KR20040084908A - Compositions and foods for improving lipid metabolism - Google Patents

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Abstract

Agents for treating, preventing or ameliorating diseases comprise a peroxisome proliferator-activator receptor activator selected from ketone compounds (I) - (V) or their salts or solvates, a hop extract or a modified hop extract. Agents for treating, preventing or ameliorating diseases comprise a peroxisome proliferator-activator receptor activator selected from ketone compounds of formula (I) - (V) or their salts or solvates, a hop extract or a modified hop extract. [Image] R 1>, R 2>, R 1> 0>, R 1> 9>1-6C alkyl or 2-6C alkenyl; R 3>, R 4>OH, 1-6C alkyl or 2-6C alkenyl; R 5> - R 7>, R 1> 1>, R 1> 2>, R 1> 6> - R 1> 8>H, 1-6C alkyl or 2-6C alkenyl; R 8>, R 9>H, OH, 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl, COR 1> 0> or CH(OH)R 1> 0>; R 1> 3>, R 1> 4>OH, 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl, COR 1> 0> or CH(OH)R 1> 0>; and provided that R 1> and R 2>, R 8> and R 9> and R 1> 3> and R 1> 4> are not both OH. An independent claim is also included for foods containing the agents. ACTIVITY : Anorectic; Antidiabetic; Antilipemic. In tests, administration of isohumulone at 0.5 weight% in the diet of C57BL/6 mice fed a high fat diet, significantly (by at least 5%) reduced blood cholesterol levels from 2 weeks. MECHANISM OF ACTION : PPAR-Agonist.

Description

지질대사 개선용 조성물 및 식품{COMPOSITIONS AND FOODS FOR IMPROVING LIPID METABOLISM}Composition and food for improving lipid metabolism {COMPOSITIONS AND FOODS FOR IMPROVING LIPID METABOLISM}

최근, 식생활의 구미화가 진행됨에 따라, 국민 1인당의 지방 섭취량도 상승하여 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 비만 등의 생활 습관병이라고 불리우는 질환이 급격히 늘어나고 있다. 이들 질환은 서로 합병되기 쉽고, 그 근저에는 인슐린 저항성의 존재가 크게 관여한다고 한다.In recent years, as the eating habits have been advanced, the fat intake per capita has risen, and diseases called lifestyle diseases such as diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and obesity have been rapidly increasing. These diseases are prone to merge with each other, and the presence of insulin resistance is largely involved.

야마다 등에 의해 보고되어 있는 바와 같이, 내당 능력에 이상을 나타내는 환자의 대부분은 고중성지방 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 저HDL-콜레스테롤 혈증이 합병되는 경우가 많다(Diabetes Care 17:107-114, 1994). 레아벤(Reaven)은 인슐린 저항성에 기인하는 내당 능력 장해, 고혈압, 고VLDL-콜레스테롤 혈증, 저HDL-콜레스테롤 혈증을 가지는 것을 신드롬 X라고 부르고, 이 개선이 뇌혈관 장해, 관동맥 질환 예방에는 중요하다고 하고 있다(Diabetes 37:1595-1607, 1988). 이와 같이 당뇨병·고지혈증·고혈압 등의 소위 성인병은 한사람의 환자에게 중복되기 쉽고, 이것들은 뇌혈관 장해, 관동맥 질환의 원인으로서 멀티풀 리스크 팩터라고 불린다.As reported by Yamada et al., The majority of patients with abnormal glucose tolerance often have hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and hypoHDL-cholesterolemia (Diabetes Care 17: 107-114, 1994). . Reaven calls Syndrome X, which has impaired glucose tolerance due to insulin resistance, high blood pressure, high VLDL-cholesterolemia, and low HDL-cholesterolemia, and this improvement is important for the prevention of cerebrovascular disorders and coronary artery disease. (Diabetes 37: 1595-1607, 1988). Thus, so-called adult diseases such as diabetes mellitus, hyperlipidemia and hypertension tend to overlap in one patient, and these are called a multiple risk factor as a cause of cerebrovascular disorder and coronary artery disease.

인슐린 저항성에 기인하는 당뇨병 환자 및 그 예비군이라고 하는 사람의 총수는 일본에서는 1300만명을 초과한다고 하고, 그 수는 증가 일로를 걷고 있다. 인슐린 저항성에 의한 과잉의 인슐린 분비는 지질대사의 이상에 의한 LDL 콜레스테롤 또는 중성지방의 증가, 고혈압 등을 야기한다고 한다. 또한, 당뇨병에 의한 혈당값의 상승은 신경장해나 망막증, 신장장해 등의 합병증을 야기한다. 이 때문에 인슐린 저항성 또는 고혈당을 개선하는 약제의 개발이 중요시 되고 있다. 인슐린 저항성 개선약으로서는 티아졸리딘 유도체 등의 약제가 알려져 있지만, 장기의 복용에 의한 체지방의 증가 등의 부작용도 보고되어 있어 새로운 약제 개발이 필요하다. 또한, 인슐린 저항성의 발증이 생활습관과 밀접하게 관련되어 있는 성질상, 일상의 식사에서 개선작용을 가지는 음식물을 계속적으로 섭취할 수 있는 것도 바람직하다.It is said that the total number of diabetic patients and their reserve groups due to insulin resistance exceeds 13 million in Japan, and the number is increasing. Excessive insulin secretion due to insulin resistance is said to cause an increase in LDL cholesterol or triglycerides due to abnormal lipid metabolism, hypertension and the like. In addition, an increase in blood glucose values due to diabetes causes complications such as neuropathy, retinopathy, and kidney failure. For this reason, the development of a medicament for improving insulin resistance or hyperglycemia is important. Drugs such as thiazolidine derivatives are known as insulin resistance improving agents, but side effects such as increase in body fat due to long-term use have also been reported, and new drug development is required. In addition, the onset of insulin resistance is closely related to lifestyle, it is also desirable to be able to continue to eat food having an improvement effect in the daily diet.

지질대사 이상은 인슐린 저항성에 의해서 뿐만 아니라 지방 또는 콜레스테롤의 과잉섭취에 의해서도 생긴다. 혈중의 LDL 콜레스테롤 또는 중성지방량의 증가와 HDL 콜레스테롤량의 저하는 모두 동맥 경화를 일으키는 원인이 된다. 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해를 포함한 동맥 경화증에 의한 사망율은 악성 종양(암)의 사망율을 상회하고 있고, 청년들에 있어서의 지방 섭취량의 증가와 전 연령에 있어서의동물성 지방의 섭취량의 증가가 현저하기 때문에, 장래적으로 동맥 경화증에 의한 사망율이 더욱 상승할 것으로 예상된다. 이러한 상황하에서, 지질대사 개선효과, 지방 축적 억제효과, 나아가서는 말초조직으로부터의 과잉의 콜레스테롤을 뽑아내는 작용을 가지는 좋은 콜레스테롤인 HDL을 상승시키는 효과를 가지는 의약품, 음식물이 강하게 요망되고 있다. 종래, 지질대사 개선제로서 리놀산 등의 다가 불포화 지방산을 섭취하는 방법 또는 피브레이트 제제 또는 니코틴산 등을 이용하는 방법이 알려져 있었다. 그렇지만 다가 불포화 지방산의 섭취는 장기연용이 필요한 데다가, 과잉섭취에 문제가 있고, 피브레이트 제제는 근육경련 등의 부작용이 있고, 또 니코틴산에도 전신홍조나 위장장해 등의 부작용이 있다고 하는 난점이 있다.Lipid metabolism abnormalities are caused not only by insulin resistance but also by excess intake of fat or cholesterol. Increasing the amount of LDL cholesterol or triglycerides in the blood and a decrease in the amount of HDL cholesterol both cause atherosclerosis. The mortality rate from atherosclerosis, including ischemic heart disease and cerebrovascular disorder, is higher than the mortality rate of malignant tumors (cancer), and the increase in fat intake in young people and intake of animal fat in all ages are remarkable. Therefore, the mortality rate due to atherosclerosis is expected to rise further in the future. Under such circumstances, there is a strong demand for medicines and foods having an effect of elevating HDL, which is a good cholesterol having an effect of improving lipid metabolism, inhibiting fat accumulation, and further, extracting excess cholesterol from peripheral tissues. Background Art Conventionally, a method of ingesting polyunsaturated fatty acids such as linoleic acid or a fibrate preparation or nicotinic acid as a lipid metabolism improving agent has been known. However, ingestion of polyunsaturated fatty acids requires long-term use, problems with excessive intake, and fibrate preparations have side effects such as muscle spasms, and nicotinic acid has side effects such as systemic flushing and gastrointestinal disorders.

인슐린 저항성 또는 지질대사 이상 등의 병의 용태를 개선하는 약제로서, 티아졸리딘 유도체(피오글리타존, 트로글리타존 등) 또는 피브레이트 제제(페노피브레이트 또는 베자피브레이트 등)가 있고, 이것들은 PPAR의 아고니스트로서 작용하는 것이 밝혀져 있다. 전자는 주로 지방조직에 분포하는 γ형(이하 「PPARγ」라고 한다)을, 후자는 간장, 신장, 심장, 소화관에 존재하는 α형(이하 「PPARα」라고 한다)을 타겟으로 하여 작용한다.Drugs that improve the condition of diseases such as insulin resistance or lipid metabolism abnormalities include thiazolidine derivatives (pioglitazone, troglitazone, etc.) or fibrate preparations (such as fenofibrate or bezafibrate), and these act as agonists of PPARs. It turns out. The former acts mainly on the γ type (hereinafter referred to as "PPARγ") distributed in adipose tissue, and the latter (hereinafter referred to as "PPARα") present in the liver, kidney, heart and digestive tract.

그런데, 홉은 유럽원산의 뽕나무과 다년초(학명:Humulus luplus)이며, 그 구과(암꽃이 성숙한 것)를 일반적으로는 홉이라고 부르고 맥주의 쓴맛, 향기부여에 이용되는 것으로 유명하고, 오랫동안 사람들이 섭취해 왔다. 이들 쓴맛, 향기는 홉의 루풀린부분(구과의 내포의 근원에 형성되는 황색 과립)에서 나온다. 홉은 또한 민간약으로서도 이용되고 있고, 그 효용은 진정효과, 수면·안면효과, 식욕증진, 건위작용, 이뇨작용 등 많은 생리효과가 알려져 있다. 또 그 항당뇨병 작용에 대해서도 보고가 되어 있다(일본 특허 공개 소50-70512호 공보, 일본 특허 공개 소59-59623호 공보). 그러나, 홉 중의 어떤 성분이 이러한 생리적 작용을 일으키는지에 대해서는 명확히 되어 있지 않다.By the way, the hop is a mulberry and perennial herb (Humulus luplus) of European origin, and the conifer (the mature female flower) is commonly called hops and is famous for being used for the bitterness and fragrance of beer. come. These bitterness and aroma come from the lupulin part of the hops (yellow granules that form at the root of the coniferous inclusions). Hops are also used as folk medicines, and many of them are known for their physiological effects, such as sedative effects, sleep and facial effects, appetite boosting, healthy and diuretic effects. Moreover, the antidiabetic effect is reported (Japanese Patent Laid-Open No. 50-70512 and Japanese Patent Laid-Open No. 59-59623). However, it is not clear which component of the hop causes this physiological action.

또한, 최근에는 홉 구과에서 루풀린부분을 제거한 홉포에 유래하는 폴리페놀류에 관해서 리파아제 저해작용, 체중 증가 억제작용 등이 있다고 하는 보고도 되어 있다(일본 특허 공개2001-321166호 공보, 일본 특허 공개2001-131080호 공보). 그러나, 홉의 쓴맛 성분인 후물론류 또는 이소후물론류에 관해서 PPAR아고니스트로서의 활성 또는 그것을 시사하는 지방세포 분화에 관계되는 활성 또는 β산화효소의 활성화에 관계되는 활성에 대해서는 알려져 있지 않다. 또한, 이 홉의 쓴맛 성분에 대해서 인슐린 저항성 개선, 혈중 HDL 콜레스테롤 증가나 간장지질의 축적 억제효과 등 지질대사 개선효과, 체중 증가 억제효과, 지방 축적 방지효과 등에 대해서는 모두 개시되어 있지 않다.In addition, recently, it has been reported that polyphenols derived from hops obtained by removing the lupulin portion from hops constitution have a lipase inhibitory effect, a weight increase inhibitory effect, etc. -131080). However, it is not known about the activity as a PPAR agonist or the activity related to the activation of β-oxidase or the activity of? In addition, there are no disclosures on the bitter component of this hop, such as improving insulin resistance, improving blood HDL cholesterol, inhibiting accumulation of hepatic lipids, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, and preventing fat accumulation.

본 발명은 PPAR(퍼옥시솜 증식제 응답성 수용체:peroxisome proliferator-activated receptor) 아고니스트(agonist) 활성을 가지는 약제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중 감량에 이용되는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 이들 약제를 배합해서 이루어지는 식품에도 관한 것이다.The present invention relates to a medicament having a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist activity, and more particularly, to improved insulin resistance, improved lipid metabolism, and weight gain. It relates to a medicament used for inhibition or weight loss. This invention relates also to the foodstuff which mix | blended these chemical | medical agents.

본 발명자들은 홉의 주요한 쓴맛 성분인 후물론류 및 그 이성화물 등이 PPARα 및 PPARγ의 아고니스트작용을 가지는 것을 발견했다. 본 발명자들은 또한, 이들 화합물이, 혈중의 유리 지방산 농도, 중성지방 농도, 인슐린 농도, 및 레지스틴 농도의 저하작용이나, 내당 능력의 개선작용 등의 인슐린 저항성의 개선작용을 가지는 것을 발견했다. 본 발명자들은 또한, 이들 화합물이 혈중 HDL 콜레스테롤 농도 증가작용, 간장의 콜레스테롤 및 중성지방 축적의 억제작용 등의 지질대사 개선작용을 가지는 것, 내장지방의 축적 억제작용을 가지는 것, 고지방 또는 고콜레스테롤 섭취에 의한 체중 증가의 억제작용을 가지는 것을 발견했다. 본 발명은 이러한 식견에 근거하는 것이다.The present inventors have found that the main bitter component of hops, of course, isomers and the like have an agonist action of PPARα and PPARγ. The present inventors have also found that these compounds have an effect of improving insulin resistance, such as lowering the free fatty acid concentration, triglyceride concentration, insulin concentration, and resistin concentration in blood and improving glucose tolerance. The present inventors also found that these compounds have an effect of improving lipid metabolism, such as increasing blood HDL cholesterol concentration, inhibiting liver cholesterol and triglyceride accumulation, inhibiting accumulation of visceral fat, and ingesting high fat or high cholesterol. It was found to have an inhibitory effect on weight gain by. The present invention is based on this knowledge.

본 발명은 PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상, 특히 인슐린 저항성 당뇨병 또는 고지혈증의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는 조성물 및 식품의 제공을 그 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide compositions and foods for use in the treatment, prevention, or amelioration of diseases or symptoms, in particular insulin resistant diabetes or hyperlipidemia, by activation of PPARs.

본 발명은 또한, 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 및 체중 감량 등에 이용되는 조성물 및 식품의 제공을 그 목적으로 한다.It is another object of the present invention to provide a composition and food for use in improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, and losing weight.

본 발명에 의한 의약조성물은 하기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물(이하, 「본 발명에 의한 유효성분」으로 하는 경우가 있다)을 포함하거나, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는 의약조성물이다.The pharmaceutical composition according to the present invention includes a compound represented by the following formula (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (hereinafter, may be referred to as an "active ingredient according to the present invention"). Or a pharmaceutical composition used for the treatment, prevention, or amelioration of a disease or condition that can be treated, prevented, or ameliorated by activation of a PPAR containing hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient.

[상기 식중, R1및 R2는 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타내고, R3및 R4는수산기, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타내는데, R3과 R4가 동시에 수산기를 나타내는 경우는 없다.][Wherein, R 1 and R 2 represent a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and R 3 and R 4 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group, wherein R 3 and R 4 do not represent hydroxyl groups at the same time.]

[상기 식중, R5, R6및 R7은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타내고, R8및 R9는 수소원자, 수산기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, -C(=O)R10, 또는 -CH(-OH)R10을 나타내고, R10은 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타내는데, R8과 R9가 동시에 수산기를 나타내는 경우는 없다.][Wherein, R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, -C (= O) R 10 , or -CH (-OH) R 10 , R 10 represents a C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 Does not represent hydroxyl groups at the same time.]

[상기 식중, R11및 R12는 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타내고, R13및 R14는 수산기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, -C(=O)R15, 또는 -CH(-OH)R15를 나타내고, R15는 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타내는데, R13과 R14가 동시에 수산기를 나타내는 경우는 없다.].[Wherein, R 11 and R 12 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 13 and R 14 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, -C (= O) R 15 , or -CH (-OH) R 15 , R 15 represents a C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group, where R 13 and R 14 simultaneously represent a hydroxyl group There is no.].

[상기 식중, R16, R17및 R18은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타낸다.][Wherein, R 16 , R 17 and R 18 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group.]

[상기 식중, R19는 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타낸다.][Wherein, R 19 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group.]

본 발명에 의한 조성물은 본 발명에 의한 유효성분을 포함하거나 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중 감량에 이용되는 조성물이다.The composition according to the present invention comprises an active ingredient according to the present invention or a hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient for improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, or losing weight. The composition used.

본 발명에 의한 조성물은 본 발명에 의한 유효성분을 포함하거나 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 PPAR 활성화용 조성물이다.The composition according to the present invention is a composition for activating PPAR containing the active ingredient according to the present invention or including hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient.

본 발명에 의한 식품은 본 발명에 의한 유효성분을 포함하거나 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중 감량에 이용되는 식품이다.The food according to the present invention may be used for improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, or losing weight, including the active ingredient according to the present invention or including hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient. It is a food used.

인슐린 저항성 당뇨병 또는 고지혈증은 만성의 병이며, 또한 그 병의 용태는 복잡해서 당대사 이상과 동시에 지질대사 이상 또는 순환기계 이상을 수반한다. 그 약제에 의한 치료는 장기간에 걸치는 경우가 많고, 투여량의 증대 또는 투여의 장기화에 의한 부작용의 발현 등 여러 가지 문제를 무시할 수 없다. 본 발명에 의한 조성물의 유효성분은 오랜 세월 식품으로서 이용되어 온 홉에 포함되는 것이다. 따라서, 본 발명에 의한 조성물은 환자가 장기간에 걸쳐 복용해도 부작용이 적고, 안전성이 높은 점에서 유리하다.Insulin-resistant diabetes or hyperlipidemia is a chronic disease, and the condition of the disease is complicated and involves abnormal metabolism and abnormal lipid metabolism or circulatory system abnormality. Treatment with the medicament often takes a long time, and various problems such as the increase in dosage or the appearance of side effects due to prolonged administration cannot be ignored. The active ingredient of the composition according to the present invention is contained in hops that have been used as food for many years. Therefore, the composition according to the present invention is advantageous in that the side effect is low even if the patient is taken for a long time and the safety is high.

도면의 간단한 설명Brief description of the drawings

도 1은 실시예 1에 있어서의 혈중 총 콜레스테롤 농도의 추이를 나타낸 도이다. 도 중의 *;위험율 5% 이하를 나타내는 것이다(이하 동일). 흑사각은 Kettle투여군을, 흑삼각은 컨트롤 투여군을 나타낸다.1 is a diagram showing the change of the total cholesterol concentration in blood in Example 1. FIG. In the figure, the risk ratio is 5% or less (hereinafter, the same). Black squares represent Kettle administration and black triangles represent control administration.

도 2는 실시예 1에 있어서의 혈중 HDL 콜레스테롤 농도의 추이를 나타낸 도이다. 흑사각은 Kettle투여군을, 흑삼각은 컨트롤 투여군을 나타낸다.Fig. 2 is a diagram showing the transition of blood HDL cholesterol concentration in Example 1; Black squares represent Kettle administration and black triangles represent control administration.

도 3은 실시예 1에 있어서의 동맥 경화지수의 추이를 나타낸 도이다. 흑사각은 Kettle투여군을, 흑삼각은 컨트롤 투여군을 나타낸다.3 is a view showing the transition of the arteriosclerosis index in Example 1. FIG. Black squares represent Kettle administration and black triangles represent control administration.

도 4는 실시예 1에 있어서의 혈중 중성지방 농도의 추이를 나타낸 도이다. 흑사각은 Kettle투여군을, 흑삼각은 컨트롤 투여군을 나타낸다.Fig. 4 is a diagram showing the transition of blood triglyceride concentration in Example 1; Black squares represent Kettle administration and black triangles represent control administration.

도 5는 실시예 1에 있어서의 체중 1㎏당의 신장주위 지방중량을 나타낸 도이다.FIG. 5 is a diagram showing the periphery fat weight per 1 kg of body weight in Example 1. FIG.

도 6은 실시예 1에 있어서의 마우스 1마리당의 1일의 섭식량의 추이를 나타낸 도이다. 흑사각은 Kettle투여군을, 흑삼각은 컨트롤 투여군을 나타낸다.FIG. 6 is a diagram showing the change in daily feeding amount per mouse in Example 1. FIG. Black squares represent Kettle administration and black triangles represent control administration.

도 7은 실시예 1에 있어서의 마우스의 체중추이를 나타낸 도이다. 흑사각은 Kettle투여군을, 흑삼각은 컨트롤 투여군을 나타낸다.7 is a diagram showing the weight change of the mouse in Example 1. FIG. Black squares represent Kettle administration and black triangles represent control administration.

도 8은 실시예 1에 있어서의 간장 1g당의 인지질량(mg)을 나타낸 도이다.8 is a diagram showing the cognitive mass (mg) per 1 g of soy sauce in Example 1. FIG.

도 9는 실시예 1에 있어서의 간장 1g당의 콜레스테롤량(mg)을 나타낸 도이다.9 is a diagram showing the amount of cholesterol (mg) per 1 g of soy sauce in Example 1. FIG.

도 10은 실시예 1에 있어서의 간장 1g당의 중성지방량(mg)을 나타낸 도이다.10 is a diagram showing the amount of triglycerides (mg) per 1 g of soy sauce in Example 1. FIG.

도 11은 실시예 2에 있어서의 혈중 총 콜레스테롤 농도의 추이를 나타낸 도이다. 유의차의 표시는 하지 않고 있다.FIG. 11 is a diagram showing the transition of blood total cholesterol concentration in Example 2. FIG. We do not express significant difference.

도 12는 실시예 2에 있어서의 혈중 HDL 콜레스테롤 농도의 추이를 나타낸 도이다. 유의차의 표시는 하지 않고 있다.FIG. 12 is a diagram showing the transition of blood HDL cholesterol concentration in Example 2. FIG. We do not express significant difference.

도 13은 실시예 2에 있어서의 동맥 경화지수의 추이를 나타낸 도이다. 유의차의 표시는 하지 않고 있다.FIG. 13 is a diagram showing the transition of the arteriosclerosis index in Example 2. FIG. We do not express significant difference.

도 14는 실시예 2에 있어서의 리포단백질의 분포를 나타낸 도이다. 컨트롤군 및 수용성 엑기스 투여군의 마우스의 혈장을 겔 여과에 의해 분석했다. 수용성 엑기스에 의해, HDL획분의 특이적인 상승이 나타내어져 있다.14 is a diagram showing a distribution of lipoproteins in Example 2. FIG. The plasma of mice of the control group and the aqueous extract administration group was analyzed by gel filtration. The water-soluble extract shows a specific increase in the HDL fraction.

도 15는 실시예 2에 있어서의 마우스 1마리당의 1일의 섭식량의 추이를 나타낸 도이다.It is a figure which shows the change of the daily feeding amount per mouse in Example 2. FIG.

도 16은 실시예 2에 있어서의 마우스의 체중추이를 나타낸 도이다.Fig. 16 shows the weight change of the mouse in Example 2;

도 17은 실시예 3에 있어서의 마우스 1마리당의 1일의 섭식량의 추이를 나타낸 도이다.It is a figure which shows the change of the daily feeding amount per mouse in Example 3. FIG.

도 18은 실시예 3에 있어서의 마우스의 체중추이를 나타낸 도이다.Fig. 18 shows the weight change of the mouse in Example 3;

도 19는 실시예 3에 있어서의 해부시의 혈중 총 콜레스테롤 농도를 나타낸 도이다.19 is a diagram showing the total cholesterol concentration in blood at the time of dissection in Example 3. FIG.

도 20은 실시예 3에 있어서의 해부시의 혈중 HDL 콜레스테롤 농도를 나타낸 도이다.20 is a diagram showing blood HDL cholesterol concentrations at the time of dissection in Example 3. FIG.

도 21은 실시예 3에 있어서의 해부시의 동맥 경화지수를 나타낸 도이다.Fig. 21 is a diagram showing the arteriosclerosis index at the time of dissection in Example 3;

도 22는 실시예 3에 있어서의 간장 1g당의 콜레스테롤량(mg)을 나타낸 도이다.Fig. 22 is a diagram showing the amount of cholesterol (mg) per 1 g of soy sauce in Example 3;

도 23은 실시예 3에 있어서의 간장 1g당의 중성지방량(mg)을 나타낸 도이다.FIG. 23 is a diagram showing the amount of triglyceride (mg) per 1 g of soy sauce in Example 3. FIG.

도 24는 실시예 3에 있어서의 간장 1g당의 인지질량(mg)을 나타낸 도이다.It is a figure which shows the cognitive mass (mg) per 1g of soy sauce in Example 3. FIG.

도 25는 실시예 3에 있어서의 체중 1㎏당의 장기 주위(부정소 주위 및 신장주위) 지방중량을 나타낸 도이다.Fig. 25 is a diagram showing the fat weights around the organs (periphery and periphery of kidneys) per 1 kg of body weight in Example 3;

도 26은 실시예 4에 있어서의 해부시 혈중 총 콜레스테롤 농도를 나타낸 도이다.Fig. 26 shows the total cholesterol concentration in blood at the time of dissection in Example 4;

도 27은 실시예 4에 있어서의 해부시 혈중 HDL 콜레스테롤 농도를 나타낸 도이다.27 is a diagram showing blood HDL cholesterol concentrations at the time of dissection in Example 4. FIG.

도 28은 실시예 4에 있어서의 해부시 동맥 경화지수를 나타낸 도이다.Fig. 28 is a diagram showing the arteriosclerosis index at the time of dissection in Example 4;

도 29는 실시예 4에 있어서의 간장 1g당의 콜레스테롤량(mg)을 나타낸 도이다.FIG. 29 is a diagram showing the amount of cholesterol (mg) per 1 g of soy sauce in Example 4. FIG.

도 30은 실시예 4에 있어서의 간장 1g당의 중성지방량(mg)을 나타낸 도이다.30 is a diagram showing the amount of triglyceride (mg) per 1 g of soy sauce in Example 4. FIG.

도 31은 실시예 4에 있어서의 간장 1g당의 인지질량(mg)을 나타낸 도이다.Fig. 31 shows the cognitive mass (mg) per 1 g of soy sauce in Example 4;

도 32는 실시예 5에 있어서의 각 유전자의 산성 리보좀 단백질 36B4유전자에 대한 상대발현량을 나타낸 도이다.Fig. 32 shows the relative expression amounts of the acidic ribosomal protein 36B4 gene of each gene in Example 5;

도 33은 실시예 6에 있어서의 1일당의 마우스의 음수량을 나타낸 도이다.FIG. 33 is a diagram showing the amount of drinking water per mouse in Example 6. FIG.

도 34는 실시예 6에 있어서의 5주째 비절식시의 혈당값을 나타낸 도이다.Fig. 34 is a diagram showing the blood glucose value at the time of non-fasting at the fifth week in Example 6.

