KR20040080939A - 8-헤테로아릴 크산틴 아데노신 에이투비 수용체 길항제 - Google Patents

8-헤테로아릴 크산틴 아데노신 에이투비 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(IA)의 화합물, 그것의 제조 방법, 그것의 약제학적 제형, 및 그것의 강력하고 선택적인 A2B 아데노신 수용체 길항제로서의 의약에서의 용도 및 천식, 자가면역 질병 및 망막 혈관 질병을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

8-헤테로아릴 크산틴 아데노신 에이투비 수용체 길항제{8-Heteroaryl Xanthine Adenosine A2B Receptor Antagonists}
아데노신(Ado)은 심장혈관 및 다른 기관 시스템에서 수많은 기능을 조절하는 자능성 약물 (autocoid)(또는 국소 호르몬)이다. Ado의 작용은 A1, A2A, A2B및 A3로 불리는 세포 표면 수용체의 최소한 4개의 하위타입에 의해 중재된다. 사람의 신체 어느 곳에든지 아데노신 수용체 (AdoRs)가 있기 때문에 그것의 무차별적인 활성화는 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다. 그러므로 수용체 및 기관 선택성에 도달하기 위한 새로운 약물 디자인이 요구된다.
최근에 A2B아데노신 수용체의 분자 약리학 및 물리학의 이해에 있어서 상당한 진보가 이루어졌다. 그러나, 이 수용체 하위타입에 대한 매우 강력하고 선택적인 리간드가 없기 때문에 A2B수용체의 병리-생리학적 역할에 대한 많은 의문점들은 아직도 해결되지 않은 채로 남아있다 (Feoktistov and Biaggioni, 1997; Feoktistov and Biaggioni, 1998). A2B수용체는 비만 세포 분비의 조절 (Feoktistov and Biaggioni, 1995), 유전자 발현 (Boyle et al., 1996), 세포 성장 (Dubey et al., 1996), 장 기능 (Murthy et al., 1995), 신경분비 (Mateo et al., 1995), 혈관의 정상상태 (Haynes et al., 1995), 및 천식 (Feoktistov et al., 1998)에 관련되어 있다.
미국 특허 제 6,117,878호 (Linden)에는 아데노신 A2B수용체의 활성화와 비만 세포 활성화에 의해 유도된 질병들의 치료에 8-페닐 치환된 크산틴을 사용하는 것이 개시되어 있다. 이들 질병 상태로는 천식, 심근 재관류 손상, 비염을 포함한 알레르기성 반응, 옻나무로 인해 유도된 반응, 두드러기, 경피성 관절염, 다른 자가면역성 질병 및 염증성 장 질환이 개시되어 있다. 일반적으로 A2B아데노신 수용체 하위타입의 길항제는 항-염증성 작용을 가지고 있는 것으로 개시된다.
미국 특허 출원 2002/0002142호(Belardinelli et al.)에는 사람 망막 내피 세포 (HREC)를 포함하여 A2B아데노신 수용체를 발현하는 세포에서의 포유류의 세포 증식을 억제하기 위하여 A2B아데노신 수용체 길항제 화합물을 사용하는 것이 개시되어 있다. 벨라르디넬리는 망막 혈관에 대한 허혈성 손상, 예를 들면 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증에 대한 치료를 개시하였다.
항천식제로서의 A2B길항제의 사용에 관해서는 테오필린과 엔프로필린이 치료제로서 사용된 실험 관찰에 의해 지지된다 (Feoktistov and Biaggioni, 1997; Feoktistov et al., 1998). 테오필린은 약한 비선택성 아데노신 길항제인 알킬-크산틴이다 (Linden et al.,Cardiovascular Biology of Purines, eds. G. Burnstock, et al., 1998, pp 1-20). 그러나, 그것의 사용은 불쾌한 부작용, 예컨대 불면증 및 이뇨증과 관련이 있다 (Vassallo et al.,Mayo. Clin. Proc.1998, 73, 346-354). 최근에 와서 천식을 이완시키기 위한 기관지 확장제로서의 테오필린의 사용은 다른 부류의 약물, 즉 선택적인 β2-아드레날린성 아고니스트, 코르티코스테로이드, 그리고 최근에는 류코트리엔 길항제에 의해 대체되었다 (Drazen et al.,New Eng. J. Med.1999, 340, 197-206). 그러나 이들 화합물 역시 한계가 있으며, 따라서 부작용이 감소된 테오필린-유사 약물의 개발이 여전히 요구된다.
테오필린 및 그것과 밀접하게 관련되어 있는 유사체인 카페인은 치료적으로 유용한 용량으로 사용될 때 뇌 및 다른 기관에서 아데노신 수용체의 국소적인 조절제로서 내인성 아데노신 작용을 차단하는 것으로 알려져 있다 (Fredholm et al.,Pharmacol. Rev.1999, 51, 83-133). 공지되어 있는 테오필린의 다른 작용, 예컨대 포스포디에스테라제의 억제와 비교할 때 테오필린은 아데노신 수용체의 길항작용에서 더 강력하게 나타난다.
크산틴 유도체로서 알려져 있는 엔프로필린 역시 천식을 치료하기 위해 사용된다. 엔프로필린은 A2B아데노신 수용체를 차단하는 것으로 보고된 바 있다. 그러나 이 화합물은 단지 약하게만 A1, A2A및 A3아데노신 수용체를 차단할 뿐이다.
치료적 농도의 테오필린 또는 엔프로필린이 사람 A2B수용체를 차단하는 것으로 보고되었고, 따라서 이 하위타입에 선택적인 길항제가 항천식제로서 강력하게 사용될 수 있을 것으로 제안되었다 (Feoktistov et al.,Pharmacol. Rev.1997, 49, 381-402; Robeva et al.,Drug Dev. Res.1996, 39, 243-252). 엔프로필린의 보고된 Ki값은 7 ㎛이며 사람 A2B아데노신 수용체에 대한 결합시 다소 선택적이다 (Robeva et al.,Drug Dev. Res.1996, 39, 243-252; Linden et al.,Vol. Pharmacol.1999, 56, 705-713).
아데노신 A2B수용체는 일부의 비만 세포, 예를 들면 급성 Ca2+고정화 및 탈과립화를 야기하는 원인인 것으로 여겨지는 개과 동물의 비만세포종 세포의 BR 라인에서 발현된다 (Auchampach et al.,Mol. Pharmacol.1997, 52, 846-S60; Forsyth et al.,Inflamm. Res.1999, 48, 301-307). 아데노신 A2B수용체도 또한 Ca2+고정화를 야기하며, 사람 HMC-1 비만 세포로부터의 지연된 IL8 방출에도 관여한다. A2BAR 과 관련된 다른 기능들로는 세포 성장과 유전자 발현의 조절 (Neary et al.,Treends Neurosci.1996, 19, 13-18), 내피-의존성 혈관확장의 조절 (Martin et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.1993, 265, 248-253), 및 장 내피 세포로부터의 유체 분비 (Strohmeier, et al.,J. Biol. Chem.1995, 270, 2387-2394)가 있다. A2B수용체 하위타입을 통한 아데노신 작용은 또한 담낭의 섬유증 수송 조절제를 발현하는 세포에서 염화물 투과도를 자극하는 것으로 보고되었다 (Clancy et al.,Am. J. Physiol.1999, 276, C361-C369).
이들 크산틴 유도체인 엔프로필린과 테오필린은 둘 다 효과적이지만 A2B아데노신 수용체 하위타입에 대해서는 잠재력과 선택성이 낮은 것으로 증명되었다 (테오필린의 A2B결합 친화력 Ki=13 ㎛; 엔프로필린의 A2B결합 친화력 Ki=7 ㎛).
천식은 다수의 염증성 및 면역 세포, 경련 유발인자 (spasmogen), 염증성 조절제, 사이토킨 및 성장 인자들이 협력하는 작용을 포함하는 복잡한 질병이다. 테오필린은 그것의 A1수용체 길항작용과 관련된 상당한 부작용을 나타낸다. 그러므로 보다 강력하고 선택적인 A2B수용체 길항제가 증강된 천식 치료 효과를 제공할 것으로 여겨진다.
A1, A2A및 A3아데노신 수용체는 매우 강력하고 선택적인 아고니스트 및/또는 길항제를 사용함으로써 약리학적인 성질이 규명되었다. 그러나 대조적으로 A2B수용체에 대한 연구는 선택적인 리간드가 없었기 때문에 배제되었다. 제이콥슨과 그의 동료들과 같은 연구자들은 A2B아데노신 수용체 하위타입을 연구하기 위한 유용한 방사성 리간드로서 7-아미노-2-(2-4-푸릴)-5-[2-(4-히드록시-페닐)에틸]-아미노[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a][1,3,5]-트리아진([3H]-ZM241385)의 방사성 리간드를, 그것의 KD값이 34nM임에도 불구하고 사용할 것을 제안하였다(Ji et al., 1999).
제이콥슨과 그의 동료들은 사람 A2B아데노신 수용체 하위타입에 대해서는 큰 선택성은 없지만 아데노신 수용체들에 대해서는 친화력이 양호한 몇개의 크산틴 유도체를 보고하였다 (Kim et al., 1999; Jacobson et al., 1999). ZM241385 와 밀접하게 관련이 있는 몇개의 비-크산틴계 유도체는 이미 합성되어 있긴 하지만, 보고된 화합물중 일부가 A2B수용체에 대하여 상당한 친화력을 나타내는 반면, 그것들 중 어떤 것도 다른 수용체 하위타입 A1, A2A및 A3에 대비한 관련된 선택성을 가지고 있지 않았다 (De Zwart et al., 1999).
