceptable excipient.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ＣＨ２Ｒ２（この場合、Ｒ２は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルである）；または
から選択され；
ＡＹ２は、ハロゲンもしくはＯＲ１から選択され、または
Ａは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、Ｒ１、
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (in this case, M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) Selected from;
Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; CH 2 R 2 (where R 2 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms) Or)
Selected from;
AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A is NR 1 and Y 2 is R 1 ,
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or any combination thereof.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
14. The composition of claim 13, further comprising optionally a pharmaceutically acceptable preservative; and optionally, a pharmaceutically acceptable excipient.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；またはアリールから独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼンもしくはピリジン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ａは、ＮＲ１またはＯから選択され、この場合、Ａが、ＮＲ１である時、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；もしくは
ＡがＯである時、Ｙ１は、Ｒ１もしくはＣＨ２Ｒ１から選択され；またはＡＹ１は、ハロゲン、
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; or aryl;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, selected from m-NO 2, m-SO 2 R 1 or m-SO 2 OR 1,, Or X 1 and X 2 together form a fused benzene or pyridine ring;
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, p-OR 1, p-SR 1, p-NR 1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF 3, p- Selected from C (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca;
A is selected from NR 1 or O, where when A is NR 1 , Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a straight chain or branched chain having 10 or fewer carbon atoms Alkyl; or
Selected from)
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or any combination thereof.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
18. The composition of claim 17, further comprising optionally a pharmaceutically acceptable preservative; and optionally a pharmaceutically acceptable excipient.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；アリール；または（ＣＨ２）ｘＣＮ（この場合、ｘは、１〜６の整数である）
から独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、ｍ−ＳＯ２ＯＲ１、ｍ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、もしくはｏ−Ｆから選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｏ−ＣＦ３、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−ＣＮ、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、ｐ−（４−モルホリニル）、またはｐ−（４−メチル−１−ピペラジニル）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯであり、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、Ｒ１で置換されている炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ＣＨ２Ｒ１、（ＣＨＲ１）ｙＯＲ１（この場合、ｙは、１〜６の整数である）、
になっており；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択され；またはＮＹ２Ｒ１は一緒に、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物。 Following formula:
R 1 is, at each occurrence, -H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; aryl; or (CH 2 ) x CN (in this case x Is an integer from 1 to 6)
Independently selected from;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2, m-SO 2 R 1, m-SO 2 OR 1, m-NC ( O) selected from R 1 , or o-F, or X 1 and X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, o-CF 3, o-R 1, p-OR 1, p-SR 1, p-NR 1 2, p-F, p-Cl, p -Br, p-CF 3, p -CN, p-C (O) oR 1, p-NC (O) R 1, p- (4- morpholinyl), or p-(4-methyl-1-piperazinyl) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms, a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms substituted with R 1 , Linear or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 (where y is an integer of 1 to 6),
And DY 2 is halogen, or D is NR 1 and Y 2 is
Or NY 2 R 1 together are
Selected from)
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or any combination thereof.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
23. The composition of claim 21, further comprising optionally a pharmaceutically acceptable preservative; and optionally, a pharmaceutically acceptable excipient.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され；
Ｘ２は、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルまたは
Ｙ２は、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、または
Ｒ２は、−Ｈであり；またはＮＹ２Ｒ２は一緒に、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;
X 2 is o-R 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (where M is Li, Na, K, Mg, or Ca Selected from);
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms or
Selected from)
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or any combination thereof.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
26. The composition of claim 25, further comprising optionally a pharmaceutically acceptable preservative; and optionally, a pharmaceutically acceptable excipient.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、各出現し、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から独自に選択され；
Ｘ２は、各出現時、ｏ−ＣＨ３、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、またはｐ−ＯＭ、もしくはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から独自に選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；
Ｙ２は、
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物。 Following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is to each occurrence, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2, m-SO 2 R 1 or m-SO 2 OR 1, Independently selected from;
X 2 is o-CH 3 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , or p-OM, or p-SM (in this case, M is Li, Na, K at each occurrence) Independently selected from Mg, Mg, or Ca;
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms;
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or any combination thereof.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項２９に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
30. The composition of claim 29, further optionally comprising a pharmaceutically acceptable preservative; and optionally, a pharmaceutically acceptable excipient.