도 35는 실시예 6에 있어서의 4주째 절식시의 혈당값을 나타낸 도이다.35 is a diagram showing a blood sugar value at the time of fasting at the fourth week in Example 6. FIG.

도 36은 실시예 6에 있어서의 사육 2주째, 4주째의 절식시, 및 6주째(해부시) 비절식시의 혈중 중성지방 농도를 나타낸 도이다.36 is a diagram showing the concentration of triglycerides in blood at the fasting of the second week, the fourth week, and the non-fasting at the sixth week (anatomy) in Example 6. FIG.

도 37은 실시예 6에 있어서의 사육 2주째, 4주째의 절식시, 및 6주째(해부시) 비절식시의 혈중 유리 지방산 농도를 나타낸 도이다.Fig. 37 is a diagram showing the concentration of free fatty acids in blood at the time of fasting on the second and fourth weeks of breeding and on the fasting of the sixth week (anatomy) in Example 6;

도 38은 실시예 6에 있어서의 해부시 부정소 주위 지방에 있어서의 레지스틴유전자의 산성 리보좀 단백질 36B4에 대한 상대발현량을 나타낸 도이다.Fig. 38 is a diagram showing the relative expression amount of the resistin gene with respect to acidic ribosomal protein 36B4 in the periprine fat at the time of dissection in Example 6. FIG.

도 39는 실시예 7에 있어서의 내당 능력시험의 결과를 나타낸 도이다.39 is a diagram showing the results of a glucose tolerance test in Example 7. FIG.

도 40은 실시예 7에 있어서의 인슐린 감수성 시험의 결과를 나타낸 도이다.40 shows the results of the insulin sensitivity test in Example 7. FIG.

도 41은 실시예 8에 있어서의 체중 증가의 추이를 나타낸 도이다.Fig. 41 is a diagram showing the trend of weight gain in Example 8;

도 42는 실시예 8에 있어서의 1일당의 먹이의 섭식량의 추이를 나타낸 도이다.FIG. 42 is a view showing the change in the feeding amount of food per day in Example 8. FIG.

도 43은 실시예 8에 있어서의 내당 능력시험의 결과를 나타낸 도이다.43 is a diagram showing the results of a glucose tolerance test in Example 8. FIG.

도 44는 실시예 9에 있어서의 후물론류 및 이소후물론류의 PPARγ활성을 나타낸 도이다.Fig. 44 is a diagram showing PPARγ activity of the after- and after-isolations in Example 9;

도 45는 실시예 9에 있어서의 테트라하이드로이소후물론 PPARγ활성을 나타낸 도이다.45 is a diagram showing PPARγ activity as well as tetrahydroisofude in Example 9. FIG.

도 46은 실시예 10에 있어서의 홉 엑기스, 후물론류 및 이소후물론류의 PPARγ활성을 나타낸 도이다.Fig. 46 is a diagram showing PPARγ activity of hop extracts, humulus and isofumul in Example 10;

도 47은 실시예 11에 있어서의 수용성 홉 엑기스의 PPARα활성을 나타낸 도이다.Fig. 47 shows the PPARα activity of the water-soluble hop extract in Example 11;

도 48은 실시예 13에 있어서의 혈중 중성지방 농도(mg/㎗)을 나타낸 도이다.FIG. 48 is a diagram showing the blood triglyceride concentration (mg / dl) in Example 13. FIG.

도 49는 실시예 13에 있어서의 간장 1g당의 콜레스테롤량(㎎/g)을 나타낸 도이다.Fig. 49 is a diagram showing the amount of cholesterol (mg / g) per 1 g of soy sauce in Example 13;

도 50은 실시예 13에 있어서의 간장 1g당의 중성지방량(㎎/g)을 나타낸 도이다.Fig. 50 is a diagram showing the amount of triglyceride (mg / g) per 1 g of soy sauce in Example 13;

도 51은 실시예 13에 있어서의 간장 1g당의 인지질량(㎎/g)을 나타낸 도이다.Fig. 51 shows the cognitive mass (mg / g) per 1 g of soy sauce in Example 13;

도 52는 실시예 13에 있어서의 체중의 추이를 나타낸 도이다. 마름모가 컨트롤군(C군)을, 사각형이 수용성 엑기스 투여군(W군)을, 삼각형이 정제한 이소후물론류 투여군(IH군)을 각각 나타낸다.Fig. 52 is a diagram showing the transition of the weight in Example 13; The rhombus represents the control group (Group C), the square represents the water-soluble extract administration group (W group), and the isofumulus administration group (IH group) in which the triangle is refined, respectively.

도 53은 실시예 13에 있어서의 칼로리당의 체중 증가량을 나타낸 결과이다(g/㎉).Fig. 53 is a result showing the weight increase amount per calorie in Example 13 (g / dl).

도 54는 실시예 14에 있어서의 간장 1g당의 콜레스테롤량(㎎/g)을 나타낸 도이다.Fig. 54 shows the amount of cholesterol (mg / g) per 1 g of soy sauce in Example 14;

도 55는 실시예 14에 있어서의 간장 1g당의 중성지방량(㎎/g)을 나타낸 도이다.Fig. 55 is a diagram showing the amount of triglyceride (mg / g) per 1 g of soy sauce in Example 14;

도 56은 실시예 14에 있어서의 간장 1g당의 인지질량(㎎/g)을 나타낸 도이다.Fig. 56 shows the cognitive mass (mg / g) per 1 g of soy sauce in Example 14;

도 57은 실시예 14에 있어서의 체중의 추이를 나타낸 도이다. 마름모가 컨트롤군(C군)을, 사각형이 루풀론투여군(L군)을 각각 나타낸다.Fig. 57 shows the change in body weight in Example 14; The rhombus represents the control group (group C) and the square represents the lupulon administration group (group L).

도 58은 실시예 14에 있어서의 칼로리당의 체중 증가량을 나타낸 결과이다(g/㎉).Fig. 58 is the result showing the weight increase amount per calorie in Example 14 (g / dl).

도 59는 실시예 15에 있어서의 수용성 홉 엑기스 투여실험군의 OGTT 시의 혈당값 변동을 나타낸 것이다. 마름모가 컨트롤군(C군)을, 사각형이 수용성 엑기스를 100㎎/㎏/day투여한 군(W100군)을, 삼각형이 수용성 엑기스를 330㎎/㎏/day투여한 군(W330군)을 각각 나타낸다.Fig. 59 shows changes in blood glucose values during OGTT of the water-soluble hop extract administration test group in Example 15. Rhombus group control group (C group), quadrangle group (100 mg / kg / day) water-soluble extract (W100 group), triangle group water-soluble extract (330 mg / kg / day group) (W330 group) Indicates.

도 60은 실시예 15에 있어서의 수용성 홉 엑기스 투여실험군의 OGTT 시의 혈중 인슐린 농도변동을 나타낸 것이다. 마름모가 컨트롤군(C군)을, 사각형이 수용성 엑기스를 100㎎/㎏/day투여한 군(W100군)을, 삼각형이 수용성 엑기스를 330㎎/㎏/day투여한 군(W330군)을 각각 나타낸다.Fig. 60 shows changes in blood insulin concentration during OGTT of the water-soluble hop extract administration test group in Example 15. Rhombus group control group (C group), quadrangle group (100 mg / kg / day) water-soluble extract (W100 group), triangle group water-soluble extract (330 mg / kg / day group) (W330 group) Indicates.

도 61은 실시예 15에 있어서의 정제 이소코후물론 투여실험군의 OGTT 시의 혈당값 변동을 나타낸 것이다. 마름모가 컨트롤군(C군)을, 사각형이 정제한 이소코후물론을 10㎎/㎏/day투여한 군(IH10군)을, 삼각형이 정제한 이소코후물론을 30㎎/㎏/day투여한 군(IH30군)을 각각 나타낸다.Fig. 61 shows changes in blood glucose values at the time of OGTT of the purified isocofumulus administration test group in Example 15. Group where Rhombus administered 10 mg / kg / day of isocofumulon, refined square (IH10 group), and 30 mg / kg / day of isofufumulon, refined triangular. (IH30 group) is shown, respectively.

도 62는 실시예 15에 있어서의 정제 이소코후물론 투여실험군의 OGTT 시의 혈중 인슐린 농도변동을 나타낸 것이다. 마름모가 컨트롤군(C군)을, 사각형이 정제한 이소코후물론을 10㎎/㎏/day투여한 군(IH10군)을, 삼각형이 정제한 이소코후물론을 30㎎/㎏/day투여한 군(IH30군)을 각각 나타낸다.Fig. 62 shows the change in blood insulin concentration at the time of OGTT of the purified isoco-fumulus administration test group in Example 15. Group where Rhombus administered 10 mg / kg / day of isocofumulon, refined square (IH10 group), and 30 mg / kg / day of isofufumulon, refined triangular. (IH30 group) is shown, respectively.

도 63은 실시예 16에 있어서 해석한 흉부대동맥 죽장 경화병소의 면적(%)을 나타낸 도이다.FIG. 63 is a view showing the area (%) of the thoracic aortic cure hardening lesion analyzed in Example 16. FIG.

도 64는 실시예 16에 있어서 해석한 복부대동맥 죽장 경화병소의 면적(%)을 나타낸 도이다.Fig. 64 is a diagram showing the area (%) of the abdominal aortic cure hardening lesion analyzed in Example 16;

도 65는 실시예 16에 있어서 해석한 대동맥궁 내막 비후도를 나타낸 도이다.Fig. 65 is a diagram showing the aortic arch intimal thickening analyzed in Example 16;

도 66은 실시예 16에 있어서 해석한 대동맥 변내막 비후도를 나타낸 도이다.66 is a diagram showing the aortic endometrial thickening analyzed in Example 16. FIG.

도 67은 실시예 16에 있어서 측정한 해부시의 체중(g)을 나타낸 도이다.FIG. 67 is a diagram showing a weight g at the time of dissection measured in Example 16. FIG.

도 68은 실시예 16에 있어서 측정한 해부시의 복강내 지방중량(g)을 나타내 낸 도이다.FIG. 68 is a diagram showing the intraperitoneal fat weight (g) at the time of dissection measured in Example 16. FIG.

도 69는 실시예 16에 있어서 해석한 해부시의 간장 중성지방 함량(㎎/g)을 나타낸 도이다.FIG. 69 is a diagram showing the hepatic triglyceride content (mg / g) at the time of dissection analyzed in Example 16. FIG.

도 70은 실시예 16에 있어서 해석한 해부시의 혈장 호모 시스테인량(nM/L)을 나타낸 도이다.70 is a diagram showing the amount of plasma homocysteine (nM / L) at the time of dissection analyzed in Example 16. FIG.

도 71은 실시예 17에 있어서 해석한 대장의 PGE2 생산량을 나타낸 도이다.FIG. 71 is a diagram showing the amount of PGE2 produced by the colon analyzed in Example 17. FIG.

유효성분 및 그의 제조법Active ingredient and its preparation

본 명세서에 있어서, C1-6알킬기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 나타낸다. C1-6알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제2부틸, 제3부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 제2펜틸, 제3펜틸을 들 수 있다. C1-6알킬기는 바람직하게는 C3-5알킬기일 수 있다.In the present specification, a C 1-6 alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the C 1-6 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, second butyl, third butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, second pentyl, and third pentyl. The C 1-6 alkyl group may preferably be a C 3-5 alkyl group.

본 명세서에 있어서, C2-6알케닐기란, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐기를 나타낸다. C2-6알케닐기의 예로서는 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 3-메틸-1-부텐, 3-메틸-2-부텐, 3-메틸-3-부텐을 들 수 있다. C2-6알케닐기는 바람직하게는 C3-5알케닐기일 수 있다.In the present specification, the C 2-6 alkenyl group represents a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the C 2-6 alkenyl group include an allyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, 3-methyl-1-butene, 3-methyl-2-butene, and 3-methyl-3-butene. The C 2-6 alkenyl group may preferably be a C 3-5 alkenyl group.

R1은 바람직하게는 이소부틸, 이소프로필, 1-메틸-프로필, 에틸, 또는 이소펜틸을 나타낸다.R 1 preferably denotes isobutyl, isopropyl, 1-methyl-propyl, ethyl, or isopentyl.

R2는 바람직하게는 3-메틸-2-부텐을 나타낸다.R 2 preferably represents 3-methyl-2-butene.

R3은 바람직하게는 3-메틸-2-부텐 또는 수산기를 나타낸다.R 3 preferably represents 3-methyl-2-butene or a hydroxyl group.

R4는 바람직하게는 3-메틸-2-부텐 또는 수산기를 나타낸다.R 4 preferably represents 3-methyl-2-butene or a hydroxyl group.

R5는 바람직하게는 이소부틸, 이소프로필, 1-메틸-프로필, 에틸, 또는 이소펜틸을 나타낸다.R 5 preferably denotes isobutyl, isopropyl, 1-methyl-propyl, ethyl, or isopentyl.

R6은 바람직하게는 수소원자, 3-메틸-2-부텐, 또는 이소펜틸을 나타낸다.R 6 preferably represents a hydrogen atom, 3-methyl-2-butene, or isopentyl.

R7은 바람직하게는 수소원자 또는 3-메틸-2-부텐을 나타낸다.R 7 preferably represents a hydrogen atom or 3-methyl-2-butene.

R8은 바람직하게는 수소원자, 수산기, -C(=O)CH2CH=C(CH3)2, -CH(OH)-(CH2)2-CH(CH3)2, -C(=O)-(CH2)2-CH(CH3)2, -C(=O)-CH=CH-CH(CH3)2, 또는 -CH(OH)-CH2CH=C(CH3)2를 나타낸다.R 8 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, —C (═O) CH 2 CH═C (CH 3 ) 2 , —CH (OH) — (CH 2 ) 2 —CH (CH 3 ) 2 , —C ( = O)-(CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) 2 , -C (= 0) -CH = CH-CH (CH 3 ) 2 , or -CH (OH) -CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 is represented.

R9는 바람직하게는 수소원자, 수산기, -C(=O)CH2CH=C(CH3)2,-CH(OH)-(CH2)2-CH(CH3)2, -C(=O)-(CH2)2-CH(CH3)2, -C(=O)-CH=CH-CH(CH3)2, 또는 -CH(OH)-CH2CH=C(CH3)2를 나타낸다.R 9 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, —C (═O) CH 2 CH═C (CH 3 ) 2 , —CH (OH) — (CH 2 ) 2 —CH (CH 3 ) 2 , —C ( = O)-(CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) 2 , -C (= 0) -CH = CH-CH (CH 3 ) 2 , or -CH (OH) -CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 is represented.

R11은 바람직하게는 이소부틸, 이소프로필, 1-메틸-프로필, 에틸, 또는 이소펜틸을 나타낸다.R 11 preferably denotes isobutyl, isopropyl, 1-methyl-propyl, ethyl, or isopentyl.

R12는 바람직하게는 3-메틸-2-부텐을 나타낸다.R 12 preferably denotes 3-methyl-2-butene.

R13은 바람직하게는 수산기 또는 -C(=O)-CH=CHCH(CH3)2를 나타낸다.R 13 preferably represents a hydroxyl group or —C (═O) —CH═CHCH (CH 3 ) 2 .

R14는 바람직하게는 수산기 또는 -C(=O)-CH=CHCH(CH3)2를 나타낸다.R 14 preferably represents a hydroxyl group or —C (═O) —CH═CHCH (CH 3 ) 2 .

R16은 바람직하게는 이소부틸, 이소프로필, 1-메틸-프로필, 에틸, 또는 이소펜틸을 나타낸다.R 16 preferably denotes isobutyl, isopropyl, 1-methyl-propyl, ethyl, or isopentyl.

R17은 바람직하게는 3-메틸-2-부텐을 나타낸다.R 17 preferably represents 3-methyl-2-butene.

R18은 바람직하게는 3-메틸-2-부텐을 나타낸다.R 18 preferably represents 3-methyl-2-butene.

R19는 바람직하게는 이소부틸, 이소프로필, 1-메틸-프로필, 에틸, 또는 이소펜틸을 나타낸다.R 19 preferably denotes isobutyl, isopropyl, 1-methyl-propyl, ethyl, or isopentyl.

본 발명에 의한 유효성분의 하나인 화학식 I의 화합물은 후물론류 및 루풀론류를 나타낸다.Compounds of the formula (I) which are one of the active ingredients according to the present invention represent fumulons and lupulons.

후물론류로서는 후물론, 애드후물론, 코후물론, 포스트후물론, 및 프레후물론을 들 수 있다.Examples of post-materials include post-materials, ad posts, post-of-courses, post-posts, and preposts.

루풀론류로서는 루풀론, 애드루풀론, 코루풀론, 포스트루풀론, 및 프레루풀론을 들 수 있다.Examples of the lupulons include lupulon, adlupulon, corupulon, postlupulon, and prelupulon.

화학식 I의 바람직한 화합물로서는,As a preferable compound of Formula (I),

R1이 이소부틸을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 수산기를 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(후물론),A compound in which R 1 represents isobutyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents a hydroxyl group, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (fumulon),

R1이 1-메틸-프로필을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 수산기를 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(애드후물론),A compound in which R 1 represents 1-methyl-propyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents a hydroxyl group, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (Adfumulon),

R1이 이소프로필을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 수산기를 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(코후물론),A compound in which R 1 represents isopropyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents a hydroxyl group, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (Kofyumulon),

R1이 에틸을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 수산기를 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(포스트후물론),A compound in which R 1 represents ethyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents a hydroxyl group, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (post-future material),

R1이 이소펜틸을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 수산기를 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(프레후물론),A compound in which R 1 represents isopentyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents a hydroxyl group, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (prefumulon),

R1은 이소부틸을 나타내고, R2는 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3은 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R4는 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(루풀론),R 1 represents isobutyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents 3-methyl-2-butene, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (Lupulon ),

R1이 1-메틸-프로필을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(애드루풀론),R 1 represents 1-methyl-propyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents 3 -methyl-2-butene, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (Adlupulon),

R1이 이소프로필을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(코루풀론),R 1 represents isopropyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents 3 -methyl-2-butene, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (Korulon ),

R1이 에틸을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(포스트루풀론), 및A compound in which R 1 represents ethyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents 3 -methyl-2-butene, and R 4 represents 3-methyl-2-butene ), And

R1이 이소펜틸을 나타내고, R2가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R3이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R4가 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(프레루풀론)을 들 수 있다.R 1 represents isopentyl, R 2 represents 3-methyl- 2 -butene, R 3 represents 3 -methyl-2-butene, and R 4 represents 3-methyl-2-butene (prelu Fullon).

본 발명에 의한 유효성분의 하나인 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물은 이소후물론류를 나타낸다.Compounds of the formulas (II), (III), (IV), and (V) which are one of the active ingredients according to the present invention represent isofumulus.

이소후물론류로서는,As for isofu course,

시스 또는 트랜스이소후물론,Cis or transisofuel,

시스 또는 트랜스이소애드후물론,Cis or transisoad

시스 또는 트랜스이소코후물론,Cis or transisocofuel,

시스 또는 트랜스이소포스트후물론,Cis or transisopost

시스 또는 트랜스이소프레후물론,Cis or transisoprefude

시스 또는 트랜스테트라하이드로이소후물론,Cis or transtetrahydroisofude,

시스 또는 트랜스테트라하이드로이소애드후물론,Cis or transtetrahydroisoadduct,

시스 또는 트랜스테트라하이드로이소코후물론,Cis or transtetrahydroisocofumulon,

시스 또는 트랜스테트라하이드로이소포스트후물론,Cis or transtetrahydroisopostfu, of course,

시스 또는 트랜스테트라하이드로이소프레후물론,Cis or transtetrahydroisoprefu

시스 또는 트랜스알로이소후물론,Cis or transalloyfuofol,

시스 또는 트랜스알로이소애드후물론,Cis or transalloisoadhoo,

시스 또는 트랜스알로이소코후물론,Cis or transalloycofumulon,

시스 또는 트랜스알로이소포스트후물론,Cis or trans alloisopost

시스 또는 트랜스알로이소프레후물론,Cis or transalloisopureof course,

시스 또는 트랜스파라이소후물론,Cis or transparaisophore,

시스 또는 트랜스파라이소애드후물론,Cis or transparaisoad

시스 또는 트랜스파라이소코후물론,Cis or transparaisocofuel,

시스 또는 트랜스파라이소포스트후물론,Cis or transparaisopost

시스 또는 트랜스파라이소프레후물론,Cis or transparasopresso, of course,

시스 또는 트랜스후물리닉산,Cis or transfumulic acid,

시스 또는 트랜스애드후물리닉산,Cis or transadfucial acid,

시스 또는 트랜스코후물리닉산,Cis or transcofumulic acid,

시스 또는 트랜스포스트후물리닉산,Cis or transpost fumaric acid,

시스 또는 트랜스프레후물리닉산,Cis or transprefuculic acid,

시스 또는 트랜스헥사하이드로이소후물론,Cis or transhexahydroisofuel,

시스 또는 트랜스헥사하이드로이소애드후물론,Cis or transhexahydroisoadduct,

시스 또는 트랜스헥사하이드로이소코후물론,Cis or transhexahydroisocofumulon,

시스 또는 트랜스헥사하이드로이소포스트후물론,Cis or transhexahydroisopostfu, of course,

시스 또는 트랜스헥사하이드로이소프레후물론,Cis or transhexahydroisoprefu

시스 또는 트랜스안티이소후물론,Cis or transantiisofude,

시스 또는 트랜스안티이소애드후물론,Cis or transantiisoad of course,

시스 또는 트랜스안티이소코후물론,Cis or transantiisocofu

시스 또는 트랜스안티이소포스트후물론,Cis or trans antiisopost

시스 또는 트랜스-안티이소프레후물론,Cis or trans-antiisoprefu

플루폰,Fluffone,

애드플루폰,Advertisement,

코플루폰,Cofluphone,

포스트플루폰,Post-Fluorphone,

프레플루폰,Prelupon,

트리사이클로데하이드로이소후물론,Tricyclodehydroisofude,

트리사이클로데하이드로이소애드후물론,Tricyclodehydroisoadduct,

트리사이클로데하이드로이소코후물론,Tricyclodehydroisocofumulon,

트리사이클로데하이드로이소포스트후물론, 및Tricyclodehydroisopostfumulon, and

트리사이클로데하이드로이소프레후물론을 들 수 있다.Tricyclo dehydroisoprefulon is mentioned.

화학식 II의 화합물의 바람직한 예로서는,Preferred examples of the compound of formula II include

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= O) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 compound (cis-isofumulon),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-isofulon),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= O) CH 2 CH = C A compound (cis-isocofumulus) showing (CH 3 ) 2 ,

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-isocofumulon),

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= 0) CH 2 A compound (CHs-isoadfuel), wherein CH = C (CH 3 ) 2 ;

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 ( 2 ), a compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-isoadduct),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= 0) CH 2 CH = C ( CH 3 ) 2 compound (cis-isopost matter),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= O) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-isopost-of- matter),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= O) CH 2 CH = C A compound (cis-isoprefu of course) representing (CH 3 ) 2 ,

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-isoprefu Of course),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내는 화합물(시스-테트라하이드로이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Compound (cis-tetrahydroisofumulon) which shows (isohexanoyl group),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-테트라하이드로이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 (isohexanoyl group) , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-tetrahydroisofumulon),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고,R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내는 화합물(시스-테트라하이드로이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents an isopentyl, R7 is a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 is -C (= O) CH 2 CH 2 CH (CH 3) 2 ( A compound (cis-tetrahydroisocofumulon) showing an isohexanoyl group),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-테트라하이드로이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= O) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 (isohexanoyl group) , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-tetrahydroisocofumulon),

R5가 1메틸-프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내는 화합물(시스-테트라하이드로이소애드후물론),R 5 represents 1methyl-propyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) (Compound cis-tetrahydroisoadduct), which represents 2 (isohexanoyl group),

R5가 1메틸-프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-테트라하이드로이소애드후물론),R 5 represents 1methyl-propyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, and R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 (isohexanoyl group) , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-tetrahydroisoadduct),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내는 화합물(시스-테트라하이드로이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 ( Isohexanoyl group) (cis-tetrahydroisopost matter),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-테트라하이드로이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 (isohexanoyl group), A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-tetrahydroisopost-of- matter),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내는 화합물(시스-테트라하이드로이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Compound (cis-tetrahydroisoprefucolon) which shows (isohexanoyl group),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH2CH2CH(CH3)2(이소헥사노일기)을 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-테트라하이드로이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 (isohexanoyl group) , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-tetrahydroisoprefucolon),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-알로이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= 0) CH = CHCH (CH 3 ) a compound (cis-alloisofumulon) which represents 2 ,

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-알로이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH = CHCH (CH 3 ) 2 , and R Compound ( 9 ) (trans-alloisofumulon) which a hydroxyl group shows,

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-알로이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= 0) CH = CHCH (CH 3 ) a compound (cis-alloisocomulon) indicating 2 ,

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-알로이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= O) CH = CHCH (CH 3 ) 2 , and R Compound ( 9 ) (trans-alloisocofumulon) which a hydroxyl group shows a hydroxyl group,

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-알로이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= O) CH = A compound (cis-alloisoadduct) showing CHCH (CH 3 ) 2 ,

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-알로이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= O) CH = CHCH (CH 3 ) 2 And a compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-alloiso adduct),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-알로이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -C (= O) CH = CHCH (CH 3 ) represents the compound 2 (cis-as well as after the predetermined post-alloy),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-알로이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH = CHCH (CH 3 ) 2 , and R 9 Compound (trans-alloisopost of course) which a hydroxyl group shows,

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-알로이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents -C (= 0) CH = CHCH (CH 3 ) a compound (cis-alloisoprefulon of course) representing 2 ,

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -C(=O)CH=CHCH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-알로이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -C (= 0) CH = CHCH (CH 3 ) 2 , and R Compound ( 9 ) (trans-alloisoprefucolon) of which a hydroxyl group shows,

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-파라이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 A compound (cis-Paraisofumulon),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-파라이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-Paraisofumulon),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-파라이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 compound (cis-paraisocofumulon),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-파라이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans paraisocofumulon),

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-파라이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 A compound (cis-paraisoad vulcan), which represents CH = C (CH 3 ) 2 ,

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-파라이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 represents a compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-Paraisoad vulcanis),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-파라이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C ( CH 3 ) 2 (compound cis-paraisopost),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-파라이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans-Paraisopost Humulon),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-파라이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 A compound (cis-paraisoprefuse),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-파라이소프레후물론),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , A compound in which R 9 represents a hydroxyl group (trans paraisoprefucolon),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 수소원자를 나타내는 화합물(시스-후물리닉산),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents a hydrogen atom (cis-fumulic acid ),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수소원자를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-후물리닉산),R 5 represents isobutyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydrogen atom, and R 9 represents a hydroxyl group (trans-fulyonic acid ),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 수소원자를 나타내는 화합물(시스-코후물리닉산),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents a hydrogen atom (cis-kofuulinic acid ),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수소원자를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-코후물리닉산),R 5 represents isopropyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydrogen atom, and R 9 represents a hydroxyl group (trans-cofumulonic acid ),

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 수소원자를 나타내는 화합물(시스-애드후물리닉산),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents a hydrogen atom (cis- Adfumolic acid),

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수소원자를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-애드후물리닉산),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydrogen atom, and R 9 represents a hydroxyl group (trans- Adfumolic acid),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 수소원자를 나타내는 화합물(시스-포스트후물리닉산),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents a hydrogen atom (cis-postpyrunic acid ),

R5가 에틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수소원자를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-포스트후물리닉산),R 5 represents ethyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydrogen atom, and R 9 represents a hydroxyl group (trans-post physilic acid ),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 수소원자를 나타내는 화합물(시스-프레후물리닉산),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, and R 9 represents a hydrogen atom (cis-prefuphy) Nixan),

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수소원자를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-이소프레후물리닉산),R 5 represents isopentyl, R 6 represents 3-methyl-2-butene, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydrogen atom, and R 9 represents a hydroxyl group (trans-isoprefu Physics acid),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-헥사하이드로이소후물론),R 5 represents isobutyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Compound (cis-hexahydroisofulon),

R5가 이소부틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-헥사하이드로이소후물론),R5Represents isobutyl, R6Represents this isopentyl, R7Represents this hydrogen atom and R82 -CH (-OH) CH2CH2CH (CH3)2Represents R9The compound (trans-hexahydroisofulon) of which a hydroxyl group shows,

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-헥사하이드로이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Compound (cis-hexahydroisocofumulon),

R5가 이소프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-헥사하이드로이소코후물론),R 5 represents isopropyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 , and R 9 represents a hydroxyl group Compound which shows (trans-hexahydroisocofumulon course),

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-헥사하이드로이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) a compound (cis-hexahydroisoadduct material) showing 2 ,

R5가 1-메틸-프로필을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-헥사하이드로이소애드후물론),R 5 represents 1-methyl-propyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 , and R The compound ( 9- trans-hexahydroisoadduct material) which a 9 represents a hydroxyl group,

R5가 에틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-헥사하이드로이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Compound (cis-hexahydroisopost matter material) to show,

R5가 에틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-헥사하이드로이소포스트후물론),R 5 represents ethyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 , and R 9 represents a hydroxyl group The compound (trans-hexahydroisopost matter material) which shows,

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 수산기를 나타내고, R9가 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내는 화합물(시스-헥사하이드로이소프레후물론), 및R 5 represents isopentyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a hydroxyl group, R 9 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 A compound (cis-hexahydroisoprefue course), and

R5가 이소펜틸을 나타내고, R6이 이소펜틸을 나타내고, R7이 수소원자를 나타내고, R8이 -CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2를 나타내고, R9가 수산기를 나타내는 화합물(트랜스-헥사하이드로이소프레후물론)을 들 수 있다.R 5 represents isopentyl, R 6 represents isopentyl, R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents -CH (-OH) CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 , and R 9 represents a hydroxyl group The compound (trans- hexahydroisoprefu of course) which represents is mentioned.