유사하게, 제이콥슨과 그의 동료들은 A2B수용체에 대한 비-크산틴계 길항제를 얻을 목적으로, 아데노신 수용체 길항제에 대한 적당한 출발 화합물이라 여겨지는 비 선택적인 아데노신 수용체 길항제인 5-아미노-9-클로로-2-(2-푸라닐)[1,2,4]트리아졸로-[1,5-c]-퀴나졸린 (CGS15943)의 구조를, 상이한 위치에서 적절하게 치환함으로써 변경하였다. 특히 위치 5의 아미노기에 아미노산성 사슬이 연결되었을 때 A2B수용체에 대한 친화력이 개선되는 것이 관찰되었다 (Kim et al., 1999).
미국 특허 제 5,935,964호(Baraldi et al.)에는 A2A수용체에 대하여 길항제 친화력을 가지고 있는 트리아졸로 피리미딘이 개시되어 있다. 바랄디 등은 이들 화합물을 출발점으로 하여 A2B수용체 길항제로서 사용하기 위한 피라졸[4,3-e]1,2,4-트리아졸로-[1,5-c]피리미딘 계의 일련의 화합물을 연구하였다. 특히, 5-위치에 유리 아미노기를 가지고 있는 화합물과, 예를 들면 N8 피라졸 질소에 페닐에틸 사슬을 가지고 있는 화합물이 A2B아데노신 수용체에 대하여 좋은 친화력을 나타냈다. 그러나 이들 화합물중 어떤 것도 선택성이 양호한 것으로 증명되지는 않았다 (Baraldi et al., 2001).
린덴, 제이콥슨 및 그의 동료들은 또한 강력하고 선택적인 A2B길항제인 것으로 증명된 8-페닐-크산틴 카르복실산 유사체의 일련의 아닐리드 유도체 (Kim et al., 2000; Ji et al., 2001)와 S-치환된 1,3,7-트리알킬 크산틴 유도체 (미국 특허 제 5,861,405호, Jacobson et al.)를 보고하였다. 린덴과 제이콥슨 화합물중 상당수는 아데노신 A2B잠재성이 높았던 반면, 대부분의 경우에 다른 사람 아데노신 수용체들에 대한 선택성은 한정적이었다 (PCT 특허 출원 WO 00/73307, Linden, Jacobson et al., 2000).
본 출원인은 이전에 보고되었던 화합물들과 비교하여 친화력 수준이 다양하며 선택성이 월등한 A2B수용체에 대하여 높은 길항제 친화력을 가지고 있는 신규한 크산틴 화합물을 발견하였다.
본 발명은 아데노신 A2B수용체에 대하여 길항 활성을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 그런 화합물은 아데노신 A2B수용체와 관련된 생물학적 활성을 연구하기 위한 방사성 리간드로서 뿐만 아니라 A2B수용체의 감소된 수준이 원인이 되는 질병을 치료하기 위한 의약에도 유용하다.
도 1은 사람 클론된 A1, A2a, A2b및 A3아데노신 수용체에 대한 화합물 AS29의 경합 결합 곡선을 도시한 도;
도 2는 사람 클론된 A1, A2a, A2b및 A3아데노신 수용체에 대한 화합물 AS57의 경합 결합 곡선을 도시한 도;
도 3은 사람 클론된 A1, A2a, A2b및 A3아데노신 수용체에 대한 화합물 AS64의 경합 결합 곡선을 도시한 도;
도 4는 사람 클론된 A1, A2a, A2b및 A3 아데노신 수용체에 대한 화합물 AS68의 경합 결합 곡선을 도시한 도;
도 5는 결합과 기능 데이터 간의 비교를 나타내는 도면이다.
본 발명에서는 아데노신 A2B수용체 길항제와 어떤 경우에는 A1또는 A3길항제로서의 활성을 가지고 있는 아데노신 수용체의 강력하면서도 선택적인 조절제로서 유용한 화합물과, 그것의 제조 방법 및 용도가 개시된다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반식을 갖는다.
식 I:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이며;
A는 탄소-탄소 결합, C1-C4의 알킬 사슬, C2-C4의 알케닐 사슬, 또는 C2-C4의 알키닐 사슬이고;
X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리이며, 단 최소한 하나의 헤테로원자는 질소이고;
M은 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 탄소 원자중 최소한 하나는 카르보닐로서 존재하고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 나머지 탄소 원자들 중 하나 또는 그 이상의 원자는 -O--, --N(R7)--, --S--, --S(O)--, 또는 -SO2--로 치환될 수 있으며;
G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시알킬티오, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, 술프히드릴, S(O)알킬, S(O)2알킬, CO2H, SO3H, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나; 또는
R4와 R5가 함께 또는 R5와 R6이 함께 독립적으로 -OCH2O-, -OCH(R7)O-, -OC(R7)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하는 융합된 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합 고리를 형성하며;
R7은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이다.
다른 측면으로 본 발명은 다음 식 II의 화합물을 제공한다:
식 II:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이며;
A는 탄소-탄소 결합, C1-C4의 알킬 사슬, C2-C4의 알케닐 사슬, 또는 C2-C4의 알키닐 사슬이고;
X는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자가 질소인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자가 어느 위치에서든 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알킬옥시, 아실옥시, 및 아실아미노로부터 선택된 치환체로 치환된 질소인 5- 또는6-원 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자가 어떠한 2개의 위치에서 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알킬옥시, 아실옥시, 및 아실아미노로부터 선택된 치환체로 치환된 질소인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며;
M은 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 탄소 원자중 최소한 하나는 카르보닐로서 존재하고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 나머지 탄소 원자들 중 하나 또는 그 이상의 원자는 -O--, --N(R7)--, --S--, --S(O)--, 또는 -SO2--로 치환될 수 있거나; 또는 저급 알킬로 치환된 탄소이고;
G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시알킬티오, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, 술프히드릴, S(O)알킬, S(O)2알킬, CO2H, SO3H, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나; 또는
R4와 R5가 함께 또는 R5와 R6이 함께 독립적으로 -OCH2O-, -OCH(R7)O-, -OC(R7)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하는 융합된 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합된 고리를 형성하고;
R7은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이다.
또 다른 측면으로 본 발명은 다음 식 III의 화합물을 제공한다.
식 III:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R3은 수소 또는 (C1-C8)알킬이며;
R9는 독립적으로 페닐 또는 피라졸 고리; 어떤 위치에서든 아미노, 저급 알킬, 또는 카르복실로 치환된 페닐 또는 피라졸 고리; 또는 어느 2개의 위치에서 아미노, 저급 알킬, 및 카르복실로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐 또는 피라졸 고리이거나; 또는 다음 식의 것이다:
또 다른 측면으로 본 발명은 다음 식 IV의 화합물을 제공한다.
식 IV:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R8은 페닐, 치환된 페닐, (C1-C8)알킬, 또는 벤질이다.
본 발명의 화합물들은 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 질병으로는 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 상태, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 민감도 손상; 고체 종양과 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사(apnea); 심근 재관류 손상, 염증성 장 질병, 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색(MS), 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질병이 있으며, 이것에 한정되지는 않는다.
유사하게, 본 발명의 화합물들은 아데노신 A2B수용체가 매개된 망막의 미세혈관 비정상을 포함한 질병의 치료에도 사용될 수 있다. 그러한 질병으로는 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증이 있으며, 이것들에만 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물들은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 제형에 사용될 수 있다. 다양한 화학적 중간체들도 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
본 출원은 아데노신 A2B수용체 하위타입과 함께 사용될 때 특별한 활용성을 가지고 있는 강력하면서도 선택적인 아데노신 수용체 길항제로서 유용한 화합물, 그것의 제조 방법 및 용도에 대하여 개시하고자 한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 제형에 사용될 수 있다. 다양한 화학적 중간체들도 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반식을 갖는다.
식 I:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이며;
A는 탄소-탄소 결합, C1-C4의 알킬 사슬, C2-C4의 알케닐 사슬, 또는 C2-C4의 알키닐 사슬이고;
X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리이며, 단 최소한 하나의 헤테로원자는 질소이고;
M은 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 탄소 원자중 최소한 하나는 카르보닐로서 존재하고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 나머지 탄소 원자들 중 하나 또는 그 이상의 원자는 -O--, --N(R7)--, --S--, --S(O)--, 또는 -SO2--로 치환될 수 있으며;
G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시알킬티오, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, 술프히드릴, S(O)알킬, S(O)2알킬, CO2H, SO3H, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나; 또는
R4와 R5가 함께 또는 R5와 R6이 함께 독립적으로 -OCH2O-, -OCH(R7)O-, -OC(R7)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하는 융합된 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합 고리를 형성하며;
R7은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이다.
다른 측면으로 본 발명은 다음 식 II의 화합물을 제공한다:
식 II:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이며;
A는 탄소-탄소 결합, C1-C4의 알킬 사슬, C2-C4의 알케닐 사슬, 또는 C2-C4의 알키닐 사슬이고;
X는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자가 질소인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자가 어느 위치에서든 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알킬옥시, 아실옥시, 및 아실아미노로부터 선택된 치환체로 치환된 질소인 5- 또는6-원 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자가 어떠한 2개의 위치에서 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알킬옥시, 아실옥시, 및 아실아미노로부터 선택된 치환체로 치환된 질소인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며;
M은 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 탄소 원자중 최소한 하나는 카르보닐로서 존재하고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 나머지 탄소 원자들 중 하나 또는 그 이상의 원자는 -O--, --N(R7)--, --S--, --S(O)--, 또는 -SO2--로 치환될 수 있거나; 또는 저급 알킬로 치환된 탄소이고;
G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시알킬티오, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, 술프히드릴, S(O)알킬, S(O)2알킬, CO2H, SO3H, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나; 또는
R4와 R5가 함께 또는 R5와 R6이 함께 독립적으로 -OCH2O-, -OCH(R7)O-, -OC(R7)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하는 융합된 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합된 고리를 형성하고;
R7은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이다.