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、またはそれらのあらゆる組合せ
から選択されたトリアジン化合物を含む組成物。 N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- A composition comprising a triazine compound selected from triamines, or any combination thereof.
場合によっては、医薬適合性の助剤；
場合によっては、医薬適合性の保存薬；および
場合によっては、医薬適合性の賦形剤
をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。 A pharmaceutically acceptable carrier;
In some cases, pharmaceutically acceptable auxiliaries;
34. The composition of claim 33, further comprising optionally a pharmaceutically compatible preservative; and optionally, a pharmaceutically compatible excipient.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１２個以下有し、その直鎖もしくは分枝鎖誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、またはその複素環誘導体を含む）；アリール；ヘテロアリール；アリールオキシ；アリールチオ；ハロゲン；またはアミノから独自に選択され；
Ｇは、ＮＲ１またはＯから選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮから選択され；
ｚは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、Ｒ１、ＮＲ１ ３ ＋、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２、ＣＨ＝ＮＲ１ ２、Ｃ≡ＣＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、もしくＮＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、またはＸ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である時、位置Ｘ１におけるＣ（Ｏ）Ｒ１置換基のＲ１部分がアミノまたはジアルキルアミノを含まないことを条件として、Ｘ１とＸ２が一緒に、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランもしくはチオフェン環になっており；
Ｘ２は、Ｒ１；ＣＸｘＨ３−ｘ（この場合、Ｘは、ハロゲンであり、ｘは、０〜３の整数である）；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ１ ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；ＮＣ（Ｏ）Ｒ１；４−モルホリニル；４−メチル−１−ピペラジニル；ＯＲ２（この場合、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される）；ＳＲ３（この場合、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳＲ１から選択される）；ＯＭまたははＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯから選択され、
Ｙ１は、Ｒ１；ＣＲ４ ３；ＮＲ４ ２；ＯＲ４；もしくはＳＲ４；
から選択され；
Ｒ４は、各出現時、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１０個以下有する）、−Ｈ、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのＮＲ１ ２−置換誘導体、それらのＯＲ１−置換誘導体、それらのＳＲ１−置換誘導体、またはそれらのハロゲン置換誘導体から独自に選択され；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１（この場合、Ｒ１は、上のとおり定義される）もしくはＯから選択され、
Ｙ２は、Ｒ１、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における望ましくない細胞増殖、炎症媒介疾患もしくは過増殖性疾患を治療する、またはグリコシダーゼ酵素を調節する方法。 A therapeutically effective amount of the following formula:
R 1 is -H; at each occurrence, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, or dialkylamino (these are Each having 12 or fewer carbon atoms, including straight or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, or heterocyclic derivatives thereof; aryl; heteroaryl; aryloxy; Independently selected from arylthio; halogen; or amino;
G is selected from NR 1 or O;
E is selected from CH or N;
z is an integer from 0 to 3;
X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = NR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 Selected from R 1 , SO 2 OR 1 , or NC (O) R 1 , or when X 1 is C (O) R 1 , R 1 of the C (O) R 1 substituent at position X 1 X 1 and X 2 together are a fused aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, provided that the moiety does not contain amino or dialkylamino;
X 2 is R 1 ; CX x H 3-x (where X is a halogen and x is an integer from 0 to 3); OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C ( O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 (where R 2 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 Selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or C (O) R 1 ; SR 3 (where R 3 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 , or SR 1 ); OM or SM (where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is selected from NR 1 or O;
Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; or SR 4 ;
Selected from;
R 4 is at each occurrence linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino ( these are each a carbon atom having 10 or less), - H, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, their NR 1 2 - substituted derivatives, their OR 1 - substituted derivatives, their SR 1 -Independently selected from substituted derivatives, or halogen-substituted derivatives thereof; and DY 2 is halogen, or D is selected from NR 1 (where R 1 is defined as above) or O And
Y 2 is R 1 ,
Selected from)
Or an ene, diene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or an undesirable combination in a human or animal comprising administering to the human or animal a composition comprising any combination thereof A method of treating cell proliferation, an inflammation-mediated disease or a hyperproliferative disease, or modulating a glycosidase enzyme.