화학식 III의 화합물의 바람직한 예로서는,Preferred examples of the compound of formula III include

R11이 이소부틸을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R14가 수산기를 나타내는 화합물(시스-안티이소후물론),R 11 represents isobutyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , and R 14 represents a hydroxyl group. (Cis-antiisofu)

R11이 이소프로필을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R14가 수산기를 나타내는 화합물(시스-안티이소코후물론),R 11 represents isopropyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , and R 14 represents a hydroxyl group. (Cis-antiisocofu)

R11이 1메틸-프로필을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R14가 수산기를 나타내는 화합물(시스-안티이소애드후물론),R 11 represents 1methyl-propyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , and R 14 represents a hydroxyl group Compound (cis-antiisoad fluoride) which shows,

R11이 에틸을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R14가 수산기를 나타내는 화합물(시스-안티이소포스트후물론),R 11 represents ethyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents -C (= O) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , and R 14 represents a hydroxyl group ( Cis-antiisopost)

R11이 이소펜틸을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내고, R14가 수산기를 나타내는 화합물(시스-안티이소프레후물론),R 11 represents isopentyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 , and R 14 represents a hydroxyl group (Of course cis-antiisoprefu)

R11이 이소부틸을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 수산기를 나타내고, R14가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(트랜스-안티이소후물론),R 11 represents isobutyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents a hydroxyl group, and R 14 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 (Trans-antiisofu course),

R11이 이소프로필을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 수산기를 나타내고, R14가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(트랜스-안티이소코후물론),R 11 represents isopropyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents a hydroxyl group, and R 14 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 (Trans-antiisocofu course),

R11이 1메틸-프로필을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 수산기를 나타내고, R14가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(트랜스-안티이소애드후물론),R 11 represents 1methyl-propyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents a hydroxyl group, and R 14 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 . Compound which shows (trans-antiisoad of course),

R11이 에틸을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 수산기를 나타내고, R14가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(트랜스-안티이소포스트후물론), 및R 11 represents ethyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents a hydroxyl group, and R 14 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 ( Trans-antiisopost-of course), and

R11이 이소펜틸을 나타내고, R12가 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 수산기를 나타내고, R14가 -C(=O)CH2CH=C(CH3)2를 나타내는 화합물(트랜스-안티이소프레후물론)을 들 수 있다.R 11 represents isopentyl, R 12 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents a hydroxyl group, and R 14 represents -C (= 0) CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 (Trans-antiisoprefude course) is mentioned.

화학식 IV의 화합물의 바람직한 예로서는,Preferred examples of the compound of formula IV include

R16이 이소부틸을 나타내고, R17이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(플루폰),A compound in which R 16 represents isobutyl, R 17 represents 3-methyl-2-butene, and R 13 represents 3-methyl-2-butene (fluphone),

R16이 이소프로필을 나타내고, R17이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(코플루폰),A compound in which R 16 represents isopropyl, R 17 represents 3-methyl-2-butene, and R 13 represents 3-methyl-2-butene (cofluphone),

R16이 1메틸-프로필을 나타내고, R17이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(애드플루폰),A compound in which R 16 represents 1methyl-propyl, R 17 represents 3-methyl-2-butene, and R 13 represents 3-methyl-2-butene (adflupon),

R16이 에틸을 나타내고, R17이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(포스트플루폰), 및A compound in which R 16 represents ethyl, R 17 represents 3-methyl-2-butene, R 13 represents 3-methyl-2-butene (postflupon), and

R16이 이소펜틸을 나타내고, R17이 3-메틸-2-부텐을 나타내고, R13이 3-메틸-2-부텐을 나타내는 화합물(프레플루폰)을 들 수 있다.And a compound (prefluphone) in which R 16 represents isopentyl, R 17 represents 3-methyl-2-butene, and R 13 represents 3-methyl-2-butene.

화학식 V의 화합물의 바람직한 예로서는,Preferred examples of the compound of formula (V) include

R19가 이소부틸을 나타내는 화합물(트리사이클로데하이드로이소후물론),A compound in which R 19 represents isobutyl (tricyclodehydroisofumulon),

R19가 이소프로필을 나타내는 화합물(트리사이클로데하이드로이소코후물론),A compound in which R 19 represents isopropyl (tricyclodehydroisocofumulon),

R19가 1메틸-프로필을 나타내는 화합물(트리사이클로데하이드로이소애드후물론),A compound in which R 19 represents 1methyl-propyl (tricyclodehydroisoadduct material),

R19가 에틸을 나타내는 화합물(트리사이클로데하이드로이소포스트후물론),및A compound in which R 19 represents ethyl (tricyclodehydroisoposthumulon), and

R19가 이소펜틸을 나타내는 화합물(트리사이클로데하이드로이소프레후물론)을 들 수 있다.The compound (Tricyclo dehydroisoprefulon) of which R <19> represents isopentyl is mentioned.

화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물은 약학상 허용되는 염으로 할 수 있고, 예를 들면 산부가염을 들 수 있다. 산부가염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염;시트르산염, 옥살산염, 말산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 살리실산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 카르복실기를 가지는 화합물은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 금속과의 염, 리신 등의 아미노산과의 염으로 할 수도 있다.The compounds of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), and formula (V) can be used as pharmaceutically acceptable salts, and examples thereof include acid addition salts. Examples of acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and organic acid salts such as citrate, oxalate, malate, tartarate, fumarate, maleate, methanesulfonate, and salicylate. Moreover, the compound which has a carboxyl group can also be made into the salt with metals, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, and the salt with amino acids, such as lysine.

화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물은 약학상 허용되는 용매화물로 할 수 있고, 예를 들면 수화물, 알코올화물(예를 들면 메탄올화물, 에탄올화물), 에테르화물을 들 수 있다.Compounds of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), and formula (V) can be pharmaceutically acceptable solvates, e.g. hydrates, alcoholates (e.g., methanolates, ethanolates), etherates Can be mentioned.

화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물에 있어서는 치환기의 알케닐기에 유래하는 시스-트랜스 이성체가 존재할 수 있는데, 어떠한 이성체 및 그것들의 혼합물도 본 발명에 포함되는 것이다.In the compounds of the formulas (I), (II), (III), (IV), and (V), there may be cis-trans isomers derived from alkenyl groups of substituents, and any isomers and mixtures thereof are included in the present invention.

본 발명에 의한 유효성분은 시판되고 있는 것을 입수할 수 있다.The active ingredient according to the present invention can be obtained commercially.

본 발명에 의한 유효성분은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있고, 예를 들면 문헌[Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEERBITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.The active ingredient according to the present invention can be prepared according to a known method, for example, synthesized according to the method described in Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEERBITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER. Can be.

화학식 I의 화합물은 리들(Riedl) 등의 문헌[Brauwiss 52(1951), 81(1951), 85(1951), 133(1951)]에 따라 제조할 수 있다. 출발원료로서는 플로르아실페논(phloracylphenones)를 사용할 수 있다. 플로르아실페논은 촉매로서 보론 트리플루오라이드의 존재하, 플로로글루시놀과 산 할라이드, 니트릴 또는 카르복살신을 응축시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이렇게 해서 얻어진 플로르아실페논을 아세틸화하면, 1종류의 모노알킬화 유도체(Ia), 2종류의 디알킬화 유도체(Ib, Ic), 및 1종류의 트리- 또는 테트라-알킬화 유도체(Id, Ie)를 얻을 수 있다.Compounds of formula (I) can be prepared according to Riedl et al., Brauwiss 52 (1951), 81 (1951), 85 (1951), 133 (1951). As starting materials, floracylphenones may be used. Floracylphenone can be easily prepared by condensing phloroglucinol with an acid halide, nitrile or carboxin in the presence of boron trifluoride as a catalyst. By acetylating the floracylphenone thus obtained, one type of monoalkylated derivative (Ia), two types of dialkylated derivatives (Ib, Ic), and one type of tri- or tetraalkylated derivatives (Id, Ie) are obtained. You can get it.

(상기 식중, R1은 상기에서 정의한 내용과 동의이며, R'은 C1-6알킬기 또는C2-6알케닐기를 나타낸다)(Wherein R 1 is synonymous with the above definition, and R 'represents a C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group)

화학식 Ib의 화합물을 산화시키고, 아로마 탄소에 알케닐측쇄를 부가시킴으로써 후물론을 얻을 수 있다. 산화반응의 방법으로서는 여러 가지 방법이 있고, 예를 들면 -50℃로 안티몬 펜타클로라이드와 반응시킨 후, 은 이온의 존재하에서 가수분해함으로써 산화시킬 수 있다. 또 아세트산 용액 존재하, 또는 트리플루오로 아세트산과 과산화 수소의 존재하에서, 아세트산 납과 산화반응시킬 수 있다. 산화반응은 벤조일퍼옥시드와 알칼리 촉매 반응시킴으로써, 또는 디클로로메탄의 존재하에서 디페닐셀레닉 안하이드리드와 산화반응시킴으로써 할 수 있다.The rear material can be obtained by oxidizing the compound of formula (Ib) and adding alkenyl side chains to the aromatic carbon. There are various methods of the oxidation reaction, for example, it can be oxidized by reacting with antimony pentachloride at -50 ° C and then hydrolyzing in the presence of silver ions. Furthermore, it can be oxidized with lead acetate in the presence of an acetic acid solution or in the presence of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide. Oxidation reaction can be performed by alkali-catalyzed reaction with benzoyl peroxide or by oxidation reaction with diphenylselenic anhydride in the presence of dichloromethane.

화학식 II의 화합물은 2-메틸-2-펜텐-4-인으로 제조할 수 있다. 2-메틸-2-펜텐-4-인은 1-브로모-4-메틸펜타-1,2-디엔을 Cu2(CN)2의 존재하, 1,4 소거반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또한, 피루브산 에틸에 얻어진 2-메틸-2-펜텐-4-인을 첨가하고, 가수분해반응시킴으로써, 2,6-디메틸-2-히드록시-5-헵텐-3-인산을 얻을 수 있다. 얻어진 용액에 (COCl)2를 첨가하고, 얻어진 Cl염을 3-옥소-5-메틸 헥산산 에틸에 마그네슘염의 존재하에서 첨가함으로써, 환화된 2-(3-메틸비타노일) -3,4-디히드록시-4-(4-메틸-3-펜텐-1-이닐)-2-시클로펜테논을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물에 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 반응시키고, 3중 결합을 수화함으로써 이소후물론류를 얻을 수 있다.Compounds of formula (II) may be prepared from 2-methyl-2-penten-4-yne. 2-methyl-2-pentene-4-yne can be obtained by 1,4 scavenging reaction of 1-bromo-4-methylpenta-1,2-diene in the presence of Cu 2 (CN) 2 . In addition, 2,6-dimethyl-2-hydroxy-5-heptene-3-phosphate can be obtained by adding 2-methyl-2-pentene-4-yne obtained in ethyl pyruvate and hydrolyzing. (COCl) 2 was added to the obtained solution, and the obtained Cl salt was added to 3-oxo-5-methyl hexanoate in the presence of magnesium salt to thereby cyclized 2- (3-methylvitanoyl) -3,4-di. Hydroxy-4- (4-methyl-3-penten-1-ynyl) -2-cyclopentenone can be obtained. 1-Bromo-3-methyl-2-butene is made to react with the obtained compound, and iso-fumulonols can be obtained by hydrating triple bond.

화학식 II가 나타내는 시스 또는 트랜스-알로이소후물론은 후물론을 원료로 하여 제조할 수 있다. 예를 들면 애드후물론, 코후물론, 포스트후물론, 프레후물론을 원료로 하여 각각 시스 또는 트랜스-알로이소애드후물론, 시스 또는 트랜스-알로이소코후물론, 시스 또는 트랜스-알로이소포스트후물론, 시스 또는 트랜스-알로이소프레후물론을 제조할 수 있다. 시스 또는 트랜스-알로이소후물론은 예를 들면 F.Alderweireldt들의 방법(Bull. Soc. Chim. Belges, 74(1965)29) 또는 M.Verzele들의 방법(J. Inst. Brewing, 71(1965)232)에 의해 제조할 수 있다. 후물론을 pH 9.0의 인산완충액 중에서 1시간 펄펄 끓인다. 냉각 후, 염산에 의해, pH 1.0으로 한 후, 이소옥탄으로 추출하고, 건조시켜 용매를 증발시킨다. 그 후 향류분배법(Counter-Current Distribution법(이하 CCD법))에 의해, 이소옥탄과 pH 5.5의 완충액인 수상에 의해 분배함으로써, 시스-알로이소후물론, 및 트랜스-알로이소후물론의 분취를 행할 수 있다.The cis or trans-alloisofumulon represented by the formula (II) can be produced by using the fumullon as a raw material. For example, cis or trans-alloisoadpyruse, cis or trans-alloycofumulon, cis or trans-alloyfost fumulon, respectively, based on Adfumulon, Kofumulon, Postfumulon and Prefumulon. , Cis or trans-alloisoprefulons can be prepared. Cis or trans-alloisophyllology is described, for example, by F. Alderweireldt's method (Bull. Soc. Chim. Belges, 74 (1965) 29) or M. Verzeles' method (J. Inst. Brewing, 71 (1965) 232). It can manufacture by. Fumulon is boiled in phosphate buffer at pH 9.0 for 1 hour. After cooling, the mixture is brought to pH 1.0 with hydrochloric acid, extracted with isooctane, dried and the solvent is evaporated. Subsequently, an aliquot of cis-alloisofumul and trans-alloisofumulon can be fractionated by distributing by isooctane and an aqueous phase which is a buffer of pH 5.5 by the counter-current distribution method (hereinafter referred to as CCD method). have.

화학식 II가 나타내는 시스 또는 트랜스-후물리닉산은 후물론을 원료로 하여 제조할 수 있다. 예를 들면 애드후물론, 코후물론, 포스트후물론, 프레후물론을 원료로 하여 각각 시스 또는 트랜스-애드후물리닉산, 시스 또는 트랜스-코후물리닉산, 시스 또는 트랜스-포스트후물리닉산, 시스 또는 트랜스-프레후물리닉산을 제조할 수 있다. 시스 또는 트랜스-후물리닉산은 예를 들면 후물론을 강 알칼리중에서 가수분해함으로써 제조할 수 있고(H. Wieland, Ber. 59(1926)2352, 또는 J.F. Carson, J.Am. Chem. Soc., 74(1952)4615), 바람직하게는 메탄올 중, 2N의 수산화 나트륨을 첨하하고, 67℃, 20분간, 질소가스하에서 열을 가함으로써 제조할 수 있다. 반응을 냉각시킨 2N의 염산으로 정지시킨, 클로로포름 추출 후, 용매를 증발시킨 후, CCD법에 의해 클로로포름과 pH 5.1의 완충액인 수상에 의해 분취할 수 있다.The cis or trans-fumulonic acid represented by the formula (II) can be prepared by using Humulon as a raw material. For example, cis or trans-adfulinic acid, cis or trans-cofuulic acid, cis or trans-postfuulic acid, cis or as ad raw material, kofumulon, postfumulon, prefumulon as raw materials, respectively. Trans-prefumulonic acid can be prepared. Cis or trans-fumulonic acids can be prepared, for example, by hydrolyzing humulone in strong alkalis (H. Wieland, Ber. 59 (1926) 2352, or JF Carson, J. Am. Chem. Soc., 74 (1952) 4615), preferably by adding 2N sodium hydroxide in methanol, and heating at 67 DEG C for 20 minutes under nitrogen gas. After chloroform extraction by stopping the reaction with 2 N hydrochloric acid cooled, the solvent is evaporated and then separated by chloroform and aqueous phase which is a buffer of pH 5.1 by CCD method.

화학식 II가 나타내는 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소후물론은 시스 또는 트랜스-이소후물론을 각각 원료로 하여 제조할 수 있다. 예를 들면 시스 또는 트랜스-이소애드후물론, 시스 또는 트랜스-이소코후물론, 시스 또는 트랜스-이소포스트후물론, 시스 또는 트랜스-이소프레후물론을 원료로 하여, 각각 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소애드후물론, 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소코후물론, 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소포스트후물론, 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소프레후물론을 제조할 수 있다. 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소후물론은 예를 들면 시스 또는 트랜스-이소후물론을 탄소상의 팔라듐을 이용함으로써, 메탄올 중에서 수소첨가함으로써 각각 제조할 수 있고, 바람직하게는 수소첨가 후에 용매를 증발, 건고 후, 이소옥탄 중에서 재결정함으로써 제조할 수 있다. 테트라하이드로이소후물론은 시판되고 있어 이것을 사용할 수도 있다.The cis or trans-tetrahydroisofumulon represented by the formula (II) can be produced by using cis or trans-isofumulon as a raw material, respectively. For example, cis or trans-isoadfulon, cis or trans-isocofumulon, cis or trans-isopostfumulon, cis or trans-isoprefumulon as raw materials, and cis or trans-tetrahydroiso Adfumulon, cis or trans-tetrahydroisocofumulon, cis or trans-tetrahydroisopostfumulon, cis or trans-tetrahydroisoprefumulon can be prepared. Cis or trans-tetrahydroisofumulon can be prepared by hydrogenating cis or trans-isofumulon in palladium on carbon, respectively, in methanol, preferably by evaporating and drying the solvent after hydrogenation. And can be produced by recrystallization in isooctane. Tetrahydroisofumulon is marketed and can also use this.

화학식 II가 나타내는 시스 또는 트랜스-헥사하이드로이소후물론은 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소후물론을 원료로 하여 제조할 수 있다. 예를 들면 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소애드후물론, 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소코후물론, 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소포스트후물론, 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소프레후물론을 원료로 하여 각각 시스 또는 트랜스-헥사하이드로이소애드후물론, 시스 또는 트랜스-헥사하이드로이소코후물론, 시스 또는 트랜스스헥사하이드로이소포스트후물론, 시스 또는 트랜스-헥사하이드로이소프레후물론을 제조할 수 있다. 시스 또는 트랜스-헥사하이드로이소후물론은 예를 들면 시스 또는 트랜스-테트라하이드로이소후물론으로부터, NaBH4에 의해 환원함으로써 각각 제조할 수 있다. 헥사하이드로이소후물론은 시판되고 있어 이것을 사용할 수도 있다.The cis or trans-hexahydroisofumulon represented by the formula (II) can be produced using cis or trans-tetrahydroisofumulon as a raw material. For example, cis or trans-tetrahydroisoadfumulon, cis or trans-tetrahydroisocofumulon, cis or trans-tetrahydroisopostfumulon, cis or trans-tetrahydroisoprefumulon, respectively. Cis or trans-hexahydroisoadfulon, cis or trans-hexahydroisocofumulon, cis or transhexahexaisoisofumulon, cis or trans-hexahydroisoprefumulon can be prepared. Cis or trans-hexahydroisofulons can be produced, for example, by reduction with NaBH 4 from cis or trans-tetrahydroisofumulons respectively. Hexahydroisofumulon is commercially available and can also be used.

화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물은 후술하는 바와 같이 홉 구과, 홉 추출물 또는 그 이성화물 중에 존재하는 화합물을 추출·정제함으로써, 필요하면 금후 더욱 적절히 수식함으로써 얻을 수 있다.The compounds of the formulas (III), (IV), and (V) can be obtained by extracting and purifying a compound existing in hop coniferous, hop extract, or isomer thereof as described later, and further modifying it as necessary in the future.

화학식 III으로 나타내어지는 시스 또는 트랜스-안티이소후물론은 후물론을 원료로 하여 제조할 수 있다. 예를 들면 애드후물론, 코후물론, 포스트후물론, 프레후물론을 원료로 하여 각각 시스 또는 트랜스-안티이소애드후물론, 시스 또는 트랜스-안티이소코후물론, 시스 또는 트랜스-안티이소포스트후물론, 시스 또는 트랜스-안티이소프레후물론을 제조할 수 있다. 구체적으로는 시스 또는 트랜스-안티이소후물론은 후물론을 pH 5.4 내지 11.0의 수용액 중에서 펄펄 끓임으로써 제조할 수 있다. pH는 바람직하게는 약 11.0이고 반응시간은 바람직하게는 약 1.5시간이다. 펄펄 끓인 후에 냉각시키고, 염산으로 산성으로 처리하여 이소옥탄으로 추출을 하고, 그 후, 증발, 건고 후, CCD법에 의해 에테르와 pH 5.5의 완충액인 수상에 의해 시스-안티이소후물론, 트랜스-안티이소후물론을 분취할 수 있다.The cis or trans-antiisofumulon represented by the formula (III) can be produced from the latter as a raw material. For example, cis or trans-antiisoad physics, cis or trans-antiisocofu muls, cis or trans-antiisopost physics, based on Adfumulus, Kofumulon, Postfumulul and Prefumulon, respectively. , Cis or trans-antiisoprefuelon of course can be prepared. Specifically, cis or trans-antiisofumulon can be prepared by boiling fumulul in pearl solution in an aqueous solution of pH 5.4 to 11.0. The pH is preferably about 11.0 and the reaction time is preferably about 1.5 hours. After boiling, it is cooled, acidified with hydrochloric acid, extracted with isooctane, and then evaporated and dried, followed by cis-antiisofumulus and trans-antiisofud by aqueous phase which is buffered with ether and pH 5.5 by CCD method. Of course you can prep.

화학식 IV로 나타내어지는 플루폰은 루풀론을 원료로 하여 제조할 수 있다. 예를 들면 애드루풀론, 코루풀론, 포스트루풀론, 프레루풀론을 원료로 하여 각각 애드플루폰, 코플루폰, 포스트플루폰, 프레플루폰을 제조할 수 있다. 구체적으로는 플루폰은 루풀론의 산화에 의해 제조할 수 있다(D. Wright, Proc. Chem. Soc., 315(1961), D. Wright, J. Chem. Soc., 1769(1963)). 예를 들면 루풀론을 시클로헥산 중에서 산소하에서 진탕하여 용매를 제거하고, 밝은 황색의 오일을 유출에 의해 분리함으로써 플루폰을 제조할 수 있다. 보다 바람직하게는 아황산 나트륨을 메탄올 중에서 루풀론에 첨가하고, 가스의 흡수가 관찰되지 않게 될 때까지, 산소 가스 하에서 진탕을 행하고, 그 후 용매를 제거하고, 잔류물을 따뜻한 헥산으로 추출을 2회 행하고, 추출물을 메탄올에 현탁하고, 2N의 염산으로 산성으로 한 후, 물로 희석을 행하고, 헥산으로 다시 추출을 하고, 유출함으로써 플루폰을 제조할 수 있다.Flupons represented by the general formula (IV) can be produced using lupulon as a raw material. For example, an adfluphone, a cofluphone, a postfluphone, a prefluphone can be manufactured using adlupulon, a colufullon, a postlufullon, and a prelufullon as a raw material, respectively. Specifically, flupon can be prepared by oxidation of lupulon (D. Wright, Proc. Chem. Soc., 315 (1961), D. Wright, J. Chem. Soc., 1769 (1963)). For example, flupone can be prepared by shaking the lupulon in cyclohexane under oxygen to remove the solvent and separating the light yellow oil by distillation. More preferably sodium sulfite is added to lupulon in methanol and shaken under oxygen gas until no absorption of gas is observed, after which the solvent is removed and the residue is extracted twice with warm hexane. The extract can be suspended in methanol, acidified with 2N hydrochloric acid, diluted with water, extracted again with hexane, and then flown out to produce flupon.

본 발명에 의한 유효성분은 홉 등 천연물로 조제된 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 유효성분은 예를 들면 홉 구화 또는 홉 추출물 또는 그 이성화물 중에 존재하고, 각종 크로마토그래피를 이용해서 이것들로부터 본 발명에 의한 유효성분을 분취할 수 있다(「양조물의 성분」 1999년 12월 10일 (재)일본 양조협회발행, 전게 Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, 및 후기 참고예를 참조). 또한, 원심분배 크로마토그래피를 이용해서 홉 구화의 초임계 추출물(홉 엑기스)로부터, 고순도의 후물론, 애드후물론, 코후물론을 대량으로 정제할 수도 있다(A. C. J. Hemans-Lokkerbol et al., J. Chromatography A 664(1994)pp45-53). 또한 이들 혼합물을 재결정화함으로써, 순수한 화합물을 얻을 수도 있다. 예를 들면 홉 구화의 초임계 추출물(홉 엑기스)에 1,2-디아미노벤젠을 첨가함으로써, 1,2-디아미노벤젠과 후물론류를 포함하는 특이적인 복합체를 형성시킬 수 있다. 이 복합체를 반복해서 재결정화함으로써, 가장 함량이 많은 후물론과 1,2-디아미노벤젠의 복합체를 특이적으로 결정화시킬 수 있다. 결정화한 화합물을 메탄올에 용해시키고, 제올라이트 등의 레신으로 1,2-디아미노벤젠을 분리시켜 고순도의 후물론을 얻을 수 있다(Colin P. et al.,J. Inst. Brew. June-July, 1993, Vol.99, pp.347-348참조). 이들 방법은 모두 문헌[Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER]에 기재되고 있어, 당업자이면 이들 방법을 용이하게 실시할 수 있다.As the active ingredient according to the present invention, those prepared with natural products such as hops can be used. The active ingredient according to the present invention is present in, for example, hop globular or hop extract or an isomer thereof, and the active ingredient according to the present invention can be fractionated from these using various chromatography ("Components of Brewery", 1999). December 10 (Japan) Published by Japan Brewing Association, Crab Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, and later reference examples. Further, centrifugal chromatography can be used to purify high purity of fumul, adfumul, and kofumul from a supercritical extract of hops (hop extract) (ACJ Hemans-Lokkerbol et al., J. Chromatography A 664 (1994) pp 45-53). It is also possible to obtain pure compounds by recrystallizing these mixtures. For example, by adding 1,2-diaminobenzene to the supercritical extract of hops (hop extract), it is possible to form a specific complex including 1,2-diaminobenzene and fumulons. By recrystallizing this complex repeatedly, it is possible to specifically crystallize the complex of the most abundant humulon and 1,2-diaminobenzene. The crystallized compound can be dissolved in methanol, and 1,2-diaminobenzene can be separated with a resin such as zeolite to obtain a high purity of material (Colin P. et al., J. Inst. Brew. June-July, 1993, Vol. 99, pp.347-348). These methods are all described in Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER, and those skilled in the art can easily carry out these methods.

