JPWO2006068117A1 - Nephropathy preventive agent and food with its function - Google Patents

Nephropathy preventive agent and food with its function Download PDF

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Abstract

本発明による組成物は、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効成分として含んでなる。本発明による組成物は、高血圧に伴う臓器障害、特に高血圧性の腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に有用である。The composition according to the present invention comprises isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient. The composition according to the present invention is useful for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, particularly hypertensive nephropathy, or a disease or condition related thereto.

Description

関連出願の参照Reference to related applications

本願は、先行する日本国特許出願である特願２００４−３６９０２４号（出願日：２００４年１２月２１日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。   This application is based on Japanese Patent Application No. 2004-369024 (application date: December 21, 2004), which is a prior Japanese patent application, and claims the benefit of its priority. The entirety is hereby incorporated by reference.

発明の背景Background of the Invention

発明の分野
本発明は、高血圧性臓器障害またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防、または改善に用いられる組成物および食品に関する。 The present invention relates to compositions and foods used for the treatment, prevention or amelioration of hypertensive organ disorders or diseases or conditions associated therewith.

背景技術
例えば日本国においては、男性の５人に１人、女性の７人に１人が高血圧であり、７０歳以上では男女ともに３０％以上が高血圧であることが報告されている（平成９年（１９９７年）国民栄養調査）。高血圧は、脳卒中等の疾病を引き起こす主要な危険因子であり、血管、心臓、脳、腎臓の障害、すなわち高血圧性臓器障害を誘発することも知られている。これは、高血圧にともなって起こる血管への圧負荷に起因する血管壁肥厚等の血管障害が、冠動脈、脳血管、腎動脈の機能を低下させ、心肥大、脳梗塞、腎障害を引き起こすためである。また、血管に対するメカニカルストレス（物理的刺激）だけでなく、アンジオテンシン、酸化ストレス、インスリンなど種々の生体制御因子の変化も、高血圧性臓器障害の誘発に大きな影響を与えていると言われている（日本臨床（２００４）６２、７−１３）。 BACKGROUND ART For example, in Japan, it is reported that 1 in 5 men and 1 in 7 women have high blood pressure, and over 70% of both men and women have high blood pressure at age 70 and over (Heisei 9). Year (1997) National Nutrition Survey). Hypertension is a major risk factor for causing diseases such as stroke, and is also known to induce damage to blood vessels, heart, brain, and kidneys, that is, hypertensive organ damage. This is because vascular disorders such as vascular wall thickening caused by pressure on the blood vessels caused by high blood pressure decrease the functions of coronary arteries, cerebral blood vessels, and renal arteries, causing cardiac hypertrophy, cerebral infarction, and renal damage. is there. In addition to mechanical stress (physical stimulation) on blood vessels, changes in various biological control factors such as angiotensin, oxidative stress, and insulin are said to have a great influence on the induction of hypertensive organ damage ( Japanese Clinical (2004) 62, 7-13).

日本国においては、血液透析を必要とする末期腎不全患者数は依然として増加の一途をたどっている。この原因疾患としては、糖尿病性腎症と並んで腎硬化症が挙げられ、増加している。腎硬化症は、高血圧に起因する細動脈レベルの血管病変によるものである。また成因の如何に関わらず、高血圧が腎機能障害の進展に関わる共通した危険因子であることも示されている。   In Japan, the number of end-stage renal failure patients requiring hemodialysis continues to increase. This causative disease includes nephrosclerosis as well as diabetic nephropathy and is increasing. Nephrosclerosis is due to arteriole-level vascular lesions resulting from hypertension. It has also been shown that hypertension is a common risk factor for the development of renal dysfunction regardless of the cause.

現在、高血圧の治療として、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬などが用いられている。これらの使用により、降圧は比較的容易に行えるようになった。   Currently, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin II type I receptor antagonist (ARB), calcium channel blocker (CCB), diuretic, β blocker, α blocker, etc. are used for the treatment of hypertension. ing. With these uses, it has become possible to reduce the pressure relatively easily.

しかしながら、高血圧性臓器障害の治療および改善には課題が残されている。例えば、同じ高血圧の病歴をもつ患者であっても臓器障害の程度やその発症部位、発症年齢は一様ではないことが知られている。また、血圧降下薬によって同じように高血圧を改善できる場合であっても、患者によって臓器障害の程度に差があることが知られている（日本臨床（２００４）６２、１４−２０）。これらは、血圧の降下以外の観点からも、臓器障害を積極的に抑制することが重要であることを示唆しており、降圧作用と共に、臓器保護に効果的な物質が必要であることを意味する。   However, challenges remain in the treatment and improvement of hypertensive organ disorders. For example, it is known that even in patients with the same history of hypertension, the degree of organ damage, onset site, and onset age are not uniform. Moreover, even if it is a case where hypertension can be improved similarly by an antihypertensive drug, it is known that there is a difference in the degree of organ damage depending on the patient (Japanese Clinical (2004) 62, 14-20). These suggest that it is important to positively suppress organ damage from a viewpoint other than lowering blood pressure, which means that substances that are effective for organ protection are needed along with antihypertensive action. To do.

近年の研究により、本態性高血圧患者では、血中の抗酸化力を担うチオールやビタミンＣなどの低下と、スーパーオキシドなど活性酸素量の増大が見られることが明らかとなっている。スーパーオキシドは、血管拡張作用をもつＮＯ（一酸化窒素）と反応してその有効量を低減して血圧を上昇させる。また、その反応産物であるペルオキシナイトは種々の臓器のタンパク質を変性させるので臓器障害との関連性が指摘されている。さらに、活性酸素量の増大に伴う酸化ストレスには、細胞増殖、アポトーシス、炎症、血管障害などを通して腎機能低下を引き起こす可能性も考えられ、本態性高血圧の半数以上を占める食塩感受性型においては特に酸化ストレス上昇の腎障害への影響が注目されている。   Recent studies have shown that essential hypertensive patients have decreased levels of thiol and vitamin C responsible for antioxidant capacity in blood and increased amounts of active oxygen such as superoxide. Superoxide reacts with NO (nitrogen monoxide), which has a vasodilatory action, and reduces its effective amount to increase blood pressure. In addition, peroxynite, a reaction product thereof, denatures proteins in various organs, and thus has been pointed out to be related to organ damage. Furthermore, oxidative stress associated with an increase in the amount of active oxygen may cause a decrease in renal function through cell proliferation, apoptosis, inflammation, vascular disorders, etc., especially in the salt-sensitive type, which accounts for more than half of essential hypertension. The effect of increased oxidative stress on kidney damage has attracted attention.

自然発症高血圧ラット（SHRSP(stroke-prone spontaneously hypertensive rat)）、(DOCA)(deoxycorticosterone acetate)-salt 高血圧ラット、および、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットは、いずれも高食塩摂取によってタンパク尿など腎障害を伴う高血圧を発症する動物モデルである。これらには、ヒトと同様に血中のスーパーオキシド量など酸化ストレスの増加が認められる。このため、酸化ストレスの臓器障害への関与を調べることに適している（J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):306-15.）。特に、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットについては、腎皮質の過酸化脂質、腎皮質および間質のスーパーオキシド、血漿の過酸化水素などの増大が既に明らかとされており、種々の酸化ストレスの増大が高血圧性腎障害と関連することが示されている（Hypertension. 2003 Jun;41(6):1346-52.、Kidney Blood Press Res. 2001;24(2):116-23.）。さらに、この腎内の酸化ストレスの増大には、ＮＡＤ(Ｐ)Ｈオキシダーゼの発現上昇やスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性の低下の関与も示唆されている（Acta Physiol Scand. 2003 Nov;179(3):243-50.、J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):306-15.）。   Spontaneously hypertensive rats (SHRSP (stroke-prone spontaneously hypertensive rats)), (DOCA) (deoxycorticosterone acetate) -salt hypertensive rats, and Dahl salt-sensitive rats are all hypertensive with renal impairment such as proteinuria due to high salt intake. It is an animal model that develops. In these, as in humans, an increase in oxidative stress such as the amount of superoxide in the blood is observed. Therefore, it is suitable for investigating the involvement of oxidative stress in organ damage (J Am Soc Nephrol. 2004 Feb; 15 (2): 306-15.). In particular, in Dahl salt-sensitive rats, increases in renal cortex lipid peroxide, renal cortex and interstitial superoxide, plasma hydrogen peroxide, etc. have already been clarified. It has been shown to be associated with kidney damage (Hypertension. 2003 Jun; 41 (6): 1346-52., Kidney Blood Press Res. 2001; 24 (2): 116-23.). Furthermore, it has been suggested that the increase in oxidative stress in the kidney is associated with an increase in the expression of NAD (P) H oxidase and a decrease in superoxide dismutase (SOD) activity (Acta Physiol Scand. 2003 Nov; 179 (3 ): 243-50., J Am Soc Nephrol. 2004 Feb; 15 (2): 306-15.).

一方、正常ラットでも、抗酸化物質のビタミンＥとセレニウムを欠いた餌で飼育すると、活性酸素に対する防御能が低下し、腎肥大、腎糸球体ろ過率（ＧＦＲ）や腎血漿流量（ＲＰＦ）の低下、タンパク尿等の腎障害を呈することが報告されている（J Clin Invest. 1990; 86 1179-92. ）。   On the other hand, even in normal rats, if they are fed on a diet lacking the antioxidants vitamin E and selenium, their ability to defend against active oxygen is reduced, and renal hypertrophy, renal glomerular filtration rate (GFR) and renal plasma flow rate (RPF) are reduced. It has been reported to show renal impairment such as decreased and proteinuria (J Clin Invest. 1990; 86 1179-92.).

これらのことから、抗酸化物質による酸化ストレスの軽減は高血圧に伴う臓器障害の予防、改善に有効であると考えられる。興味深いことに、降圧薬でＡＣＥ阻害剤のエナラプリルやカプトプリル（Am J Physiol. 1997 Feb;272(2 Pt 2):R514-8.）、ＡＲＢのカンデサルタン（Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1257-63.）、ＣＣＢのアムロジピン（Am J Cardiol. 1999 Aug 19;84(4A):16L-22L.）は、抗酸化作用をもち、降圧作用とは別に腎保護作用を示すことが知られている。また、β遮断薬のカルベディロールも強い抗酸化力をもち、腎繊維化および糸球体硬化を抑制することが報告されている（Kidney Blood Press Res. 2003;26(5-6):303-14.）。さらに、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）と類似してスーパーオキシドの不活性化機能をもつテンポールは、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットにおいて血圧上昇を抑制するほか、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼの発現増加を抑制するなど腎皮質の活性酸素量を顕著に低下させてタンパク尿や腎障害を抑制する（J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):306-15.）。   From these facts, it is considered that reduction of oxidative stress by antioxidant substances is effective in preventing and improving organ damage associated with hypertension. Interestingly, antihypertensive and ACE inhibitors enalapril and captopril (Am J Physiol. 1997 Feb; 272 (2 Pt 2): R514-8.), ARB candesartan (Kidney Int. 2001 Apr; 59 (4): 1257-63.), CCB's amlodipine (Am J Cardiol. 1999 Aug 19; 84 (4A): 16L-22L.) Has an antioxidant effect and is known to have a renal protective effect in addition to an antihypertensive effect. ing. In addition, it has been reported that the beta-blocker carvedilol also has a strong antioxidant activity and suppresses renal fibrosis and glomerulosclerosis (Kidney Blood Press Res. 2003; 26 (5-6): 303- 14.). Furthermore, tempol, which has a superoxide inactivation function similar to superoxide dismutase (SOD), suppresses blood pressure increase in Dahl salt-sensitive rats and suppresses increase in expression of NAD (P) H oxidase. It significantly reduces the amount of active oxygen in the cortex and suppresses proteinuria and kidney damage (J Am Soc Nephrol. 2004 Feb; 15 (2): 306-15.).