또 다른 측면으로 본 발명은 다음 식 III의 화합물을 제공한다.
식 III:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R9는 독립적으로 페닐 또는 피라졸 고리; 어떤 위치에서든 아미노, 저급 알킬, 또는 카르복실로 치환된 페닐 또는 피라졸 고리; 또는 어느 2개의 위치에서 아미노, 저급 알킬, 및 카르복실로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐 또는 피라졸 고리이거나; 또는 다음 식의 것이다:
또 다른 측면으로 본 발명은 다음 식 IV의 화합물을 제공한다.
식 IV:
상기 식에서,
R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
R8은 페닐, 치환된 페닐, (C1-C8)알킬, 또는 벤질이다.
본원에서 사용되는 용어 "매우 강력한 아데노신 A2B수용체 길항제"는 아데노신 A2B수용체 아고니스트의 억제를 방해할 수 있으며 사람 아데노신 A2B수용체에 대한 결합력(Ki)이 2000 nM 미만, 바람직하게는 150 nM 미만, 보다 바람직하게는 50 nM 미만인 화합물을 의미한다. 용어 "고도로 강력한 아데노신 A2B수용체 길항제"는 사람 아데노신 A2B수용체에 대한 결합 친화력(Ki)이 150 nM 미만인 매우 강력한 아데노신 A2B수용체 길항제를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "고도로 선택적인 아데노신 A2B수용체 길항제"는 사람 아데노신 수용체 하위타입 A1, A2A및 A3에 대한 결합 친화력(Ki)이 1,000 nM보다 큰 매우 강력한 아데노신 A2B수용체 길항제를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 상응하는 알칸으로부터 유도된 직쇄이거나 분지쇄인 1가의 라디칼, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,n-부틸,sec-부틸,t-부틸, 펜틸(모두 이성질체) 등을 말한다. 마찬가지로, "저급 알킬렌"은 상응하는 알칸의 2가 라디칼을 나타낸다. 나아가, 본원에서 사용되는 다른 부분들은 알칸으로부터 유도된 이름들을 가지는데, 예컨대 알콕실, 알카노일, 알케닐, 시클로 알케닐, 등이며, "저급"이라는 말이 붙으면 10개 이하의 탄소 원자로 이루어지는 탄소 사슬을 가지는 것을 나타낸다. 최소 탄소수가 1보다 클 때는, 예컨대 알케닐 (최소 탄소수 2)과 시클로알킬 (최소 탄소수 3)인 경우에는 "저급"이라는 것이 적어도 최소 탄소수를 나타내는 것으로 인정된다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은 단백질에서 자연적으로 발생하긴 하지만 특이한 입체화학적 성질에 관해서는 언급이 없는 그런 아미노산들로부터 선택된 알파 아미노산을 의미한다. 용어 "보호된 아미노산"은 그것의 알파 아미노기가 반응성이 보다 적은 부분으로 전환되었지만 이 부분이 다시 상대적으로 용이하게 아미노기로 전환될 수 있는 아미노산을 의미한다. 용어 "아미노산 잔기" 및 "아미노산 부분"은 본원에서는 동의적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된 알킬"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자로 이루어지며 ("치환된 저급 알킬"), 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체를 가지는 알킬기를 말하며, 치환체는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로고리형, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO, 헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로고리형 아미노, 및 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로고리형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상이한 치환체를 가지는 비대칭 디(2중)-치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 "치환된"이라는 말이 앞에 붙는 다른 부분들도상기에서 나열된 치환체를 하나 또는 그 이상 포함하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 그룹 "알킬-O-"를 나타내며, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기의 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 최소한 하나, 보다 바람직하게는 하나 또는 2 부위에 알케닐 불포화를 가지고 있는 알케닐기를 나타낸다. 바람직한 알케닐기로는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(-C(CH3)=CH2) 등이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 최소한 하나, 보다 바람직하게는 하나 또는 2 부위에 알키닐 불포화를 가지고 있는 알키닐 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 기 알킬-C(O)-, 치환된 알킬 C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로고리형-C(O)-를 나타내며, 이때 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로고리형은 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "아실아미노"는 기 -C(O)NRR 이며, 이 때 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리형이며, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로고리형은 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 불포화 방향족 카르보고리 기로서 단일 고리 (예컨대 페닐) 또는 다수의 축합된(융합된) 고리 (예컨대 나프틸 또는 안트릴)를 가지고 있다. 바람직한 아릴로는 페닐, 나프틸 등이 있다. 아릴 치환체에 대한 정의에 의해 구속받지 않는다면 그러한 아릴기는 아실옥시, 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로고리형, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시이다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 하나의 고리형 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가지는 3 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 고리형 알킬기를 나타낸다. 그러한 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조체, 또는 아다만틸 등과 같은 다중 고리 구조체가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며, 바람직한 것은 플루오로, 브로모 또는 클로로이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자와 최소한 하나의 고리안에 (여러 개의 고리가 있다면) 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 가지고 있는 방향족 카르보고리기를 나타낸다.
헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 의해 구속받지 않는다면, 그러한 헤테로아릴기는 아실옥시, 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로고리형, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시이다. 그런 헤테로아릴기는 단일 고리 (예컨대 피리딜또는 푸릴) 또는 다수의 축합된 고리 (예컨대 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다.
"헤테로고리" 또는 "헤테로고리형"은 1 내지 15개의 탄소 원자와, 고리안에 질소, 황 또는 산소로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 가지고 있는, 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가지고 있는 1가의 포화 또는 불포화 카르보고리 기를 나타낸다. 그러한 헤테로고리 기는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 트리할로메틸 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다. 그런 헤테로고리 기는 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가질 수 있다.
상기에서 언급한 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유하고 있는 기는 어느 것이든지 입체적으로 실현불가능하거나 및/또는 합성적으로 실행할 수 없는 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 간주된다.
"약제학적으로 허용될 수 있는 염"이란 본 발명의 일반식으로 표시된 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 나타내며, 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되는 것으로 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 있고, 분자내에 염기성으로 작용하는 부분이 있을 경우에 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 염산염, 하이드로브로마이드, 테트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등이 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로서 사용될 수 있다.
용어 "보호기" 또는 "차단기"는 화합물 (아미노락탐, 아미노락톤 등과 같은 중간체를 포함하여)의 하나 또는 그 이상의 히드록실, 아미노 또는 카르복실기에 결합했을 때 이들 기에서 반응이 발생하는 것을 억제하는 기를 말하며, 보호기는 히드록실, 아미노 또는 카르복실기를 재수립하기 위하여 사용되는 종래의 화학적 또는 효소적 단계에 의해 제거될 수 있다. 바람직한 제거가능한 아미노 차단기로는 생성물의 성질과 부합할 수 있는 종래 조건에 의해 제거될 수 있는 t-부틸옥시카르보닐(t-BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ)과 같은 종래의 치환체를 들 수 있다.
유기화학 분야의 당업자라면 반응성이 있고 분해되기 쉬운 작용 기들은 특정 반응 또는 순차적인 반응이 일어나기 전에 보호받아야 할 때가 있으며, 그런 다음에 마지막 반응이 완료된 후에 그것의 원래 형태로 복원되어야 한다는 것을 인지할 것이다. 보통 작용기는 상대적으로 안정한 유도체로 전환됨으로써 보호된다. 예를 들면, 히드록실기는 에테르기로 전환될 수 있으며 아미노기는 아미드 또는 카바메이트로 전환될 수 있다. 보호 및 탈보호 방법은 또한 "차단" 및 "탈-차단"으로도 알려져 있으며, 그 방법이 잘 알려져 있고 당해 기술분야에서 널리 사용되고 있다 (T. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York (1981); Protective Groups in Organic Chemistry, Ed., J.F.W.McOmie, Plenum Press, London (1973)).
대표적인 예시 화합물은 다음과 같다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 적당한 어떤 방법으로도 합성될 수 있다. 그러나 본 발명의 8-헤테로아릴-크산틴 유도체들은 적절하게 치환된 헤테로아릴-카르보실산과 1,3-이중치환-5,6-디아미노우라실을 축합시켜서 아미드를 합성한 후, 계속해서 고리화시켜서 1,3-이중치환-8-헤테로아릴-크산틴을 얻는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 당업자가 통상적으로 사용하는 조건에서 이 생성물을 반응시키면 본 발명의 추가의 화합물이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 부분에 일차 아민을 함유하고 있는 1,3-이중치환-8-헤테로아릴-크산틴은 당업자에게 잘 알려져 있는 조건에서 적절한 카르복실산, 산 할로겐화물, 카르복실산 에스테르, 또는 이소시아네이트와 계속 반응하여 본 발명의 상응하는 아미드 또는 우레아가 생성될 수 있다.
유사하게, 헤테로아릴 부분에 히드록실기가 붙어있는 1,3-이중치환-8-헤테로아릴-크산틴은 적당한 아실 에스테르, 산 할로겐화물, α-할로카르보닐 화합물, 이소시아네이트, 술피닐 할로겐화물 또는 술포닐 할로겐화물과 반응함으로써 각각의 에스테르, β-옥시카르보닐 화합물, 카바메이트, 술피네이트 또는 술포네이트를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 부분에 카르복실산이 부착되어 있는 1,3-이중치환-8-헤테로아릴-크산틴이 적절한 아민, 헤테로아릴아민, 알킬아민, 또는 아르알킬아민과 반응하여 대응하는 아미드를 형성하는 추가의 실예도 본 발명에 제시된다.