본 발명에 의한 조성물에 있어서는 홉의 루풀린부에 유래하는 추출물을 그대로 또는 그것을 이성화해서 유효성분으로서 사용할 수 있다. 홉은 뽕과에 속하는 다년생 식물이며, 그 구화(미수정의 암꽃이 숙성한 것)이다. 홉의 루풀린부는 맥주 양조원료이며, 맥주에 쓴 맛, 방향를 부여하기 위해서 이용한다. 또 맥주 중의 양조과정에 있어서 홉 중의 후물론류(코후물론, 애드후물론, 포스트후물론, 프레후물론등)가 이소후물론류(이소코후물론, 이소애드후물론, 이소포스트후물론, 이소프레후물론등)으로 이성화되어, 맥주에 특유한 맛과 향기를 부여한다.In the composition by this invention, the extract derived from the lupulin part of a hop can be used as it is or isomerized as an active ingredient. Hop is a perennial plant belonging to the Mulberry family, and it is its glomerification (the mature female unfertilized flower). Hops Lupulin part is beer brewing raw material and is used to give bitter taste and aroma to beer. In the brewing process of beer, the after-courses of the hops (Kofou, Adhu, post-ofu, Prehu, etc.) of the iso-fu (of isoco-fu, Iso-ad-fu, Iso-post-fu, and Iso) It is iso-isolated) and gives beer a unique taste and aroma.

홉의 추출물은 예를 들면 구화 또는 그의 압축물을 그대로 또는 분쇄 후, 추출조작에 제공함으로써 조제할 수 있다. 추출방법으로서는 예를 들면 맥주 양조에 이용되는 홉 엑기스의 조제법으로서 이용되는 에탄올 용매에 의한 추출법이나 임초계 이산화탄소 추출법 등이 있다. 이 중 초임계 이산화탄소 추출은 폴리페놀 성분이 적고, 쓴 맛 물질과 정유성분이 보다 높게 농축되는 등의 특징을 가진다. 또한, 홉 추출법으로서 기타 일반적으로 이용되는 방법을 채용할 수 있고, 예를 들면 용매 중에 홉의 구화, 그 분쇄물 등을 냉침, 온침 등에 의해 침지하는 방법;가온하여 교반하면서 추출을 하고, 여과해서 추출액을 얻는 방법;또는 퍼콜레이션법등을 들 수 있다. 얻어진 추출액은 필요에 따라 여과 또는 원심분리에 의해 고형물을 제거한 후, 사용 양태에 따라 그대로 이용하거나, 또는 용매를 증류 제거해서 일부 농축 또는 건조시켜 이용할 수 있다. 또 농축 내지는 건조 후, 다시 비용해성 용매로 세정하여 정제해서 이용할 수도 있고, 또한 이것을 다시 적당한 용제에 용해 또는 현탁해서 이용할 수도 있다. 또한, 본 발명에 있어서는 예를 들면 상기한 바와 같이 해서 얻어진 용매추출액을, 감압건조, 동결건조 등의 통상의 수단에 의해 홉 추출 엑기스 건조물로 만들어 사용할 수도 있다.The extract of hops can be prepared, for example, by providing the extraction operation, for example, as it is, or after crushing the bulb or compressed product thereof. Examples of the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent, a herbaceous carbon dioxide extraction method, and the like, which are used as preparation methods for hop extracts used for beer brewing. Among these, supercritical carbon dioxide extraction is characterized by less polyphenol components, higher concentrations of bitter taste substances and essential oil components. In addition, other commonly used methods may be employed as the hop extraction method, and for example, a method of immersing hops in a solvent, pulverized products thereof, and the like by immersing them in cold or warm needles; The method of obtaining an extract; Or a percolation method etc. are mentioned. The obtained extract can be used as it is after removing solids by filtration or centrifugation as needed, or according to the embodiment of use, or by distilling off the solvent and partially concentrating or drying. Moreover, after concentration or drying, it can wash | clean and refine | purify with a non-soluble solvent again, and can also use it, melt | dissolving or suspending this in a suitable solvent again. In the present invention, for example, the solvent extract obtained as described above may be used as a hop extract extract dried product by conventional means such as vacuum drying and freeze drying.

상기의 추출에 이용되는 용매로서는 예를 들면 물;메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올;아세트산 에틸에스테르 등의 저급 알킬에스테르;에틸렌글리콜, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 글리콜 류;기타 에틸에테르, 아세톤, 아세트산 등의 극성 용매;벤젠 또는 헥산 등의 탄화 수소;에틸에테르 또는 석유 에테르 등의 에테르류 등의 비극성 용매의 공지의 유기용매를 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 이용할 수 있고, 2종 이상을 조합시켜 사용할 수도 있다.Examples of the solvent used for the extraction include water; lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol and butanol; lower alkyl esters such as ethyl acetate; ethylene glycol, butylene glycol, propylene glycol, glycerin Glycols such as; other polar solvents such as ethyl ether, acetone and acetic acid; hydrocarbons such as benzene and hexane; and known organic solvents of nonpolar solvents such as ethers such as ethyl ether or petroleum ether. These solvents may be used alone or in combination of two or more thereof.

그 후 필요에 따라 불용물을 여과에 의해 제거하거나, 감압 등에 의해 농축하고, 용매를 건고시킬 수 있다. 또 구화를 분쇄한 것을 초임계점 탄산 추출, 또는 액화 탄산가스 추출하는 것도 바람직하다. 또한, 이들 추출한 조(粗) 엑기스를알칼리, 또는 산화 마그네슘 존재하에서 가열화하여 이성화하는 것도 바람직하다. 이성화에 의해 후물론류는 이소후물론류로 변환된다. 이러한 상태의 추출물을 직접 제제화에 이용할 수 있지만, 또 유효성분을 고농도로 함유하는 분획물을 사용하는 것도 바람직하다. 또한, 여러 가지 방법으로 추출된 홉 엑기스, 및 이성화된 엑기스는 맥주 첨가물로서 시판되고 있어, 이것을 이용해서 사용하는 것도 바람직하다. 예를 들면 홉 구화 분쇄물로 주로 후물론류와 루풀론류를 초임계 이산화탄소 추출한 홉 엑기스(예, CO2 Pure Resin Extract(Hopsteiner사)), 홉 구화 분쇄물의 탄산가스 추출물을 이성화한 엑기스(예, Isomerized Kettle Extract(SS. Steiner사), 이소후물론류와 루풀론류가 주성분), 홉 구화 분쇄물의 탄산가스 추출물을 이성화한 후, 다시 칼륨 염화시켜 점성이 낮은 액체로 만든 수용성 엑기스(예, ISOHOPCO2N(English Hop Products사), 이소후물론류가 주성분) 등을 이용할 수 있다.Thereafter, insoluble matters can be removed by filtration, concentrated by reduced pressure, or the like as necessary, and the solvent can be dried. Moreover, it is also preferable to extract supercritical carbonic acid or liquefied carbonic acid gas which grind | pulverized spheroidization. Moreover, it is also preferable to heat-isomerize these extracted crude extracts in the presence of alkali or magnesium oxide. The isomerization converts post-mortems into iso-futures. The extract in such a state can be used for direct formulation, but it is also preferable to use a fraction containing a high concentration of the active ingredient. Moreover, the hop extract extracted by various methods and the isomerized extract are marketed as a beer additive, It is also preferable to use using this. For example, hop extracts (eg, CO2 Pure Resin Extract (Hopsteiner)), which are supercritical carbon dioxide extracted from humulones and lupulones, and isomerized extracts of carbon dioxide extracts of hops (eg, Isomerized). Kettle Extract (SS. Steiner), isofumulon and lupulone are the main components, and carbonic acid extracts of hops crushed ground isomerized, and then water-soluble extracts made of potassium chloride to form low-viscosity liquids (e.g., ISOHOPCO2N (English) Hop Products Co. Ltd.), and isofu (of course) are the main components).

또한 이들 엑기스로, 유효성분을 더욱 고농도로 함유하는 분획물을 상기 등의 방법도 포함시켜 농축할 수 있는 것은 말할 필요도 없다.In addition, it goes without saying that these extracts can concentrate the fraction containing the higher concentration of an active ingredient, including the method mentioned above.

용도Usage

본 발명에 의한 유효성분은 PPARα 아고니스트활성 및 PPARγ 아고니스트활성을 가진다(실시예 9, 10, 및 11 참조).The active ingredient according to the present invention has PPARα agonist activity and PPARγ agonist activity (see Examples 9, 10, and 11).

PPARα는 지질대사에 깊게 관여하여 PPARα의 합성 리간드인 피브레이트 제제는 혈관내에서의 리포단백질 리파아제의 활성을 항진시키고, 간장의 β산화를 항진시키고, 간장에서의 지방산 결합 단백질의 활성화에 작용해서 간장에의 지방산의 유입을 높여 간장으로부터의 VLDL의 생산을 억제하고, 결과적으로 혈중의 VLDL를 저하시키는 것이 알려져 있다(「변모하는 생활 습관병-당뇨병·고지혈증·고혈압·비만-」메디칼레뷰사, 2000년 5월 25일 발행).PPARα is deeply involved in lipid metabolism, so the fibrate preparation, a synthetic ligand of PPARα, enhances the activity of lipoprotein lipase in blood vessels, promotes β oxidation of the liver, and activates fatty acid binding proteins in the liver. It is known to increase the inflow of fatty acids to ethanol, suppress the production of VLDL from the liver, and consequently lower the VLDL in the blood ("modifying lifestyle disease-diabetes, hyperlipidemia, hypertension, obesity-", medical care company, 2000 Issued May 25).

PPARα 리간드인 피브레이트 제제는 또 인슐린 저항성을 해제한다고 생각되고 있다(Guerre-Millo M. et al., J.B.C. 275:16638-166642, 2000). PPARα 리간드는 간장을 기초로 하는 조직의 지방산 산화를 항진시켜 지방독성을 저하시키고, 글루코오스 대사 효율을 개선하고, 인슐린 저항성을 해제한다고 생각된다.Fibrate preparations that are PPARα ligands are also thought to release insulin resistance (Guerre-Millo M. et al., J.B.C. 275: 16638-166642, 2000). PPARα ligands are thought to promote fatty acid oxidation in liver-based tissues, thereby reducing fat toxicity, improving glucose metabolism efficiency, and releasing insulin resistance.

PPARγ는 지방세포의 분화를 담당하는 마스터 레귤레이터인 것이 밝혀져 있다(Cell 79:1147-1156, 1994). 따라서, PPARγ의 아고니스트는 지방세포의 분화를 촉진하는데, 이 PPARγ의 활성화에 의한 인슐린 저항성의 개선작용의 기전으로서 다음과 같은 것이 생각되고 있다. PPARγ활성화에 의해 생긴 정상의 기능을 가지는 지방세포가 당 또는 유리지방산을 처리하는 능력이 높아지고, 혈액 중의 당 및 유리지방산을 저하시켜, 근육의 유리지방산의 저하와 인슐린 저항성의 개선이 생긴다. 또한, 지방세포는 TNFα 또는 레지스틴 등 인슐린 저항성을 증악시킨다고 하는 중요한 생리활성 메디에이터를 분비하는데, PPARγ활성화에 의한 지방세포의 분화에 의해 이것들의 분비량이 감소하는 것이 명백해져 있다. 또한, 근육이나 간장에서 소량 발현되는 PPARγ에 대한 아고니스트의 작용도 생각된다.PPARγ has been found to be a master regulator responsible for the differentiation of adipocytes (Cell 79: 1147-1156, 1994). Therefore, agonists of PPARγ promote differentiation of adipocytes. The following mechanisms are considered as mechanisms for improving insulin resistance by activation of PPARγ. Adipose cells having normal functions caused by PPARγ activation increase the ability to process sugars or free fatty acids, lower blood sugars and free fatty acids in the blood, resulting in lowered free fatty acids in muscle and improvement in insulin resistance. In addition, adipocytes secrete important bioactive mediators that increase insulin resistance, such as TNFα or resistin, but it is clear that their secretion amount decreases due to the differentiation of adipocytes by PPARγ activation. The action of agonists on PPARγ expressed in small amounts in muscle or liver is also contemplated.

본 발명에 의한 유효성분을 포함하는 엑기스는 또한, 인슐린 비의존성 당뇨병으로 발현이 증가하고, 인슐린 저항성의 발증에 관계된다고 생각되고 있는 레지스틴의 발현을 유전자 레벨로 억제한다(실시예 6 참조). 레지스틴과 인슐린 저항성 발증의 관계는 문헌[Peraldi P., et al., Mol Cell Biochem. 183,169-175, 1998;Steppan C M et al., Nature, 409, 307-312, 2001]에 보고되어 있다.The extract containing the active ingredient according to the present invention also suppresses the expression of resistin, which is thought to be associated with the onset of insulin resistance and increases expression due to insulin-independent diabetes (see Example 6). The relationship between resistin and insulin resistance development is described in Peraldi P., et al., Mol Cell Biochem. 183,169-175, 1998; Steppan C M et al., Nature, 409, 307-312, 2001.

인슐린 저항성에 의해 고지혈증을 발증하는 것이 알려져 있다. 고지혈증에 연결되는 기구는 다음과 같이 생각되고 있다. 인슐린 저항성은 골격근이나 지방조직에서 생기는데, 인슐린 저항성에 따른 내당능력 이상을 정상화하기 위해, 생체는 취장으로부터 과잉의 인슐린을 분비하여 혈당의 호메오스타시스를 유지하려고 한다. 이렇게 해서 초래된 고인슐린 혈증은 혈압의 상승이나 지질대사의 이상을 일으킨다. 인슐린은 통상은 지방조직에서의 지방의 분해를 억제하고 있지만, 인슐린 저항성상태에서는 이 억제작용이 감약함으로써 지방 분해에 의한 유리지방산의 과방출이 일어난다. 과잉의 지방산은 근육에서의 당의 받아들임과 분해를 억제하고, 내당능력을 악화시킨다. 또한, 지방산은 간장에도 받아 들여져, 간장에서의 중성지방의 합성을 높이고, 혈중으로 중성지방이 풍부한 VLDL 콜레스테롤의 분비가 많아진다. 고인슐린 혈증시에는 VLDL의 과잉 생산이 일어난다. 또한, 인슐린 저항성하에서는 리포단백 리파아제 활성이 저하하므로 VLDL의 중성지방의 수해도 저하하고, LDL 콜레스테롤의 이화 이상에 의해 혈중의 LDL이나 IDL 콜레스테롤, 중성지방이 증가한다. 또한, HDL 콜레스테롤의 합성감소와 이화의 항진에 의해 HDL 콜레스테롤량의 저하도 생기는 것이 알려져 있다.It is known to develop hyperlipidemia by insulin resistance. The mechanism leading to hyperlipidemia is considered as follows. Insulin resistance occurs in skeletal muscle or adipose tissue. In order to normalize the glucose tolerance according to insulin resistance, the living body secretes excess insulin from the colon to maintain homeostasis of blood glucose. Hyperinsulinemia thus caused causes an increase in blood pressure or abnormal lipid metabolism. Insulin normally inhibits the breakdown of fat in adipose tissue. However, in the insulin resistant state, this inhibitory action is attenuated, resulting in overrelease of free fatty acids due to lipolysis. Excess fatty acids inhibit the uptake and degradation of sugars in muscles and worsen glucose tolerance. In addition, fatty acids are also accepted in the liver, which increases the synthesis of triglycerides in the liver and increases the secretion of VLDL cholesterol, which is rich in triglycerides in the blood. In hyperinsulinemia, overproduction of VLDL occurs. In addition, under insulin resistance, lipoprotein lipase activity decreases, so that the water content of the triglycerides of VLDL decreases, and the LDL, IDL cholesterol, and triglycerides in the blood increase due to catabolic abnormalities of LDL cholesterol. It is also known that a decrease in the amount of HDL cholesterol occurs due to the decrease in the synthesis and catabolism of HDL cholesterol.

인슐린 저항성과 비만의 관련성에 대해서도 보고가 되어 있다. 피하에 축적되는 지방보다 내장주위에 축적되는 내장지방의 축적 쪽이 보다 인슐린 저항성 발증에 관계된다고 한다. 내장지방으로부터 방출되는 유리지방산이 문맥혈영역에 과잉으로 공급되는 것이 간장에서의 인슐린 저항성, 나아가서는 말초의 골격근에서의 인슐린 저항성을 야기한다고 생각되고 있다.The association between insulin resistance and obesity has also been reported. Accumulation of visceral fat, which accumulates around the viscera, is more related to the development of insulin resistance than fat that accumulates subcutaneously. The excessive supply of free fatty acid released from visceral fat to the portal blood region is thought to cause insulin resistance in the liver and even insulin resistance in peripheral skeletal muscle.

본 발명에 의한 유효성분을 포함하는 엑기스는 실제로 혈중 HDL 콜레스테롤량의 증가, 혈중 인지질의 증가, 혈중 중성지방량의 감소, 동맥 경화지수의 개선, 신장주위 지방량의 감소, 체중중가 억제를 초래했다(실시예 1 내지 4 참조).Extract containing the active ingredient according to the present invention actually caused an increase in the amount of HDL cholesterol in the blood, an increase in the phospholipids in the blood, a decrease in the amount of triglycerides in the blood, an improvement in the arteriosclerosis index, a decrease in the peripheral fat mass, weight inhibition (execution) See examples 1-4).

본 발명에 의한 유효성분을 포함하는 엑기스는 실제로 간β산화계를 유전자 레벨로 항진시켰다(실시예 5 참조).The extract containing the active ingredient according to the present invention actually promoted the liver β-oxidation system at the gene level (see Example 5).

본 발명에 의한 유효성분을 포함하는 엑기스는 또한, 인슐린 저항성 개선작용을 나타냈다(실시예 7 및 8 참조).The extract containing the active ingredient according to the present invention also exhibited an insulin resistance improving effect (see Examples 7 and 8).

따라서, 본 발명에 의한 유효성분 및 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스는 PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 이용할 수 있다.Therefore, the active ingredient and hop extract and / or isomerized hop extract according to the present invention can be used for the treatment, prevention, or amelioration of a disease or condition that can be treated, prevented, or ameliorated by activation of PPAR.

PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상으로서는, 당뇨병(예를 들면 인슐린 저항성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병); 당뇨병성 합병증(예를 들면 동맥 경화증, 심근경색, 및 협심증 등의 속이 허혈성 질환; 뇌경색 등의 뇌동맥 경화증; 동맥류나 네프로제증후군 등의 신장질환; 지방간 또는 그것에 수반해서 생기는 간장질환); 지질대사이상(예를 들면 고지혈증, 동맥 경화증, 및 지방간), 특히 고지혈증(예를 들면 고콜레스테롤 혈증, 저HDL-콜레스테롤 혈증, 고중성지방 혈증); 인슐린 저항성 및 이것에 관련되는 질환(예를 들면 고인슐린 혈증, 내당성 이상); 비만증; 및 체중증가를 들 수 있다.Diseases or conditions that can be treated, prevented, or ameliorated by activation of PPAR include diabetes (eg, insulin resistant diabetes, insulin independent diabetes); Diabetic complications (for example, internal ischemic diseases such as atherosclerosis, myocardial infarction, and angina pectoris; cerebral atherosclerosis such as cerebral infarction; kidney diseases such as aneurysms and nephropathy syndrome; liver disease resulting from fatty liver or accompanying); Lipid metabolism (eg hyperlipidemia, atherosclerosis, and fatty liver), in particular hyperlipidemia (eg hypercholesterolemia, hypoHDL-cholesterolemia, hypertriglyceridemia); Insulin resistance and diseases associated with it (eg hyperinsulinemia, glucose tolerance); Obesity; And weight gain.

본 발명에 의한 유효성분 및 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스는 또한, 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중증가의 억제, 또는 체중감량(다이어트)에 이용할 수 있다.The active ingredient and hop extract and / or isomerized hop extract according to the present invention can also be used for improving insulin resistance, improving lipid metabolism, suppressing weight gain, or losing weight (diet).

인슐린 저항성 개선작용은, 구체적으로는 인슐린의 농도저하, 레지스틴의 농도저하, TNFα의 농도저하, 내당능력개선, 혈중의 중성지방·유리지방산 농도저하, 지방세포의 소형화(정상화) 등의 작용에 의한 것이며, 이것들도 본 발명의 용도의 일부를 구성한다.Specifically, the action of improving insulin resistance may be due to actions such as lowering insulin concentration, lowering resistin concentration, lowering TNFα concentration, improving glucose tolerance, lowering triglyceride and free fatty acid levels in blood, and miniaturizing (normalizing) fat cells. These also constitute part of the use of the present invention.

지질대사 개선작용은 구체적으로는 HDL혈중 콜레스테롤 농도상승, 동맥 경화지수개선, 혈중의 중성지방 저하, 간장지질 축적억제 등의 작용에 의한 것이며, 이것들도 본 발명의 용도의 일부를 구성한다. 그리고 지질대사 개선작용에 의해 항동맥 경화작용이 초래되는데, 이것도 본 발명의 용도의 일부를 구성한다.Specifically, the lipid metabolism improving action is caused by the action of raising HDL blood cholesterol level, improving arteriosclerosis index, lowering triglycerides in blood, inhibiting hepatic lipid accumulation, and these also form part of the use of the present invention. And anti-arteriosclerosis action is caused by the lipid metabolism improving action, which also constitutes part of the use of the present invention.

체중증가 억제작용은 지방 축적억제, 특히 내장지방 축적억제의 작용에 의한 것이며, 이것도 본 발명의 용도의 일부를 구성한다.Inhibition of weight gain is caused by the action of fat accumulation inhibition, particularly visceral fat accumulation inhibition, which also forms part of the use of the present invention.

본 발명에 따르면, PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는 의약의 제조를 위한, 본 발명에 의한 유효성분, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 사용이 제공된다.According to the present invention, an active ingredient, or hop extract according to the present invention, for the manufacture of a medicament for use in the treatment, prevention or amelioration of a disease or condition that can be treated, prevented or ameliorated by activation of PPAR and ( Or) use of isomerized hop extracts is provided.

본 발명에 따르면 또한, 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중증가의 억제, 또는 체중감량에 이용할 수 있는 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 의한 유효성분, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 사용이 제공된다.According to the present invention, an active ingredient, or hop extract and / or isomerized hop according to the present invention, for the preparation of a composition which can also be used for improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, or losing weight. The use of extracts is provided.

본 발명에 따르면 또한, PPAR 활성화용 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 의한 유효성분, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 사용이 제공된다.According to the invention there is also provided the use of an active ingredient, or hop extract and / or isomerized hop extract, according to the invention for the preparation of a composition for activating PPAR.

본 발명에 따르면, 본 발명에 의한 유효성분, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 치료상의 유효량을, 필요하면 약학상 허용되는 제제 첨가물과 함께 포유류에 투여하는 것을 포함하는, PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선방법이 제공된다.According to the present invention there is provided a method for the activation of a PPAR comprising administering to a mammal an active ingredient, or a therapeutically effective amount of hop extract and / or isomerized hop extract, if necessary, together with a pharmaceutically acceptable agent additive. Provided are methods of treating, preventing, or ameliorating a disease or condition that can be treated, prevented, or ameliorated.

본 발명에 따르면 또, 본 발명에 의한 유효성분, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 치료상의 유효량을, 필요하면 약학상 허용되는 제제 첨가물과 함께 포유류가 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중증가의 억제, 또는 체중감량방법이 제공된다.According to the present invention there is also provided an improvement in insulin resistance comprising administering a therapeutically effective amount of the active ingredient or hop extract and / or isomerized hop extract according to the invention, if necessary, with a pharmaceutically acceptable agent additive. Methods for improving lipid metabolism, suppressing weight gain, or losing weight are provided.

본 발명에 따르면 또한, 본 발명에 의한 유효성분, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 치료상의 유효량을, 필요하면 약학상 허용되는 제제 첨가물과 함께 포유류에 투여하는 것을 포함하는 PPAR의 활성화 방법이 제공된다.According to the present invention, there is also provided a method for activating a PPAR comprising administering to the mammal an active ingredient, or a therapeutically effective amount of hop extract and / or isomerized hop extract, if necessary, together with a pharmaceutically acceptable additive. This is provided.

조성물 및 식품Compositions and Foods

본 발명에 의한 조성물을 의약으로서 제공할 경우에는 본 발명에 의한 유효성분 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 약학상 허용되는 첨가물과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 경구투여 또는 비경구투여할 수 있다. 경구제로서는 과립제, 가루약, 정제(당의정를 포함한다), 환제, 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁제를 들 수 있다. 비경구제로서는 주사제(예를 들면 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 외용제(예를 들면 경비투여제제, 경피제제, 연고제), 좌제(예를 들면 직장좌제, 질좌제)를 들 수 있다. 이들 제제는 당분야에서 통상 행하여지고 있는 수법에 의해, 약학상 허용되는 담체를 이용해서 제제화할 수 있다. 약학상 허용되는 담체로서는 부형제, 결합제, 희석제, 첨가제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등을 들 수 있고, 예를 들면 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라간트, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 카카오 버터를 담체로서 사용할 수 있다.When providing the composition according to the present invention as a medicament, it can be prepared by mixing the active ingredient or hop extract and / or isomerized hop extract according to the present invention with a pharmaceutically acceptable additive. The composition according to the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of oral preparations include granules, powdered medicines, tablets (including dragees), pills, capsules, syrups, emulsions and suspensions. As a parenteral, injections (e.g. subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), drops, external preparations (e.g., non-administrative, transdermal, ointment), suppositories (e.g. rectal suppositories, Vaginal preparation). These preparations can be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier by the techniques usually used in the art. Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, diluents, additives, flavors, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, Sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragant, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cacao butter can be used as carriers.

제제는 예를 들면 하기와 같이 해서 제조할 수 있다.A formulation can be manufactured as follows, for example.

경구제는 유효성분에, 예를 들면 부형제(예를 들면 유당, 백당, 전분, 만니톨), 붕괴제(예를 들면 탄산 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘), 결합제(예를 들면 α화 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스) 또는 활택제(예를 들면 탈크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000)을 첨가해서 압축성형하고, 그 다음에 필요에 따라 맛의 마스킹, 장용성 또는 지속성의 목적을 위해 자체 공지의 방법으로 코팅함으로써 제조할 수 있다. 코팅제로서는 예를 들면 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 오이드라기트(롬사제, 독일, 메타아크릴산·아크릴산 공중합물) 등을 이용할 수 있다.Oral preparations include active ingredients, for example excipients (e.g. lactose, white sugar, starch, mannitol), disintegrants (e.g. calcium carbonate, carboxymethylcellulose calcium), binders (e.g. α-starch, gum arabic) , Compression molding by addition of carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose) or a lubricant (for example talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000), followed by masking of taste if necessary, It can be prepared by coating by a method known per se for the purpose of enteric or persistence. As the coating agent, for example, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, iodragit (made by Romsa, Germany, methacrylic acid acrylic acid copolymer) and the like can be used. .