食品成分にも抗酸化を示すものは多数知られているが、高血圧性の腎障害における有用性に関する知見は未だ限られている。最もよく調べられている成分はビタミンＥである。   Many food ingredients exhibit antioxidant properties, but knowledge about their usefulness in hypertensive nephropathy is still limited. The most commonly studied ingredient is vitamin E.

ビタミンＥは、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットにおいて血圧上昇の抑制は示さないが、糸球体硬化度やタンパク尿などの腎障害を有意に抑制することが報告されている（Am J Hypertens. 1997 May;10(5 Pt 2):116S-119S.）。また、別のグループの研究においては、ビタミンＥ摂取により、腎臓中のスーパーオキシド量や血漿および尿中のイソプラスタン量が低減され、腎糸球体ろ過率（ＧＦＲ）、腎血漿流量（ＲＰＦ）、タンパク尿、組織学的観察などの腎障害が改善されることが報告されている（J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Jul;42(1):82-8.）。さらに、一酸化窒素（ＮＯ）産生を阻害するN-ω-nitro-L-arginine (L-NMA)を投与したラットモデルにおいては、ビタミンＥが、高血圧抑制作用とは独立してタンパク尿を抑制することも報告されている（J Am Soc Nephrol. 2001 Dec;12(12):2585-93.）。Vitamin E does not show an increase in blood pressure in Dahl salt-sensitive rats, but has been reported to significantly suppress kidney damage such as glomerulosclerosis and proteinuria (Am J Hypertens. 1997 May; 10 ( 5 Pt 2): 116S-119S.). In another group of studies, vitamin E intake reduced the amount of superoxide in the kidneys and the amount of plasma and urinary isoplastane, and showed glomerular filtration rate (GFR) and renal plasma flow rate (RPF). It has been reported that renal disorders such as proteinuria and histological observation are improved (J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Jul; 42 (1): 82-8.). Furthermore, vitamin E suppresses proteinuria independent of hypertension in a rat model administered with N- ω-nitro-L-arginine (L-NMA), which inhibits nitric oxide (NO) production It has also been reported (J Am Soc Nephrol. 2001 Dec; 12 (12): 2585-93.).

ビタミンＥ以外にも、第二相酵素群やグルタチオン量を増大させて抗酸化作用を示す内在性の含硫化合物α−リポ酸が、(DOCA)-salt 高血圧ラットでタンパク尿など腎障害を有意に改善することが報告されている。この場合、腎保護作用は低用量から認められるのに対し、降圧作用は高用量でのみ認められる（Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 9;101(10):3381-6.、Eur J Pharmacol. 2001 Jul 20;424(2):121-9.）。   In addition to vitamin E, the endogenous sulfur-containing compound α-lipoic acid, which increases the amount of phase II enzymes and glutathione and exhibits an anti-oxidant effect, significantly affects renal impairment such as proteinuria in (DOCA) -salt hypertensive rats It has been reported to improve. In this case, the nephroprotective effect is observed from a low dose whereas the antihypertensive effect is observed only at a high dose (Proc Natl Acad Sci US A. 2004 Mar 9; 101 (10): 3381-6., Eur J Pharmacol 2001 Jul 20; 424 (2): 121-9.).

このように、高血圧性臓器障害の予防、治療効果は、高血圧抑制作用とは独立して、考えることができると言える。   Thus, it can be said that the preventive and therapeutic effects of hypertensive organ damage can be considered independently of the antihypertensive action.

ホップはヨーロッパ原産のアサ科多年草（学名：Humulus luplus）であり、その毬果（雌花が成熟したもの）を一般にはホップと呼びビールの苦味、香りづけに用いられることで有名であり、長く人々が摂取してきている。これらの苦味、香りは、ホップのルプリン部分（毬果の内苞の根元に形成される黄色の顆粒）よりもたらされる。ホップはまた、民間薬としても用いられており、その効用は、鎮静効果、入眠・安眠効果、食欲増進、健胃作用、利尿作用、抗糖尿病など多くの生理効果が知られている。また、ホップ毬果よりルプリン部分を除いたホップ苞に由来するポリフェノール類に関し、リパーゼ阻害作用、体重増加抑制作用等があるとの報告もされている（特開２００１−３２１１６６号公報、特開２００１−１３１０８０号公報）。Hops are a perennial grass ( Humulus luplus ) native to Europe, and its fruits (mature females ) are generally called hops and are famous for their bitterness and aroma. Have been ingested. These bitterness and aroma are derived from the lupulin portion of the hop (yellow granules formed at the root of the inner berries of the berries). Hops are also used as folk medicines, and their effects are known to have many physiological effects such as sedation, sleep-and-sleep effect, increased appetite, healthy stomach action, diuretic action, and anti-diabetes. Further, it has been reported that polyphenols derived from hop koji excluding the lupurin part from hop koji have a lipase inhibitory action, a weight gain inhibiting action, and the like (JP 2001-321166, JP 2001). No. 131080).

さらに、最近、ホップ苦味成分であるフムロン類やイソフムロン類に関してＰＰＡＲアゴニストとしての活性やそれを示唆するような脂肪細胞分化に関わる活性やβ酸化酵素の活性化に関わる活性が開示されている。加えて、このホップの苦味成分について、インスリン抵抗性改善、血中ＨＤＬコレステロール増加や肝臓脂質の蓄積抑制効果など脂質代謝改善効果、体重増加抑制効果、脂肪蓄積防止効果、血圧降下、血管内皮機能改善についても開示されている（ＷＯ０３／０６８２０５、ＷＯ２００４／０６４８１８）。   Furthermore, recently, activity as a PPAR agonist with respect to humulones and isohumulones, which are hop bitter components, and activity related to adipocyte differentiation and activity related to activation of β-oxidase, which suggest it, have been disclosed. In addition, the bitter taste component of this hop improves insulin resistance, improves lipid metabolism, such as blood HDL cholesterol increase and liver lipid accumulation inhibitory effect, weight gain inhibitory effect, fat accumulation preventive effect, blood pressure drop, vascular endothelial function improvement Are also disclosed (WO03 / 068205, WO2004 / 064818).

しかしながら、ホップの苦味の主成分であるイソフムロン類が、酸化ストレスを軽減することができ、高血圧性臓器障害、特に腎組織の硬化やタンパク尿などの腎障害症状を抑制できることについては、本発明者らの知る限りこれまでに報告されていない。   However, the present inventor is concerned that isohumulones, which are the main ingredients of hop bitterness, can reduce oxidative stress and suppress symptoms of hypertensive organ damage, particularly renal damage such as hardening of kidney tissue and proteinuria. As far as we know, it has not been reported so far.

発明の概要Summary of the Invention

本発明者らは、ホップに由来する苦味成分であるイソフムロン類等が高血圧性腎障害の抑制作用を有することを見出した。本発明者等はまた、これらの化合物が、腎臓内の酸化ストレスを抑制することを見出した。これらの効果は、イソフムロン類等の高血圧抑制効果の発揮よりも比較的早い段階において見られるものであり、高血圧抑制効果とは独立して発揮されているものであると考えられた。本発明はこれらの知見に基づくものである。   The present inventors have found that isohumulones and the like, which are bitterness components derived from hops, have an inhibitory effect on hypertensive nephropathy. The inventors have also found that these compounds suppress oxidative stress in the kidney. These effects were observed at a relatively earlier stage than the antihypertensive effect of isohumulones and the like, and were considered to be exhibited independently of the antihypertensive effect. The present invention is based on these findings.

本発明は、高血圧に伴う臓器障害、特に高血圧性の腎障害の治療、予防、または改善に用いられる組成物および食品の提供をその目的とする。   The object of the present invention is to provide a composition and a food for use in the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with high blood pressure, particularly hypertensive renal damage.

本発明による組成物は、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効成分として含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる組成物である。
本発明による食品は、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる食品である。The composition according to the present invention comprises isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient and is used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. .
The food according to the present invention is a food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, and is used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. is there.

本発明による高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善する方法は、イソフムロン類または異性化ホップエキスの治療上有効量を、哺乳動物に投与するまたは摂取させることを含んでなる。   The method for treating, preventing or ameliorating organ damage associated with hypertension or a disease or condition related thereto according to the present invention comprises administering or ingesting a mammal with a therapeutically effective amount of isohumulones or isomerized hop extract. Comprising.

本発明の別の態様によれば、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる、組成物を製造するための、イソフムロン類、または異性化ホップエキスの使用が提供される。   According to another aspect of the present invention, isohumulones or isomerized hop extract for producing a composition for use in the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. Use of is provided.

本発明による組成物および食品の有効成分は長年食品として用いられてきたホップに由来するものである。従って、本発明による組成物および食品は患者が長期間にわたって服用しても副作用が少なく、安価で安全性が高い点で有利である。   The active ingredients of the composition and food according to the present invention are derived from hops that have been used as food for many years. Therefore, the composition and food according to the present invention are advantageous in that they have few side effects even when taken by a patient over a long period of time, are inexpensive and highly safe.