당업자라면 헤테로아릴 부분에 부착된 치환체와 그것과 반응하는 작용기에 수많은 다른 가능성을 생각해볼 수 있다는 것을 인정할 것이다. 또한 제시된 추가의 반응이 배타적이지 않을 뿐더러 단지 예시적일 뿐임을 인지할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 첨부되는 도면에 도시된 바와 같다. 개략도 1에 도시된 바와 같이, 1,3-이중치환-5,6-디아미노우라실(화합물 2)는 적절한 헤테로아릴 카르복실산(화합물 3)과 적당한 커플링제, 예를 들면 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)가 들어있는 적절한 부피의 저급 알코올중에서, 5 내지 70 ℃의 온도에서 1 내지 24시간의 기간동안에 용해될 수 있다.
잔류하는 용매가 제거된 후에 중간체인 아미드는 과잉의 염기성 수용액, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로, 30 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 12 시간동안 처리되어 원하는 8-(아미노헤테로아릴)-1,3-이중치환-크산틴(화합물 4)이 얻어진다.
개략도 1: a)EDCI b)NaOH c)SOCl2d)TEA, CH2Cl2
그 결과 생성된 투명한 수용액은 실온으로 식혀진 후에, 용액은 전형적으로 농축 HCl과 같은 적당한 무기산을 사용하여 대략 pH 5로 산성화되어 중간체인 8-(아미노헤테로아릴)-1,3-이중치환-크산틴 침전이 생성된다. 그런 다음 침전된 중간체는 여과 또는 원심분리에 의하여 수집되고, 필요에 따라 적절한 용매 또는 용매의 조합으로부터의 재결정화에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제된다.
그런 다음 필수 카르복실산 (화합물 5)의 용액은 적절한 할로겐화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 브로마이드, 인 트리클로라이드, 또는 인 트리브로마이드 중에서, 임의로 적당한 용매, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 또는 디에틸 에테르의 존재하에 현탁되고, 30 내지 90 ℃ 사이의 온도로 1 내지 18시간동안 가온됨으로써 상응하는 산 할로겐화물로 전환될 수 있다.
과잉의 할로겐화 시약이 제거된 후에 중간체인 8-(아미노헤테로아릴)-1,3-이중치환-크산틴과 적당한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 디이소프로필에틸아민의 용액이 적절한 용매중에 녹아있는 산 할로겐화물에 첨가된다. 그 혼합물은 10 내지 80 ℃의 온도에서 1 내지 36시간동안 교반된 후에 증발되고, 잔류물은 유기용매와 중탄산 나트륨의 포화 수용액 사이에 분배된다. 유기 추출물이 건조된 후에 원하는 생성물은 전형적으로 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다.
또는 다르게, 본 발명의 화합물은 개략도 2에 도시된 것처럼 제조될 수 있다. 이 순서에 따르면, 1,3-이중치환-5,6-디아미노우라실 (화합물 2)이 헤테로아릴 부분에 부착되어 있는 에톡시카르보닐메톡시기를 가지고 있는 헤테로아릴카르복실산으로 축합될 수 있다. 그런 축합은 적절한 부피의 저급 알코올중의1,3-이중치환-5,6-디아미노우라실 (화합물 2) 용액을 원하는 헤테로아릴 카르복실산 (화합물 6)과 적당한 커플링 제, 예를 들면 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)로, 5 내지 70 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간동안 처리함으로써 일어날 수 있다.
잔류 용매가 제거된 후에 중간체인 아미드는 과잉의 수성 염기 용액, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로 30 내지 100 ℃의 온도에서 15분 내지 12 시간동안 처리됨으로써 원하는 8-(카르복시메톡시-헤테로아릴)-1,3-이중치환-크산틴 (화합물 7)이 얻어진다.
개략도 2: a)EDCI b)NaOH e)EDCI, HOBt,DMF
중간체인 크산틴 (화합물 7)과 적당한 아닐리, 또는 헤테로방향족 아민 (화합물 8)과의 축합으로 원하는 생성물이 얻어지며, 이것은 보통의 정제 과정을 따르게 된다. 이 축합은 전형적으로 디메틸포름아미드, 또는 다른 적당한 용매, 예를 들면 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포트리아미드, 또는 에틸 아세테이트 중에서, 아미드 결합 형성을 촉진하는 EDCI 및 HOBt를 사용하여 10 내지 90 ℃의 온도에서 10분 내지 24시간에 걸쳐 수행된다.
당업계에 잘 알려져 있는 다양한 다른 축합 과정, 예를 들면 DCC를 사용하거나 카르복실산의 활성화된 에스테르로의 전환과 아민을 사용한 대체와 같은 과정도 또한 원하는 화합물의 제조를 초래할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
다른 예시적인 합성 실시예인 개략도 3에서는, 무수 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적절한 용매중에 녹아있는 중간체(화합물 4)가 적당한 이소시아네이트 (화합물 9)로 실온 또는 그보다 높은 온도에서 4 내지 24 시간동안 처리됨으로써 원하는 8-(헤테로아릴)크산틴 우레아가 얻어진다. 원하는 생성물은 전형적으로 물의 첨가에 의해 침전되고, 그런 다음 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다.
개략도 3: a)EDCI b)NaOH f)1,4-디옥산
5,6-디아미노-1,3-디메틸우라실, 5,6-디아미노-1,3-디알릴우라실, 및 5,6-디아미노-1,3-디프로필우라실이 상업적으로 활용될 수 있는 것들이다. 5,6-디아미노-1,3-디이소부틸우라실은 상술된 바와 같이 제조될 수 있다 (M. Merlos, et al.,Eur. J. Med. Chem.25:652 (1990)). 1-메틸-3-벤질옥시-카르보닐아미노-피라졸-5-카르복실산과 1-메틸-5-벤질옥시카르보닐아미노-피라졸-3-카르복실산의 합성은 리와 카인의 방법을 따른다 (Lee and Cain,J. Org. Chem.54:428(1989)).
에틸 (3-카르복시-1-메틸피라졸-5-일)옥시아세트산과 에틸 (5-카르복시-1-메틸피라졸-3-일)옥시아세트산의 합성은 수크로우와 동료들에 의해 설명되었다. (Sucrow and coworkers,Chem. Ber.109:253 (1976) &Chem. Ber.109: 268(1976)). 1-메틸-4-니트로이미다졸-2-카르복실레이트는 크로위키와 로운에 의해 설명된 바와 같이 제조된다 (Krowicki and Lown,J. Org. Chem.52:3493 (1987)). 1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복실레이트가 상업적으로 활용될 수 있다. 최근에 아이허와 동료들이 3-치환-5-히드록시메틸-이소옥사졸의 제조에 대해 발표했는데 (Aicher and coworkers,J. Med. Chem.41:4556 (1998)), 이 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법들을 사용하여 쉽게 아실화된다.
상업적으로 활용가능성이 낮은 4-(치환)-벤질옥시페닐아세트산은 4-(3-메톡시벤질옥시)페닐아세트산에 대하여 문헌에 설명된 바와 같이 (Muller, Reindl, and Breu,J. Med. Chem.44:814 (2001)), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트와 적절한 벤질 할로겐화물로부터 제조될 수 있다. 모든 다른 출발 물질은 일반적으로 통상적인 상업적 공급원으로부터 이용가능하다.
다음의 실시예를 본 발명의 화합물의 합성 방법과 용도를 추가로 예시하기 위하여 제한하지 않는 방식으로 제시한다.
실시예 1 - 화합물 AS3의 제조
50 ml의 CH3OH 중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.7 g, 0.003 mol), 1-메틸-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-피라졸-5-카르복실산 (0.8 g, 0.003 mol), 및EDCI (0.6 g, 0.003 mol)의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 과잉의 CH3OH를 진공증발시키고 얻어진 항색 고체를 여과에 의해 수집하여 H2O로 씻어서 아미드 중간체를 얻었다.
아미드 중간체와 30 ml의 2.5N NaOH의 혼합물을 70 내지 80 ℃로 3시간동안 가온하였다. 투명한 수용액을 냉각시키고 농축 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 형성된 백색 침전을 여과에 의해 수집하여 H2O로 씻음으로써 원하는 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴을 얻었고, 이것을 CH3OH로부터 재결정하였다.
실시예 2 - 화합물 AS11의 제조
3 ml의 염화 티오닐중의 페닐아세트산 (0.196 mmol) 용액을 70 ℃에서 4시간동안 교반한 후, 과잉의 염화 티오닐을 질소 스트림중에서 제거하였다. 여기에 10 ml의 CH2Cl2:CH3OH (1:1)중의 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴(0.151 mmol, 실시예 1)과 0.04 ml의 무수 트리에틸아민 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, TLC로 모니터링하였다.