주사제는 유효성분을 분산제(예를 들면 트윈(Tween) 80(아틀라스 파우더사제, 미국), HCO 60(닛코케미칼즈제), 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨 등), 보존제(예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알코올, 클로로부탄올, 페놀), 등장화제(예를 들면 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 포도 당, 전화당) 등과 함께 수성용제(예를 들면 증류수, 생리적 식염수, 링겔액 등) 또는 유성용제(예를 들면 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수기름 등의 식물유, 프로필렌글리콜) 등에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 소망에 따라 용해보조제(예를 들면 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨), 안정제(예를 들면 인간 혈청 알부민), 무통화제(예를 들면 염화벤잘코늄, 염산 프로카인) 등의 첨가물을 첨가할 수 있다.Injectables can be formulated with dispersants (e.g., Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (e.g., methylparabens). , Propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol), isotonic agents (e.g. sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, invert sugar), etc., together with aqueous solvents (e.g. distilled water, physiological saline, ring gel solution, etc.) or oily It can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying the agent (for example, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and propylene glycol). At this time, additives such as dissolution aids (e.g. sodium salicylate, sodium acetate), stabilizers (e.g. human serum albumin), analgesic agents (e.g. benzalkonium chloride, procaine hydrochloride) can be added as desired. have.

외용제는 유효성분을 고상, 반고상 또는 액상의 조성물로 함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면 상기 고상의 조성물은 유효성분을 그대로, 또는 부형제(예를 들면 락토오스, 만니톨, 전분, 미결정 셀룰로오스, 백당), 증점제(예를 들면 천연 검류, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체) 등을 첨가, 혼합해서 분상으로 함으로써 제조할 수 있다. 상기 액상의 조성물은 주사제의 경우와 대부분 동일하게 해서 제조할 수 있다. 반고상의 조성물은 수성 또는 유성 겔제, 또는 연골상의 것이 좋다. 또한, 이것들의 조성물은 모두 pH조절제(예를 들면 탄산, 인산, 시트르산, 염산, 수산화 나트륨), 방부제(예를 들면 파라옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄) 등을 포함할 수 있다. 좌제는 유효성분을 유성 또는 수성의 고상, 반고상 또는 액상의 조성물로 함으로써 제조할 수 있다. 상기 조성물에 이용하는 유성 기제로서는 고급지방산의 글리세리드〔예를 들면 카카오 지방, 우이테프졸류(다이너마이트 노벨사제)〕, 중급지방산 〔예를 들면 미그리올류(다이너마이트 노벨사제)〕, 또는 식물유(예를 들면 참기름, 대두유, 면실유)를 들 수 있다. 수성 기제로서는 폴리에틸렌글리콜류, 프로필렌글리콜을 들 수 있다. 또한, 수성 겔 기제로서는 천연 검류, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체를 들 수 있다.The external preparation can be prepared by making the active ingredient a solid, semisolid or liquid composition. For example, the solid phase composition may be added as an active ingredient or mixed with an excipient (for example, lactose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, white sugar), thickener (for example, natural gum, cellulose derivative, and acrylic acid polymer). It can manufacture by making it into powder form. The liquid composition can be prepared in much the same way as in the case of injection. The semi-solid composition is preferably an aqueous or oily gel or cartilage. In addition, all of these compositions may include a pH adjusting agent (for example, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide), a preservative (for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride), and the like. Suppositories can be prepared by making the active ingredient an oily or aqueous solid, semisolid, or liquid composition. Examples of the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (for example, cacao fat, uitepsols (manufactured by Dynamite Nobel)), intermediate fatty acids (for example, migriols (made by dynamite novel)), or vegetable oils (for example, Sesame oil, soybean oil, cottonseed oil). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.

본 발명에 의한 식품은 본 발명에 의한 유효성분을 유효량 함유한 음식품이다. 여기서 「유효성분을 유효량 함유했다」란 각각의 음식물에 있어서 통상 먹고 마셔지는 양을 섭취했을 경우에, 후술하는 바와 같은 범위에서 유효성분이 섭취되는 함유량을 말한다. 본 발명에 의한 식품에는 본 발명에 의한 유효성분을 그대로 또는 상기와 같은 조성물의 형태로 식품에 배합할 수 있다. 보다 구체적으로는 본 발명에 의한 식품은 본 발명에 의한 유효성분의 하나 이상 또는 상술하는 홉의 분쇄물 또는 추출물을 그대로 음식물로서 조제한 것, 각종 단백질, 당류, 지방, 미량원소, 비타민류 등을 더 배합한 것, 액상, 반액체상 또는 고체상으로 한 것, 일반의 음식물에 첨가한 것일 수 있다.The foodstuff according to the present invention is a food and drink containing an effective amount of the active ingredient according to the present invention. The term "contained an effective amount of an active ingredient" as used herein refers to a content in which the active ingredient is ingested in a range as described later, when the amount normally eaten and consumed in each food. In the foodstuff according to the present invention, the active ingredient according to the invention can be blended into the foodstuff as it is or in the form of a composition as described above. More specifically, the food according to the present invention may be prepared by preparing one or more of the active ingredients according to the present invention or the above-mentioned pulverized or extract as a food, as well as various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins, and the like. It may be blended, liquid, semi-liquid or solid, and added to general foods.

본 발명에 있어서 「식품」이란 건강식품, 기능성 식품, 특정보건용 식품, 병자용 식품을 포함하는 의미로 이용된다.In the present invention, the term "food" is used to mean a health food, a functional food, a food for specific health, and a food for the sick.

또 「식품」의 형태는 특별히 한정되는 것이 아니고, 예를 들면 음료의 형태일 수 있다.Moreover, the form of "food" is not specifically limited, For example, it may be a form of a drink.

본 발명에 의한 유효성분은 인슐린 저항성 개선작용이나 지질대사 개선작용, 지방이나 콜레스테롤 섭취에 의한 내장지방의 축적이나 체중증가의 억제작용을 가진다. 이 때문에, 일상 섭취하는 식품이나 서플리먼트로서 섭취하는 건강식품이나 기능성 식품, 바람직하게는 콜레스테롤이나 지방을 함유하는 식품 등에 본 발명의 유효성분 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 배합함으로써, 비만의 방지, 인슐린 저항성에 합병하는 고지혈증 및 동맥 경화증의 발증의 예방 및 개선, 및 당뇨병 예비군의 인슐린 비의존성 당뇨병으로의 이행방지라고 하는 기능을 아울러 가지는 식품을 제공할 수 있다. 즉, 본 발명에 의한 식품은, 혈청 콜레스테롤이 높은 소비자에게 적합한 식품 또는 혈당값이 걱정되는 소비자에게 적합한 식품같은 특정보건용 식품으로서 제공할 수 있다.The active ingredient according to the present invention has an effect of improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting accumulation of visceral fat and weight gain by ingesting fat or cholesterol. For this reason, by combining the active ingredient or hop extract and / or isomerized hop extract of the present invention with the foods to be consumed as a daily intake or supplements, and the foods containing functional ingredients, preferably those containing cholesterol or fat, obesity It is possible to provide a food having the functions of preventing, preventing and improving the onset of hyperlipidemia and atherosclerosis that merge with insulin resistance, and preventing the transition of the diabetic reserve group to insulin-independent diabetes. That is, the food according to the present invention can be provided as a food for specific health, such as food suitable for consumers with high serum cholesterol or food suitable for consumers concerned about blood sugar values.

이러한 음식물로서 구체적으로는 밥류, 면류, 빵류 및 파스타류 등 탄수화물함유 음식물; 쿠키나 케이크 등의 양과자류, 만두나 양갱 등의 일본식 과자류, 캔디류, 검류, 요구르트나 푸딩 등의 냉과나 빙과 등의 각종 과자류; 쥬스나 청량음료수, 우유 음료 등의 각종 음료; 알을 이용한 가공품, 어개류(오징어, 낙지, 조개, 뱀장어 등) 또는 가축 고기(간 등의 내장을 포함한다)의 가공품(진미를 포함한다) 등을 예시할 수 있지만, 이것들로 특별히 제한되지 않는다.Specific examples of such foods include carbohydrate-containing foods such as rice, noodles, breads and pasta; Confectionery such as cookies and cakes, Japanese confectionery such as dumplings and yokan, candy, gum, various confectionery such as frozen desserts and frozen desserts such as yogurt and pudding; Various beverages such as juice, soft drinks and milk drinks; Processed eggs, fish products (including cuttlefish, octopus, shellfish, eel, etc.) or processed meats (including delicacies of liver, etc.) of livestock (including delicacies) may be exemplified, but are not particularly limited thereto. .

본 발명에 의한 유효성분 또는 홉의 분쇄물 또는 추출물을 일반식품의 원료에 첨가배합해서 식품으로서 가공해서 이용할 경우는, 홉의 쓴 맛이 음식물의 맛에 영향을 주지 않는 범위에서 이용하거나, 또는 쓴 맛이 숨겨지는 연구를 하는 것이 바람직하다.When the blend or extract of the active ingredient or hop according to the present invention is added and blended to a raw material of a general food and processed and used as a food, the bitter taste of the hop is used within a range that does not affect the taste of the food, or the bitter It is desirable to do a study where the taste is hidden.

본 발명에 의한 조성물 및 식품은 인류가 음식물로서 오랜 세월 섭취해 온 홉추출성분 또는 그 유도물이기 때문에, 독성도 낮고, 포유동물(예를 들면 인간,마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 대해서 안전하게 이용할 수 있다. 본 발명에 의한 유효성분의 투여량 또는 섭취량은 수용자, 수용자의 연령 및 체중, 증상, 투여시간, 제형, 투여방법, 약제의 조합 등에 의존해서 결정할 수 있다. 예를 들면 본 발명에 의한 유효성분을 의약으로서 경구투여할 경우, 성인 1인당 0.5 내지 100㎎/㎏체중(바람직하게는 1 내지 50mg/kg체중), 비경구적으로 투여할 경우는 0.05 내지 50mg/kg체중(바람직하게는 0.5 내지 50mg/kg체중)의 범위에서 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명에 의한 유효성분으로 조합해서 이용하는 것 외의 작용기서를 가지는 약제도, 각각 임상상 이용되는 용량을 기준으로 하여 적절히 결정할 수 있다. 또한, 식품으로서 섭취할 경우에는 성인 1인 1일당 100 내지 6000mg의 범위, 바람직하게는 200 내지 3000mg의 범위의 섭취량이 되도록 본 발명에 의한 유효성분을 식품에 배합할 수 있다.Since the composition and the food according to the present invention are a hop extract component or an inducer thereof which has been ingested by humans for a long time as a food, it is low in toxicity and has a low toxicity to mammals (for example, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows). , Horses, pigs, monkeys, etc.) can be used safely. The dosage or intake of the active ingredient according to the present invention can be determined depending on the recipient, the age and weight of the recipient, the symptoms, the administration time, the dosage form, the administration method, the combination of the medicament, and the like. For example, when an active ingredient according to the present invention is orally administered as a medicament, 0.5 to 100 mg / kg body weight (preferably 1 to 50 mg / kg body weight) per adult, and 0.05 to 50 mg / parenterally when administered In the range of kg body weight (preferably 0.5 to 50 mg / kg body weight) can be administered divided into 1 to 3 times a day. Drugs having a mechanism of action other than that used in combination with the active ingredient of the present invention can also be appropriately determined based on the doses used clinically. In addition, in the case of ingestion as a food, the active ingredient according to the present invention can be blended into the food so as to have an intake amount in the range of 100 to 6000 mg, preferably 200 to 3000 mg per adult per day.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명이 이들 실시예로 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.Although an Example is given to the following and this invention is demonstrated in more detail, it cannot be overemphasized that this invention is not limited to these Examples.

참고예Reference Example

이소후물론, 이소애드후물론, 이소코후물론의 수용성 엑기스로부터의 정제, 및 후물론, 코후물론의 홉 엑기스로부터의 정제예를 게시한다. 후술 실시예 2에 기재된 수용성 엑기스로부터, 이소후물론, 이소애드후물론, 이소코후물론에 대해서, 분취용 HPLC(시마즈제작소 LC-8펌프, PDA연동 플랙션 콜렉터 시스템)를 이용한 정제를 했다. 조건은 이동층:85% 메탄올, 15%(1% 포름산수), 컬럼:YMC-ODS-AQ25X250㎜, 유속:20㎖/분으로 행했다. 후물론, 코후물론에 대해서는 실시예 2에 기재된 홉 엑기스로부터 이동층:67% 메탄올, 33%(1% 포름산수), 컬럼:YMC-0DS-AQ25X250㎜, 유속:20㎖/분으로 정제를 했다. 분취한 획분에 대해서 아세트산 에틸로 추출을 행한 후, 감압건고시켜 중량측정을 했다.Examples of isofu, isoadfu, and isofufu are purified from water-soluble extracts, and fumulon, kofumul, and hop extracts are described. From the water-soluble extract described in Example 2, purification using preparative HPLC (Shimazu Corporation LC-8 pump, PDA interlocking fraction collector system) was performed on isofumulon, isoaddhumulon and isofufumulon. The conditions were carried out by moving bed: 85% methanol, 15% (1% formic acid water), column: YMC-ODS-AQ25X250 mm, and flow rate: 20 ml / min. After all, about Kofumulon, it refine | purified from the hop extract of Example 2 by the moving layer: 67% methanol, 33% (1% formic acid), the column: YMC-0DS-AQ25X250mm, and the flow rate: 20 ml / min. . The fractions fractionated were extracted with ethyl acetate, dried under reduced pressure and weighed.

실시예 1Example 1

지질대사 개선효과에 대해서 C57BL/6마우스(암컷)를 이용해서 평가를 했다. 즉, 1군 9 내지 10마리의 5주령 C57BL/6NCrj 암컷(일본 찰스리버사)을 CE2(일본 크레아사), 및 물을 자유섭취시켜 1주간 사육했다. 그 후, 고지방·고콜레스테롤식(Lipids 28, 599-605 1993 Nishina들의 방법에 따라 작성한 먹이)을 1주간 투여했다. 먹이의 조성은 표 1에 기록한다.Lipid metabolism improving effect was evaluated using C57BL / 6 mice (female). That is, five to nine week old C57BL / 6NCrj females (Japanese Charles River Co., Ltd.) of 1 group 9 were bred for one week by free ingestion of CE2 (Japanese Crea Co., Ltd.) and water. Thereafter, high-fat, high-cholesterol diet (food prepared according to the methods of Lipids 28, 599-605 1993 Nishina) was administered for 1 week. The composition of the food is recorded in Table 1.

무염 버터Unsalted butter 15%15% 스크로오스Scroose 52.45%52.45% 카제인Casein 20%20% 콘오일Corn oil 1%One% 세룰로오스Cellulose 5%5% 미네랄mineral 3.5%3.5% 비타민vitamin 1%One% 염화 콜린Choline chloride 0.25%0.25% 시스틴Cystine 0.3%0.3% 콜레스테롤cholesterol 1%One% 콜산 나트륨Sodium cholate 0.5%0.5%

1주간 예비사육 후, 하룻밤 절식을 하고 꼬리정맥에서 헤마토크리트 튜브를 이용해서 채혈을 했다. 혈장을 얻은 후에 총 콜레스테롤, 및 HDL 콜레스테롤을 콜레스테롤 C-II와코(와코 쥰야꾸사제), HDL-콜레스테롤-테스트와코(와코 쥰야꾸사제)를 이용해서 각각 첨부의 매뉴얼에 따라 측정하여 2군으로 분할했다. 1군에 대해서는 상기 고지방·고콜레스테롤식에 Kettle엑기스(상품명, Isomerized Kettle Extract(SS. Steiner사제), 구화 분쇄물을 탄산가스 추출하여 이성화한 엑기스이며, 이소후물론류가 주성분이지만 루풀론류도 포함된다)를 0.5%(중량%) 먹이에 섞어 자유섭취시켰다(단 첫날은 0.2%만 섞은 먹이를 주었다)(도 중 「Kettle」). 다른 1군의 컨트롤군에 대해서는 먹이에 셀룰로오스를 0.5%(중량%) 먹이에 섞어 자유섭취시켰다(도 중 「컨트롤」). 먹이는 2일째에 바꾸고, 섭식량을 기록했다. 또 채혈은 2주, 4주, 및 해부시에, 각각 하룻밤 절식 후에 행했다. 해부시에만 채혈은 복부 대정맥에서 행하고, 2주, 4주에서는 꼬리정맥에서 행했다. 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤에 부가해서 혈중 중성지방에 대해서도 트리글리세라이드 G테스트와코(와코 쥰야꾸사제)를 이용해서 첨부의 매뉴얼에 따라 측정했다. 또 총 콜레스테롤에서 HDL 콜레스테롤을 감하고, 이것을 HDL 콜레스테롤로 나눈 값을 동맥 경화지수로 했다. 각각의 결과를 도 1 내지 4에 나타낸다.After 1 week of pre-breeding, fasting overnight and blood collection using hematocrit tubes from the tail vein. After obtaining plasma, total cholesterol and HDL cholesterol were divided into two groups by measuring cholesterol C-II Waco (made by Wako Pure Chemical) and HDL-cholesterol-test Waco (made by Wako Pure Chemical) according to the attached manual. did. For the first group, Kettle extract (trade name, Isomerized Kettle Extract (manufactured by SS. Steiner) and spheroidized pulverized product isomerized by carbonic acid gas extraction in the high fat and high cholesterol formula. 0.5% (% by weight) of food was freely ingested (only the first day fed 0.2% mixed food) (Kettle in the middle). For the other control group, cellulose was mixed with 0.5% (% by weight) of food and freely ingested ("control" in the figure). The food was changed on day 2 and the feeding amount recorded. In addition, blood collection was performed after 2 nights, 4 weeks, and dissecting after overnight fasting, respectively. At the time of dissection, blood collection was done in the abdominal vena cava, and at 2 and 4 weeks the tail vein. In addition to total cholesterol and HDL-cholesterol, triglyceride G test wako (made by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was also measured for blood triglycerides according to the attached manual. In addition, HDL cholesterol was subtracted from total cholesterol, and this value divided by HDL cholesterol was the atherosclerosis index. Each result is shown in FIGS.

이들 결과로부터, Kettle엑기스 투여 2주, 및 4주 후에 있어서 HDL 콜레스테롤을 특이적으로 상승시켜, 결과적으로 동맥 경화지수를 감소시키는 것이 밝혀졌다. 또 혈중 중성지방은 유의한 차이가 아니지만, Kettle엑기스에 의해 감소하는 경향이 나타났다(도 4).From these results, it was found that HDL cholesterol was specifically raised two weeks and four weeks after Kettle extract administration, resulting in a decrease in arteriosclerosis index. In addition, blood triglycerides were not a significant difference, but showed a tendency to decrease by Kettle extract (FIG. 4).

해부시의 체중 1㎏당의 신장주위 지방중량을 도 5에 나타낸다. 신장주위 지방은 인간에 있어서 내장지방에 상당한다는 보고가 있는데, Kettle엑기스에 의해 유의하게 감소하는 것이 밝혀졌다. 또 섭식량은 두 군 사이에서 큰 차이는 관찰되지 않았지만 유의한 체중차이가 인지되어, Kettle엑기스에 의해 체중상승 억제효과가 관찰되는 것이 밝혀졌다(도 6 및 7).The weight of the periphery fat per 1 kg of body weight at the time of dissection is shown in FIG. Peripheral fat has been reported to be equivalent to visceral fat in humans, which has been found to be significantly reduced by the Kettle extract. In addition, no significant difference was observed between the two groups, but a significant weight difference was recognized, and it was found that a weight increase inhibitory effect was observed by Kettle extract (FIGS. 6 and 7).

또한, 해부시에 간장을 취득하여 간장 총 콜레스테롤, 중성지방, 인지질 함량을 측정했다. 해부 후, 간장은 즉석에서 액체질소하에서 동결하고, 그 후 일부를 파쇄 후 취득하고, 중량으로 9배량의 생리 식염수하에서 테프론(등록상표) 호모지나이저를 이용해서 빙냉하 파쇄했다. 그 후 문헌[Timothy P. Carr et al., Clinical Biochemistry 26, 39-42. 1993]에 기재된 방법에 따라 지질을 추출했다. 즉 1㎖의 간장 파쇄액에 5㎖의 클로로포름·메탄올(2:1)을 가해서 격렬하게 교반 후, 다시 아 0.5㎖의 0.06NH2SO4를 가하고, 다시 교반한 후, 원심하여 클로로포름상을 추출했다. 클로로포름상의 일부에 대해서, 질소가스하에서 건고 후, 인지질 테스트와코(과망간산염 탄화법)(와코 쥰야꾸사제)를 이용해서 인지질을 측정했다(도 8). 또한 다른 클로로포름상의 일부에 1%트라이톤-X100을 포함하는 클로로포름을 섞은 후에, 질소가스하에서 건고시키고, 물에 현탁 후, 상기 방법으로 총 콜레스테롤, 중성지방을 측정했다. 결과를 도 9 및 10에 각각 기록한다. 결과 Kettle엑기스에 의해 유의하게 간장 콜레스테롤, 중성지방이 감소하고, 인지질은 유의하게 상승하는 것이 나타났다.In addition, the liver was obtained at the time of dissection, and the total cholesterol, triglyceride, and phospholipid contents were measured. After dissection, the liver was immediately frozen under liquid nitrogen, then partly obtained after crushing, and then crushed under ice-cooling using a Teflon® homogenizer under 9 times the amount of physiological saline. Thereafter, Timothy P. Carr et al., Clinical Biochemistry 26, 39-42. 1993. Lipids were extracted according to the method described in [1993]. In other words, 5 ml of chloroform-methanol (2: 1) was added to 1 ml of soy crushed solution, followed by vigorous stirring. Then, 0.5 ml of 0.06NH 2 SO 4 was further added, stirred again, and then centrifuged to extract chloroform phase. did. Part of the chloroform phase was dried under nitrogen gas, and then phospholipid was measured using a phospholipid test Wako (permanganate carbonization method) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (FIG. 8). Furthermore, after mixing chloroform containing 1% triton-X100 in a part of another chloroform, it dried under nitrogen gas, suspended in water, and measured total cholesterol and triglyceride by the said method. The results are recorded in FIGS. 9 and 10, respectively. Results Kettle extract significantly reduced hepatic cholesterol and triglycerides, and significantly increased phospholipids.

또 히타치 7170형 혈장 자동분석장치(히타치제작소사제)를 사용하고 첨부의 매뉴얼에 따라 간장장해 지표가 되는 효소인, GOT(글루타믹 옥사로 트랜스아미나아제), GPT(글루타믹 필빅 트랜스아미나아제), ALP(알칼리 포스파타아제)를 측정한 바, 어느 쪽의 수치도 Kettle엑기스 투여군에서 감소되어 있어, 간장장해가 생기지않은 것을 확인했다.In addition, GOT (glutamic oxaro transaminase) and GPT (glutamic filvic transaminase) which are enzymes which are indicators of liver damage using Hitachi 7170 type automatic plasma analyzer (made by Hitachi, Ltd.) according to attached manual ), And ALP (alkaline phosphatase) was measured, it was confirmed that both levels were reduced in the Kettle extract administration group, so that no liver failure occurred.

이상의 결과로부터, 고지방·고콜레스테롤식을 제공한 모델에 있어서, 이소후물론류와 루풀론류를 주성분으로 하는 이성화 홉 엑기스는 뛰어난, 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용, 동맥 경화지수 저하작용, 간장에의 중성지방 또는 콜레스테롤의 축적 억제작용 등의 지질대사 개선효과, 지방 축적 억제효과, 고지방 고콜레스테롤식 섭취에 의한 체중 증가 억제효과를 가지는 것이 밝혀졌다.From the above results, in the model that provided a high fat and high cholesterol formula, isomerized hop extract mainly composed of isofumulones and lupulones is excellent in blood HDL cholesterol increasing effect, arteriosclerosis index lowering effect, and neutral fat to liver. Or it has been found to have a lipid metabolism improving effect, such as inhibiting the accumulation of cholesterol, fat accumulation inhibitory effect, weight gain inhibitory effect by high fat high cholesterol diet intake.

실시예 2Example 2

C57BL/6마우스를 이용하여, 실시예 1의 고지방·고콜레스테롤식을 제공하고, 2주간의 조건으로, Kettle엑기스(실시예 1에 기재)를 0.2%, 0.5% 섞은 먹이에 의한 용량변화에 의한 효과, 또 홉 엑기스(상품명, CO2 Pure Resin Extract(Hopsteiner사제), 홉 구화로부터 후물론류와 루풀론류를 추출한 것), 수용성 엑기스(상품명, ISOHOPCO2N(English Hop Products사제), 홉 구화로부터 후물론류를 추출 후, 이소후물론류로 이성화하여 칼륨 염화한 것이며, 후물론류나 루풀론류가 거의 포함되어 있지 않다)의 효과에 대해서 평가를 했다. 또한 통상식군에서서 AIN76A(Dyets사)를 자유섭취시키는 군을 설정했다. 즉, 1군 8 내지 9마리의 5주령 C57BL/6NCrj 암컷을 CE2, 및 물을 자유섭취시켜 1주간 사육했다. 그 후, 고지방·고콜레스테롤식(실시예 1에 기재된 방법에 따라 작성한 먹이)을 1주간 투여했다. 본 실시예에 있어서는 먹이는 물을 가해서 펠렛상으로 고형화시켜 냉동고에 보존한 것을 사용했다. 또 매일 새로운 먹이와 교환하고, 섭식량을 기록했다. 1주간 예비사육 후, 하룻밤 절식을 하고 꼬리정맥에서 헤마토크리트 튜브를 이용해서 채혈을 행하고, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤의 정량을 실시예 1의 방법에 따라 행하고, 각 군에서 차이가 없도록 군나눔을 했다. 그 후, Kettle엑기스에 대해서는 중량비로 0.2%, 0.5%의 2군을(K 0.2, K 0.5), 홉 엑기스는 0.2%를(H 0.2), 수용성 엑기스는 1%를 (W 1.0) 각각 고지방·고콜레스테롤식에 중량비로 먹이를 섞은 것을 자유섭취시켰다. 또 컨트롤의 먹이에는 0.5% 셀룰로오스를 첨가했다. 1주일 후에 꼬리정맥에서 비절식 조건하에서 채혈을 행하고, 2주 후에 절식하에서 복부정맥에서 채혈을 했다.C57BL / 6 mice were used to provide the high fat and high cholesterol formula of Example 1, and under the conditions of 2 weeks, the dose was changed by feeding with 0.2% and 0.5% of Kettle extract (described in Example 1). Effect, again Hop extract (brand name, CO2 Pure Resin Extract (product made by Hopsteiner), thing which extracted extracts and lupulones from hops), water-soluble extract (brand name, ISOHOPCO2N (product made by English Hop Products)), after extracts Was extracted, isomerized with isofumulonol, and potassium chloride, and almost no fumulonul or lupulones were included). In addition, a group was set up to freely ingest AIN76A (Dyets) from the conventional group. That is, eight- to nine-week-old C57BL / 6NCrj females of group 1 were bred for one week by free ingestion of CE2 and water. Thereafter, a high fat and high cholesterol diet (food prepared according to the method described in Example 1) was administered for 1 week. In the present Example, the thing which solidified in the pellet form by adding water to feed was preserve | saved in the freezer. They also exchanged new food every day, and recorded feeding. After 1 week of preliminary breeding, overnight fasting and blood collection using a hematocrit tube in the tail vein were performed, and the quantification of total cholesterol and HDL-cholesterol was performed according to the method of Example 1, and the groups were divided so that there was no difference in each group. . Subsequently, the Kettle extract contained 0.2% and 0.5% by weight in two groups (K 0.2 and K 0.5), hop extract in 0.2% (H 0.2), and water soluble extract in 1% (W 1.0), respectively. Mixing the food by weight ratio to the high cholesterol diet was freely ingested. In addition, 0.5% cellulose was added to the control food. After one week, blood was collected from the tail vein under non-fasting conditions, and two weeks later, blood was collected from the abdominal vein under fasting.