実施例１における、収縮期血圧の変化を示すグラフである。図中において、＊は低食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。また、†は高食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。3 is a graph showing changes in systolic blood pressure in Example 1. In the figure, * means that there is a significant difference (p <0.05) from the low salt diet group. † means that there is a significant difference (p <0.05) from the high salt diet group. 実施例１における、尿タンパク質量の変化を示すグラフである。図中において、＊は低食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。また、†は高食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。2 is a graph showing changes in urine protein amount in Example 1. In the figure, * means that there is a significant difference (p <0.05) from the low salt diet group. † means that there is a significant difference (p <0.05) from the high salt diet group. 実施例１において、飼育終了時における各群のＮ−アセチルグルコサミニダーゼ量を示すグラフである。図中において、＊は低食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。In Example 1, it is a graph which shows the amount of N-acetylglucosaminidase of each group at the time of completion | finish of breeding. In the figure, * means that there is a significant difference (p <0.05) from the low salt diet group. 実施例１において、飼育終了時における各群のクレアチニンクリアランスを示すグラフである。図中において、＊は低食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。In Example 1, it is a graph which shows the creatinine clearance of each group at the time of completion | finish of breeding. In the figure, * means that there is a significant difference (p <0.05) from the low salt diet group. 実施例１における、腎臓組織の病理解析のうち、糸球体硬化度に関する結果を示すグラフである。図中、縦軸のスコアは、ＰＡＳ染色にて糸球体１個あたりの硬化病変の範囲をGrade ０〜４に分類し、１匹あたり糸球体計５０個を評価したその平均値である。なお図中において、＊は低食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。It is a graph which shows the result regarding a glomerulus hardening degree among the pathological analysis of a kidney tissue in Example 1. FIG. In the figure, the score on the vertical axis is an average value obtained by classifying the range of sclerotic lesions per glomerulus into Grades 0 to 4 by PAS staining and evaluating 50 glomeruli per animal. In the figure, * means that there is a significant difference (p <0.05) from the low salt diet group. 実施例１における、腎臓組織の病理解析のうち、間質線維化度に関する結果を示すグラフである。図中、縦軸のスコア（％）は、１匹あたり１０視野（倍率×１００）撮影し、尿細管間質領域に対する間質線維化部の占める割合をグリッド法にて評価したその平均値である。なお図中において、＊は低食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。また、†は高食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。It is a graph which shows the result regarding the degree of interstitial fibrosis among the pathological analysis of kidney tissue in Example 1. In the figure, the score (%) on the vertical axis is an average value obtained by photographing 10 visual fields (magnification × 100) per animal, and evaluating the ratio of stromal fibrosis to the tubulointerstitial region by the grid method. is there. In the figure, * means that there is a significant difference (p <0.05) from the low salt diet group. † means that there is a significant difference (p <0.05) from the high salt diet group. 実施例１における、腎臓のＲＯＳ量の解析結果を示す顕微鏡写真である。2 is a photomicrograph showing the analysis result of the amount of ROS in the kidney in Example 1. 実施例１における、ニトロチロシン量の解析結果を示す顕微鏡写真である。2 is a photomicrograph showing the analysis result of the amount of nitrotyrosine in Example 1. 実施例１の飼育終了時における各群の尿中の総硝酸／亜硝酸（ＮＯｘ）量を示すグラフである。また、†は高食塩食群と有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。2 is a graph showing the amount of total nitric acid / nitrous acid (NOx) in urine of each group at the end of breeding in Example 1. FIG. † means that there is a significant difference (p <0.05) from the high salt diet group.

発明の具体的説明DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

有効成分およびその製造法
イソフムロン類
本発明において、イソフムロン類は、イソフムロンおよびその類縁化合物として公知のものであれば特に制限はなく、例えば、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、イソポストフムロン、イソプレフムロン、テトラハイドロイソフムロン、アロイソフムロン、パライソフムロン、フムリニック酸、ヘキサハイドロイソフムロン、アンチイソフムロン、フルポンが包含される。 Active ingredients and production method thereof
Isohumulones In the present invention, isohumulones are not particularly limited as long as they are known as isohumulone and its related compounds. For example, isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, isoposthumulone, isoprehumulone, tetrahydroisohumulone, alloisohumulone, para Isohumulone, humulinic acid, hexahydroisohumulone, antiisohumulone, and flupone are included.

また本発明において、イソフムロン類には、前記したイソフムロン類の化合物自体の他、その薬学上許容される塩または溶媒和物も包含することができる。そのような薬学上許容される塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、薬学上許容される溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、エーテル和物が挙げられる。   In the present invention, the isohumulones can include pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof in addition to the isohumulone compounds themselves. Examples of such pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts. Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate; citrate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, maleate, methanesulfonate And organic acid salts such as salicylate. Moreover, the compound which has a carboxyl group can also be made into salts with metals, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, and amino acids, such as a lysine. Furthermore, examples of the pharmaceutically acceptable solvate include hydrates, alcohol solvates (for example, methanol solvates, ethanol solvates), and ether solvates.

本発明の好ましい態様によれば、イソフムロン類は、好ましくは、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。   According to a preferred embodiment of the present invention, the isohumulones can be preferably selected from the group consisting of isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, and combinations thereof.

ここでイソフムロン類は、市販されているものを入手して用いることができる。本発明において、有効成分はまた、公知の方法に従って製造することができ、例えば、Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIERに記載の方法に従って合成することができる。本発明による有効成分は、後述する方法により得られたホップエキスまたは異性化ホップエキスから単離、精製することにより得ることができる。   Here, as isohumulones, commercially available products can be obtained and used. In the present invention, the active ingredient can also be produced according to a known method, for example, synthesized according to the method described in Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER. Can do. The active ingredient by this invention can be obtained by isolating and refine | purifying from the hop extract or isomerized hop extract obtained by the method mentioned later.

異性化ホップエキス
本発明による有効成分は、ホップ等天然物から調製されたものを使用してもよい。本発明による有効成分は、例えば、ホップ毬花あるいはホップ抽出物やその異性化物中に存在し、各種クロマトグラフィーを用いてこれらから本発明の有効成分を分取することができる（例えば「醸造物の成分」平成１１年１２月１０日 財団法人日本醸造協会発行等を参照）。 Isomerized hop extract The active ingredient according to the present invention may be prepared from natural products such as hops. The active ingredient according to the present invention is present in, for example, hop spikelets or hop extracts and isomers thereof, and the active ingredient of the present invention can be fractionated therefrom using various chromatography (for example, “brewed product” Ingredients ”, see December 10, 1999, published by the Japan Brewing Association).

また本発明において、異性化ホップエキスは、ホップのルプリン部に由来する抽出物（ホップエキス）を異性化することにより得ることができる。ホップはアサ科に属する多年生植物であり、その毬花（未受精の雌花が熟成したもの）である。ホップのルプリン部は、ビール醸造原料であり、ビールに苦味、芳香を付与する為に用いる。ビール中の醸造過程においてホップ中のフムロン類（フムロン、コフムロン、アドフムロン、ポストフムロン、プレフムロン等）は、イソフムロン類（イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、イソポストフムロン、イソプレフムロン等）に異性化され、ビールに特有の味と香りを付与する。   Moreover, in this invention, an isomerized hop extract can be obtained by isomerizing the extract (hop extract) originating in the lupulin part of a hop. A hop is a perennial plant belonging to the family Asapaceae, and its buds (ripened from unfertilized female flowers). Hop lupulin is a raw material for beer brewing, and is used to impart bitterness and aroma to beer. During the brewing process in beer, humulones in hops (humulone, cohumulone, adhumulone, posthumulone, prehumulone, etc.) are isomerized into isohumulones (isohumulone, isocohumulone, isoadhumulone, isoposthumulone, isoprehumulone, etc.) and are unique to beer The taste and aroma of

ホップの抽出物は、例えば毬花やその圧縮物をそのままもしくは粉砕後、抽出操作に供することによって調製することができる。抽出方法としては、例えば、ビール醸造に用いられるホップエキスの調製法として用いられるエタノール溶媒による抽出法や超臨界二酸化炭素抽出法などがある。このうち超臨界二酸化炭素抽出はポリフェノール成分が少なく、苦味質と精油成分がより高く濃縮されるなどの特徴を有する。また、ホップ抽出法として、その他一般に用いられる方法を採用することができ、例えば、溶媒中にホップの毬花、その粉砕物などを冷浸、温浸等によって浸漬する方法；加温し攪拌しながら抽出を行い、濾過して抽出液を得る方法；またはパーコレーション法等を挙げられる。得られた抽出液は、必要に応じてろ過または遠心分離によって固形物を除去した後、使用の態様により、そのまま用いるか、または溶媒を留去して一部濃縮若しくは乾燥して用いてもよい。また濃縮または乾燥後、さらに非溶解性溶媒で洗浄して精製して用いても、またこれを更に適当な溶剤に溶解もしくは懸濁して用いることもできる。更に、本発明においては、例えば、上記のようにして得られた溶媒抽出液を、減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段によりホップ抽出エキス乾燥物として使用することもできる。   The hop extract can be prepared, for example, by subjecting spikelets or compressed products thereof to the extraction operation as it is or after pulverization. Examples of the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent and a supercritical carbon dioxide extraction method used as a method for preparing a hop extract used for beer brewing. Among them, the supercritical carbon dioxide extraction has a feature that there are few polyphenol components, and bitterness and essential oil components are more concentrated. In addition, as a hop extraction method, other commonly used methods can be employed, for example, a method of immersing hop spikelets, pulverized products thereof, etc. in a solvent by cold immersion, digestion, etc .; heating and stirring Extraction is performed while filtering, and an extract is obtained by filtration; or a percolation method. The obtained extract may be used as it is, after removing solids by filtration or centrifugation as necessary, or may be used as it is, or may be partially concentrated or dried by distilling off the solvent. . Further, after concentration or drying, it may be used after being purified by washing with an insoluble solvent, or it may be used after further dissolving or suspending in an appropriate solvent. Furthermore, in the present invention, for example, the solvent extract obtained as described above can be used as a dried hop extract extract by ordinary means such as drying under reduced pressure or freeze drying.

前記抽出に用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール，エタノール，プロパノールおよびブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール；酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル；エチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどのグリコール類；その他エチルエーテル、アセトン、酢酸等の極性溶媒；ベンゼンやヘキサン等の炭化水素；エチルエーテルや石油エーテルなどのエーテル類等の非極性溶媒の公知の有機溶媒を挙げることができる。これら溶媒は、二種以上を組み合わせてもよい。   Examples of the solvent used for the extraction include water; lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol and butanol; lower alkyl esters such as ethyl acetate; ethylene glycol, butylene glycol, propylene glycol and glycerin. And other known organic solvents such as polar solvents such as ethyl ether, acetone and acetic acid; hydrocarbons such as benzene and hexane; and nonpolar solvents such as ethers such as ethyl ether and petroleum ether. Two or more of these solvents may be combined.

その後必要に応じて不溶物をろ過により除去し、抽出物を減圧等により濃縮し、溶媒を乾固させてもよい。また毬花を粉砕したものを超臨界二酸化炭素抽出、あるいは液化炭酸ガス抽出することも好ましい。
これら抽出した粗エキスには、フムロン類に加えその異性化物であるイソフムロン類が含有される。本発明において使用し得るイソフムロン類は、この粗エキスから、慣用の方法を適用して分離精製してもよい。またイソフムロン類の含有量等によっては、この粗エキスを、本発明における異性化ホップエキスとしてそのまま使用してもよい。Thereafter, if necessary, insoluble matters may be removed by filtration, the extract may be concentrated under reduced pressure or the like, and the solvent may be dried. It is also preferable to extract the pulverized buds from supercritical carbon dioxide or liquefied carbon dioxide.
These extracted crude extracts contain isohumulones, which are isomers, in addition to humulones. Isohumulones that can be used in the present invention may be separated and purified from this crude extract by applying a conventional method. Depending on the content of isohumulones, this crude extract may be used as it is as the isomerized hop extract in the present invention.