완료후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 용액을 포화 수성 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 유기층은 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공증발시켰다. 원하는 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
실시예 3 - 화합물 AS12의 제조
2,4-디클로로페녹시아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 4 - 화합물 AS13의 제조
3-메톡시페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 5 - 화합물 AS14의 제조
4-(2-메틸프로필)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 6 - 화합물 AS15의 제조
4-니트로페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 7 - 화합물 AS16의 제조
4-(벤질옥시)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 8 - 화합물 AS17의 제조
4-히드록시페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 9 - 화합물 AS18의 제조
(S)-2-페닐프로판산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 10 - 화합물 AS19의 제조
(R)-2-페닐프로판산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 11 - 화합물 AS21의 제조
4-클로로페녹시아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 12 - 화합물 AS22의 제조
4-플루오로페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 13 - 화합물 AS23의 제조
4-메톡시페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 14 - 화합물 AS24의 제조
3-클로로페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 15 - 화합물 AS25의 제조
3-플루오로페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 16 - 화합물 AS26의 제조
4-(디메틸아미노)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 17 - 화합물 AS27의 제조
4-클로로페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 18 - 화합물 AS28의 제조
3,4-(디메톡시)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 19 - 화합물 AS29의 제조
4-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 20 - 화합물 AS30의 제조
4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 21 - 화합물 AS31의 제조
4-(4-니트로벤질옥시)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 22 - 화합물 AS32의 제조
4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 23 - 화합물 AS43의 제조
3,4-디플루오로페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 24 - 화합물 AS44의 제조
3,4,5-(트리메톡시)페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 25 - 화합물 AS56의 제조
4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 26 - 화합물 AS57의 제조
3,4-메틸렌디옥시페닐아세트산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 27 - 화합물 AS58의 제조
4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산과1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 28 - 화합물 AS8의 제조
1,4-디옥산 중의 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3) 및 숙신산 무수물 용액을 60 ℃에서 밤새 가열하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 29 - 화합물 AS9의 제조
4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)부탄산과 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 30 - 화합물 AS10의 제조
1,4-디옥산 중의 1,3-디프로필-8-(3-(4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-옥소-부틸아미노)-1-메틸-피라졸-5-일)크산틴 (실시예 29) 용액을 과잉의 에테레알 HCl (2N)을 사용하여 실온에서 16시간동안 처리하였고, 이 과정에서 백색 고체가 침전되었다. 이것을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 염산염 형태로 얻었다.
실시예 31 - 화합물 AS38의 제조
50 ml의 CH3OH 중의 1,3-디메틸-5,6-디아미노우라실 (0.7 g, 0.003 mol), 1-메틸-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-피라졸-5-카르복실산 (0.8 g, 0.003 mol), 및 EDCI (0.6 g, 0.003 mol) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 과잉 CH3OH를 진공증발시켜서 노란색의 고체를 얻었고, 이것을 여과에 의해 수집한 후 H2O로 세척하여 아미드 중간체를 얻었다.
아미드 중간체와 30 ml의 2.5 N NaOH의 혼합물을 70 내지 80 ℃의 온도로 3시간동안 가온하였다. 투명한 수용액을 냉각시킨 후 농축 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 이 때 형성된 백색 침전을 여과로 수집하여 H2O로 세척함으로써 원하는 1,3-디메틸-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴을 얻었고, 이것을 CH3OH로부터 재결정하였다.
실시예 32 - 화합물 AS40의 제조
페닐아세트산과 1,3-디메틸-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 31)을 사용하였다.
실시예 33 - 화합물 AS7의 제조
50 ml의 CH3OH 중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.7 g, 0.003 mol), 1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복실산 (0.8 g, 0.003 mol), 및 EDCI (0.6 g, 0.003 mol) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 과잉 CH3OH를 진공증발시켜서 노란색 고체를 얻었고, 이것을 여과로 수집한 후 H2O로 세척하여 아미드 중간체를 얻었다.
아미드 중간체와 30 ml의 2.5 N NaOH의 혼합물을 70 내지 80 ℃의 온도로 3시간동안 가온하였다. 투명한 수용액을 냉각시킨 후 농축 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 이 때 형성된 백색 침전을 여과로 수집하여 H2O로 세척함으로써 원하는 1,3-디프로필-8-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)크산틴을 얻었고, 이것을 CH3OH로부터 재결정하였다.
실시예 34 - 화합물 AS36의 제조
1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실과 1-메틸-4-니트로이미다졸-2-카르복실산을 사용하였다.
실시예 35 - 화합물 AS33의 제조
1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실과 3-(2-에톡시카르보닐-1-메틸피롤-4-일)아크릴산을 사용하였다.
실시예 36 - 화합물 AS59의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (5-카르복시-1-메틸피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol)의 용액에 메탄올 (20 ml)에 녹아있는 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공제거하고, 물을 첨가한 다음, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열함으로써 원하는 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5mmol)과 5-메틸-2-아미노피리딘 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 37 - 화합물 AS64의 제조
4-플루오로아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하였다.
실시예 38 - 화합물 AS65의 제조
4-브로모아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하였다.
실시예 39 - 화합물 AS68의 제조
3,4-메틸렌디옥시아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하였다.
실시예 40 - 화합물 AS69의 제조
4-아세틸아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하였다.
실시예 41 - 화합물 AS66의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (5-카르복시-1-메틸피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol)의 용액에 메탄올 (20 ml)에 녹아있는 1,3-디이소부틸-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공제거하고, 물을 첨가한 다음, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열함으로써 원하는 2-[5-(1,3-디이소부틸-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디이소부틸-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5mmol)과 4-플루오로아닐린 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 42 - 화합물 AS67의 제조
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디이소부틸-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 44, 화합물 AS35, 0.5 mmol)과 4-브로모아닐린 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 43 - 화합물 AS37의 제조
50 ml의 CH3OH 중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.7 g, 0.003 mol), 1-메틸-5-(벤질옥시카르보닐아미노)-피라졸-3-카르복실산 (0.8 g, 0.003 mol), 및 EDCI (0.6 g, 0.003 mol) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 과잉 CH3OH를 진공증발시켜서 노란색 고체를 얻었고, 이것을 여과로 수집한 후 H2O로 세척하여 아미드 중간체를 얻었다.
아미드 중간체와 30 ml의 2.5 N NaOH의 혼합물을 70 내지 80 ℃의 온도로 3시간동안 가온하였다. 투명한 수용액을 냉각시킨 후 농축 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 이 때 형성된 백색 침전을 여과로 수집하여 H2O로 세척함으로써 원하는 1,3-디프로필-8-(5-아미노-1-메틸피라졸-3-일)크산틴을 얻었고, 이것을 CH3OH로부터 재결정하였다.
실시예 44 - 화합물 AS35의 제조
3 ml의 염화 티오닐중의 페닐아세트산 (0.196 mmol) 용액을 70 ℃에서 4시간동안 교반한 후, 과잉의 염화 티오닐을 질소 스트림중에서 제거하였다. 여기에 10 ml의 CH2Cl2:CH3OH (1:1)중의 1,3-디프로필-8-(5-아미노-1-메틸피라졸-3-일)크산틴 (0.151 mmol, 실시예 43)과 0.04 ml의 무수 트리에틸아민 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, TLC로 모니터링하였다.
완료후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 용액을 포화 수성 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 유기층은 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공증발시켰다. 원하는 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
실시예 45 - 화합물 AS60의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (3-카르복시-1-메틸피라졸-5-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol)의 용액에 메탄올 (20 ml)에 녹아있는 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공제거하고, 물을 첨가한 다음, 형성된 고체를 여과에 의해수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열함으로써 원하는 3-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-5-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 3-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-5-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 4-브로모아닐린 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 46 - 화합물 AS61의 제조
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 3-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-5-일)옥시아세트산 (실시예 45, 0.5 mmol)과 4-브로모아닐린 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 47 - 화합물 AS62의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (3-카르복시-1-메틸피라졸-5-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol)의 용액에 메탄올 (20 ml)에 녹아있는 1,3-디이소부틸-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공제거하고, 물을 첨가한 다음, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열함으로써 원하는 3-[5-(1,3-디이소부틸-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-5-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 3-[5-(1,3-비스이소부틸-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-5-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 4-플루오로아닐린 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 48 - 화합물 AS63의 제조
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 3-[5-(1,3-비스이소부틸-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-5-일)옥시아세트산 (실시예 47로부터 얻어지는 크산틴 중간체, 0.5 mmol)과 4-브로모아닐린 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 49 - 화합물 AS4의 제조
50 ml의 CH3OH 중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.7 g, 0.003 mol), 3-(벤조일옥시메틸)-옥사졸-5-카르복실산 (0.8 g, 0.003 mol), 및 EDCI (0.6 g, 0.003 mol) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 과잉 CH3OH를 진공증발시켜서고체를 얻었고, 이것을 여과로 수집한 후 H2O로 세척하여 아미드 중간체를 얻었다.
아미드 중간체와 30 ml의 2.5 N NaOH의 혼합물을 70 내지 80 ℃의 온도로 3시간동안 가온하였다. 투명한 수용액을 냉각시킨 후 농축 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 이 때 형성된 백색 침전을 여과로 수집하여 H2O로 세척함으로써 원하는 1,3-디프로필-8-[3-(벤조일옥시메틸)-옥사졸-5-일)크산틴을 얻었고, 이것을 CH3OH로부터 재결정하였다.
실시예 50 - 화합물 AS20의 제조
실시예 41에서 설명된 바와 같이, 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실과 3-[3-(벤조일옥시메틸)옥사졸-5-일]아크릴산을 사용하여 필요한 중간체를 제조하였다. 그 결과의 생성물을 수산화 나트륨으로 처리한 후, THF 중의 요오드화 메틸로 처리하여 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 51 - 화합물 AS53의 제조
1,4-디옥산중의 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (3 mmol, 실시예 1) 용액에 4-(디메틸아미노페닐)이소시아네이트 (3.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 넣어 급속 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과로 수집하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 52 - 화합물 AS54의 제조
3-클로로페닐이소시아네이트와 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 53 - 화합물 AS55 의 제조
3-(메톡시)페닐이소시아네이트와 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 54 - 화합물 AS49 의 제조
4-(메톡시)페닐이소시아네이트와 1,3-디프로필-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (실시예 1, 화합물 AS3)을 사용하였다.
실시예 55 - 화합물 AS1 의 제조
메탄올 (10 ml)중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (2.2 mmol) 용액에 등몰량의 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 5-에틸 에스테르와 DCI (2.21 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4내지 5시간동안 실온에서 TLC로 모니터하면서 교반하였다. 완료후, 반응 혼합물을 진공 농축시킨 후 물을 첨가하였다. 중간체 아미드가 침전되었고 이것을 여과에 의해 수집하였다. 이렇게 수집한 고체를 메탄올 (10ml)에 녹이고, 2.5 N NaOH (15 ml)를 첨가한 후, 이 혼합물을 70 내지 80 ℃로 12시간동안 가열하였다. 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 물에 넣고 HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화함으로써 생성된 침전을 여과로 수집하였다.