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、またはそれらのあらゆる組合せ
から選択されたトリアジン化合物をさらに含む、請求項３７に記載の方法。 N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- 38. The method of claim 37, further comprising a triazine compound selected from a triamine, or any combination thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；ＣＨ２Ｒ２（この場合、Ｒ２は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルである）；または
から選択され；
ＡＹ２は、ハロゲンもしくはＯＲ１から選択され、または
Ａは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、Ｒ１、
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における望ましくない細胞増殖を治療する方法。 A therapeutically effective amount of the following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 , or X 1 And X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (in this case, M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) Selected from;
Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; CH 2 R 2 (where R 2 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms) Or)
Selected from;
AY 2 is selected from halogen or OR 1 , or A is NR 1 and Y 2 is R 1 ,
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or a composition comprising any combination thereof in a human or animal A method of treating unwanted cell proliferation.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；または炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルから独自に選択され；
Ｘ１は、Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、またはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され；
Ｘ２は、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキルまたは
Ｙ２は、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、または
Ｒ２は、−Ｈであり；またはＮＹ２Ｒ２は一緒に、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物におけるグリコシダーゼ酵素を調節する方法。 A therapeutically effective amount of the following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms;
X 1 is selected from H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2 , m-SO 2 R 1 , or m-SO 2 OR 1 ;
X 2 is o-R 1 , p-OR 1 , p-SR 1 , p-NR 1 2 , p-OM, or p-SM (where M is Li, Na, K, Mg, or Ca Selected from);
Y 1 is cycloalkyl having 10 or less carbon atoms or
Selected from)
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or a composition comprising any combination thereof in a human or animal A method for modulating a glycosidase enzyme.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；アリール；または（ＣＨ２）ｘＣＮ（この場合、ｘは、１〜６の整数である）
から独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、ｍ−ＳＯ２ＯＲ１、ｍ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、もしくはｏ−Ｆから選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼン、ピリジンもしくはジオキサン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｏ−ＣＦ３、ｏ−Ｒ１、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−ＣＮ、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１、ｐ−（４−モルホリニル）、またはｐ−（４−メチル−１−ピペラジニル）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯであり、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、Ｒ１で置換されている炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル、炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ＣＨ２Ｒ１、（ＣＨＲ１）ｙＯＲ１（この場合、ｙは、１〜６の整数である）、
になっており；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択され；またはＮＹ２Ｒ１は一緒に、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における炎症媒介疾患を治療する方法。 A therapeutically effective amount of the following formula:
R 1 is, at each occurrence, -H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; aryl; or (CH 2 ) x CN (in this case x Is an integer from 1 to 6)
Independently selected from;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-NO 2, m-SO 2 R 1, m-SO 2 OR 1, m-NC ( O) selected from R 1 , or o-F, or X 1 and X 2 together form a condensed benzene, pyridine or dioxane ring;
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, o-CF 3, o-R 1, p-OR 1, p-SR 1, p-NR 1 2, p-F, p-Cl, p -Br, p-CF 3, p -CN, p-C (O) oR 1, p-NC (O) R 1, p- (4- morpholinyl), or p-(4-methyl-1-piperazinyl) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is NR 1 or O, Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms, a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms substituted with R 1 , Linear or branched alkyl having 10 or less carbon atoms, CH 2 R 1 , (CHR 1 ) y OR 1 (where y is an integer of 1 to 6),
And DY 2 is halogen, or D is NR 1 and Y 2 is
Or NY 2 R 1 together are
Selected from)
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or a composition comprising any combination thereof in a human or animal A method of treating an inflammation-mediated disease.