イソフムロン類をより高含量含むものを得る場合にはこの粗エキスをアルカリ存在下または酸化マグネシウム存在下で加熱化し更に異性化することが好ましい。異性化によりホップ抽出物中のフムロン類はイソフムロン類に完全に変換される。   When obtaining a product containing a higher content of isohumulones, it is preferable to further isomerize the crude extract by heating in the presence of an alkali or magnesium oxide. By isomerization, humulones in the hop extract are completely converted to isohumulones.

ここで異性化処理をさらに具体例を挙げて説明すると、ホップエキスを、エタノール等のアルコール性溶媒に溶解した後、ここに弱アルカリ性の水を加えて、その存在下において加熱（例えば、９２〜９３℃程度）して還流することによってホップエキスを熱異性化し、異性化ホップエキスを得ることができる。得られた異性化ホップエキスは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりしてもよい。なお、前記異性化処理において使用する弱アルカリ性（例えば、ｐＨ８．５〜９．５）の水として、例えば、飲料用アルカリイオン水などのような市販の水（例えば、ボトルドウォーター）を使用することが、安全性の観点からは望ましい。市販の飲料の水であれば、摂取されてきた経験が充分にあるなど、安全性が高い。また、ビール醸造の麦汁煮沸過程で熱異性化されて生成する反応様式と前記異性化処理は本質的に同等であるので、飲食品を提供する観点からは安全性が高い。   Here, the isomerization treatment will be described further with a specific example. After the hop extract is dissolved in an alcoholic solvent such as ethanol, weak alkaline water is added thereto and heated in the presence thereof (for example, from 92 to 92). The hop extract can be thermally isomerized by refluxing at about 93 ° C. to obtain an isomerized hop extract. The obtained isomerized hop extract may be concentrated or purified by a known method (for example, filtration, concentration under reduced pressure, lyophilization, etc.) as necessary. In addition, as weakly alkaline water (for example, pH 8.5 to 9.5) used in the isomerization treatment, commercially available water (for example, bottled water) such as alkaline ionized water for beverages is used. This is desirable from the viewpoint of safety. Commercially available drinking water is highly safe, for example, it has enough experience. Moreover, since the reaction mode produced by thermal isomerization in the wort boiling process of beer brewing and the isomerization treatment are essentially the same, safety is high from the viewpoint of providing food and drink.

本発明においては、前述したようにして得られた異性化ホップエキスを組成物および食品等の製造に直接使用してもよいが、さらに有効成分を高濃度に含有する分画物を使用することが好ましい。   In the present invention, the isomerized hop extract obtained as described above may be directly used for the production of compositions and foods, but a fraction containing an active ingredient at a high concentration should be used. Is preferred.

また、種々の方法で抽出されたホップエキスおよび異性化されたエキスはビール添加物として市販されている。このため、本発明においては、これら市販のホップエキスまたは異性化ホップエキスを、そのまままたは必要に応じてさらに異性化処理に付した後、使用してもよい。市販の異性化ホップエキスとしては、例えば、ホップ毬花粉砕物から主にフムロン類とルプロン類を超臨界二酸化炭素抽出したホップエキス（例えば、CO2 Pure Resin Extract（Hopsteiner社））、ホップ毬花粉砕物の炭酸ガス抽出物を異性化したエキス（例えば、Isomerized Kettle Extract (SS. Steiner社)、イソフムロン類とルプロン類が主成分）、ホップ毬花粉砕物の炭酸ガス抽出物を異性化した後、さらにカリウム塩化して粘性の低い液体とした水溶性エキス（例えば、ISOHOPCO2N（English Hop Products社）、ISOHOPR（Botanix社）、イソフムロン類が主成分）などを用いることができる。
またこれらのエキスよりもさらにイソフムロン類を高濃度に含有する分画物は、前記の方法等も含め濃縮によりできる。Further, hop extracts and isomerized extracts extracted by various methods are commercially available as beer additives. Therefore, in the present invention, these commercially available hop extracts or isomerized hop extracts may be used as they are or after being subjected to an isomerization treatment as necessary. Commercially available isomerized hop extracts include, for example, hop extract obtained by supercritical carbon dioxide extraction of humrons and luprones from hop blossom pulverized products (for example, CO2 Pure Resin Extract (Hopsteiner)), An isomerized extract of carbon dioxide extract (for example, Isomerized Kettle Extract (SS. Steiner), mainly isohumulones and luprons), carbon dioxide extract of hop blossom pulverized product is isomerized, and further potassium chloride Thus, a water-soluble extract (for example, ISOHOPCO2N (English Hop Products), ISOHOPR (Botanix), isohumulones as a main component) which is a low-viscosity liquid can be used.
A fraction containing isohumulones at a higher concentration than those of these extracts can be concentrated by the above-described method.

本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明の組成物または食品において、有効成分は、異性化ホップエキスであることができる。   According to one preferred embodiment of the present invention, in the composition or food of the present invention, the active ingredient can be an isomerized hop extract.

用途
本発明による有効成分であるイソフムロン類または異性化ホップエキスは、降圧作用、酸化ストレス抑制作用、および腎障害抑制効果を有する（実施例１）。すなわち、本発明による有効成分は、血圧を有意に低下させ、尿中タンパク質を有意に低下させた（実施例１の試験１）。また、本発明による有効成分は、尿中のＮ−アセチルグルコサミニダーゼ量、血中の尿素窒素とクレアチニン量の上昇を抑制することができ、尿中ＮＯｘ量の低下をむしろ増加させることができた（実施例１の試験２、３および６）。さらに、本発明による有効成分は、実際に、腎臓組織の病理検索において、糸球体硬化度と、間質繊維硬化度を有意に低下させ、腎障害を抑制することができた（実施例１の試験４）。また本発明による有効成分は、腎臓の活性酸素（ＲＯＳ）およびニトロチロシン量の変化を抑えることができ、酸化ストレスが軽減することができた（実施例１の試験５）。このように、本発明による有効成分は、高血圧の抑制効果を有するが、それと同時に、その効果の発揮よりも早い段階において、腎臓の酸化ストレスを軽減し、また、腎障害を顕著に抑制することができる。これにより腎機能低下を軽減できる。 Use The isohumulones or isomerized hop extract, which is an active ingredient according to the present invention, has an antihypertensive action, an oxidative stress inhibitory action, and a renal disorder inhibitory effect (Example 1). That is, the active ingredient according to the present invention significantly decreased blood pressure and significantly decreased urinary protein (Test 1 of Example 1). In addition, the active ingredient according to the present invention can suppress the increase in the amount of N-acetylglucosaminidase in urine, the amount of urea nitrogen and creatinine in blood, and can rather increase the decrease in the amount of NOx in urine ( Example 1, tests 2, 3 and 6). Furthermore, the active ingredient according to the present invention was able to significantly reduce glomerular sclerosis degree and interstitial fiber sclerosis degree in the pathological search of kidney tissue, and to suppress renal damage (Example 1). Test 4). Further, the active ingredient according to the present invention was able to suppress changes in the amount of active oxygen (ROS) and nitrotyrosine in the kidney, and oxidative stress could be reduced (Test 5 in Example 1). As described above, the active ingredient according to the present invention has an effect of suppressing hypertension, but at the same time, it reduces the oxidative stress of the kidney and significantly suppresses the renal damage at an earlier stage than the effect. Can do. Thereby, a renal function fall can be reduced.

したがって、本発明による有効成分は、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いることができる。ここで、疾患または状態の「治療、予防または改善」は、疾患または状態の、調節、進行の遅延、緩和、発症予防、再発予防、抑制などを包含する意味で使用される。   Therefore, the active ingredient according to the present invention can be used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. Here, “treatment, prevention or amelioration” of a disease or condition is used in a sense encompassing regulation, delay of progression, alleviation, prevention of onset, prevention of recurrence, suppression, etc. of the disease or condition.

ここで、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態としては、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態が包含される。好ましくは、疾患もしくは状態は、高血圧に伴う腎障害、すなわち、高血圧性腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である。   Here, the organ disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto, includes a blood vessel, heart, brain, or kidney disorder associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith. Preferably, the disease or condition is a renal disorder associated with hypertension, i.e. hypertensive nephropathy, or a disease or condition related thereto.

また本発明による有効成分は、高血圧性臓器障害の予防剤の有効成分として使用することができる。そして、本発明による有効成分は、血圧上昇の抑制、腎の糸球体硬化抑制、尿中タンパクの低減等の用途に使用することができる。   Moreover, the active ingredient by this invention can be used as an active ingredient of the preventive agent of a hypertensive organ disorder. And the active ingredient by this invention can be used for uses, such as suppression of a blood-pressure rise, suppression of glomerular sclerosis of a kidney, and reduction of urinary protein.

本発明によれば、イソフムロン類または異性化ホップエキスの治療上有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善する方法が提供される。
なおここで「治療上有効量」とは、治療、予防または改善効果のような所望の効果を発揮する上で少なくとも必要とされる有効成分の量を意味する。According to the present invention, treatment, prevention or treatment of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of isohumulones or isomerized hop extract. A method for improvement is provided.
Here, the “therapeutically effective amount” means the amount of the active ingredient that is required at least to exert a desired effect such as a therapeutic, preventive or ameliorating effect.

本発明によれば、本発明による組成物または高血圧性臓器障害の予防剤を製造するための、本発明による有効成分の使用が提供される。   According to the present invention, there is provided use of an active ingredient according to the present invention for producing a composition according to the present invention or a prophylactic agent for hypertensive organ damage.

組成物および食品
本発明による組成物は、前記したように、イソフムロン類または異性化ホップエキスを有効成分として含んでなるものである。
ここで「有効成分として含んでなる」とは、所望する製品形態に応じた生理学的に許容されうる担体を含んでいてもよいことは当然として、併用可能な他の補助成分を含有する場合も包含する意味である。すなわち、本発明による組成物は、有効成分であるイソフムロン類または異性化ホップエキスを用いて、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより製造できる。本発明による組成物は、経口または非経口的に投与または摂取することができる。経口用の形態としては、食品、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられる。非経口用の形態としては、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）が挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学的に許容される担体（例えば、賦形剤、添加剤）とともに製剤化することができる。薬学的に許容される賦形剤や添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。 Composition and Food As described above, the composition according to the present invention comprises isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient.
As used herein, “comprising as an active ingredient” may contain a physiologically acceptable carrier according to the desired product form, and may contain other auxiliary ingredients that can be used in combination. It means to include. That is, the composition according to the present invention can be produced by mixing an isohumulone or isomerized hop extract as an active ingredient with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent or the like. The composition according to the present invention can be administered or ingested orally or parenterally. Examples of oral forms include foods, granules, powders, tablets (including sugar-coated tablets), pills, capsules, syrups, emulsions, and suspensions. Examples of parenteral forms include injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), drops, and external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, Ointment) and suppositories (for example, rectal suppositories, vaginal suppositories). These preparations can be formulated together with a pharmaceutically acceptable carrier (for example, an excipient and an additive) by a technique commonly used in the art. Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like. It is done.