총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 동맥 경화지수의 결과를 도 11 내지 13에 각각 나타낸다. Kettle엑기스(K 0.2, K 0.5)에 의해 용량의존적으로 HDL이 상승하고, 동맥 경화지수가 개선되는 것이 밝혀졌다. 또한 이성화되어 있지 않은 홉 엑기스에 대해서도 지질대사 개선효과를 가지는 것이 밝혀졌다. 또 컨트롤 및 수용성 엑기스(W 1.0)를 투여한 마우스의 혈장 150㎕에 대해서 겔 여과 크로마토그래피를 실시하고, 그 결과를 도 14에 나타낸다. 방법은 Y.C. HA들의 방법에 따랐다(Journal of Chromatography, 341(1985)154-159). 즉, Superose 6B컬럼(아마샴 파머시아사)을 이용해서 이동상 0.15M NaCl, 0.01% EDTANa2, 0.02% NaN3, pH7.2이고, P-500펌프(아마샴 파머시아사), 유속 0.33㎖/의 조건으로 행했다. 프랙션은 0.5㎖씩 모았다. 각 프랙션에 대해서 총 콜레스테롤을 측정했다.The results of total cholesterol, HDL cholesterol, and arteriosclerosis index are shown in Figs. 11 to 13, respectively. Kettle extracts (K 0.2, K 0.5) were found to increase the dose-dependent HDL and improve the arteriosclerosis index. It has also been found to have an effect of improving lipid metabolism for non-isomerized hop extracts. In addition, gel filtration chromatography was performed on 150 µl of plasma of mice to which the control and water-soluble extracts (W 1.0) were administered, and the results are shown in FIG. The method followed the method of YC HAs (Journal of Chromatography, 341 (1985) 154-159). That is, the mobile phase was 0.15 M NaCl, 0.01% EDTANa2, 0.02% NaN3, pH7.2 using a Superose 6B column (Amarsham Pharmacia), P-500 pump (Amarsham Pharmacia), and a flow rate of 0.33 ml / . It was done on condition. Fractions were collected in 0.5 ml increments. Total cholesterol was measured for each fraction.

그 결과, 본 방법으로도 수용성 엑기스에 의해 15㎖ 이후에 용출되는 HDL획분만이 특이적으로 상승하는 것이 밝혀졌다. 또, 1일의 1마리당의 섭식량의 변화를 도 15에, 또 체중변화를 도 16에 나타낸다. 수용성 엑기스(W 1.0)를 제외하고,섭식량에 각 군에서 변화가 없음에도 불구하고, 체중은 AIN76A 군, 컨트롤군에 비교해서 유의하게 Kettle엑기스(K 0.2, K 0.5), 수용성 엑기스(W 1.0), 및 홉 엑기스 투여군(H 0.2)에서 감소했다.As a result, it was found that even in this method, only the HDL fraction eluted after 15 ml by the water-soluble extract specifically increased. In addition, the change of the feeding amount per animal per day is shown in FIG. 15, and the weight change is shown in FIG. Except for the water-soluble extract (W 1.0), the body weight was significantly higher than that of the AIN76A group and the control group, although there was no change in the amount of intake, Kettle extract (K 0.2, K 0.5), water-soluble extract (W 1.0) , And hop extract group (H 0.2).

이상의 결과로부터, 이소후물론류와 루부론류를 주성분으로 하는 이성화 홉 엑기스에 부가해서 이소후물론류가 주성분인 수용성 엑기스 또는 후물론류와 루풀론류를 주성분으로 하는 홉 엑기스, 어느 것에 대해서나 혈중 HDL 콜레스테롤의 증가작용, 동맥 경화지수의 저하작용 등의 지질대사 개선효과, 체중 증가 억제효과를 가지는 것이 밝혀졌다.From the above results, in addition to the isomerized hop extract which is mainly composed of isofumulons and ruburons, the water-soluble extract of which isofumulus is a main ingredient, or the hop extract containing fumulons and lupulone as a main component, It has been found to have an effect of improving lipid metabolism, such as an increase in HDL cholesterol, a decrease in arteriosclerosis index, and an inhibitory effect on weight gain.

실시예 3Example 3

지질대사 개선효과에 대해서 C57BL/6마우스(수컷)를 이용해서 평가를 했다. 즉, 1군 5 내지 6마리의 5주령 C57BL/6NCrj 수컷(일본 찰스리버사에서 구입)을 CE2, 및 물을 자유섭취시켜 1주간 사육했다. 그 후, AIN76A(Dyets사)에 0.2% 콜레스테롤을 첨가한 먹이를 우선 작성하고, 1군에 대해서는 동(同)먹이에 수용성 엑기스(실시예 2)를 1% 첨가하고(도 중 「W 1.0」), 다른 1군에 대해서는 동(同)먹이에 Kettle엑기스(실시예 1)를 0.2% 첨가(도 중 「K 0.2」)하고, 컨트롤군에서서는 0.5% 셀룰로오스를 첨가한 먹이를 실시예 2의 방법에 따라 작성하여 자유섭취시켰다. 매일의 1마리당의 섭식량과, 체중추이를 도 17 및 18에 각각 나타낸다. 섭식량은 수용성 엑기스(W 1.0)가 컨트롤군에 비교해서 상승경향이 있지만, 체중은 해부 전일에 있어서 유의하게 감소하는 것이 밝혀졌다. 1주일 후, 하룻밤 절식 후, 복부정맥에서 전혈 채혈을 하고, 실시예 1의 방법에 따라 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을 측정했다. 그 결과, 수용성 엑기스(W 1.0)에 의해, HDL 콜레스테롤이 특이적으로 상승하고, 동맥 경화지수가 유의하게 감소하는 것이 밝혀졌다(도 19 내지 21). 또 간장 1g당의 콜레스테롤량, 중성지방량, 인지질을 실시예 1의 방법에 따라 정량한 바, 수용성 엑기스(W 1.0)에 의해 콜레스테롤량, 중성지방량이 유의하게 감소하는 것이, 또 Kettle엑기스(K 0.2)에 의해 감소하는 것이 밝혀졌다(도 22 내지 24). 또 해부시의 체중 1㎏당의 신장주위 지방중량은 수용성 엑기스(W 1.0), Kettle엑기스(K 0.2)에 의해 유의하게 감소하는 것이, 또 부정소 주위 지방중량은 감소경향이 있는 것이 나타났다(도 25).Lipid metabolism improving effects were evaluated using C57BL / 6 mice (males). That is, 5 to 6 male 5 week old C57BL / 6NCrj males (purchased from Charles River, Japan) were fed with CE2 and water for 1 week. Subsequently, a food prepared by adding 0.2% cholesterol to AIN76A (Dyets Co., Ltd.) was prepared first, and 1% of a water-soluble extract (Example 2) was added to the same food for group 1 ("W 1.0" in the figure). For the other group, 0.2% of Kettle extract (Example 1) was added to the same feed ("K 0.2" in the figure), and the control group was fed with the ingredient of 0.5% cellulose. It was prepared according to the method and freely ingested. Daily feeding amount and weight change are shown in FIGS. 17 and 18, respectively. The feeding amount was found to be higher in water soluble extract (W 1.0) compared to the control group, but the body weight was found to decrease significantly on the day before dissection. After one week, after fasting overnight, whole blood was collected from the abdominal vein, and total cholesterol and HDL-cholesterol were measured according to the method of Example 1. As a result, it was found that HDL cholesterol was specifically raised by the water-soluble extract (W 1.0) and the arteriosclerosis index was significantly decreased (Figs. 19 to 21). In addition, the amount of cholesterol, triglyceride and phospholipid per 1 g of liver was quantified according to the method of Example 1, so that the amount of cholesterol and triglyceride was significantly reduced by water soluble extract (W 1.0), and Kettle extract (K 0.2) It was found to decrease by (Figs. 22-24). In addition, it was shown that the peripheral fat weight per kilogram of body weight was significantly decreased by the water-soluble extract (W 1.0) and the Kettle extract (K 0.2), and the fat weight around the intestine tended to decrease (Fig. 25). ).

이상의 결과로부터, 저농도의 콜레스테롤을 첨가한 먹이를 준 모델에 있어서도, 이소후물론류와 루풀론류를 주성분으로 하는 이성화 홉 엑기스와 이소후물론류를 주성분으로 하는 수용성 홉 엑기스에는 각각 뛰어난 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용, 동맥 경화지수 저하작용, 간장에의 중성지방 또는 콜레스테롤의 축적 억제작용 등의 지질대사 개선효과나 내장지방의 축적 억제효과, 체중 증가의 억제효과를 가지는 것이 밝혀졌다.From the above results, even in a model fed with a low concentration of cholesterol, HDL cholesterol in blood was excellent in isomerized hop extracts containing isofulons and lupulones and water-soluble hop extracts mainly containing isofumulons. It has been found to have an effect of improving lipid metabolism, an effect of inhibiting accumulation of visceral fat, and an effect of inhibiting weight gain.

실시예 4Example 4

지질대사 개선효과에 대해서 C57BL/6마우스(암컷)를 이용해서 평가를 했다. 즉, 1군 5 내지 6마리의 5주령 C57BL/6NCrj 수컷(일본 찰스리버사)을 CE2(일본 크레아사), 및 물을 자유섭취시켜 1주간 사육했다. 그 후, AIN76A(실시예 2에 기재)에 0.2% 콜레스테롤 및 0.3% 셀룰로오스를 첨가한 먹이를 주는 군, AIN76A에 0.2% 콜레스테롤 및 1% 수용성 엑기스를 첨가한 먹이를 주는 군, AIN76A에 0.3% 셀룰로오스를 첨가한 먹이를 주는 군, AIN76A에 1% 수용성 엑기스를 첨가한 먹이를 주는 군의 4군의 설정을 했다. 먹이의 작성방법, 및 투여방법은 실시예 2에 따랐다. 1주 후 비절식하에서 해부를 행하고, 복부정맥에서 전혈 채혈을 행하고, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤을 실시예 1의 방법에 따라 측정했다. 유의한 차이는 아니지만, HDL 콜레스테롤의 수용성 엑기스에 의한 상승과, 거기에 따른 동맥 경화지수의 감소가 확인되었다(도 26 내지 28). 또 간장 1g당의, 콜레스테롤 함량, 중성지방 함량, 인지질 함량을 측정한 바, 수용성 엑기스에 의해, 콜레스테롤 비첨가 조건에서 콜레스테롤의 유의한 감소를, 콜레스테롤 첨가 조건에서 콜레스테롤 함량, 및 중성지방 함량의 유의한 감소를 확인했다(도 29 내지 31).Lipid metabolism improving effect was evaluated using C57BL / 6 mice (female). That is, 5 to 6 male 5 week old C57BL / 6NCrj males (Japanese Charles River, Inc.) were bred for one week by CE2 (Japanese Crea Corporation) and water. Thereafter, the group fed with 0.2% cholesterol and 0.3% cellulose added to AIN76A (described in Example 2), the group fed with 0.2% cholesterol and 1% water-soluble extract added to AIN76A, and the 0.3% cellulose from AIN76A. Four groups were added to the feeding group to which the 1% water-soluble extract was added to the feeding group to which AIN76A was added. Preparation method and administration method of the food was according to Example 2. One week later, dissection was performed under non-fasting, whole blood was collected from the abdominal vein, and total cholesterol and HDL cholesterol were measured according to the method of Example 1. Although not a significant difference, an increase in water-soluble extract of HDL cholesterol and a decrease in arteriosclerosis index were confirmed (FIGS. 26 to 28). In addition, cholesterol content, triglyceride content, and phospholipid content per 1 g of soy sauce were measured. The water-soluble extract significantly reduced cholesterol in the non-cholesterol-free condition, and the cholesterol content and the triglyceride content in the cholesterol-added condition. A decrease was confirmed (FIGS. 29-31).

이상의 결과로부터, 콜레스테롤 비첨가식에 있어서도, 이소후물론류를 주성분으로 하는 수용성 엑기스에는 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용, 동맥 경화지수 저하작용, 간장에의 중성지방 또는 콜레스테롤의 축적 억제작용 등의 지질대사 개선효과가 인지되었다.From the above results, even in a cholesterol-free diet, the water-soluble extract mainly containing iso-fumulus is effective in improving lipid metabolism such as increasing HDL cholesterol in blood, lowering arteriosclerosis index, and inhibiting accumulation of triglycerides or cholesterol in the liver. Was recognized.

실시예 5Example 5

실시예 4에 있어서, 간장은 액체질소를 이용해서 해부 후 순식간에 동결보존을 했다. 간장조직 약 100㎎에서, Isogen(닛뽄진사제)을 이용하여, 첨부의 매뉴얼에 따라 RNA를 채취했다. 분광광도계를 이용해서 RNA량의 측정을 행한 후에, Themo Script TM RT-PCR시스템(라이프테크 오리엔탈사제)을 이용해서 첨부의 매뉴얼에 따라 oligo dT와 어닐링을 행하고, 동(同)RNA를 역전사하여, cDNA를 취득했다. 얻어진 cDNA에 대해서, Acyl-CoA oxidase(ACO)에 대해서는 센스 프라이머로서In Example 4, the liver was cryopreserved immediately after dissection using liquid nitrogen. At about 100 mg of hepatic tissue, RNA was collected using Isogen (manufactured by Nippon Jinjin Co., Ltd.) according to the attached manual. After measuring the amount of RNA using a spectrophotometer, using the Themo Script TM RT-PCR system (manufactured by LifeTech Oriental), annealing with oligo dT was carried out according to the attached manual, and reverse transcription of the RNA was performed. Acquired cDNA. For the obtained cDNA, for the Acyl-CoA oxidase (ACO) as a sense primer

5'-ATCTATGACCAGGTTCAGTCGGGG-3'(서열번호 1),5'-ATCTATGACCAGGTTCAGTCGGGG-3 '(SEQ ID NO: 1),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-CCACGCCACTTCCTTGCTCTTC-3'(서열번호 2),5'-CCACGCCACTTCCTTGCTCTTC-3 '(SEQ ID NO: 2),

아실-CoA 합성효소(Acyl-CoA synthetase: ACS)에 대해서는 센스 프라이머로서As a sense primer for acyl-CoA synthetase (ACS)

5'-GGAACTACAGGCAACCCCAAAG-3'(서열번호 3),5'-GGAACTACAGGCAACCCCAAAG-3 '(SEQ ID NO: 3),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-CTTGAGGTCGTCCATAAGCAGC-3'(서열번호 4),5'-CTTGAGGTCGTCCATAAGCAGC-3 '(SEQ ID NO: 4),

지방산 전달 단백질(Fatty acid transpot protein: FATP)에 대해서는 센스 프라이머로서Fatty acid transpot protein (FATP) is used as a sense primer

5'-TGCTAGTGATGGACGAGCTGG-3'(서열번호 5),5'-TGCTAGTGATGGACGAGCTGG-3 '(SEQ ID NO: 5),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-TCCTGGTACATTGAGTTAGGGTCC-3'(서열번호 6),5'-TCCTGGTACATTGAGTTAGGGTCC-3 '(SEQ ID NO: 6),

3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 합성효소(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase: HMGCS)에 대해서는 센스 프라이머로서As a sense primer for 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase (HMGCS)

5'-CCTTCAGGGGTCTAAAGCTGGAAG-3'(서열번호 7),5'-CCTTCAGGGGTCTAAAGCTGGAAG-3 '(SEQ ID NO: 7),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-CAGCCAATTCTTGGGCAGAGTG-3'(서열번호 8),5'-CAGCCAATTCTTGGGCAGAGTG-3 '(SEQ ID NO: 8),

3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: HMGCR)에 대해서는 센스 프라이머로서For 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR), as a sense primer

5'-TTGGCCTCCATTGAGATCCG-3'(서열번호 9),5'-TTGGCCTCCATTGAGATCCG-3 '(SEQ ID NO: 9),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-GATCTTGTTGTTGCCGGTGAAC-3'(서열번호 10),5'-GATCTTGTTGTTGCCGGTGAAC-3 '(SEQ ID NO: 10),

저밀도 지단백 수용체(Low density lipoprotein receptor: LDLR)에 대해서는 센스 프라이머로서As a sense primer for low density lipoprotein receptors (LDLR)

5'-CATCAAGGAGTGCAAGACCAACG-3'(서열번호 11),5'-CATCAAGGAGTGCAAGACCAACG-3 '(SEQ ID NO: 11),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-CACTTGTAGCTGCCTTCCAGGTTC-3'(서열번호 12),5'-CACTTGTAGCTGCCTTCCAGGTTC-3 '(SEQ ID NO: 12),

Apo-AI에 대해서는 센스 프라이머로서As a sense primer for Apo-AI

5'-TGTATGTGGATGCGGTCAAAGAC-3'(서열번호 13),5'-TGTATGTGGATGCGGTCAAAGAC-3 '(SEQ ID NO: 13),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-TCATCTCCTGTCTCACCCAATCTG-3'(서열번호 14),5'-TCATCTCCTGTCTCACCCAATCTG-3 '(SEQ ID NO: 14),

Apo-CIII에 대해서는 센스 프라이머로서As a sense primer for Apo-CIII

5'-AGGGCTACATGGAACAAGCCTC-3'(서열번호 15),5'-AGGGCTACATGGAACAAGCCTC-3 '(SEQ ID NO: 15),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-CGACTCAATAGCTGGAGTTGGTTG-3'(서열번호 16),5'-CGACTCAATAGCTGGAGTTGGTTG-3 '(SEQ ID NO: 16),

지단백 리파제(Lipoprotein Lipase: LPL)에 대해서는 센스 프라이머로서For lipoprotein lipase (LPL) as a sense primer

5'-GTTTGGCTCCAGAGTTTGACCG-3'(서열번호 17),5'-GTTTGGCTCCAGAGTTTGACCG-3 '(SEQ ID NO: 17),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-CATACATTCCCGTTACCGTCCATC-3'(서열번호 18),5'-CATACATTCCCGTTACCGTCCATC-3 '(SEQ ID NO: 18),

콜레스테롤 알파-7-히드록실라제(cholesterol alpha-7-hydroxylase: CYP7A1)에 대해서는 센스 프라이머로서As a sense primer for cholesterol alpha-7-hydroxylase (CYP7A1)

5'-ACGGGTTGATTCCATACCTGGG-3'(서열번호 19),5'-ACGGGTTGATTCCATACCTGGG-3 '(SEQ ID NO: 19),

안티센스프라이머로서As an antisense primer

5'-TGTGTCCAAATGCCTTCGCAG-3'(서열번호 20)을 각각 이용해서 측정했다. 내부 표준 유전자로서는 산성 리보좀 인단백질(acidic ribosomal phosphoprotein) P0(산성 리보좀 단백질 36B4) 유전자를 사용했다. 36B4에 대해서 센스 프라이머로서는5'-TGTGTCCAAATGCCTTCGCAG-3 '(SEQ ID NO: 20) was measured using each. As an internal standard gene, an acidic ribosomal phosphoprotein P0 (acidic ribosomal protein 36B4) gene was used. As a sense primer for 36B4

5'-CCAAGCAGATGCAGCAGATCC-3'(서열번호 21),5'-CCAAGCAGATGCAGCAGATCC-3 '(SEQ ID NO: 21),

안티센스프라이머로서는As an antisense primer

5'-CAGCAGCTGGCACCTTATTGG-3'(서열번호 22)을 사용했다. 라이트사이클러(로슈사제), 및 반응 키트로서는 FastStart DNA Master SYBR Green I(로슈사제)을 이용하여, 첨부의 매뉴얼에 따라 cDNA를 기초로 각 mRNA의 정량을 행했다. 콜레스테롤 첨가 조건하에 있어서의 수용성 엑기스 첨가 조건하에서의 내부표준에 대한 발현량을 1로 한 각 유전자의 발현결과를 도 32에 나타낸다. 2원 배치 분산 분석을 한 바, ACO, ACS, FATP, Apo-AI, Apo-CIII, LPL에 대해서 수용성 엑기스에 대해서 상관관계가 확인되었다. 이들 유전자는 PPARα의 리간드인 페노피브레이트 투여에 의해도 동일한 발현변동을 나타내는 것이 보고되어 있다(최신·분자동맥 경화학 모리사키 신히로들 메디컬 리뷰사, J. Clin. Invest. 1996. 97:2408-2416, Laurence Berthou들).5'-CAGCAGCTGGCACCTTATTGG-3 '(SEQ ID NO: 22) was used. As a light cycler (Roche) and a reaction kit, FastStart DNA Master SYBR Green I (Roche) was used to quantify each mRNA based on cDNA according to the attached manual. 32 shows the results of the expression of each gene whose expression amount is 1 relative to the internal standard under the condition for adding water-soluble extract under the condition for adding cholesterol. Two-way batch variance analysis revealed correlations for water-soluble extracts for ACO, ACS, FATP, Apo-AI, Apo-CIII, and LPL. These genes have also been reported to exhibit the same expression fluctuations by administration of fenofibrate, a ligand of PPARα (latest and molecular atherosclerosis, Morisaki Shinhirod Medical Review, J. Clin. Invest. 1996. 97: 2408-2416 , Laurence Berthous).

이상의 결과로부터, 이소후물론류의 섭취에 의한 지질대사 개선작용은 간β산화계의 항진에 의해 야기되는 것이 시사되었지만, 이 유전자 발현 변동은 이소후물론류에 의한 PPARα아고니스트작용에 의해 생길 가능성이 생각된다.From the above results, it is suggested that the lipid metabolism improvement effect by ingestion of iso-fumulus is caused by hyperactivity of liver β-oxidation system, but this gene expression change is likely to be caused by PPARα agonist action by iso-fumulus. I think.

실시예 6Example 6

인슐린 저항성 개선효과에 대해서, KKAY마우스(수컷)를 이용해서 평가를 했다. 즉, 1군 8 내지 9마리의 5주령KKAY/Ta Jcl(일본 크레아사)을, CE-2(일본 크레아사) 및 물을 자유섭취시켜 1주간 순화사육을 했다. 그 후, 정제원료를 사용해서 작성한 AIN93(아메리카 국립 영양 연구소에 의한 표준조성) 분말사료로의 사육으로 바꾸었다. 실험군에서서는 대조군(AIN93), Kettle엑기스를 AIN93에 0.1 및 0.6%(중량%) 첨가한 군(K 0.1, K 0.6군), 피오글리타존(상품명 액토스, 타케다사제) 분말을 0.05%(중량%) 첨가한 군(Pio군), 수용성 엑기스를 1.2%(중량%) 첨가한 군(W군)을 설정했다. 수용성 엑기스를 섞은 먹이는 분말사료에 엑기스 희석물을 가하여 성형해서 사용했다. 대조군, K 0.1군, K 0.6군, Pio군에 대해서는 분말사료 5g을 매일 주었다. 이 양은 1일에 각 개체가 완전히 먹을 수 있는 양이며, 본먹이 공급방법에 의해 각 군간의 먹이 섭취량을 일정하게 할 수 있다. W군에 대해서는 자유섭취조건으로 했다. 음수량은 매주 측정했다. 사육 개시 후 2주 및 4주째에 15시간정도의 절식을 행하고, 그 후 꼬리정맥에서 채혈하여 혈중의 중성지방 및 유리 지방산 농도를 측정했다. 중성지방은 리피드스리키드(동양방사제)를, 유리 지방산은 NEFA C-테스트와코(와코 쥰야꾸사제)를 이용해서 측정했다. 4주째 채혈시에는 절식시의 혈당값 측정도 실시했다. 사육 5주째에는 대조군, K 0.1군, K 0.6군, Pio군, W군에 대해서 10g의 먹이 공급을 1회 행하고, 다음날에 꼬리정맥에서 채혈하여 비절식시의 혈당값을 측정했다. 혈당값 측정은 글루테스트 센서(산와화학연구소사제)를 사용했다. 사육 6주째에는 대조군, K 0.1군, K 0.6군, Pio군, W군에 대해서 10g의 먹이 공급을 하고, 비절식 조건하에서 해부를 하여 부정소 주위 지방조직 채취 및 복부 대정맥에서 전채혈을 실시했다. 해부시 혈액에 대해서도 혈중 중성지방 및 유리 지방산 농도를 측정했다. 부정소 주위 지방으로부터는 ISOGEN(닛뽄진사제)을 사용해서 토털 RNA를 조제했다. 조제한 토털 RNA를 이용해서 정량 RT-PCR법에 의해 레지스틴(Resistin)유전자의 발현량을 측정했다. 역전사반응은 서모스크립트 RT-PCR시스템(Gibco BRL사제)을 이용해서 행하고, 정량 PCR은 LightCycler(Roche사) 및 LightCycler-FastStart DNA Master SYBR Green I(Roche사제)을 사용했다. 사용한 프라이머의 배열은,The effect of improving insulin resistance was evaluated using KKA Y mice (males). That is, eight-week-old KKA Y / Ta Jcl (Japanese Crea Co., Ltd.) of groups 1 to 8 were fed with CE-2 (Japanese Crea Co., Ltd.) and water freely for 1 week. Subsequently, the process was changed to AIN93 (standard composition by the National Institute of Nutrition, USA) powdered feed prepared using purified raw materials. In the experimental group, the control group (AIN93), the Kettle extract added 0.1 and 0.6% (wt%) to AIN93 (K 0.1, K 0.6 group), and the pioglitazone (trade name Actos, manufactured by Takeda Co., Ltd.) were added 0.05% (wt%). One group (Pio group) and the group (W group) which added 1.2% (weight%) of water-soluble extract were set. The feed was mixed with a water-soluble extract, the extract was added to the extract dilution and used. The control group, K 0.1 group, K 0.6 group, Pio group was given 5g powder feed daily. This amount is the amount that each individual can eat completely on a day, and the food intake can be made constant between groups by the main feeding method. For group W, free intake was made. Negative amounts were measured weekly. Fasting was carried out for about 15 hours at 2 weeks and 4 weeks after the start of breeding, after which blood was collected from the tail vein and the concentration of triglyceride and free fatty acid in blood was measured. Triglycerides were measured using Lipid liquid (Oriental spinner) and free fatty acids were measured using NEFA C-test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). At the fourth week of blood collection, blood glucose levels were measured at the time of fasting. At 5 weeks of breeding, 10 g of food was fed to the control group, K 0.1 group, K 0.6 group, Pio group, and W group once, and the blood glucose value at the time of non-fasting was measured on the following day. The blood glucose value was measured using a glue test sensor (manufactured by Sanwa Chemical Research Institute). At 6 weeks of breeding, 10 g of the control group, K 0.1 group, K 0.6 group, Pio group, and W group were fed and dissected under non-fasting conditions. . Blood levels at dissection were also measured for blood triglyceride and free fatty acid concentrations. The total RNA was prepared from the surrounding fat of ISO by using ISOGEN (manufactured by Nippon Jinjin Co., Ltd.). Using the prepared total RNA, the expression level of the resistance gene was measured by quantitative RT-PCR method. Reverse transcription was performed using a Thermoscript RT-PCR system (manufactured by Gibco BRL), and quantitative PCR was performed using LightCycler (Roche) and LightCycler-FastStart DNA Master SYBR Green I (manufactured by Roche). The array of primers used is

5'-CGTGGGACATTCGTGAAGAAAAAG-3'(서열번호 23)5'-CGTGGGACATTCGTGAAGAAAAAG-3 '(SEQ ID NO: 23)

5'-TGTGCTTGTGTGTGGATTCCC-3'(서열번호 24)이다. 레지스틴(Resistin)발현량은 산성 리보솜 단백질 36B4의 프라이머5'-TGTGCTTGTGTGTGGATTCCC-3 '(SEQ ID NO: 24). Resistancetin expression is a primer of acidic ribosomal protein 36B4.