원하는 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였고, 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 용출하였다.
실시예 56 - 화합물 AS91의 제조
4-(sec-부틸)아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 57 - 화합물 AS92의 제조
4-(메틸)아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 58 - 화합물 AS93의 제조
4-(N-모르폴리노)아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 59 - 화합물 AS94의 제조
에틸 4-(아미노)벤조에이트와 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 60 - 화합물 AS95의 제조
4-(아미노)벤조산과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 61 - 화합물 AS99의 제조
3,4-디메틸아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 62 - 화합물 AS100의 제조
3,4-디클로로아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 63 - 화합물 AS101의 제조
3,4-디메톡시아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 64 - 화합물 AS89의 제조
4-아미노피리딘과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 65 - 화합물 AS70의 제조
N-페닐-피페라진과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 66 - 화합물 AS72의 제조
N-(4-플루오로페닐)-피페라진과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 67 - 화합물 AS87의 제조
N-메틸-피페라진과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 68 - 화합물 AS90의 제조
N-벤질-피페라진과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일]옥시아세트산 (실시예 36)을 사용하고 실시예 36에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 69 - 화합물 AS96의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (5-카르복시-1-메틸피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol)의 용액에 메탄올 (20 ml)에 녹아있는 1,3-디알릴-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공제거하고, 물을 첨가한 다음, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열함으로써 원하는 2-[5-(1,3-디알릴-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디알릴-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 N-페닐-피페라진 (1.3 mmol)의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 70 - 화합물 AS105의 제조
N-(피리딘-2-일)-피페라진과 2-[5-(1,3-디알릴-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 69)을 사용하고 실시예 69에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 71 - 화합물 AS106의 제조
N-(피리미딘-2-일)-피페라진과 2-[5-(1,3-디알릴-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 69)을 사용하고 실시예 69에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 72 - 화합물 AS109의 제조
N-(4-술폰아미도페닐)-피페라진과 2-[5-(1,3-디알릴-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 69)을 사용하고 실시예 69에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 73 - 에틸 (5-(메톡시카르보닐)-이소옥사졸-3-일)옥시아세테이트의 제조
아세톤 (30 ml)중의 메틸 3-히드록시-이소옥사졸-5-카르복실레이트 (7.14 mmol) 용액에 탄산 칼륨 (1.2 g, 8.6 mmol)과 에틸 브로모아세테이트 (8.6 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 가열하고, 이 때 TLC로 모니터하였다. 완료후, 아세톤을 진공 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 (50 ml)중에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 증발시켜서 원하는중간체를 얻었다.
실시예 74 - (5-카르복시이소옥사졸-3-일)옥시아세트산의 제조
메탄올 (60 ml)중의 에틸 (5-(메톡시카르보닐)이소옥사졸-3-일)옥시아세테이트 (4 mmol, 실시예 73) 용액과 5 % 수성 NaOH를 환류온도에서 1시간동안 가열하였다. 이 시간이 완료된 후, 메탄올을 제거하고 잔류물을 물로 희석한 다음 염산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 그 결과 생성된 침전을 여과로 수집하고 차가운 물로 세척한 후, 건조시켰다.
실시예 75 - 에틸 (5-카르복시이소옥사졸-3-일)옥시아세테이트의 제조
(5-카르복시이소옥사졸-3-일)옥시아세트산 (4.0 mmol, 실시예 74)을 에탄올 (50 ml)에 녹이고, 여기에 촉매량의 p-톨루엔술폰산 (100 mg)을 첨가하였다. 이것을 밤새 실온에서 교반한 후, 에탄올을 제거하고 잔류물을 에탄올/물로부터 재결정하였다.
실시예 76 - 화합물 AS74의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (5-카르복시이소옥사졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol) 용액에 메탄올 (20 ml)중에 녹아있는 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공 제거한 다음 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열하여 원하는 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-이소옥사졸-3-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-이소옥사졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 3,4-메틸렌디옥시아닐린 (1.3 mmol)과의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 77 - 화합물 AS76의 제조
3,4-디메톡시아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-이소옥사졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 76)을 사용하였고, 실시예 76에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 78 - 화합물 AS73의 제조
4-플루오로아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-이소옥사졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 76)을 사용하였고, 실시예 76에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 79 - 화합물 AS75의 제조
4-메톡시아닐린과 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-이소옥사졸-3-일)옥시아세트산 (실시예 76)을 사용하였고, 실시예 76에 설명된 방법을 따랐다.
실시예 80 - 2-브로모-N-(4-요오도페닐)아세트아미드의 제조
무수 디클로로메탄중의 4-요오도아닐린 (14.5 mmol) 용액에 α-브로모-아세틸브로마이드 (1.4 ml)와 트리에틸아민 (15 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 5 %의 염산에 녹였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층은 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 얻어진 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 원하는 중간체를 얻었다.
실시예 81 - 1,3-디프로필-8-(6-히드록시-피리다진-3-일)-크산틴의 제조
메탄올중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (2.2 mmol)용액에 등몰량의 6-히드록시-피리다진-3-카르복실산을 첨가한 후, 이어서 약간 과잉의 DCI ((N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N'에틸카르보디이미드 염산염)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 내지 5시간동안 교반하였고, 이 때 TLC로 반응 완료를 모니터하였다. 그런 다음 물을 첨가하고 침전을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 10 %의 수성 NaOH (20 ml)에 녹인 후 70 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 10 % 염산을 사용하여 pH 5로 산성화하고, 침전된 생성물을 여과로 수집하였다.
실시예 82 - 화합물 AS85의 제조
무수 디메틸포름아미드 (10 ml)중의 1,3-디프로필-8-(6-히드록시-피리다진-3-일)-크산틴(0.20 mmol, 실시예 81))용액에 등몰량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였고, 이어서 2-브로모-N-(4-요오도페닐)아세트아미드 (0.20 mmol, 실시예 80)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 차가운 물에 넣어 침전된 생성물을 여과로 수집하였다. 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다.
실시예 83 - 화합물 AS103의 제조
메탄올중의 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (2.2 mmol)용액에 등몰량의 2-히드록시-피리딘-5-카르복실산을 첨가한 후, 이어서 약간 과잉의 DCI ((N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N'에틸카르보디이미드 염산염)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 내지 5시간동안 교반하였고, 이 때 TLC로 반응 완료를 모니터하였다. 그런 다음 물을 첨가하고 침전을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 10 %의 수성 NaOH (20 ml)에 녹인 후 70 ℃에서 30 분동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 10 % 염산을 사용하여 pH 5로 산성화하고, 침전된 생성물을 여과로 수집하였다.
실시예 84 - 화합물 AS81의 제조
무수 디메틸포름아미드 (10 ml)중의 1,3-디프로필-8-(2-히드록시-피리딘-5-일)-크산틴(0.20 mmol, 실시예 81))용액에 등몰량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였고, 이어서 2-브로모-N-(4-요오도페닐)아세트아미드 (0.20 mmol, 실시예 80)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 차가운 물에 넣어 침전된 생성물을 여과로 수집하였다. 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용출하였다.
실시예 85 - 화합물 AS68a의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (5-카르복시-1-메틸피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol) 용액에 메탄올 (20 ml)중에 녹아있는 1,3-디알릴-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공 제거한 다음 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척하였다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열하여 원하는 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디프로필-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5mmol)과 3,4-메틸렌디옥시아닐린 (1.3 mmol)과의 축합으로 원하는 생성물을 얻었다.
방사성 리간드 화합물의 제조
화합물들은 어떠한 적당한 방사성 표지로도 표지될 수 있다. 적당한 방사성 표지로는 트리튬(3H)과 탄소 방사성 동위원소 (예컨대14C)를 들 수 있지만, 약리역학적 연구분야에서 통상적으로 사용되는 실질적으로 비-독성 방사성 표지가 모두 사용될 수 있다. 방사성 표지를 유기 화합물에 통합시키는 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
화합물 합성이 1,3-디알킬-5,6-디아미노우라실로부터 출발할 때 방사성 표지의 통합은 꽤 전향적(straightforward)이다. 예를 들면 적당한 방사성 표지를 함유하는 디아미노우라실이 얻어질 수 있다. 다르게는, 부착된 치환체내에 하나 또는 그 이상의 부위가 불포화되어 있는 (예컨대 이소-프로필 대신에 이소-프로필렌) 디아미노우라실이 얻어질 수도 있다. 그런 다음 불포화 이중 결합은 적당한 촉매, 예컨대 Pd/C 또는 다른 공지의 수소화 촉매의 존재하에 트리튬으로 처리될 수 있다. 방사성 표지된 디아미노우라실을 사용하여 본원에서 설명되는 합성 방법들을 따르면 상응하는 방사성 표지된 화합물을 생성할 수 있다.
3H와14C로 표지된 화합물들이 상응하는 비-표지 화합물에 비교할 때 아데노신 A1, A2A, A2B및 A3수용체 하위타입에 대하여 결합 친화력을 가지고 있음은 본원의 발명자들에 의해 수립되었을 뿐만 아니라, 당업자들도 잘 알고 있는 것이다.