また併用可能な他の補助成分としては、例えば、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン等のアミノ酸、ビタミン成分（例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、抗生物質などが挙げられる。   Examples of other auxiliary components that can be used in combination include amino acids such as cysteine, cystine, glutamine, and glycine, vitamin components (for example, vitamin C and vitamin E), and antibiotics.

製剤は、例えば下記のようにして製造できる。
経口剤は、有効成分として、例えば賦形剤（例えば、乳糖、白糖、デンプン、マンニトール）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、結合剤（例えば、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などを用いることができる。The preparation can be produced, for example, as follows.
An oral preparation contains, as an active ingredient, for example, excipients (for example, lactose, sucrose, starch, mannitol), disintegrants (for example, calcium carbonate, carboxymethylcellulose calcium), binders (for example, pregelatinized starch, gum arabic, carboxy Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose) or lubricant (eg talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) and compression molded, then, if necessary, taste masking, enteric or sustained purposes Therefore, it can be produced by coating by a method known per se. As the coating agent, for example, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) can be used.

注射剤は、有効成分を分散剤（例えば、ツイーン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転化糖）などと共に水性溶剤（例えば、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコール）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造することができる。この際、所望により溶解補助剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）等の添加物を添加してもよい。   The injection comprises an active ingredient as a dispersant (for example, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (for example, Methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol), isotonic agents (for example, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, invert sugar) and aqueous solvents (for example, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) ) Or an oil-based solvent (for example, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oil such as corn oil, propylene glycol) or the like. At this time, if desired, additives such as a solubilizing agent (for example, sodium salicylate, sodium acetate), a stabilizer (for example, human serum albumin), a soothing agent (for example, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride) are added. Also good.

外用剤は、有効成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造することができる。例えば、上記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、白糖）、増粘剤（例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体）などを添加、混合して粉状とすることにより製造できる。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造できる。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟骨状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれもｐＨ調節剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム）などを含んでいてもよい。   The external preparation can be produced by making the active ingredient into a solid, semi-solid or liquid composition. For example, the solid composition is prepared by using the active ingredient as it is, or an excipient (eg, lactose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, sucrose), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid). Polymer) and the like can be added and mixed to form a powder. The liquid composition can be produced in almost the same manner as in the case of an injection. The semi-solid composition is preferably an aqueous or oily gel or a cartilage. In addition, these compositions are all pH adjusters (for example, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide), preservatives (for example, p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride). Etc. may be included.

坐剤は、有効成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造できる。該組成物に用いる油性基剤としては、高級脂肪酸のグリセリド〔例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製）〕、中級脂肪酸〔例えば、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製）〕、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油）が挙げられる。水性基剤としては、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコールが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体が挙げられる。   Suppositories can be produced by making the active ingredient into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition. Examples of the oily base used in the composition include higher fatty acid glycerides [for example, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel)], intermediate fatty acids [for example, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel)], or vegetable oils (for example, , Sesame oil, soybean oil, cottonseed oil). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.

製剤化にあたっては、本発明による有効成分以外の１種以上の医療上有効な有効成分をさらに添加し配合してもよい。また本発明による有効成分の投与にあたっては、本発明による有効成分以外の１種以上の医療上有効な有効成分を組み合わせて投与してもよい。このような他の有効成分としては、酸化ストレス抑制剤、血圧降下剤等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。   In formulating, one or more medically effective active ingredients other than the active ingredient according to the present invention may be further added and blended. In administration of the active ingredient according to the present invention, one or more kinds of medically effective active ingredients other than the active ingredient according to the present invention may be administered in combination. Examples of such other active ingredients include, but are not limited to, oxidative stress inhibitors and blood pressure lowering agents.

酸化ストレス抑制剤としては、ビタミンＥが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬等が挙げられる。Vitamin E is mentioned as an oxidative stress inhibitor.
Examples of antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II type I receptor antagonists (ARB), calcium channel blockers (CCB), diuretics, β blockers, α blockers, and the like. It is done.

本発明による組成物および活性化剤は、医薬品への適用のみならず、食品への適用も意図されている。したがって、本発明の組成物の食品への適用にあたっては、後述する食品に関する記述を参照することができる。   The compositions and activators according to the invention are intended not only for pharmaceutical applications but also for foods. Therefore, in the application of the composition of the present invention to foods, reference can be made to the description relating to foods described below.

本発明による食品は、本発明による有効成分を有効量含んでなるものである。
ここで「有効成分を有効量含んでなる」とは、個々の飲食品を通常喫食される量摂取した結果に、後述するような範囲で有効成分が摂取されるような量で有効成分を含有することをいう。本発明による食品には、本発明による有効成分をそのまままたは上記のような組成物または活性化剤の形態で、食品に配合することができる。より具体的には、本発明による食品は、本発明による有効成分または前述ホップの粉砕物もしくは抽出物をそのまままたは異性化して、食品として調製したもの、各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類等をそれらにさらに配合して調製したもの、液状、半液体状若しくは固体状にしたもの、ペースト状にしたもの、または、一般の飲食品へ添加したものであってもよい。The food according to the present invention comprises an effective amount of the active ingredient according to the present invention.
Here, “comprising an effective amount of an active ingredient” means that the active ingredient is contained in such an amount that the active ingredient is ingested in the range described later, as a result of ingesting the amount of each food or drink normally consumed. To do. In the food according to the present invention, the active ingredient according to the present invention can be blended in the food as it is or in the form of the composition or activator as described above. More specifically, the food according to the present invention comprises the active ingredient according to the present invention or the hop pulverized product or extract as it is or isomerized to prepare food, various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins. It may be prepared by further blending them with liquid, semi-liquid or solid, paste, or added to general food or drink.

本発明において、「食品」は、医薬以外のものであって、哺乳動物が摂取可能なものであれば特に制限はなく、その形態も液状、半液体状または固体状のいずれのものであってもよい。このため食品には、例えば飲料の形態も包含される。   In the present invention, the “food” is not a pharmaceutical and is not particularly limited as long as it can be ingested by mammals. The form of the food is either liquid, semi-liquid or solid. Also good. For this reason, the form of a drink is also included in foodstuffs, for example.

また本発明において「食品」には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示を付した食品、または、病者用食品のような分類のものも包含される。さらに「食品」という用語は、ヒト以外の哺乳動物を対象として使用される場合には、飼料を含む意味でここで用いてもよい。   In the present invention, “food” includes foods classified as health foods, functional foods, foods for specified health use, dietary supplements, foods with a disease risk reduction label, or foods for the sick. The Furthermore, the term “food” may be used herein to include feed when used for mammals other than humans.

食品はまた、通常の食品の形状であっても、サプリメントのような栄養補助食品の形状であってもよい。   The food may also be in the form of a normal food or in the form of a dietary supplement such as a supplement.

本発明による有効成分は、酸化ストレスや高血圧に伴う臓器障害の予防、改善、または進行の抑制作用を有する。このため、日常生活で摂取する食品、健康食品、機能性食品、サプリメント（例えば、カルシウム、マグネシウム等のミネラル類、ビタミンＫ等のビタミン類を１種以上含有する食品）に本発明の有効成分を配合することにより、酸化ストレスおよび高血圧に伴う臓器障害の予防および改善機能を併せ持つ食品を提供することができる。   The active ingredient according to the present invention has an action of preventing, ameliorating organ damage associated with oxidative stress and hypertension, or suppressing progression. For this reason, the active ingredient of the present invention is added to foods, health foods, functional foods and supplements (for example, foods containing one or more vitamins such as minerals such as calcium and magnesium and vitamin K) taken in daily life. By blending, a food having a function of preventing and improving organ damage associated with oxidative stress and hypertension can be provided.

本発明によれば、前記したように、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる食品が提供される。   According to the present invention, as described above, a food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, and treating, preventing or ameliorating organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. Foods for use in are provided.

本発明の別の態様によれば、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善する機能が表示された食品が提供される。   According to another aspect of the present invention, a food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, which treats, prevents or ameliorates organ damage associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith. Foods with functions are provided.

ここでこれら食品に付される機能表示は、製品の本体、容器、包装、説明書、添付文書、または宣伝物のいずれかにされてなることができる。   Here, the function indications attached to these foods can be any of the main body of the product, the container, the packaging, the instructions, the package insert, or the promotional material.

よって、本発明による食品は、例えば、腎障害のような高血圧性臓器障害、体内の酸化ストレス、血圧の上昇等に関連する状態の改善または緩和機能を期待する消費者に適した食品、すなわち所謂、特定保健用食品、として提供することができる。なお、ここでいう特定保健用食品とは、高血圧性の臓器障害、またはそれらに伴う疾患または状態の予防、改善、状態の緩和等を目的として食品の製造または販売等を行う場合に、保健上の観点から、各国において法上の何らかの制限を受けることがある食品をいう。このような食品は、食品が疾病リスクを低減する可能性があること表示した食品、すなわち、疾病リスク低減表示を付した食品であることもできる。ここで、疾病リスク低減表示とは、疾病リスクを低減する可能性のある食品の表示であって、ＦＡＯ／ＷＨＯ合同食品規格委員会（コーデックス委員会）の定める規格に基づいて、またはその規格を参考にして、定められた表示または認められた表示であることができる。   Therefore, the food according to the present invention is, for example, a food suitable for consumers who expect an improvement or alleviation of a condition related to hypertensive organ damage such as kidney damage, oxidative stress in the body, increased blood pressure, etc. Can be provided as a food for specified health use. The food for specified health use here refers to health care when manufacturing or selling foods for the purpose of preventing, improving, or alleviating the conditions of hypertensive organ disorders or their associated diseases or conditions. From this point of view, it means food that may be subject to some legal restrictions in each country. Such foods can also be foods that indicate that the foods may reduce disease risk, i.e., foods with a disease risk reduction label. Here, the disease risk reduction label is a label for foods that may reduce the disease risk, and is based on or based on the standard established by the FAO / WHO Joint Food Standards Committee (Codex Committee). The display can be a defined or recognized display with reference to FIG.

本発明による食品の具体例としては、飯類、麺類、パン類およびパスタ類等の炭水化物含有飲食品；クッキーやケーキなどの洋菓子類、饅頭や羊羹等の和菓子類、キャンディー類、ガム類、ヨーグルトやプリンなどの冷菓や氷菓などの各種菓子類；ジュース、清涼飲料水、乳飲料、茶飲料、機能性飲料、栄養補助飲料、ノンアルコールビール等の各種飲料；ビール、発泡酒等のアルコール飲料；卵を用いた加工品、魚介類（イカ、タコ、貝、ウナギなど）や畜肉（レバー等の臓物を含む）の加工品（珍味類を含む）などが挙げられる。   Specific examples of the food according to the present invention include foods and drinks containing carbohydrates such as rice, noodles, breads and pasta; Western confectionery such as cookies and cakes; Japanese confectionery such as buns and sheepskin; candy, gums and yogurt Sweets such as frozen desserts and ice confectionery such as puddings; juices, soft drinks, milk drinks, tea drinks, functional drinks, nutritional supplement drinks, non-alcoholic beer, etc .; alcoholic drinks such as beer and sparkling liquor; Processed products using eggs, seafood (squid, octopus, shellfish, eel etc.) and livestock meat (including organs such as liver) (including delicacies).