5'-CCAAGCAGATGCAGCAGATCC 13'(서열번호 25)5'-CCAAGCAGATGCAGCAGATCC 13 '(SEQ ID NO: 25)

5'-CAGCAGCTGGCACCTTATTGG-3'(서열번호 26)5'-CAGCAGCTGGCACCTTATTGG-3 '(SEQ ID NO: 26)

을 이용했을 때의 측정값으로 표준화를 했다. 사육기간 중의 1일당의 음수량을 도 33에 나타냈다. 인슐린 저항성이 야기되어 고혈당을 발증한 KKAY마우스는음수량이 많아지고, 저항성이 개선된 마우스에서는 감소하는 것이 알려져 있다(Biosci. Biotech. Biochem., 60(2), 204-208, 1996, Kakuda들)이, K 0.6군 또는 W군에서도 당뇨병 개선약 투여군인 Pio군과 동일한 음수량 감소가 확인되었다. 5주째 비절식시 및 4주째 절식시의 혈당값을 도 34 및 35에 나타냈다. K 0.6군 및 W군에서는 Pio군과 마찬가지로 비절식시, 절식시 혈당값이 함께 대조군보다도 유의하게 저하되어 있었다. 사육 2주째, 4주째의 절식시 및 6주째(해부시) 비절식시의 혈중 유리 지방산 농도 및 혈중 중성지방 농도를 각각 도 36 및 37에 나타냈다. 이들 혈중 지방질 농도는 K 0.1, K 0.6, W의 각 군에서 대조군보다도 유의하게 저하되어 있었다. 도 38에 나타낸 바와 같이, 레지스틴(Resistin)유전자의 발현량은 K 0.6군, W군에서 대조군보다도 유의하게 저하되어 있었다.Normalized to the measured value at the time of using. 33 shows the amount of drinking water per day during the breeding period. It is known that KKA Y mice that develop high blood sugar due to insulin resistance have increased drinking water and decreased in mice with improved resistance (Biosci. Biotech. Biochem., 60 (2), 204-208, 1996, Kakuda). ), The same amount of drinking water was also reduced in the K 0.6 group or the W group as in the Pio group, which is the diabetic improving drug administration group. Blood glucose values at 5 weeks of fasting and 4 weeks of fasting are shown in FIGS. 34 and 35. In the K 0.6 group and the W group, as in the Pio group, the blood glucose values at the time of non-fasting and fasting were significantly lower than those of the control group. Blood free fatty acid concentrations and blood triglyceride concentrations during fasting at 2 weeks, 4 weeks, and 6 weeks (at anatomy) when fasting were shown in Figs. 36 and 37, respectively. These blood lipid concentrations were significantly lower in the K 0.1, K 0.6, and W groups than the control group. As shown in FIG. 38, the expression level of the resistancetin gene was significantly lower in the K 0.6 group and the W group than in the control group.

이상과 같이 도 33 내지 38에 나타낸 결과는 모두 KKAY마우스의 인슐린 저항성이, 이소후물론류와 루풀론류를 주성분으로 하는 이성화 홉 엑기스와 이소후물론류를 주성분으로 하는 수용성 홉 엑기스에 의해 경감한 것을 나타내고 있어, 이들 엑기스에 현저한 인슐린 저항성 개선작용이 있는 것이 밝혀졌다.As described above, the results shown in FIGS. 33 to 38 all reduced insulin resistance of KKA Y mice by the isomerized hop extract containing isofumulus and lupulon as the main component and the water-soluble hop extract containing isofumulus as the main component. It turned out that these extracts have a remarkable effect of improving insulin resistance.

실시예 7Example 7

5주령의 KKAy마우스를 1주간 순화사육(실시예 6에 기재) 후, 표준사료(실시예 6에 기재)를 투여하는 대조군 및 Kettle엑기스 0.6% 섞은 먹이(실시예 6에 기재)를 투여하는 K 0.6군을 각각 1군 6마리로 설정하고, 먹이 및 물 자유섭취 조건하에서 12주일 사육을 했다. 12주째에 5시간의 절식을 하고, 내당 능력시험을 이하의 요령으로 실시했다. 즉, 글루코오스 투여 전에 0분시의 혈당값을 실시예 6과 동일한 방법으로 측정했다. 그 후, 투여 글루코오스량이 체중 1㎏ 대해 2g이 되도록 20%(w/v) 글루코오스 수용액을 경구 존데를 이용해서 각 개체에 투여하고, 15분, 30분, 60분, 120분 후에 각각 혈당값을 측정했다. 인슐린 감수성 시험은 내당 능력시험 실시 1주일 후에 이하의 요령으로 실시했다. 즉 인슐린 투여 전에 비절식 조건하의 마우스의 O분시 혈당값을, 채취한 혈액을 생리식염수로 2배로 희석한 후, 내당 능력시험과 같이 측정했다. 그 후 투여 인슐린량이 체중 1㎏당 0.75U가 되도록, 생리식염수로 75mU/㎖로 조제한 돼지 인슐린 용액을 복강내에 투여했다. 투여 후 15분, 30분, 60분, 120분, 180분 후에 각각 혈당값을 측정했다.Five weeks-old KKA y mice were purified for one week (described in Example 6), and then treated with a standard feed (described in Example 6) and a control containing Kettle extract 0.6% (described in Example 6). K 0.6 groups were set to 6 animals per group, and were bred for 12 weeks under free feeding and water intake conditions. Fasting was carried out for 5 hours at the 12th week, and the glucose tolerance test was conducted as follows. That is, the blood glucose value at 0 minutes before glucose administration was measured in the same manner as in Example 6. Thereafter, a 20% (w / v) aqueous glucose solution was administered to each individual using oral sonde so that the amount of glucose administered was 2 g with respect to 1 kg of body weight, and blood glucose values were measured after 15, 30, 60 and 120 minutes, respectively. Measured. Insulin sensitivity test was conducted one week after the glucose tolerance test. That is, before the insulin administration, the O-minute blood glucose value of the mice under the non-fasting condition was diluted twice with physiological saline, and then measured as in the glucose tolerance test. Thereafter, a pig insulin solution prepared at 75 mU / ml in saline was administered intraperitoneally so that the amount of insulin administered was 0.75 U / kg body weight. Blood glucose values were measured after 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes and 180 minutes, respectively.

도 39에 나타낸 바와 같이, K 0.6군에서는 대조군에 비교해서 내당 능력이 개선되어 있는 것이 밝혀졌다. 또한 도 40에 나타낸 바와 같이, 중도의 인슐린 저항성을 나타내는 대조군과 비교해서 K 0.6군에서는 저항성이 개선되어 있는 경향이 관찰되었다. 이상의 결과로부터, 이소후물론류와 루풀론류를 주성분으로 하는 이성화 홉 엑기스에는 인슐린 저항성 개선작용이 있는 것이 밝혀졌다.As shown in FIG. 39, it was found that in the K 0.6 group, glucose tolerance was improved as compared with the control group. In addition, as shown in FIG. 40, the tendency of resistance improvement was observed in the K 0.6 group compared with the control group showing moderate insulin resistance. From the above results, it has been found that the isomerized hop extract mainly containing isofumulons and lupulons has an effect of improving insulin resistance.

실시예 8Example 8

C57BL/6에 고지방식을 부하하면, 비만 및 고혈당을 보이는 것이 알려져 있다(Ikemoto들, Metabolism, 45(12), 1539-46.1996). 그래서 식이유래의 인슐린 저항성 발현에 대한 홉 엑기스의 작용을 검토했다. 즉, 1군 8마리의 5주령 C57BL/6NCrj(일본 찰스리버사)를, CE-2(일본 크레아사) 및 물을 자유섭취시켜 1주 간 순화사육을 했다. 그 후, 정제원료를 사용해서 작성한 고지방 사료(표 2)에서의 사육으로 바꾸었다.Loading C57BL / 6 on a high fat diet is known to show obesity and hyperglycemia (Ikemotos, Metabolism, 45 (12), 1539-46.1996). Therefore, the effects of hop extract on dietary insulin resistance expression were examined. That is, eight-week-old C57BL / 6NCrj (Charles River, Japan), 8 birds per group, CE-2 (Japanese Crea, Inc.) and water were ingested freely and allowed to grow for 1 week. Then, it changed to breeding in the high fat feed (Table 2) prepared using the refined raw material.

고지방 사료 조성(수치는 중량%)High fat feed composition (% by weight) 홍화유Safflower oil 33.533.5 카제인Casein 29.029.0 수크로스Sucrose 23.323.3 비타민 믹스(오리엔탈 효모사제)Vitamin mix (made by oriental yeast company) 1.451.45 미네랄 믹스(오리엔탈 효모사제)Mineral mix (made by oriental yeast company) 5.085.08 셀룰로스 분말Cellulose powder 7.257.25 L-시스틴L-cystine 0.440.44

실험군에서서는 고지방식 먹이 공급군 및, 고지방식에 Kettle엑기스를 0.3%(중량%) 첨가한 군(K군), 수용성 엑기스를 0.6%(중량%) 첨가한 군(W군)을 설정했다. 사료 및 음료수는 사육기간 중 자유섭취로 하고, 사료는 매일 새 것으로 교환했다. 사육 개시 후 매주 체중측정을 실시했다. 도 41에 나타낸 바와 같이, K군, W군에서는 대조군에 비교해서 체중 증가가 완만했다. 또한, 사육 개시 후 60일째 이후에 1일당의 먹이 섭취량을 측정(6회)한 바, 도 42에 나타낸 바와 같이 각 군에서 먹이 섭취량에 유의차가 인지되지 않았다. 이상의 결과로부터, 홉 엑기스 중에 고지방식 부하에 의한 비만을 억제하는 작용이 있는 것이 확인되었다. 또한 사육 개시 후 84일째에, 대조군 및 W군의 2군에 대해서, 각 4개체를 이용해서 내당 능력시험을 실시했다. 방법은 실시예 7에 기술한 방법으로 행했다. 내당 능력시험의 결과, 도 43에 나타낸 바와 같이 W군에서 최고 혈당값, 120분 후 혈당값 모두 대조군보다도 낮았다.In the experimental group, a high fat dietary feeding group, a group in which 0.3% (wt%) of Kettle extract was added to the high fat diet (K group), and a group (W group) in which 0.6% (wt%) of the water-soluble extract were added. Feed and drink were free intake during the breeding period, and feed was exchanged for new ones every day. The body weight was measured weekly after the start of breeding. As shown in Fig. 41, in the K group and the W group, weight gain was slow compared to the control group. In addition, the food intake per day was measured (six times) after 60 days after the start of breeding, and as shown in FIG. 42, no significant difference was observed in the food intake in each group. From the above result, it was confirmed that the hop extract has an effect which suppresses obesity by the high fat diet load. On the 84th day after the start of breeding, the glucose tolerance test was conducted for each of the four groups of the control group and the W group. The method was carried out by the method described in Example 7. As a result of the glucose tolerance test, as shown in FIG. 43, the highest blood sugar value and the blood glucose value after 120 minutes were lower in the W group than the control group.

이상의 결과로부터, 이소후물론류를 주성분으로 하는 수용성 홉 엑기스에는내당능 증악을 개선하는 작용도 있는 것이 확인되었다.From the above results, it was confirmed that the water-soluble hop extract mainly containing isofumulus also has an effect of improving glucose tolerance.

실시예 9Example 9

PPARγ 아고니스트 스크리닝계의 구축과 활성의 평가결과를 나타낸다.The results of the construction and activity evaluation of the PPARγ agonist screening system are shown.

인간 PPARγ발현 플러스미드의 구축을 위해, 인간 심장 cDNA 라이브러리(Gibco사제)로부터 PPARγORF를 클로닝했다. 클로닝한 0RF는 시퀀스를 확인 후, 발현 벡터 pCI neo(Promega사제)의 NheI-SalI 부위에 접속했다. 클로닝에 사용한 프라이머의 배열은 다음과 같다.For the construction of human PPARγ expression plusmid, PPARγORF was cloned from the human cardiac cDNA library (manufactured by Gibco). The cloned 0RF was connected to the NheI-SalI site of the expression vector pCI neo (promega) after confirming the sequence. The arrangement of the primers used for cloning is as follows.

5'GCTAGCATGGTGGACACGGAAAGCCC3'(서열번호 27)5'GCTAGCATGGTGGACACGGAAAGCCC3 '(SEQ ID NO 27)

5'GTCGACAGTACATGTCCCTGTAGATCTC3'(서열번호 28)5'GTCGACAGTACATGTCCCTGTAGATCTC3 '(SEQ ID NO 28)

다음에 리포터 플러스미드 구축을 위해 PPRE를 3회 반복한 올리고 DNA를 제작하고, 반디 루시페라아제 레포터 벡터 pGL3-프로모터 벡터(Promega사제)의 KpnI-BglII부위에 삽입 후, 시퀀스를 확인했다. PPRE를 포함하는 올리고 DNA의 배열은 이하와 같다.Next, oligo DNA was produced by repeating PPRE three times to construct a reporter plusmid, inserted into the KpnI-BglII site of the bandi luciferase reporter vector pGL3-promoter vector (manufactured by Promega), and the sequence was confirmed. The arrangement of the oligo DNA containing PPRE is as follows.

5'CAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGT3'(서열번호 29)5'CAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGT3 '(SEQ ID NO: 29)

5'GATCTTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTTCCCGAACGTGACCTTTGTC3'(서열번호 30)5'GATCTTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTTCCCGAACGTGACCTTTGTC3 '(SEQ ID NO: 30)

이상의 플러스미드를 보정용Renilla루시페라아제 레포터 벡터 pRL-SV40 vector(Promega사제)와 함께 CV-1세포에 Lipofect AMINE(Gibco사제)을 이용해서 트랜스펙션했다. CV-1은 트랜스펙션 전날에 10% 소 태자(胎仔) 혈청(Gibco사제), 페니실린·스트렙토마이신(각각 10000단위, 1㎎/㎖, Gibco사제)을 함유하는 DMEM (Gibco사제) 2㎖을 넣은 12구멍 플레이트로, 5×104cells/㎖의 농도로, 37℃, 5% CO2조건하에서 배양한 것을 이용했다. 트랜스펙션 후, 포지티브 컨트롤은 피오글리타존(타케다사제) 1μM을 포함하는 전술의 DMEM배지에서 배양했다. 48시간 배양 후, 세포를 회수하고, 이중-루시페라제 레포터 애세이 시스템(Promega사제)으로 라이세이트를 제작하고, 반딧불이 루시페라아제, Renilla 루시페라아제 활성을 루미노미터(Luminous CT-9000D, DIA-IATRON사)로 측정했다. 반딧불이 루시페라아제 활성을 Renilla 루시페라아제 활성으로 나눈 값을 상대 루시페라아제 활성으로 했다.The above plusmide was transfected into the CV-1 cells using the Renilla luciferase reporter vector pRL-SV40 vector (manufactured by Promega) using Lipofect AMINE (manufactured by Gibco). CV-1 contains 2 ml of DMEM (manufactured by Gibco) containing 10% fetal calf serum (manufactured by Gibco) and penicillin streptomycin (10000 units, 1 mg / ml each by Gibco) on the day before transfection. A 12-hole plate was used, which was incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 at a concentration of 5 × 10 4 cells / ml. After transfection, positive control was incubated in the above-described DMEM medium containing 1 μM of pioglitazone (manufactured by Takeda Co., Ltd.). After 48 hours of incubation, the cells were harvested, lysates were prepared with the double-luciferase reporter assay system (promega), and firefly luciferase, Renilla luciferase activity was determined by luminometer (Luminous CT-9000D, DIA-IATRON). 4) measured. Firefly luciferase activity divided by Renilla luciferase activity was taken as relative luciferase activity.

상술의 애세이계를 사용해서 일련의 후물론 화합물(후물론, 코후물론, 이소후물론, 이소코후물론, 이소애드후물론)의 PPARγ/RXR alpha활성화 작용에 대해서 검토했다. 각각 1, 5, 10, 50μM의 농도로 검토한 결과, 모든 후물론 화합물에 있어서 활성이 확인되고, 대략 그 활성은 10μM일 때, 피오글리타존 1μM에 상당했다(도 44). 또한 테트라하이드로이소후물론에 대해서도 같은 활성이 인지되었다(도 45).Using the above assay system, the PPARγ / RXR alpha activating action of a series of fumulon compounds (fumulon, kofumulon, isofumulon, isofufumulon, isoaddhumululon) was examined. As a result of investigating at concentrations of 1, 5, 10 and 50 µM, the activity was confirmed in all the posterior compounds, and the activity was approximately 1 µM of pioglitazone when the activity was 10 µM (Fig. 44). The same activity was also recognized for tetrahydroisofumulon (FIG. 45).

실시예 10Example 10

융합 단백질을 포함하는 PPARγ 아고니스트 스크리닝계의 구축과 활성의 평가결과를 나타낸다.The results of the construction and evaluation of the PPARγ agonist screening system containing the fusion protein are shown.

인간 PPARγ발현 플러스미드의 구축을 위해, 인간 심장 cDNA 라이브러리(Gibco사제)로부터 PPARγ 리간드 결합영역(LBD;204a.a.-505a.a.)을 클로닝했다. 클로닝한 0RF는 시퀀스을 확인 후, 발현 벡터 pBind(Promega사제)의 BamHI-KpnI부위에 접속하고, PPARγ와 효모 Gal4 단백질과의 융합 단백질을 발현하는 벡터, pGR-Gal4-PPARγ를 구축했다. 클로닝에 사용한 프라이머의 배열은 다음과 같다.For the construction of human PPARγ expression plusmid, the PPARγ ligand binding region (LBD; 204a.a.-505a.a.) Was cloned from the human cardiac cDNA library (manufactured by Gibco). After confirming the sequence, the 0RF cloned was connected to the BamHI-KpnI site of the expression vector pBind (promega), and constructed a vector, pGR-Gal4-PPARγ, which expresses a fusion protein of PPARγ and yeast Gal4 protein. The arrangement of the primers used for cloning is as follows.

5'GGATCCTTTCTCATAATGCCATCAGGTTTG3'(서열번호 31)5'GGATCCTTTCTCATAATGCCATCAGGTTTG3 '(SEQ ID NO 31)

5'GGTACCTTCCGTGACAATCTGTCTGAG3'(서열번호 32)5'GGTACCTTCCGTGACAATCTGTCTGAG3 '(SEQ ID NO: 32)

다음에 pBind의 Gal4영역의 N말단측에 인간 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 N말단측 배열(1a.a.-76a.a.)을 Gal4와 읽기 범위가 일치하도록 접속했다. GR은 심장 cDNA 라이브러리(Gibco사제)로부터 PCR에 의해 클로닝했다. 클로닝에 사용한 프라이머의 배열은 이하와 같다.Next, the N-terminal side array (1a.a.-76a.a.) of the human glucocorticoid receptor (GR) was connected to the N-terminal side of the Gal4 region of pBind so that the reading range would match Gal4. GR was cloned by PCR from cardiac cDNA library (manufactured by Gibco). The arrangement of the primers used for cloning is as follows.

5'GCTAGCATGGACTCCAAAGAATCATTAAC3'(서열번호 33)5'GCTAGCATGGACTCCAAAGAATCATTAAC3 '(SEQ ID NO: 33)

5'TGGCTGCTGCGCATTGCTTA3'(서열번호 34)5'TGGCTGCTGCGCATTGCTTA3 '(SEQ ID NO 34)

레포터 플라스미드로서, 프로모터 영역에 Gal4결합 부위가 5카피 도입된 반딧불이 루시페라아제 발현 벡터인 pG5luc(Promega사제)을 이용했다. pGR-Gal4-PPARγ와 pG5luc를 CV-1세포에 LipofectAMINE(Gibco사제)을 이용해서 트랜스펙션했다. 트랜스펙션 후 검체 또는 대조(피오글리타존)를 첨가한 배지(DMEM, Gibco사제)로 교환하고, 48시간 배양 후에 세포를 회수했다. 세포 회수 후 이중-루시페러제 레포터 애세이 시스템(Promega사제)으로 세포용해액을 제작하고, 반딧불이 루시페라아제 활성을 루미노미터(Luminous CT-9000D, DIA-IATRON사)로 측정했다. 또한, 세포용해액의 단백질 농도를 Dc Protein asssay(BI0-RAD)에 의해 측정하고, 반딧불이 루시페라아제 활성의 값을 단백질 농도로 표준화했다. 결과는 음성대조의 값을 1로 했을 때의 상대값으로 표기했다.As the reporter plasmid, pG5luc (manufactured by Promega), a firefly luciferase expression vector in which five copies of the Gal4 binding site was introduced into the promoter region, was used. pGR-Gal4-PPARγ and pG5luc were transfected into CV-1 cells using LipofectAMINE (manufactured by Gibco). After transfection, the sample or control (pioglitazone) was added and replaced with a medium (DMEM, manufactured by Gibco), and cells were recovered after incubation for 48 hours. After cell recovery, cell lysates were prepared using a double-luciferase reporter assay system (promega), and firefly luciferase activity was measured by a luminometer (Luminous CT-9000D, DIA-IATRON). In addition, the protein concentration of the cell lysate was measured by Dc Protein asssay (BI0-RAD), and the value of firefly luciferase activity was normalized to the protein concentration. The results are expressed as relative values when the value of the negative control is set to 1.

상술의 애세이계를 사용하여 Kettle엑기스 및 일련의 후물론 화합물(후물론, 코후물론, 이소후물론, 이소코후물론)의 PPARγ활성화 작용에 대해서 검토했다. Kettle엑기스는 0.05, 0.5, 5㎍/㎖이고, 후물론 화합물은 각각 1, 3, 10μM의 농도로 검토한 결과, 실시예 9와 같이, 시험을 행한 모든 시료에 있어서 활성이 확인되었다(도 46).Using the above-described assay system, the PPARγ-activating action of Kettle extract and a series of fumulon compounds (fumulon, kofumulon, isofumulon, isofufumulon) was examined. Kettle extracts were 0.05, 0.5, and 5 µg / ml, and after the compound was examined at concentrations of 1, 3, and 10 µM, respectively, the activity was confirmed in all samples tested as in Example 9 (Fig. 46). ).

실시예 11Example 11

PPARα 아고니스트 스크리닝계의 구축과 활성의 평가결과를 나타낸다.The results of the construction and activity evaluation of the PPARα agonist screening system are shown.

PPARα에 대해서도, 이하에 기술한 점 이외에는 모두 PPARγ의 경우와 같이 스크리닝계를 구축했다. 클로닝에 이용한 프라이머의 배열은 이하와 같다.Also about PPAR (alpha), the screening system was constructed similarly to the case of PPAR (gamma) except for the point described below. The arrangement of the primers used for cloning is as follows.

5'GGATCCTTTCACACAACGCGATTCGTTTTG3'(서열번호 35)5'GGATCCTTTCACACAACGCGATTCGTTTTG3 '(SEQ ID NO: 35)

5'GGTACCGTACATGTCCCTGTAGATCTC3'(서열번호 36)5'GGTACCGTACATGTCCCTGTAGATCTC3 '(SEQ ID NO: 36)

트랜스펙션도 PPARγ의 계와 마찬가지로 실시했는데, PPARα의 경우, 대조에 Wy 14,643(와코 준야쿠사제)을 사용했다.Transfection was performed similarly to the system of PPARγ. In the case of PPARα, Wy 14,643 (manufactured by Wako Junyaku Co., Ltd.) was used as a control.

상술의 애세이계를 이용하여, 수용성 엑기스를 50, 100, 500㎍/㎖의 농도로 검토한 결과, 50, 100μg/㎖일 때에 수용성 엑기스의 PPARα활성화 능력이 확인되었다(도 47).Using the above-described assay system, the water-soluble extracts were examined at concentrations of 50, 100 and 500 µg / ml. As a result, the PPARα activation ability of the water-soluble extracts was confirmed at 50 and 100 µg / ml (Fig. 47).

실시예 12:식품에의 배합예Example 12 Formulation Example in Food

설탕 650g에 물엿 300g을 150℃로 가열융해하고, 120℃로 냉각 후, 시트르산10g을 가한 후에, 실시예 2에 기재된 수용성 엑기스를 30g, 향료 10g을 첨가 후, 교반하여 균일화한 후에, 성형하여 냉각시켜 캔디를 얻었다.300 g of starch syrup was heated and melted at 150 ° C. to 650 g of sugar, 10 g of citric acid was added after cooling to 120 ° C., 30 g of water-soluble extract described in Example 2 and 10 g of fragrance were added, stirred and homogenized, and then molded and cooled. To get candy.