다른 구체예에서, 방사성 표지는 고리 시스템이 형성되는 중에 분자안에 통합될 수 있다. 식 II의 화합물의 합성에 대하여 상기에서 설명된 바와 같이, 식 VI의 다양한 3-고리형 화합물은 HCl로 가수분해되어 식 VII의 트리아졸이 얻어지고, 그것은 개략도 I에 도시된 바와 같이 환류온도에서 파라-톨루엔술폰산의 존재하에 시안아미드를 이용하여 고리화된다.14C 표지된 시안아미드를 사용하는 합성의 이 단계에서14C 표지가 통합되는 것은 비교적 전향적(straightforward)이다.
실시예 86 - 화합물 AS16의 제조
50 ml의 CH3OH 중의 1,3-디알릴-5,6-디아미노우라실 (0.7 g, 0.003 mmol), 1-메틸-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-피라졸-5-카르복실산 (0.8 g, 0.003 mmol) 및 EDCI (0.6 g, 0.003 mmol) 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 과잉의 CH3OH를 진공증발시켜서 황색의 고체를 얻었고, 이것을 여과에 의해 수집한 다음 H2O로 세척하여 아미드 중간체를 얻는다.
아미드 중간체와 30 ml의 2.5 N NaOH의 혼합물을 70 내지 80 ℃로 3시간동안 가온한다. 투명한 수용액을 수집하여 농축 HCl로 pH 5로 산성화한다. 형성된 백색 침전을 여과로 수집하고 H2O로 세척하여 원하는 1,3-디알릴-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴을 얻고, 이것을 CH3OH로부터 재결정한다. 3 ml의 염화 티오닐중의 4-(벤질옥시)페닐아세트산 (0.196 mmol) 용액을 70 ℃에서 4시간동안 교반한 후, 과잉의 염화 티오닐을 질소 스트림에서 제거한다.
10 ml의 CH2Cl2:CH3OH (1:1)중의 1,3-디알릴-8-(3-아미노-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 (0.151 mmol, 실시예 1)과 0.04 ml의 무수 트리에틸아민의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하면서 TLC로 모니터한다. 교반이 완료된후 용매를 증발시키고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 그 용액을 포화 수성 NaHCO3와 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공 증발시킨다. 원하는 중간체는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
CH3CH2OH (10 ml)중의 10 % Pd/C (5 mg) 현탁액에 CH3CH2OH (3 ml)중의 1,3-디알릴-8-(3-(2-(4-(벤질옥시)페닐)아세틸아미노)-1-메틸피라졸-5-일)크산틴 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 진공화하고 트리튬 가스로 50 psi까지 충전시킨 후, 실온에서 16시간동안 흔들어준다. 혼합물을 다시 진공화하고, 용액을 여과하여 촉매를 제거한 다음, 용액을 진공 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 트리튬 처리된 유사체를 얻는데, 이것은 실시예 7의 화합물과 크로마토그래피적으로 동일하다.
실시예 87 - 화합물 AS68의 방사성리간드의 제조
메탄올 (20 ml)중의 에틸 (5-[14C]-카르복시-1-메틸피라졸-3-일)옥시아세트산 (0.5 mmol)과 EDCI (0.5 mmol) 용액에 메탄올 (20 ml)중에 녹아있는 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실 (0.5 mmol) 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공 제거한 다음 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 추가의 차가운 물로 세척한다. 중간체 아미드를 20 ml의 2.5 N NaOH 중에서 70 ℃에서 30 분동안 가열하여 원하는 2-[5-(1,3-디프로필-8-[14C]-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산을 얻는다.
무수 디메틸포름아미드중에서 EDCI (1.12 mmol)와 HOBt (1.14 mmol)의 존재하에 2-[5-(1,3-디프로필-[14C]-8-크산틴-8-일)-1-메틸-피라졸-3-일)옥시아세트산(0.5 mmol)과 3,4-메틸렌디옥시아닐린 (1.3 mmol)과의 축합으로 원하는 생성물을 얻게 되는데, 이것은 실시예 39와 크로마토그레피적으로 동일하다.
형광 표지된 화합물의 제조
방사성 표지된 화합물과 관련하여, 형광 표지된 화합물의 합성은 비교적 전향적이다. 연결 또는 한계 (tethering) 그룹이 있든지 없든지 간에 올리고머 화합물에 대한 형광 표지의 화학적 결합은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다 (Hill, J.J. and Royer, C. A.,Methods Enzymol., 1997, 278, 390-416; Amann et al.,Microbiol. Rev., 1997, 20, 191-200). 전형적으로, 형광 표지는 한계 부분을 사용하는 공유 결합을 통하여 부착된다. 형광 표지된 화합물들의 추가의 기법 및 용도는 미국 특허 제 6,127,124호에 개시되어 있다.
용도
본 발명의 화합물들은 매우 선택적인 A2B방사성 리간드를 필요로 하는 과학적 연구를 위해 실험실내에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 8-헤테로아릴 크산틴 유도체는 수용체를 분리하거나 특성확인하기 위하여 아데노신 수용체를 증명하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 아데노신 A2B수용체의 활성화에 의해 유도되는 질병 및 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만세포의 탈과립을 포함하는 염증성 질병; 타입2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성과 같은 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양과 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 중심 요인이 되는 질병; 및 조산아의 가사상태 (apnea)를 치료하기 위하여 생체내에서 사용될 수 있다.
나아가, Belardinelli의 기법을 따르면 본 발명의 화합물은 사람 망막 내피세포 (HREC)를 포함하여 A2B아데노신 수용체를 발현하는 세포에서 세포 증식을 억제하기 위하여 사용될 수도 있다. 그러한 용도에는 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만세포의 탈과립을 포함하는 급성 및 만성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨증상, 및 손상된 글루코스 내성과 같은 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양과 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 주요 쟁점이 되는 질병; 및 조산아의 가사상태 (apnea); 심근 재관류 손상, 염증성 장 질환, 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색 (MS) 및 홍반성 낭창과 같은 자기면역 질병의 치료가 포함된다.
유사하게, 본 발명의 화합물은 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 망막의 미세혈관 비정상을 포함한 질병의 치료방법에도 사용될 수 있다. 그러한 질병에는 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증이 있으며, 여기에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형될 수 있으며 사람 환자와 같은 포유류 숙주에 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소적, 흡입 또는 피하 경로에 적용된 다양한 형태로 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 전신적으로, 예컨대 경구로, 비활성 희석제 또는 흡수될 수 있는 식용 담체와 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 담체와의 조합 형태로 투여될 수 있다. 그것들은 경질 또는 연질의 껍질 젤라틴 캡슐에 둘러싸일 수도 있고, 정제안에 포함될 수도 있으며 환자의 식이요법용 음식물과 함께 직접적으로 흡수되기도 한다.
경구 치료 투여를 위해서는 활성 화합물이 하나 또는 그 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 부칼(buccal) 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 최소한 0.1 %의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며 주어진 단위 용량 형태의 중량의 약 2 내지 약 60 %사이가 편리할 것이다. 치료적으로 유용한 그런 조성물중의 활성 화합물의 양은 효과적인 용량 수준이 얻어지는 정도이다.
정제, 트로치, 환, 캡슐 등은 또한 다음의 것을 함유할 수 있다: 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 2칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 분해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리맛과 같은 풍미제가 첨가될 수 있다. 단위 용량 형태가 캡슐인 경우에는 상기 유형의 물질 외에 액체 담체, 예컨대 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜이 함유될 수 있다.
고형 단위 용량 형태의 물리적 형태를 다르게 바꾸기 위해 또는 코팅으로서 다양한 다른 물질이 존재할 수 있다. 예를 들면 정제, 환 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당과 같은 것들로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸과 프로필파라벤, 염료, 그리고 체리 또는 오렌지맛과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.
어떠한 단위 용량 형태든지 제조하는데 사용된 모든 물질은 약제학적으로 허용될 수 있고 사용량에 있어서 실질적으로 독성이 아니어야 하는 것이 바람직하다. 또한, 활성 화합물은 지속성 방출 제제 및 장치에 통합될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 염 용액은 물 중에, 임의로 비독성 계면활성제와의 혼합 상태로 제조될 수 있다. 분산액도 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이것들의 혼합물중에 및 오일중에 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건에서는 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적당한 약제학적 용량 형태로는 나중에 임의로 리포솜에 캡슐화되는 멸균 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 분산액의 즉흥적인 제조를 위해 적용되는 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말이 있다. 모든 경우에, 최종 용량 형태는 제조 및 저장 조건에서 바람직하게는 멸균되고, 유체 상태이며 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있으며, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물유, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이것들의 적당한 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면 리포솜의 형성에 의하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의하여 또는 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다.
미생물 작용의 억제는 다양한 항박테리아 및 항진균성 제제에 의해 이루어지는데, 그러한 것의 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등이 있다. 많은 경우에 등장성 제제, 예컨대 당, 완충제 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 흡수를 연장시키는 것은 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 모노스테아르산 알루미늄과 셀라틴을 조성물중에 사용함으로써 이루어질 수 있다.
주사가능한 멸균 용액은 활성 화합물을 필요에 따라 상기에서 열거된 다양한 다른 성뷴을 포함하고 있는 필요한 양의 적절한 용매에 혼입시키고, 이어서 필터 멸균함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법이며, 이 방법으로 활성 화합물에 어떠한 추가의 원하는 성분이 더해진 분말이 생성된다.
국소적 투여를 위해서는 본 발명의 화합물은 순수한 형태, 즉 그것들이 액체일 때 적용될 수 있다. 그러나 일반적으로 고체 또는 액체일 수 있는 피부과학적으로 허용될 수 있는 담체와의 조합상태의 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여되는 것이 바람직하다.