本発明のより好ましい態様によれば、添加・配合の対象である食品としては、飲料（例えば、茶飲料、乳飲料）、ヨーグルトが挙げられる。   According to a more preferred embodiment of the present invention, examples of the food to be added and blended include beverages (for example, tea beverages and milk beverages) and yogurt.

本発明の一つのより好ましい態様によれば、飲料は非アルコール飲料である。   According to one more preferred aspect of the present invention, the beverage is a non-alcoholic beverage.

ここで茶飲料とは、ツバキ科の常緑樹である茶樹の葉（茶葉）、または茶樹以外の植物の葉もしくは穀類等を煎じて飲むための飲料をいい、発酵茶、半発酵茶および不発酵茶のいずれも包含される。茶飲料の具体例としては、日本茶（例えば、緑茶、麦茶）、紅茶、ハーブ茶（例えば、ジャスミン茶）、中国茶（例えば、中国緑茶、烏龍茶）、ほうじ茶等が挙げられる。   Here, the tea beverage refers to a beverage for decocting and drinking tea leaves (tea leaves), which are evergreen trees of the camellia family, or leaves or grains of plants other than tea trees. Fermented tea, semi-fermented tea and non-fermented tea Are included. Specific examples of tea beverages include Japanese tea (for example, green tea, barley tea), black tea, herbal tea (for example, jasmine tea), Chinese tea (for example, Chinese green tea, oolong tea), hoji tea, and the like.

ここで乳飲料とは、生乳、牛乳等またはこれらを原料として製造した食品を主原料とした飲料をいい、牛乳等そのもの材料とするものの他に、例えば、栄養素強化乳、フレーバー添加乳、加糖分解乳等の加工乳を原料とするものも包含される。   Here, the milk beverage refers to beverages made mainly from raw milk, milk, etc. or foods produced using these as raw materials. In addition to those made of milk itself, for example, nutrient-enriched milk, flavored milk, sugar decomposition What uses processed milk, such as milk, as a raw material is also included.

またヨーグルトには、ハードタイプ、ソフトタイプ、ドリンクタイプのいずれのものも包含され、さらにヨーグルトを原料とする加工ヨーグルト製品も包含される。   The yogurt includes any of a hard type, a soft type, and a drink type, and further includes a processed yogurt product using yogurt as a raw material.

また、ビール、ノンアルコールビール、発泡酒などのようなホップ由来の食品には、一般的に、本発明における有効成分が既に一定量以上含まれていることがある。すなわち、このような公知のイソフムロン類含有食品は、単にホップ成分を添加したものでなく、ホップ成分が異性化される工程を経て製造された食品である。このような食品の場合、これらをそのまま本発明による食品として使用することができるが、さらに、これら食品に、イソフムロン類もしくはそれを含むエキス、または異性化ホップエキスを配合することによって、所望の効果をさらに増強することができ、または有効摂取量を低減させることができる。ここで「増強」とは、食品に当初から含まれている有効成分の量が、期待される機能の発現に必要とされる量以上となるように本発明による有効成分あるいは抽出物を添加・配合することをいう。   In addition, hop-derived foods such as beer, non-alcohol beer, and sparkling liquor may generally already contain a certain amount or more of the active ingredient in the present invention. That is, such known isohumulones-containing foods are foods produced through a process in which hop components are isomerized, not simply added with hop components. In the case of such foods, these can be used as they are as the foods according to the present invention, but further, the desired effect can be obtained by blending these foods with isohumulones or extracts containing them, or isomerized hop extracts. Can be further enhanced, or the effective intake can be reduced. Here, “enhancement” means that the active ingredient or extract according to the present invention is added / extracted so that the amount of the active ingredient initially contained in the food is greater than or equal to the amount required for the expression of the expected function. Refers to blending.

公知のイソフムロン類含有食品の例としては、ビールが挙げられる。例えば、ビール中におけるイソフムロン類含有量は、約１０〜５０ｍｇ／Ｌである。   An example of a known isohumulone-containing food is beer. For example, the content of isohumulones in beer is about 10 to 50 mg / L.

本発明による食品においては、精製したイソフムロン類を用いるよりは、ホップエキスを異性化させた形で用いることがコスト的な問題からは有利であると考えられる。しかしながら、コスト的な問題がほとんど無いのであれば、精製イソフムロン類を食品の製造工程または最終製品中に添加してもよいし、または、製造工程中に異性化反応をもたらす工程がある場合には該工程前に精製フムロン類を添加しておいてもよい。   In the food product according to the present invention, it is considered that it is advantageous from the viewpoint of cost to use the hop extract in an isomerized form rather than using purified isohumulones. However, if there are almost no cost problems, purified isohumulones may be added to the food production process or the final product, or there is a process that causes an isomerization reaction in the production process. Purified humulones may be added before this step.

本発明の有効成分またはホップ抽出物の添加・配合の対象であるサプリメントとして摂取する健康食品や機能性食品の形態としては、例えば、ジュースや茶のような飲料、ゼリー、カプセル、顆粒剤、粒剤、ペーストが挙げられる。本発明の有効成分またはホップ抽出物を、単独で、あるいは他の成分（例えば、植物素材）と組み合わせて、飲料、ゼリー、カプセル、顆粒剤、粒剤、ペーストなどの形態に加工することにより、高血圧性臓器障害、またはそれに関連する状態の改善または緩和機能を有するサプリメントなどの健康食品や機能性食品として提供することができる。特に、本発明による有効成分以外の成分であって、酸化ストレス抑制作用、または降圧作用があるとされる他の成分と組み合わせることによって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態を、予防、改善、または緩和する機能をより強化することができる。酸化ストレス抑制作用、または降圧作用があるとされる他の成分は公知の成分から選択することができる。酸化ストレス抑制作用を有する成分としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ、カロチノイド、ポリフェノール、フラボノイド、セレニウム、αーリポ酸、テンポール等が挙げられる。降圧作用を有する成分としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬等が挙げられる。さらに、本発明による機能以外の機能を発揮する他の成分あるいは他の機能性食品と組み合わせることによって、多機能性の食品を提供することができる。   Examples of the forms of health foods and functional foods to be ingested as supplements to which the active ingredient of the present invention or hop extract is added and blended include beverages such as juice and tea, jelly, capsules, granules, granules Agents and pastes. By processing the active ingredient or hop extract of the present invention alone or in combination with other ingredients (for example, plant materials) into the form of beverages, jellies, capsules, granules, granules, pastes, etc., It can be provided as a health food or a functional food such as a supplement having a function of improving or alleviating a hypertensive organ disorder or a condition associated therewith. In particular, in combination with other ingredients other than the active ingredient according to the present invention, which are considered to have an oxidative stress inhibitory action or an antihypertensive action, organ damage associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith can be obtained. , The ability to prevent, improve, or alleviate can be enhanced. Other components that are considered to have an oxidative stress suppressing action or an antihypertensive action can be selected from known ingredients. Examples of the component having an oxidative stress inhibitory action include vitamin E, vitamin C, carotenoid, polyphenol, flavonoid, selenium, α-lipoic acid, and tempol. Examples of the component having an antihypertensive action include an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, an angiotensin II type I receptor antagonist (ARB), a calcium channel blocker (CCB), a diuretic, a β blocker, an α blocker and the like. Is mentioned. Furthermore, a multifunctional food can be provided by combining with other components that exhibit functions other than the functions according to the present invention or other functional foods.

本発明において提供される飲料（飲料形態の健康食品や機能性食品を含む）の製造に当たっては、通常の飲料の処方設計に用いられている糖類、香料、果汁、食品添加剤などを適宜添加することができる。飲料の製造に当たってはまた、当業界に公知の製造技術を参照することができ、例えば、「改訂新版ソフトドリンクス」（株式会社光琳）を参考とすることができる。   In the production of beverages (including health foods and functional foods in the form of beverages) provided in the present invention, sugars, fragrances, fruit juices, food additives, etc. used for normal beverage formulation design are added as appropriate. be able to. In the production of beverages, production techniques known in the art can also be referred to, for example, “Revised New Version Soft Drinks” (Kokai Co., Ltd.) can be referred to.

本発明の好ましい態様によれば、イソフムロン類または異性化ホップエキスを、高血圧性臓器障害の抑制作用またはこれに関連する状態の改善または緩和機能の強化もしくは増強等を目的として、イソフムロン類または異性化ホップエキスを元来含有する食品（例えばビール）へ添加・配合することができる。   According to a preferred embodiment of the present invention, isohumulones or isomerized hop extract is used for isohumulones or isomerization for the purpose of suppressing the hypertensive organ disorder or improving the related condition or enhancing or enhancing the mitigation function. It can be added to and blended with foods (eg beer) that originally contain hop extract.

本発明による有効成分または抽出物を、そのまま食用に供する場合や、あるいは一般食品の原料に添加・配合して食品とする場合は、有効成分の苦みが食品の味に影響しない範囲で用いるか、または苦味がマスクされるような工夫をすることが好ましい。例えば、有効成分または抽出物を、カプセルに注入するか、あるいは適当なコーティング剤でコーティングすることにより、苦味をマスクすることができる。カプセル化された形態としてはゼラチンカプセル、プルランカプセルが挙げられる。コーティングされた形態としては糖衣錠が挙げられる。   When the active ingredient or extract according to the present invention is used for food as it is, or when added to and blended with the ingredients of general foods to make a food, the bitterness of the active ingredient is used within a range that does not affect the taste of the food, Or it is preferable to devise such that the bitterness is masked. For example, the bitterness can be masked by injecting the active ingredient or extract into capsules or coating with a suitable coating agent. Examples of the encapsulated form include gelatin capsules and pullulan capsules. Examples of the coated form include sugar-coated tablets.

本発明による食品は様々な形態を取ることができ、公知の医薬品の製造技術に準じて本発明による食品を製造してもよい。その場合には、本発明による治療剤の製造の項目において述べたような担体や製剤用添加剤を用いて製造することができ、具体的には、経口剤の欄に記載された担体や製造用添加剤を用いて製造することができる。   The food according to the present invention can take various forms, and the food according to the present invention may be produced according to known pharmaceutical production techniques. In that case, it can be produced using the carrier and the additive for the preparation as described in the item of the production of the therapeutic agent according to the present invention, specifically, the carrier and the production described in the column of the oral preparation. Can be produced using additives.

本発明の有効成分であるイソフムロン類または異性化ホップエキスは、人類がビール等の飲食品として長年摂取してきたホップ由来成分であることから、毒性も低く、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し安全に用いることができる。   The isohumulones or isomerized hop extract which is an active ingredient of the present invention is a hop-derived component that humans have taken for many years as a food and drink such as beer, and therefore has low toxicity and is a mammal (eg, human, mouse, rat) , Rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.).