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、またはそれらのあらゆる組合せ
から選択されたトリアジン化合物をさらに含む、請求項４１に記載の方法。 N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- 42. The method of claim 41, further comprising a triazine compound selected from triamines, or any combination thereof.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；炭素原子を１０個以下有する直鎖または分枝鎖アルキル；炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；またはアリールから独自に選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、−Ｈ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｃｌ、ｍ−Ｂｒ、ｍ−Ｉ、ｍ−ＣＮ、ｍ−ＮＯ２、ｍ−ＳＯ２Ｒ１、もしくはｍ−ＳＯ２ＯＲ１から選択され、またはＸ１とＸ２が一緒に、縮合ベンゼンもしくはピリジン環になっており；
Ｘ２は、−Ｈ、ｏ−Ｃｌ、ｏ−Ｂｒ、ｐ−ＯＲ１、ｐ−ＳＲ１、ｐ−ＮＲ１ ２、ｐ−Ｆ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ、ｐ−ＣＦ３、ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ｐ−ＯＭ、またはｐ−ＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
Ａは、ＮＲ１またはＯから選択され、この場合、
Ａが、ＮＲ１である時、Ｙ１は、炭素原子を１０個以下有するシクロアルキル；炭素原子を１０個以下有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル；もしくは
ＤＹ２は、ハロゲンであり、または
Ｄは、ＮＲ１であり、Ｙ２は、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエン、トリエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における過増殖性疾患を治療する方法。 A therapeutically effective amount of the following formula:
R 1 is independently selected at each occurrence from —H; linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; or aryl;
E is CH or N;
n is an integer from 0 to 3;
X 1 is, -H, m-F, m -Cl, m-Br, m-I, m-CN, selected from m-NO 2, m-SO 2 R 1 or m-SO 2 OR 1,, Or X 1 and X 2 together form a fused benzene or pyridine ring;
X 2 is, -H, o-Cl, o -Br, p-OR 1, p-SR 1, p-NR 1 2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF 3, p- Selected from C (O) OR 1 , p-OM, or p-SM, where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca;
A is selected from NR 1 or O, where
When A is NR 1 , Y 1 is a cycloalkyl having 10 or fewer carbon atoms; a linear or branched alkyl having 10 or fewer carbon atoms; or
Selected from)
Or a ene, diene, triene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or a composition comprising any combination thereof in a human or animal A method of treating a hyperproliferative disease.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項８に記載の組成物
を具備する医療装置。 9. A medical device comprising a drug delivery or elution member; and a composition according to claim 8 disposed on or within the drug delivery or elution member.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項１３に記載の組成物
を具備する医療装置。 A medical device comprising a drug delivery or elution member; and the composition of claim 13 disposed on or within the drug delivery or elution member.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項１７に記載の組成物
を具備する医療装置。 18. A medical device comprising a drug delivery or elution member; and a composition according to claim 17 disposed on or within the drug delivery or elution member.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項２１に記載の組成物
を具備する医療装置。 A medical device comprising a drug delivery or elution member; and a composition according to claim 21 disposed on or within the drug delivery or elution member.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項２５に記載の組成物
を具備する医療装置。 26. A medical device comprising a drug delivery or elution member; and a composition according to claim 25 disposed on or within the drug delivery or elution member.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項２９に記載の組成物
を具備する医療装置。 30. A medical device comprising a drug delivery or elution member; and a composition according to claim 29 disposed on or within the drug delivery or elution member.
前記薬物送達または溶出部材の上または内部に配置された請求項３３に記載の組成物
を具備する医療装置。 34. A medical device comprising a drug delivery or elution member; and a composition according to claim 33 disposed on or within the drug delivery or elution member.
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１２個以下有し、その直鎖もしくは分枝鎖誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、またはその複素環誘導体を含む）；アリール；ヘテロアリール；アリールオキシ；アリールチオ；ハロゲン；またはアミノから独自に選択され；
Ｇは、ＮＲ１またはＯから選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮから選択され；
ｚは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、Ｒ１、ＮＲ１ ３ ＋、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２、ＣＨ＝ＮＲ１ ２、Ｃ≡ＣＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、もしくはＮＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、またはＸ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である時、位置Ｘ１におけるＣ（Ｏ）Ｒ１置換基のＲ１部分がアミノまたはジアルキルアミノを含まないことを条件として、Ｘ１とＸ２が一緒に、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランもしくはチオフェン環となっており；
Ｘ２は、Ｒ１；ＣＸｘＨ３−ｘ（この場合、Ｘは、ハロゲンであり、ｘは、０〜３の整数である）；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ１ ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；ＮＣ（Ｏ）Ｒ１；４−モルホリニル；４−メチル−１−ピペラジニル；ＯＲ２（この場合、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される）；ＳＲ３（この場合、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳＲ１から選択される）；ＯＭまたはＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯから選択され、Ｙ１は、Ｒ１；ＣＲ４ ３；ＮＲ４ ２；ＯＲ４；もしくはＳＲ４；