실시예 13Example 13

분획한 시스이소후물론, 트랜스이소후물론, 시스이소애드후물론, 트랜스이소애드후물론, 시스이소코후물론, 및 트랜스이소코후물론를 함유하는 획분의 지질대사 개선효과에 대해서 C57BL/6마우스(암컷)를 이용해서 평가를 했다. 즉, 수용성 엑기스(실시예 2 기재)로부터, 동(同)엑기스에 포함되는 시스이소후물론, 트랜스이소후물론, 시스이소애드후물론, 트랜스이소애드후물론, 시스이소코후물론, 트랜스이소코후물론을 포함하는 획분(이하, 「정제 이소후물론류 획분」이라고 한다)의 분획을 했다. 수용성 엑기스를 염산으로 중화한 후, 동결건조하고, 동결건조물 3.5g을 실리카 겔 크로마토그래피(3.5×33cm)로 분획했다. 컬럼은 헥산:아세트산 에틸(2:1)로 평형화하여 용출시켰다. 용출액을 20㎖씩 프랙션 콜렉터로 분취하고, HPLC로 순도를 확인했다(분석조건은 참고예에 기재). 24번째로부터 60번째의 프랙션을 모아 차광하, 로터리 에버포레이터로 농축 건고함으로써, 시스이소후물론, 트랜스이소후물론, 시스이소애드후물론, 트랜스이소애드후물론, 시스이소코후물론, 및 트랜스이소코후물론을 포함하는 정제 이소후물론류 획분 1g을 얻었다. 상기 획분의 조성비는 HPLC의 크로마토그래피의 면적비에 근거하면, 이소코후물론(시스형+트랜스형):이소후물론(시스형+트랜스형):이소애드후물론((시스형+트랜스형)=50.2:27.1:22.7이었다. 1군 8마리의 5주령 C57BL/6NCrj 암컷(일본 찰스리버)을 CE2(일본 크레아), 및 물을 자유섭취시켜 1주간 사육했다. 그 후, AIN76A (실시예 2에 기재)에 0.2% 콜레스테롤 및 0.3% 셀룰로오스를 첨가한 먹이를 주는 군(이하 「C군」이라고 한다), AIN76A에 0.2% 콜레스테롤 및 1% 수용성 엑기스를 첨가한 먹이를 주는 군(이하 「W군」이라고 한다), AIN76A에 0.2% 콜레스테롤 및 상기 정제 이소후물론류 획분을 0.3% 첨가한 먹이를 주는 군(이하 「IH군」으로 한다;본 먹이에 포함되는 이소후물론류의 함량과 W군의 먹이에 포함되는 이소후물론류의 함량은 거의 등량이다)의 3군의 설정을 했다. 먹이의 작성방법, 및 투여방법은 실시예 2에 따랐다. 또한 본 실험에 있어서는 개별 사육을 하고, 매일 3.5g의 먹이를 주었다. 또 체를 사용함으로써 먹다 남긴 먹이량의 측정도 하여 섭식량에 대해서는 그 값을 감해서 계산했다. 1주 후 비절식하에서 해부를 하여 복부정맥에서 전채혈을 행하고, 중성지방의 측정을 실시예 1의 방법에 따라 측정했다(도 48). IH군 및 W군 어느 것에 있어서나 유의하게 혈중 중성지방량을 저하시켰다. 또 간장 1g당의, 콜레스테롤 함량, 중성지방 함량, 인지질 함량을 측정한 바(도 49 내지 51), IH군, W군어느 것에 있어서나 콜레스테롤 함량의 유의한 저하, 및 중성지방 함량의 감소경향을 확인했다. 또 체중추이를 도 52에, 또 섭취 칼로리당의 체중 증가량을 도 53에 나타낸다. W군에 있어서, 유의한 체중의 저하, 및 IH군에 있어서 섭취 칼로리당의 체중 증가가 유의하게 적은 것이 나타났다. 이상의 실시예로부터, 정제 이소후물론류 획분은 지질대사 개선효과, 혈장의 중성지방 저하효과, 간장에의 콜레스테롤의 축적 방지효과, 및 체중 증가의 억제효과를 가지는 것이 밝혀졌다.C57BL / 6 mice (females) were applied to the lipid metabolism-improving effect of fractions containing cisisofumul, transisofumul, cisisoadfumul, transisoadfumul, cisisocofumul, and transisocofumul. It evaluated by using. Namely, cis iso-fuel, trans iso-fuel, cis-iso-ad-fuel, trans-iso-ad-fuel, cis-iso-co-fuel, and trans-iso-co-fuel are contained in the extract from the water-soluble extract (described in Example 2). Fractions to contain (hereinafter, referred to as "purified iso-of course" fractions) were fractionated. The aqueous extract was neutralized with hydrochloric acid, then lyophilized, and 3.5 g of the lyophilisate was fractionated by silica gel chromatography (3.5 x 33 cm). The column was eluted by equilibration with hexane: ethyl acetate (2: 1). Each 20 mL of the eluate was fractionated with a fraction collector, and purity was confirmed by HPLC (analytical conditions described in Reference Examples). By collecting the 60th fraction from the 24th, and condensing and drying it with a rotary evaporator, it is cis iso material, trans iso material, cis iso ad material, trans iso material, cis iso material, and trans iso 1 g of purified isofumulus fractions including humulon were obtained. The composition ratio of the fraction is based on the chromatographic area ratio of the HPLC, and isocofumulon (cis + trans): isofumulon (cis + trans): isoaddhumulon ((cis + trans) = The five-week-old C57BL / 6NCrj females (Japanese Charles River) of eight group 1 were bred for free for one week by CE2 (Japanese Crea) and water, and then AIN76A (Example 2). The group which feeds 0.2% cholesterol and 0.3% cellulose to the base material (hereinafter "C group"), the group which feeds 0.2% cholesterol and 1% water soluble extract to AIN76A (hereinafter "W group") AIN76A is fed to AIN76A by adding 0.2% cholesterol and 0.3% of the purified isofumulus fractions (hereinafter referred to as "IH group"; the content of isofumulus in the feed and the W group The amount of iso-fumulus in the food is almost equal). The preparation method and administration method were according to Example 2. In this experiment, individual breeding and feeding of 3.5g were given daily, and the value of the feeding amount was also measured by measuring the amount of food left by using a sieve. One week later, the patient was dissected under non-fasting and whole blood was collected from the abdominal vein, and the measurement of triglycerides was measured according to the method of Example 1 (FIG. 48). B significantly lowered the amount of triglyceride in the blood, and the cholesterol content, triglyceride content, and phospholipid content per 1 g of soy sauce were measured (Figs. 49 to 51). In addition, the weight trend is shown in Fig. 52, and the weight gain per calorie intake is shown in Fig. 53. In the W group, significant decrease in body weight and in the IH group were shown. According to the above examples, the purified iso-fumulus fraction has the effect of improving lipid metabolism, lowering triglyceride of plasma, preventing accumulation of cholesterol in liver, and suppressing weight gain. It has been found to have an effect.

실시예 14Example 14

분획한 루풀론의 지질대사 개선효과에 대해서 C57BL/6마우스(암컷)를 이용해서 평가를 했다. 즉, 홉 펠렛(CAS펠렛, 체코슬로바키아, 자쯔산)으로 루풀론의 정제를 했다. 약 2.5㎏의 홉 펠렛를 4리터의 아세트산 에틸로 3회 추출을 하고, 감압농축을 하여 짙은 녹색의 엑기스를 얻었다(329.17g). 동(同)엑기스 중 262.7g으로부터 실리카 겔 컬럼에 의해 분획을 했다. 컬럼은 헥산-아세트산 에틸의 혼액을 이용해서 스텝 와이즈로 용출시켜 15개의 프랙션을 얻었다. 3번째의 프랙션(41.8g)에 대해서 실리카 겔 컬럼을 이용해서 다시 분획을 행하고, 헥산:아세트산 에틸(20:1) 용액으로 용출시킨 프랙션을 재결정하고, 루풀론(1.88g, 하얀 침정, 수량 약 0.094%)을 얻었다. 또 1군 8마리의 5주령 C57BL/6NCrj 암컷(일본 찰스리버)을 CE2(일본 크레아), 및 물을 자유섭취시켜 1주간 사육했다. 그 후, AIN76A(실시예 2에 기재)에 0.2% 콜레스테롤 및 0.3% 셀룰로오스를 첨가한 먹이를 주는 군(이하 「C군」이라고 한다), AIN76A에 0.2% 콜레스테롤 및 루풀론을 0.3% 첨가한 먹이를 주는 군(이하 「L군」이라고 한다)의 2군의 설정을 했다. 먹이의 작성방법, 및 투여방법은 실시예 2에 따랐다. 시험식 투여 1주 후, 비절식하에서 해부를 했다. 간장 1g당의, 콜레스테롤 함량, 중성지방 함량, 인지질 함량을 측정한 바(도 54 내지 56), L군에 있어서 콜레스테롤 함량의 유의한 저하를 확인했다. 또 체중추이를 도 57에, 또 섭취 칼로리당의 체중 증가량을 도 58에 나타낸다. L군에 있어서, 유의한 체중의 저하, 및 섭취 칼로리당의 체중 증가가 유의하게 적은 것이 나타났다. 이상의 실시예로부터, 루풀론은 지질대사 개선효과, 간장에의 콜레스테롤의 축적 방지효과, 및 체중 증가의 억제효과를 가지는 것이 밝혀졌다.The lipid metabolism-improving effect of the fractionated lupulon was evaluated using C57BL / 6 mice (females). In other words, lupulon was purified by hop pellets (CAS pellets, Czechoslovakia, or Zatsu). Approximately 2.5 kg of hop pellets were extracted three times with 4 liters of ethyl acetate and concentrated under reduced pressure to give a dark green extract (329.17 g). Fractionation was carried out from a silica gel column from 262.7 g of the extract. The column was eluted with stepwise using a mixture of hexane and ethyl acetate to obtain 15 fractions. The third fraction (41.8 g) was fractionated again using a silica gel column, and the fraction eluted with a hexane: ethyl acetate (20: 1) solution was recrystallized, and lupulon (1.88 g, white needle, Yield of about 0.094%). In addition, eight females of 8-week-old C57BL / 6NCrj (Charles River, Japan) were fed with CE2 (Japanese Crea) and water for 1 week. Thereafter, AIN76A (described in Example 2) was fed a group containing 0.2% cholesterol and 0.3% cellulose (hereinafter referred to as "C group"), and AIN76A was added 0.2% cholesterol and lupulon 0.3%. We did two groups of group (we called "L group" as follows) to give. Preparation method and administration method of the food was according to Example 2. One week after the administration of the trial, dissection was performed under fasting. The cholesterol content, triglyceride content, and phospholipid content per 1 g of soy sauce were measured (Figs. 54 to 56), and a significant decrease in cholesterol content was confirmed in the L group. In addition, the weight change is shown in FIG. 57, and the weight gain amount per intake calorie is shown in FIG. In the L group, significant decrease in body weight and weight gain per calorie intake were significantly less. From the above examples, it was found that lupulon has an effect of improving lipid metabolism, preventing the accumulation of cholesterol in the liver, and inhibiting weight gain.

실시예 15Example 15

C57BL/6에 실시예 8에 나타낸 고지방식을 12주간 섭취시키고, 인슐린 저항성을 야기시킨 마우스에 대해서, 수용성 홉 엑기스를 10일간 연속 경구투여(100, 330mg/㎏/day)를 실시했다. 투여 종료 후, 16시간 절식 후에 내당 능력시험(OGTT)을 실시했다. 또한, 참고예에 기재한 방법에 따라 조제한 이소코후물론의 정제물(시스체와 트랜스체의 혼합물)을 마찬가지로 인슐린 저항성을 야기시킨 마우스에 대해서, 10일간 연속 경구투여(10, 30㎎/㎏/day)를 실시했다. 각각 투여 종료 후, 16시간 절식 후에 내당 능력시험(OGTT)을 실시했다. OGTT는 채혈 및 혈당값 측정 후에 글루코오스 수용액을 1g/㎏으로 투여하고, 15, 30, 60분으로 채혈 및 혈당값의 측정을, 120분으로 혈당값 측정을 했다. 경시적인 혈중 인슐린 농도변화를 인슐린 측정 키트(모리나가 생과학연구소)를 이용해서 측정했다.The mice fed the high fat diet shown in Example 8 in C57BL / 6 for 12 weeks and caused insulin resistance were subjected to continuous oral administration of water-soluble hop extracts (100, 330 mg / kg / day) for 10 days. After the end of the administration, the glucose tolerance test (OGTT) was performed 16 hours after fasting. In addition, 10-day oral administration (10, 30 mg / kg / kg) of isocofumulon (formulated mixture of cis body and trans body) prepared according to the method described in Reference Example was similarly induced in mice with insulin resistance. day). After completion of each administration, the glucose tolerance test (OGTT) was performed 16 hours after fasting. The OGTT administered the aqueous glucose solution at 1 g / kg after blood collection and blood glucose measurement, and the blood glucose measurement was measured at 120 minutes for the measurement of blood collection and blood glucose values at 15, 30, and 60 minutes. Changes in blood insulin concentrations over time were measured using an insulin measurement kit (Morinaga Institute of Bioscience).

수용성 엑기스 투여군의 혈당값과 인슐린 농도의 변동을 도 59 및 60에 나타냈다. 수용성 엑기스 투여군(도 중 「W군」이라고 표기)에서는 내당 능력, 인슐린 저항성의 개선이 인지되었다. 정제한 이소코후물론 투여군(도 중 「IH군」이라고 표기)의 혈당값과 인슐린 농도의 변동을 도 61 및 62에 나타냈다. 정제 이소코후물론 투여군에서도 수용 1성 엑기스 투여군과 마찬가지로 내당 능력의 개선이 인지되었다. 또한, 인슐린 농도에 대해서도 포도당 투여 전의 농도가 유의하게 저하하고, 그 후의 농도에 대해서도 저하경향이 인지된 점에서, 인슐린 저항성의 개선이 시사되었다. 이상의 결과로부터, 10일간의 홉 엑기스 단기투여에 의해 고지방식 부하 마우스의 인슐린 저항성이 개선하는 것, 또한 그 작용은 이소코후물론 정제물에 대해서도 마찬가지로 인지되는 것이 확인되었다.59 and 60 show fluctuations in blood glucose values and insulin concentrations in the water-soluble extract administration group. Improvement in glucose tolerance and insulin resistance was recognized in the water-soluble extract administration group (denoted "W group" in the figure). 61 and 62 show fluctuations in blood glucose values and insulin concentrations of the purified isocofumulon administration group (denoted as "IH group" in the figure). In the purified isocofumulon-administered group, the improvement in glucose tolerance was recognized as in the soluble monoextract-administered group. In addition, the insulin concentration was significantly lowered before the administration of glucose to the insulin concentration, and the decrease in the concentration thereof was also recognized, suggesting an improvement in insulin resistance. From the above results, it was confirmed that the insulin resistance of high-fat diet mice was improved by short-term administration of hop extract for 10 days, and its effect was similarly recognized for isocofumulon tablets.

실시예 16Example 16

ApoE 녹아웃 마우스(Jackson laboratory에서 수입), 수컷 8주령을 18마리 구입하고, 실시예 1, 표 1에 기재된 고지방·고콜레스테롤식 섭취하에서, 수용성 엑기스 군(실시예 2에 기재)(W) 및 컨트롤군(C)에 9마리씩 군을 나누어 10주간 사육을 했다. 10주간 경과 후, 에테르 마취하, 복부 대정맥에서 탈혈에 의해 도살했다. 간장, 지방 등의 장기를 취득 후, 간장에 대해서는 액체질소로 순식간에 동결시켰다. 또 심장을 붙인 상태로 대동맥을 적출했다. 대동맥에 대해서는 흉부대동맥과 복부대동맥을 전개한 채 10% 포르말린액으로 고정을 하고, 그 후 Oil-red-O염색을 했다. 대동맥궁, 대동맥변에 대해서는 10% 포르말린액에 침지 고정 후, 둥글게 자른 상태로 파라핀 포매하고, 박절 후, Hematoxylin Eosin 및 Elastica Van gieson염색을 행했다. Oil-red-O염색을 행한 흉부대동맥, 복부대동맥의 죽상 경화병소 면적, 혈관 총면적, EVG염색을 행한 대동맥궁, 대동맥변의 단면 내막 면적, 및 단면 총면적의 해석은 미소측량용 타블렛·메이저 유닛 VM-30(올림푸스 광학)을 이용해서 행했다. 결과의 산출은 흉부대동맥, 복부대동맥의 각각에 대해서 죽상 경화 병변 면적율(=Oil-red-O 농염 면적÷혈관 총면적×100), 대동맥궁, 대동맥변의 각각에 대해서 내막 비후도(=내막 면적÷중막 면적, 보다 자세하게는=내막 단면적÷(내막 내지 중막 단면적-내막 단면적))을 산출했다. 혈장 중의 호모 시스테인량에 대해서, 호모 시스테인 측정시약(유니티카사)을 이용해서 첨부의 매뉴얼에 따라 측정했다. 간장 중성지방에 대해서는 실시예 1의 방법에 따라 측정했다.ApoE knockout mice (imported from Jackson laboratory) and 18 male 8-week-olds were purchased, and the water-soluble extract group (described in Example 2) (W) and control under the high fat and high cholesterol dietary ingestion described in Example 1 and Table 1 9 animals were divided into groups (C) for 10 weeks. After 10 weeks, they were slaughtered by desorption in the abdominal vena cava under ether anesthesia. After obtaining organs such as soy sauce and fat, the liver was immediately frozen with liquid nitrogen. The aorta was also removed with the heart attached. The aorta was fixed with 10% formalin fluid while the thoracic and abdominal aorta were developed, and then oil-red-O staining was performed. The aortic arch and the aortic lesion were immersed and fixed in 10% formalin solution, paraffin-embedded in a round cut state, and then dissected, and then stained with Hematoxylin Eosin and Elastica Van gieson. The oil-red-O staining of the thoracic aorta, abdominal aorta, atherosclerotic lesion area, vascular total area, aortic arch subjected to EVG staining, cross-sectional endothelial area of aortic lesion, and cross-sectional total area were analyzed. It carried out using 30 (Olympus optics). Calculations of the results showed the atherosclerotic lesion area ratio (= Oil-red-O pneumonia area ÷ total area × 100) for each of the thoracic and abdominal aorta, and the endometrial thickening for the aortic arch and the aortic lesion. Area, more specifically = inner film cross-sectional area ÷ (intimate to middle film cross-sectional area-inner film cross-sectional area) was calculated. About the amount of homocysteine in plasma, it measured using the homocysteine measuring reagent (Unica Corp.) according to the attached manual. Soy triglycerides were measured according to the method of Example 1.

그 결과, 흉부대동맥 죽상 경화소 면적(도 63), 복부대동맥 죽상 경화소 면적(도 64), 대동맥궁 내막 비후도(도 65), 대동맥변 내막 비후도(도 66) 모두 수용성 엑기스(W)에 의해 감소가 관찰되었다. 아울러 해부시의 체중(도 67), 및 복강내 지방중량(도 68)은 W군에서 유의하게 낮고, 또 간장의 중성지방 함량의 감소가 관찰되었다(도 69). 또한 혈장 중의 호모 시스테인량이 수용성 엑기스(W)에 의해 감소하는 것이 나타났다(도 70).As a result, the chest aortic atherosclerotic area (FIG. 63), the abdominal aortic atherosclerosis area (FIG. 64), the aortic arch intima thickening (FIG. 65), and the aortic intima thickening (FIG. 66) were all soluble extracts (W). Decrease was observed. In addition, the body weight (FIG. 67) and the intraperitoneal fat weight (FIG. 68) at the time of dissection were significantly lower in the W group, and a decrease in the triglyceride content of the liver was observed (FIG. 69). It was also shown that the amount of homocysteine in plasma was reduced by the water soluble extract (W) (FIG. 70).

이상으로부터, 이소후물론류를 주성분으로 하는 수용성 엑기스(W)는 뛰어난 항동맥 경화작용효과, 지질대사 개선효과, 체중 증가 억제효과, 내장지방의 축적 억제효과를 가지는 것이 밝혀졌다.From the above, it has been found that the water-soluble extract (W), which is mainly composed of isofumulus, has an excellent anti-arteriosclerosis effect, lipid metabolism improvement effect, weight gain inhibitory effect, and visceral fat accumulation inhibitory effect.

실시예 17Example 17

홉 엑기스 및 수용성 엑기스의 대장점막에의 영향에 대해서 평가를 했다. 지표로서는 Fischer 344 래트(수컷)에 있어서의 대장점막의 PGE2 생산량을 이용했다. 구체적으로는 4주령의 Fischer 344 수컷래트(일본 찰스리버사)를 AIN-76A(실시예 3에 기재) 및 물을 자유섭취시켜 3일간 사육하고, 순화시켰다. 그 후, 5주령부터, 1군당 4마리씩 합계 3군으로 군을 나누고, 시험식 투여를 시작했다. 즉, 1군은 AIN-76A군(C), 2군은 AIN-76A에 1%의 홉 엑기스(실시예 2에 기재)를 첨가한 군(H), 3군은 AIN-76A에 1% 수용성 엑기스(실시예 2에 기재)를 첨가한 군(W)이다. 1주 후, 해부를 하여 대장을 적출하고, 생리식염수로 장내용물을 세정 후, 세로방향으로 잘라 열었다. 이 대장의 점막조직을 슬라이드 글라스(마쯔나미)에 의해 깎아내어 500㎕의 PBS에 현탁시켰다. 본 점막조직을 호모지나이저에 의해 파쇄하고, 10000g으로 5분간 원심하고, 상청을 PGE2측정에 제공했다. PGE2측정은 프로스타그란딘 E2 엔자임임노애세이시스템(아마샴 파머시아 바이오테크사, 제품 코드 RPN222)을 사용하여 그 조작순서에 따라 정량을 행했다.The effects of hop extract and water soluble extract on the colonic mucosa were evaluated. PGE2 production of large intestinal mucosa in Fischer 344 rats (males) was used as an index. Specifically, four-week-old Fischer 344 male rats (Charles River, Japan) were bred for 3 days by free ingestion of AIN-76A (described in Example 3) and water, and then purified. Thereafter, from 5 weeks of age, the groups were divided into three groups of four animals per group, and trial administration was started. That is, group 1 is AIN-76A group (C), group 2 is group A added 1% hop extract (described in Example 2) to AIN-76A, and group 3 is 1% water-soluble in AIN-76A. It is the group (W) which added the extract (described in Example 2). One week later, the colon was dissected, the bowel contents were washed with physiological saline, and then cut vertically and opened. The large intestine mucosa was excised with slide glass (Matsunami) and suspended in 500 µl of PBS. The mucosa was disrupted by a homogenizer, centrifuged at 10000 g for 5 minutes, and the supernatant was used for PGE 2 measurement. PGE2 measurement was quantified using the prostaglandin E2 enzyme no assay system (Amarsham Palmersia Biotech, product code RPN222) according to the procedure.

그 결과, 홉 엑기스 1% 섞은 먹이 투여군(H)에 유의한 PGE2 생산량의 증가를 확인했지만, 수용성 엑기스 1% 섞은 먹이 투여군(W)에는 유의한 PGE2 생산량의 증가는 인지되지 않았다(도 71). 또한, 홉 엑기스 1% 섞은 먹이 투여군(H)에는 맹장의 비대 및 설사의 증상이 인지되었다.As a result, a significant increase in PGE2 production was observed in the food administration group (H) mixed with 1% hop extract, but no significant increase in PGE2 production was observed in the food administration group (W) mixed with 1% water soluble extract (FIG. 71). In addition, the symptom of hypertrophy and diarrhea of the cecum was recognized in the food-administered group (H) mixed with hop extract 1%.

이상으로부터, 고농도로 섭취했을 경우, 후물론류를 주성분으로 하는 홉 엑기스를 투여했을 경우에 관찰되는 염증이 이소후물론류를 주성분으로 하는 수용성 엑기스를 투여했을 경우에는 인지되지 않는 것이 밝혀졌다.From the above, it has been found that the inflammation observed when the hop extract containing as a main ingredient is administered after ingestion at a high concentration is not recognized when the water-soluble extract including as a main ingredient is administered.

<110> Kirin Beer Kabushiki Kaisha <120> Compositions and foods for improving lipid metabolism <130> 140875PX <150> 36798/2002 <151> 2002-02-14 <150> 139700/2002 <151> 2002-05-15 <160> 36 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: PCR primer <400> 1 atctatgacc aggttcagtc gggg 24 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: PCR primer <400> 2 ccacgccact tccttgctct tc 22 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: PCR primer <400> 3 ggaactacag gcaaccccaa ag 22 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: PCR primer <400> 4 cttgaggtcg tccataagca gc 22 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: PCR primer <400> 5 tgctagtgat ggacgagctg g 21 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial 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Claims (17)

하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는 의약 조성물.By activation of a compound of formula (I), (II), (III), (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient A pharmaceutical composition used for the treatment, prevention, or amelioration of a disease or condition that can be treated, prevented, or ameliorated. <화학식 I><Formula I> [상기 식중, R1및 R2는 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타내고, R3및 R4는 수산기, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타내는데, R3과 R4가 동시에 수산기를 나타내는 경우는 없다.][Wherein, R 1 and R 2 represent a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and R 3 and R 4 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group, wherein R 3 and R 4 do not represent hydroxyl groups at the same time.] <화학식 II><Formula II> [상기 식중, R5, R6, 및 R7은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타내고, R8및 R9는 수소원자, 수산기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, -C(=O)R10, 또는 -CH(-OH)R10을 나타내고, R10은 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타내는데, R8과 R9가 동시에 수산기를 나타내는 경우는 없다.][Wherein, R 5 , R 6 , and R 7 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, —C (═O) R 10 , or —CH (—OH) R 10 represents R 10 represents a C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group, wherein R 8 and R 9 does not represent hydroxyl groups at the same time.] <화학식 III><Formula III> [상기 식중, R11및 R12는 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타내고, R13및 R14는 수산기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, -C(=O)R15, 또는 -CH(-OH)R15를 나타내고, R15는 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타내는데, R13과 R14가 동시에 수산기를 나타내는 경우는 없다.][Wherein, R 11 and R 12 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 13 and R 14 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, -C (= O) R 15 , or -CH (-OH) R 15 , R 15 represents a C 1-6 alkyl group or C 2-6 alkenyl group, where R 13 and R 14 simultaneously represent a hydroxyl group There is no.] <화학식 IV><Formula IV> [상기 식중, R16, R17, 및 R18은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 C2-6알케닐기를 나타낸다.][Wherein, R 16 , R 17 , and R 18 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group.] <화학식 V><Formula V> [상기 식중, R19는 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기를 나타낸다.][Wherein, R 19 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group.] 제1항에 있어서, PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상이, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 지질대사 이상, 고지혈증, 인슐린 저항성 또는 이것에 관련되는 질환, 비만증, 또는 체중 증가인 의약 조성물.The disease or condition according to claim 1, wherein the disease or condition that can be treated, prevented or ameliorated by activation of PPAR is diabetes, diabetic complications, lipid metabolism abnormality, hyperlipidemia, insulin resistance or a disease associated with it, obesity, or body weight. Pharmaceutical composition that is an increase. 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중 감량에 이용되는 조성물.Improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, or comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient. Compositions used for weight loss. 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 PPAR 활성화용 조성물.A composition for activating PPAR comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식품의 형태로 제공되는 조성물.The composition of any one of claims 1 to 4, which is provided in the form of a food. 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스를 유효성분으로서 포함하는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중 감량에 이용되는 식품.Improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, or comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract as an active ingredient. Food used to lose weight. 제6항에 있어서, 건강식품, 기능성 식품, 특정보건용 식품, 또는 병자용 식품인 식품.The food according to claim 6, which is a health food, a functional food, a particular health food, or a sick food. 제6항 또는 제7항에 있어서, 음료의 형태로 제공되는 식품.8. The food of claim 6 or 7, which is provided in the form of a beverage. PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는 의약의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 사용.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for use in the treatment, prevention or amelioration of a disease or condition that may be treated, prevented or ameliorated by activation of a PPAR. , Or use of hop extract and / or isomerized hop extract. 제9항에 있어서, PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상이, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 지질대사 이상, 고지혈증, 인슐린 저항성 또는 이것에 관련되는 질환, 비만증, 또는 체중 증가인 사용.The disease or condition according to claim 9, wherein the disease or condition that can be treated, prevented, or ameliorated by activation of PPAR is diabetes, diabetic complications, lipid metabolism abnormality, hyperlipidemia, insulin resistance, or a disease associated with it, obesity, or body weight. Use which is increase. 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중 감량에 이용되는 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 사용.The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract, for the preparation of a composition for use in improving insulin resistance, improving lipid metabolism, inhibiting weight gain, or losing weight, and ( Or) use of isomerized hop extract. PPAR 활성화용 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 사용.Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract for the preparation of a composition for PPAR activation. 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 치료상의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 또는 개선방법.Treating, preventing, or activating a PPAR comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract, or A method of treating, preventing, or ameliorating a disease or condition that can be ameliorated. 제13항에 있어서, PPAR의 활성화에 의해 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 질환 또는 증상이, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 지질대사 이상, 고지혈증, 인슐린 저항성 또는 이것에 관련되는 질환, 비만증, 또는 체중 증가인 방법.The disease or condition according to claim 13, wherein the disease or condition that can be treated, prevented or ameliorated by activation of PPAR is diabetes, diabetic complications, lipid metabolism abnormality, hyperlipidemia, insulin resistance or a disease associated with it, obesity, or body weight. How it is increase. 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 치료상의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항성의 개선, 지질대사의 개선, 체중 증가의 억제, 또는 체중감량방법.Improving insulin resistance, improving lipid metabolism, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract, Inhibition of weight gain, or weight loss method. 제1항에 기재된 화합물 또는 이것들의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 홉 엑기스 및(또는) 이성화 홉 엑기스의 치료상의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 PPAR 활성화 방법.A method of activating PPAR comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or hop extract and / or isomerized hop extract. 제13항, 제15항, 또는 제16항에 있어서, 유효성분이 식품의 형태로 투여되는 방법.The method according to claim 13, 15 or 16, wherein the active ingredient is administered in the form of a food.
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