本発明による組成物および食品を投与または摂取する場合、本発明による有効成分の投与量または摂取量は、受容者、受容者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定できる。例えば、本発明による有効成分を医薬として投与する場合、イソフムロン類量として、成人１人当たり０．００５〜１７０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５〜１３ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲で一日１または数回の投与単位に分割して投与することができる。より具体的には、例えば、本発明による有効成分を医薬として経口投与する場合、イソフムロン類量として、成人１人当たり０．０５〜１７０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．７〜１３ｍｇ／ｋｇ体重）、非経口的に投与する場合は０．００５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲で一日１または数回の投与単位に分割して投与することができる。本発明による有効成分と組み合わせて用いる他の作用機序を有する薬剤も、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜決定できる。また、食品として摂取する場合には、成人１人１日当たり３〜１００００ｍｇの範囲、好ましくは４０〜８００ｍｇの範囲の摂取量となるよう本発明による有効成分を食品に配合することができる。なお、これらの投与量または摂取量は、成人の体重を６０ｋｇと仮定して、体重６０ｋｇの成人１人１日あたりのイソフムロン類の摂取量もしくは投与量として、必要により計算することがによって表すことができる。   When the composition or food according to the present invention is administered or ingested, the dose or intake of the active ingredient according to the present invention is determined by the recipient, the age and weight of the recipient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, drug It can be determined depending on the combination. For example, when the active ingredient according to the present invention is administered as a medicine, the amount of isohumulones is one or several times a day in the range of 0.005 to 170 mg / kg body weight (preferably 0.05 to 13 mg / kg body weight) per adult. It can be administered in divided dose units. More specifically, for example, when the active ingredient according to the present invention is orally administered as a pharmaceutical, the amount of isohumulones is 0.05 to 170 mg / kg body weight (preferably 0.7 to 13 mg / kg body weight) per adult, When administered parenterally, it can be divided into dosage units of one or several times a day in the range of 0.005 to 30 mg / kg body weight (preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight). Drugs having other mechanisms of action used in combination with the active ingredient according to the present invention can also be appropriately determined based on the clinically used dose. Moreover, when ingesting as a foodstuff, the active ingredient by this invention can be mix | blended with a foodstuff so that it may become the intake amount of the range of 3-10000mg per day for an adult, Preferably it is the range of 40-800mg. These doses or intakes are expressed by calculating as needed the intake or dose of isohumulones per day for an adult with a body weight of 60 kg, assuming that the weight of an adult is 60 kg. Can do.

本発明を以下の例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない   The present invention is illustrated in detail by the following examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１： 高食塩摂取Ｄａｈｌラットにおける異性化ホップエキスの降圧および腎障害抑制効果
Ｄａｈｌ食塩感受性ラット雄性５週齢（セアック吉富株式会社より入手）に、低食塩食（０．３％ＮａＣｌ、オリエンタル酵母株式会社製）を１週間与え、各群６匹として、
（１）低食塩食、
（２）高食塩食（８％ＮａＣｌ、オリエンタル酵母社製）、または、
（３）高食塩＋異性化ホップエキス食（８％ＮａＣｌ＋１％ＩＨＥ）
を、４週間にわたって各群のラットに摂取させた。
ここで、異性化ホップエキスは、ＩＳＯＨＯＰＣＯＮ２（English Hop Products社製）を用いた。 Example 1: Antihypertensive effect of isomerized hop extract and inhibitory effect on renal damage in Dahl rats fed with high salt Yeast Co., Ltd.) for 1 week, and each group has 6 animals.
(1) low salt diet,
(2) High salt diet (8% NaCl, manufactured by Oriental Yeast), or
(3) High salt + isomerized hop extract (8% NaCl + 1% IHE)
Were fed to each group of rats for 4 weeks.
Here, ISOHOPPCON 2 (manufactured by English Hop Products) was used as the isomerized hop extract.

評価試験：
試験１： 収縮期血圧および尿中タンパク質量
開始時（０週目）、２週目、飼育終了時（４週目）のそれぞれの時点において、各群のラットの血圧測定と蓄尿を実施した。
収縮期血圧は、平常状態でＢＰ９８Ａ（Softron社製）を用いてTail-cuff法により測定した。採取した尿の尿中タンパク質量は、ピロガロールレッド法により測定した。 Evaluation test:
Test 1: Blood pressure measurement and urine accumulation were carried out for each group of rats at each time point at the start of systolic blood pressure and urinary protein level (week 0), at week 2 and at the end of breeding (week 4).
Systolic blood pressure was measured by the tail-cuff method using BP98A (manufactured by Softron) in a normal state. The amount of urine protein in the collected urine was measured by the pyrogallol red method.

結果は、図１および図２に示されるとおりであった。
なお、３群の餌の摂取量には大きな違いは認められず、飼育終了時の体重には有意な差は認められなかった。The results were as shown in FIG. 1 and FIG.
There was no significant difference in food intake among the three groups, and no significant difference in body weight at the end of the rearing.

高食塩食の場合は、収縮期血圧（図１）と尿中タンパク質量（図２）を２週目以降で有意に上昇させた。しかしながら、高食塩＋異性化ホップエキス食は血圧を４週目で有意に低下させた（図１）。また、腎障害の重要な指標である尿中タンパク質量では、血圧に有意な変化が認められない２週目から高食塩＋異性化ホップエキス食で有意な低減が観察された（図２）。   In the case of a high salt diet, systolic blood pressure (FIG. 1) and urinary protein amount (FIG. 2) were significantly increased after the second week. However, high salt + isomerized hop extract diet significantly reduced blood pressure at 4 weeks (FIG. 1). In addition, a significant decrease in the amount of protein in urine, which is an important indicator of renal damage, was observed in the high salt + isomerized hop extract diet from the second week when no significant change in blood pressure was observed (FIG. 2).

試験２： Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ量
尿中に検出される近位尿細管の逸脱酵素Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼは、腎障害指標の１つである。
Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ量を、飼育終了時（４週目）に比色法にて測定した。 Test 2: N-acetylglucosaminidase amount Proximal tubular escape enzyme N-acetylglucosaminidase detected in urine is one of the indicators of renal impairment.
The amount of N-acetylglucosaminidase was measured by a colorimetric method at the end of breeding (4th week).

結果は、図３に示されるとおりであった。
高食塩食では、尿中Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ量が有意に増加し著明な腎障害を示したのに対し、高食塩＋異性化ホップエキス食は有意な変化に至らず、腎障害が軽減されていることが示唆された。The result was as shown in FIG.
The high-saline diet significantly increased the amount of urinary N-acetylglucosaminidase and showed significant renal impairment, whereas the high-saline + isomerized hop extract diet did not change significantly, reducing renal impairment. It was suggested that

試験３： 尿素窒素、クレアチニン、およびグルコースの量
飼育終了時（４週目）に採血を行い、血清を分離後、尿素窒素はウレアーゼＵＶ法、クレアチニン、およびグルコースは酵素法により測定した。また、クレアチニン量は、尿サンプルにおいても測定し、常法にしたがってクレアチニンクリアランスを算出した。 Test 3: Amounts of urea nitrogen, creatinine, and glucose Blood was collected at the end of the breeding (week 4), and after separating the serum, urea nitrogen was measured by urease UV method, creatinine, and glucose were measured by enzymatic method. The amount of creatinine was also measured in urine samples, and creatinine clearance was calculated according to a conventional method.

結果は、表１および図４に示されるとおりであった。
各種血中指標において、高食塩食の場合は、尿素窒素、クレアチニン、グルコースを有意に上昇させた（表１）。これに対して、高食塩＋異性化ホップエキス食の場合は、有意な変化ではないものの尿素窒素とクレアチニンの上昇を抑制する傾向を示した。また、グルコースに関しては、高食塩＋異性化ホップエキス食の場合は、その増加が少なく、高食塩食で観察された有意な上昇までには至らなかった。
また、腎機能を示すクレアチニンクリアランスにおいても、高食塩食では４週目で著しい低下が認められたのに対し、高食塩＋異性化ホップエキス食では低下が軽減されていた（図４）。The results were as shown in Table 1 and FIG.
In various blood indicators, urea nitrogen, creatinine, and glucose were significantly increased in the case of a high salt diet (Table 1). On the other hand, the high salt + isomerized hop extract diet showed a tendency to suppress the increase in urea nitrogen and creatinine although it was not a significant change. Regarding glucose, in the case of high salt + isomerized hop extract diet, the increase was small and did not reach the significant increase observed in the high salt diet.
In addition, creatinine clearance, which indicates renal function, was significantly decreased at 4 weeks in the high salt diet, whereas the decrease was reduced in the high salt + isomerized hop extract diet (FIG. 4).

試験４： 腎組織評価
飼育終了時（４週目）に、半定量的方法によって、腎組織の病理解析を実施した。具体的には、糸球体硬化度および間質線維化度について評価した。
糸球体硬化度は、ＰＡＳ染色にて糸球体１個あたりの硬化病変の範囲をGrade ０〜４（スコア）に分類し、１匹あたり糸球体計５０個を評価して、その平均を算出した。
間質線維化度は、１匹あたり１０視野（倍率×１００）撮影し、尿細管間質領域に対する間質線維化部の占める割合をグリッド法にて評価し、その平均を算出した。 Test 4: Renal tissue evaluation At the end of the breeding (week 4), renal tissue pathological analysis was performed by a semi-quantitative method. Specifically, the degree of glomerular sclerosis and the degree of interstitial fibrosis were evaluated.
The degree of glomerulus sclerosis was classified into Grade 0 to 4 (score) by the PAS staining, and the range of sclerotic lesions per glomerulus was evaluated, and the average of 50 glomeruli per animal was calculated. .
The degree of stromal fibrosis was taken for 10 fields per view (magnification × 100), the ratio of stromal fibrosis to the tubulointerstitial region was evaluated by the grid method, and the average was calculated.

結果は、図５および図６に示されるとおりであった。
高食塩食は、糸球体硬化度（図５）と間質線維化度（図６）を有意に増大させ、重篤な障害を惹起した。これらに対して、高食塩＋異性化ホップエキス食は、糸球体硬化度の抑制傾向と間質線維化度の有意な低減を示し、病理的にも腎障害を抑制していることが確認された。The results were as shown in FIG. 5 and FIG.
The high salt diet significantly increased the degree of glomerular sclerosis (FIG. 5) and the degree of interstitial fibrosis (FIG. 6), and caused serious damage. In contrast, the high salt + isomerized hop extract diet showed a tendency to suppress glomerular sclerosis and a significant decrease in the degree of interstitial fibrosis, confirming pathologically suppressing kidney damage. It was.