から選択され；
Ｒ４は、各出現時、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１０個以下有する）、−Ｈ、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのＮＲ１ ２−置換誘導体、それらのＯＲ１−置換誘導体、それらのＳＲ１−置換誘導体、またはそれらのハロゲン置換誘導体から独自に選択され；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１（この場合、Ｒ１は、上のとおり定義される）もしくはＯから選択され、
Ｙ２は、Ｒ１、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せで処理した細胞タイプから発生させた遺伝子発現プロフィールを含むマイクロアレイ。 Following formula:
R 1 is -H; at each occurrence, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, or dialkylamino (these are Each having 12 or fewer carbon atoms, including straight or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, or heterocyclic derivatives thereof; aryl; heteroaryl; aryloxy; Independently selected from arylthio; halogen; or amino;
G is selected from NR 1 or O;
E is selected from CH or N;
z is an integer from 0 to 3;
X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = NR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1, SO 2 is selected from oR 1 or NC (O) R 1,, or X 1 is, when a C (O) R 1, R 1 moiety of the C (O) R 1 substituents at position X 1 X 1 and X 2 together form a fused aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, provided that is free of amino or dialkylamino;
X 2 is R 1 ; CX x H 3-x (where X is a halogen and x is an integer from 0 to 3); OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C ( O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 (where R 2 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 SR 3 (wherein R 3 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH, selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or C (O) R 1 ). 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 , or SR 1 ); OM or SM (where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) ) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is selected from NR 1 or O, Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; or SR 4 ;
Selected from;
R 4 is at each occurrence linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino ( these are each a carbon atom having 10 or less), - H, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, their NR 1 2 - substituted derivatives, their OR 1 - substituted derivatives, their SR 1 -Independently selected from substituted derivatives, or halogen-substituted derivatives thereof; and DY 2 is halogen, or D is selected from NR 1 (where R 1 is defined as above) or O And
Y 2 is R 1 ,
Selected from)
Or an ene, diene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or a microarray comprising gene expression profiles generated from cell types treated with any combination thereof.
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、またはそれらのあらゆる組合せ
から選択されたトリアジン化合物をさらに含む、請求項６３に記載のマイクロアレイ。 The compound is
N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- 64. The microarray of claim 63, further comprising a triazine compound selected from triamine, or any combination thereof.
下記式：
Ｒ１は、各出現時、−Ｈ；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１２個以下有し、その直鎖もしくは分枝鎖誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、またはその複素環誘導体を含む）；アリール；ヘテロアリール；アリールオキシ；アリールチオ；ハロゲン；またはアミノから独自に選択され；
Ｇは、ＮＲ１またはＯから選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮから選択され；
ｚは、０〜３の整数であり；
Ｘ１は、Ｒ１、ＮＲ１ ３ ＋、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ２、ＣＨ＝ＮＲ１ ２、Ｃ≡ＣＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、もしくはＮＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され、またはＸ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である時、位置Ｘ１におけるＣ（Ｏ）Ｒ１置換基のＲ１部分がアミノおよびジアルキルアミノを含まれないことを条件として、Ｘ１とＸ２が一緒に、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランもしくはチオフェン環となっており；
Ｘ２は、Ｒ１；ＣＸｘＨ３−ｘ（この場合、Ｘは、ハロゲンであり、ｘは、０〜３の整数である）；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ１ ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；ＮＣ（Ｏ）Ｒ１；４−モルホリニル；４−メチル−１−ピペラジニル；ＯＲ２（この場合、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される）；ＳＲ３（この場合、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳＲ１から選択される）；ＯＭまたはＳＭ（この場合、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＣａから選択される）から選択され；
ＡＹ１は、ハロゲンであり、またはＡは、ＮＲ１もしくはＯから選択され、Ｙ１は、Ｒ１；ＣＲ４ ３；ＮＲ４ ２；ＯＲ４；もしくはＳＲ４；
から選択され；
Ｒ４は、各出現時、直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これらは、各々、炭素原子を１０個以下有する）、−Ｈ、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのＮＲ１ ２−置換誘導体、それらのＯＲ１−置換誘導体、それらのＳＲ１−置換誘導体、またはそれらのハロゲン置換誘導体から独自に選択され；ならびに
ＤＹ２は、ハロゲンであり、またはＤは、ＮＲ１（この場合、Ｒ１は、上のとおり定義される）もしくはＯから選択され、
Ｙ２は、Ｒ１、
から選択される）
の化合物、またはそのエン、ジエンもしくはイン誘導体；その飽和誘導体；その立体異性体；その塩；またはそれらのあらゆる組合せを患者に投与することによって発生させた患者についての発現プロフィール
を具備する発現プロフィールデータベース。 Patient identification reference; and formula:
R 1 is -H; at each occurrence, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, or dialkylamino (these are Each having 12 or fewer carbon atoms, including straight or branched derivatives thereof, cyclic derivatives thereof, substituted derivatives thereof, heteroatom derivatives thereof, or heterocyclic derivatives thereof; aryl; heteroaryl; aryloxy; Independently selected from arylthio; halogen; or amino;
G is selected from NR 1 or O;
E is selected from CH or N;
z is an integer from 0 to 3;
X 1 is R 1 , NR 1 3 + , CN, NO 2 , CO 2 R 1 , C (O) NR 1 2 , CH = NR 1 2 , C≡CR 1 , C (O) R 1 , SO 2 R 1, SO 2 is selected from oR 1 or NC (O) R 1,, or X 1 is, when a C (O) R 1, R 1 moiety of the C (O) R 1 substituents at position X 1 X 1 and X 2 together are a fused aryl, pyridine, dioxane, pyrrole, pyrrolidine, furan or thiophene ring, provided that is free of amino and dialkylamino;
X 2 is R 1 ; CX x H 3-x (where X is a halogen and x is an integer from 0 to 3); OR 1 ; SR 1 ; NR 1 2 ; CN; C ( O) OR 1 ; NC (O) R 1 ; 4-morpholinyl; 4-methyl-1-piperazinyl; OR 2 (where R 2 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 SR 3 (wherein R 3 is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH, selected from CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or C (O) R 1 ). 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 NHC (O) CH 3 , or SR 1 ); OM or SM (where M is selected from Li, Na, K, Mg, or Ca) ) Selected from;
AY 1 is halogen, or A is selected from NR 1 or O, Y 1 is R 1 ; CR 4 3 ; NR 4 2 ; OR 4 ; or SR 4 ;
Selected from;
R 4 is at each occurrence linear or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino ( these are each a carbon atom having 10 or less), - H, heteroaryl, aryloxy, arylthio, halogen, amino, their NR 1 2 - substituted derivatives, their OR 1 - substituted derivatives, their SR 1 -Independently selected from substituted derivatives, or halogen-substituted derivatives thereof; and DY 2 is halogen, or D is selected from NR 1 (where R 1 is defined as above) or O And
Y 2 is R 1 ,
Selected from)
Or an ene, diene or in derivative thereof; a saturated derivative thereof; a stereoisomer thereof; a salt thereof; or an expression profile database comprising an expression profile for a patient generated by administering to the patient any combination thereof .
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、またはそれらのあらゆる組合せ
から選択されたトリアジン化合物をさらに具備する、請求項６６に記載の発現プロフィールデータベース。 The compound is
N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- 68. The expression profile database of claim 66 further comprising a triazine compound selected from triamine, or any combination thereof.
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘプチル−Ｎ’’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン、またはそれらのあらゆる組合せ
から選択されたトリアジン化合物を含む治療有効量の組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における炎症媒介疾患を治療する方法。 N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5] triazine -2,4,6-triamine;
[4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl) -amine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-6-morpholin-4-yl-N′-phenyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-cycloheptyl-N ′-(4-methoxy-phenyl) -6-morpholin-4-yl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine;
N-benzyl-N′-cycloheptyl-N ″-(4-methoxy-phenyl) -N-methyl- [1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N- (2- [1,3] dioxolan-2-yl-ethyl) -N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [ 1,3,5] triazine-2,4,6-triamine;
N-cyclopropyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- A method of treating an inflammation-mediated disease in a human or animal comprising administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a composition comprising a triazine compound selected from triamine, or any combination thereof.
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ’’−ナフタレン−２−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’’−メチル−Ｎ’’−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン；またはそれらの組合せ
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。 The compound is
N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine; N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 40. The method of claim 39, further comprising: triazine-2,4,6-triamine; or a combination thereof.
から選択されたトリアジン化合物を含む治療有効量の組成物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたは動物における望ましくない細胞増殖を治療する方法。 N-cycloheptyl-N′-methyl-N ′-(1-methyl-piperidin-4-yl) -N ″ -naphthalen-2-yl- [1,3,5] triazine-2,4,6- Triamine; N-cycloheptyl-N ′-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -N ″ -methyl-N ″-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1,3,5 Treatment of unwanted cell proliferation in a human or animal comprising administering to the human or animal a therapeutically effective amount of a composition comprising a triazine compound selected from triazine-2,4,6-triamine; or combinations thereof how to.
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