試験５： 腎臓の活性酸素（ＲＯＳ）およびニトロチロシンの変化
飼育終了時（４週目）に、腎臓の活性酸素（ＲＯＳ）およびニトロチロシンの変化を観察した。
腎臓の活性酸素の変化は、両腎に経動脈的にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、６．７μＭ 2,7'-dichlorofluorescein diacetate（活性酸素検出試薬ＤＣＦＨ、Molecular Probes社製）を含む溶液を順次還流し、４％パラフォルムアルデヒドにて灌流固定後、組織切片を作成して共焦点レーザー顕微鏡（ＤＭＩＲＢ／Ｅ、ライカ社製）にて観察した。
腎臓のニトロチロシンの変化は、４％パラフォルムアルデヒドにて灌流固定後作製した組織切片を抗ニトロチロシン抗体（Upstate社製）を用いて免疫染色し、顕微鏡（ニコン社製）にて観察した。 Test 5: Changes in renal reactive oxygen (ROS) and nitrotyrosine At the end of the feeding period (week 4), changes in renal reactive oxygen (ROS) and nitrotyrosine were observed.
Changes in the active oxygen of the kidney are transarterially containing phosphate buffered saline (PBS), 6.7 μM 2,7'-dichlorofluorescein diacetate (active oxygen detection reagent DCFH, manufactured by Molecular Probes) in both kidneys. Were perfused and fixed by perfusion with 4% paraformaldehyde. A tissue section was prepared and observed with a confocal laser microscope (DMIRB / E, Leica).
Changes in kidney nitrotyrosine were immunostained with an anti-nitrotyrosine antibody (manufactured by Upstate) and tissue sections prepared after perfusion fixation with 4% paraformaldehyde and observed with a microscope (manufactured by Nikon).

結果は、図７および図８に示されるとおりであった。
図７の組織所見によれば、低食塩食群では、糸球体内にわずかな発色を認めるに過ぎなかったが、高食塩食群では、糸球体内、小葉間動脈から輸入細動脈に至るレベルの動脈壁、一部の尿細管上皮に強い発色を認めた。これに対して、高食塩＋異性化ホップエキス食群では、これら部位が全体的に減弱していることが観察された。
したがって、高食塩食によってＲＯＳ量は増加し、腎皮質の糸球体、尿細管上皮、細動脈における酸化ストレスは顕著に増大していると考えられる。しかしながら、高食塩＋異性化ホップエキス食の場合では、これら部位の酸化ストレスが全般的に軽減されていることが示唆された。The results were as shown in FIG. 7 and FIG.
According to the histological findings in FIG. 7, in the low salt diet group, only slight color development was observed in the glomeruli, but in the high salt diet group, the level from the intraglomerular, interlobular artery to the imported arteriole in the high salt diet group. Strong coloration was observed in the arterial wall and some tubular epithelium. On the other hand, in the high salt + isomerized hop extract diet group, it was observed that these sites were attenuated as a whole.
Therefore, it is considered that the amount of ROS is increased by high salt diet, and oxidative stress in glomeruli, tubule epithelium, and arterioles in the renal cortex is remarkably increased. However, in the case of a high salt + isomerized hop extract diet, it was suggested that oxidative stress at these sites was generally reduced.

図８の組織所見によれば、低食塩食群では、一部の尿細管上皮に弱く染色されるのみであったが、高食塩食群では、広範囲の尿細管上皮と糸球体硬化部位に強く陽性所見を認められた。そして、高食塩＋異性化ホップエキス食群では、上記の部位での所見が顕著に減弱している。
したがって、ニトロチロシンも高食塩食により著しく増加し、タンパク質の酸化ストレスによる変性が示唆されたが、高食塩＋異性化ホップエキス食ではほとんど変化せず、酸化ストレスが顕著に抑えらたことが示されていると言える（図８）。According to the histological findings in FIG. 8, in the low salt diet group, only a part of the tubular epithelium was stained weakly, but in the high salt diet group, a wide range of tubular epithelium and glomerulosclerosis sites were strongly observed. Positive findings were observed. And in the high salt + isomerized hop extract diet group, the findings at the above sites are significantly attenuated.
Therefore, nitrotyrosine was also markedly increased by the high salt diet, suggesting that the protein was denatured by oxidative stress, but the high salt + isomerized hop extract diet hardly changed, indicating that oxidative stress was significantly suppressed. (Fig. 8).

試験６： 総硝酸／亜硝酸（ＮＯｘ）量
ＮＯ（一酸化窒素）は血管拡張に有効な物質とされているが、反応性が極めて高いため、尿中の総硝酸／亜硝酸（ＮＯｘ）量から間接的に求める方法がしばしば用いられている。
飼育終了時（４週目）に、尿中の総硝酸／亜硝酸（ＮＯｘ）量を比色法にて測定した。 Test 6: Total nitric acid / nitrous acid (NOx) amount NO (nitrogen monoxide) is considered to be an effective substance for vasodilation, but because of its extremely high reactivity, the total nitric acid / nitrite (NOx) amount in urine Indirect methods are often used.
At the end of the breeding (4th week), the amount of total nitric acid / nitrite (NOx) in urine was measured by a colorimetric method.

結果は、図９に示されるとおりであった。
尿中ＮＯｘ量は、高食塩食では低下したのに対し、高食塩＋異性化ホップエキス食では増大した。これは、高食塩食では酸化ストレスの増大により血管拡張に有効なＮＯが低下したのに対し、高食塩＋異性化ホップエキス食では抗酸化作用などによりむしろ増大した可能性を示唆している。The result was as shown in FIG.
The amount of urinary NOx decreased in the high salt diet, whereas it increased in the high salt + isomerized hop extract diet. This suggests that the high salt diet decreased NO that was effective for vasodilation due to an increase in oxidative stress, whereas the high salt + isomerized hop extract diet may have increased due to an antioxidant effect or the like.

以上の試験結果より、異性化ホップエキスは高血圧を抑制するが、その変化よりも早い段階から腎障害を顕著に抑制し、腎機能の低下を軽減することが明らかとなった。また、この際、腎臓の酸化ストレスが低減されていることも判明し、イソフムロン類の抗酸化作用が高血圧性の腎障害の抑制に大きく寄与していることが示唆された。   From the above test results, it has been clarified that isomerized hop extract suppresses hypertension, but remarkably suppresses renal damage from an earlier stage than the change, and reduces the decrease in renal function. At this time, it was also found that the oxidative stress in the kidney was reduced, suggesting that the antioxidant action of isohumulones greatly contributed to the suppression of hypertensive renal injury.

Claims (33)

イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効成分として含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる、組成物。   A composition comprising isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient, which is used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項１に記載の組成物。   2. The composition of claim 1, wherein the disease or condition is a blood vessel, heart, brain, or kidney disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項１に記載の組成物。   The composition according to claim 1, wherein the disease or condition is a renal disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. 有効成分が、異性化ホップエキスである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。   The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the active ingredient is an isomerized hop extract. イソフムロン類が、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。   The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the isohumulones are selected from the group consisting of isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, and combinations thereof. 食品の形態で提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。   The composition according to any one of claims 1 to 5, which is provided in the form of food. 食品が飲料の形態である、請求項６に記載の組成物。   The composition according to claim 6, wherein the food is in the form of a beverage. 飲料が非アルコール飲料である、請求項７に記載の組成物。   The composition according to claim 7, wherein the beverage is a non-alcoholic beverage. 食品が、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または病者用食品である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。   The food according to any one of claims 6 to 8, wherein the food is a health food, a functional food, a food for specified health use, a dietary supplement, a food with a disease risk reduction label, or a food for a sick person. Composition. 医薬の形態で提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。   The composition according to any one of claims 1 to 5, which is provided in a pharmaceutical form. 経口剤または外用剤の態様で提供される、請求項１０に記載の組成物。   The composition according to claim 10, which is provided in the form of an oral preparation or an external preparation. イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる、食品。   A food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, which is used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善する機能が表示された、食品。   A food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, wherein the food has a function of treating, preventing or ameliorating organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. 機能の表示が、製品の本体、容器、包装、説明書、添付文書、または宣伝物のいずれかにされてなる、請求項１２または１３に記載の食品。   14. The food product according to claim 12 or 13, wherein the indication of the function is any one of a main body of the product, a container, a packaging, a manual, a package insert, or a promotional material. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の食品。   The food according to any one of claims 12 to 14, wherein the disease or condition is a blood vessel, heart, brain, or kidney disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の食品。   The food according to any one of claims 12 to 14, wherein the disease or condition is a renal disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. イソフムロン類が、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の食品。   The food according to any one of claims 12 to 16, wherein the isohumulones are selected from the group consisting of isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, and combinations thereof. イソフムロン類、または異性化ホップエキスが、イソフムロン類量換算で成人一人１日当たり３ｍｇ〜１００００ｍｇの範囲で提供される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の食品。   The food according to any one of claims 12 to 17, wherein the isohumulones or isomerized hop extract is provided in a range of 3 mg to 10000 mg per day per adult in terms of the amount of isohumulones. 飲料の形態である、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の食品。   The food according to any one of claims 12 to 18, which is in the form of a beverage. 飲料が非アルコール飲料である、請求項１９に記載の食品。   The food according to claim 19, wherein the beverage is a non-alcoholic beverage. 飲料が茶飲料である、請求項１９に記載の食品。   The food according to claim 19, wherein the beverage is a tea beverage. 健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または病者用食品である、請求項１２〜２４のいずれか一項に記載の食品。   The food according to any one of claims 12 to 24, which is a health food, a functional food, a food for specified health use, a dietary supplement, a food with a disease risk reduction label, or a food for a sick person. イソフムロン類または異性化ホップエキスの治療上有効量を、哺乳動物に投与するまたは摂取させることを含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善する方法。   A method for treating, preventing or ameliorating organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto, comprising administering or ingesting a mammal with a therapeutically effective amount of isohumulones or isomerized hop extract . 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the disease or condition is a blood vessel, heart, brain, or kidney disorder associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the disease or condition is a renal disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. イソフムロン類が、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the isohumulones are selected from the group consisting of isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, and combinations thereof. イソフムロン類または異性化ホップエキスを食品の形態で摂取させることを含んでなる、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, comprising ingesting isohumulones or isomerized hop extract in the form of food. イソフムロン類、または異性化ホップエキスを、イソフムロン類量換算で成人一人１日当たり３ｍｇ〜１００００ｍｇの範囲で摂取させる、請求項２７に記載の方法。   28. The method according to claim 27, wherein the isohumulones or isomerized hop extract is ingested in the range of 3 mg to 10000 mg per day per adult in terms of the amount of isohumulones. 高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる、組成物を製造するための、イソフムロン類、または異性化ホップエキスの使用。   Use of isohumulones or isomerized hop extract for producing a composition for use in the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項２９に記載の使用。   30. The use according to claim 29, wherein the disease or condition is a blood vessel, heart, brain, or kidney disorder associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith. 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である、請求項２９に記載の使用。   30. The use according to claim 29, wherein the disease or condition is a renal disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. イソフムロン類が、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の使用。   32. Use according to any one of claims 29 to 31, wherein the isohumulones are selected from the group consisting of isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, and combinations thereof. 組成物が食品の形態で提供される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の使用。   33. Use according to any one of claims 29 to 32, wherein the composition is provided in the form of a food product.
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