유용한 고체 담체로는 미세하게 분할된 고체, 예를 들면 탈크, 점토, 미정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이 있다. 유용한 액체 담체로는 물, 알코올 또는 글리세롤 또는 물-알코올/글리세롤 혼합물이 있으며, 본 발명의 혼합물은 임의로 비-독성 계면활성제의 도움을 받아 유효 수준으로 그 안에 녹거나 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물 제제와 같은 보조제도 주어진 용도에 대한 성질을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 그 결과의 액체 조성물은 흡수 패드로부터 적용되어 펌프형이나 에어로솔 분무기를 사용하여 영향을 받을 부분위에 붕대나 다른 드레싱을 스며들게 하거나 분무되도록 사용될 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형된 셀룰로스 또는 변형된 미네랄 물질과 같은 증후제가 또한 사용자의 피부에 직접 도포할 목적으로 액체 담체와 함께 사용되어 확산가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누, 등을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과학적 조성물의 실예는 예를 들면 미국 특허 제 4,608,392호, 4,992,478호, 4,559,157호 및 4,820,508호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물의 유용한 용량은 그것들의 실험실내 활성과 동물 모델에서 행한 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 쥐와 다른 동물에서 효과적인 용량을 사람에게까지 연장시켜 결정하는 방법이 예컨대 미국 특허 제 4,938,949호에 개시되어 있다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물중의 본 발명의 화합물의 농도는 약0.01 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 중량%일 것이다. 겔 또는 분말과 같은 반-고체 또는 고체 조성물중의 농도는 약 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량%이다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 활성 염 또는 유도체의 양은 선택되는 특정 염에 따라서뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 질병의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라서, 궁극적으로는 투여를 관장하는 의사나 임상의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 대체로 적당한 용량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일이다. 예를 들면, 용량은 0.002 mg/kg/일 내지 약 10 mg/체중1kg/일이며, 바람직하게는 0.01 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일의 범위, 가장 바람직하게는 0.1 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일의 범위이다.
화합물은 편리하게도 단위 용량 형태, 예를 들면 단위 용량 형태당 활성 성분 5 내지 1000 ㎍, 편리하게는 10 내지 750 ㎍, 가장 편리하게는 50 내지 500 ㎍의 양으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 흡입기, 취입기, 분무기 또는 가압 팩 또는 에어로솔 스프레이를 전달하는 다른 수단으로부터의 흡입에 의해서도 투여될 수 있다. 가압 팩은 이산화 탄소 또는 다른 적당한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용할 수 있다. 가압 에어로솔의 경우에 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 것에 주안점을 두고 결정될 수 있다. 흡입기, 취입기 및 분무기는 약제학적 참고문헌에 상세하게 설명되어 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA).
원하는 용량은 편리를 따라 한번에 투여되거나 또는 적절한 간격을 두고 여러번에 나누어서, 예컨대 하루에 두번, 세번, 네번 또는 그 이상의 하위-용량으로 나누어 투여된다. 하위-용량 자체는 더 나누어질 수 있다. 예컨대 흡입기로부터 여러번 흡입한다든지 또는 눈에 여러번 방울방울 떨어뜨리는 것과 같이 불연속적으로 간격이 일정하지 않게 여러번에 나뉘어 투여될 수 있다. 상기에서 열거한 범위보다 위 또는 아래의 용량도 본 발명의 범주안에 있으며 필요에 따라 각각의 환자에게 투여될 수 있다.
망막 혈관에 대한 허혈성 손상을 치료하기 위한 치료에 사용될 때는 본 발명의 화합물은 국소 적용에 적당한 점안액으로 제형되는 것이 바람직하다.
생물학적 검정
합성된 모든 화합물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 세포 결합 검정 기법을 사용하여 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)(A1, A2A및 A3)와 HEK 293 세포 (A2B)에서 발현된 사람 A1, A2A, A2B및 A3아데노신 수용체에 대한 친화력에 대해 시험되었다.
세포를 영양분 혼합물 F12가 첨가되어 있고 누클레오시드가 없는 둘베코 변형 이글스 배지에서 37 ℃에서 5 % CO2/95 % 공기의 조건에서 충실하게 성장시켜 유지하였다. 세포를 인산염-완충 식염수로 세척하고 빙냉의 저장성(hypotonic) 완충액 (5 nM 트리스 HCl, 2 mM EDTA, pH 7.4)이 담겨 있는 플라스크에 긁어넣었다. 세포 현탁액을 폴리트론으로 균질화하고 균질물을 30 분동안 48,000 g에서 원심분리하였다. 그 결과의 막 펠릿을 A1아데노신 수용체에 대해서는 50 mM의 트리스 HCl 완충액, pH 7.4에, A2A아데노신 수용체에 대해서는 50 mM의 트리스 HCl, 10 mM MgCl, pH 7.4에, A3아데노신 수용체에 대해서는 50 mM 트리스 HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.4에 재현탁하여 결합 검정시에 사용하였다.
사람 재조합 A2B아데노신 수용체로 형질전환된 HEK 293 세포를 리셉터 바이올로지 인코퍼레이티드(Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD, USA)로부터 얻었다.
사람 재조합 A1아데노신 수용체로 형질전환된 CHO 세포에 대한 [3H]-DPCPX의 결합은 클로츠등에 의해 이미 설명된 바 있는 방법을 따라 수행하였다 (Klotz et al., 1985). 대체 실험은 1 mM의 [3H]-DPCPX와 20 ㎕의 희석된 막 (50 ㎍의 단백질/1회 검정) 및 최소한 6 내지 8가지의 상이한 농도의 시험 화합물이 함유되어 있는 200 ㎕의 완충액으로 120분동안 25 ℃에서 수행하였다. 비-특이적 결합은 10 ㎛의 CHA의 존재하에 측정하였고, 그 결과는 항상 총 결합의 10 % 미만이었다.
사람 재조합 A2A아데노신 수용체로 형질전환된 CHO세포에 대한 [3H]ZM-241385의 결합 (50 ㎍의 단백질/1회 검정)은 바라니등의 방법을 따라 수행하였다 (Varani et al., 2000). 경합 연구에서는 최소한 6 내지 8 가지의 상이한 농도의 화합물을 사용하였고, 비-특이적 결합은 1 ㎛의 ZM-241385의 존재하에 25 ℃에서60분동안 인큐베이션함으로써 측정하였다.
사람 재조합 A2B아데노신 수용체로 형질전환된 HEK 293 세포에 대한 [3H]-DPCPX의 결합은 바라니등에 의해 설명된 방법을 따라 수행하였다 (Varani et al., 2000). 특별히 검정은 50 nM의 트리스 HCl 완충제, 10 nM의 MgCl2, 1 mM의 EDTA, 0.1 mM의 벤즈아미딘 pH 7.4, 40 nM의 [3H]-DPCPX를 함유하고 있는 2 IU/ml의 아데노신 탈아민효소, 희석된 막 (20 ㎍의 단백질/1회 검정) 및 최소한 6 내지 8가지의 상이한 농도의 시험 화합물이 함유되어 있는 100 ㎕로 60분동안 25 ℃에서 수행하였다. 비-특이적 결합은 100 ㎛의 NECA의 존재하에 측정하였고, 그 결과는 항상 총 결합의 30 % 미만이었다.
사람 재조합 A3아데노신 수용체로 형질전환된 CHO 세포에 대한 [3H]-MRE3008의 결합은 바라니등에 의해 설명된 방법을 따라 수행하였다 (Varani et al., 2000). 경합 실험은 1 nM의 [3H]-MRE3008-F20, 50 mM의 트리스 HCl 완충액, 10 nM의 MgCl2, pH 7.4 및 100 ㎕의 희석된 막 (50 ㎍의 단백질/1회 검정) 및 최소한 6 내지 8 가지의 상이한 농도의 조사된 리간드가 함유되어 있는 시험 튜브에서 최종 부피 250 ㎕로, 이중으로, 4 ℃에서 120분동안 수행하였다. 비-특이적 결합은 1 ㎛의 [3H]-MRE3008-F20의 존재시의 결합으로서 규정하였고, 그 결과는 총 결합의 약 25 % 였다.
결합 및 유리 방사성 부분을 Micro-Mate 196 세포 수득기(Packard Instrument Company)를 사용하여 와트만 GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 검정 혼합물을 여과함으로써 분리하였다. 필터 결합 방사능은 Micro-Scint 20을 사용하는 Top Count (효율 57 %)상에서 카운팅하였다. 단백질 농도는 대조표준으로서 소 알부민을 사용하여 Bio-Rad 방법 (Bradford, 1976)을 따라 측정하였다.
사람 A2B아데노신 수용체로 형질전환된 CHO 세포에서의 고리형 AMP (cAMP) 수준의 측정은 다음 방식으로 수행하였다. 사람 A2B아데노신 수용체로 형질전환된 CHO 세포를 인산염-완충 식염수로 세척하고, 트립신으로 희석한 다음 10분동안 200 g에서 원심분리하였다. CHO 세포를 함유하고 있는 펠릿 (1×106세포/1회 검정)을 15 mM의 NaCl, 0.27 mM의 KCl, 0.037 mM의 NaH2PO4, 0.1 mM의 MgSO4, 0.1 CaCl2, 0.01 mM의 Hepes, 1 mM의 MgCl, 0.5 mM의 글루코스, pH 7.4 (37 ℃에서), 2 IU/ml의 아데노신 탈아민효소 및 포스포디에스테라제 억제제로서 4-(3-부톡시-4-메톡시벤질)-2-이미다졸리디논 (Ro 20-1724)을 함유하고 있는 0.5 ml의 인큐베이션 혼합물 (mM)에 현탁하여 10분동안 진탕 배스에서 37 ℃에서 예비인큐베이션하였다.
연구된 길항제의 잠재력은 cAMP 수준의 NECA (100 nM)-유도된 자극의 길항작용에 의해 측정하였다. 반응을 차가운 6 %의 트리클로로아세트산 (TCA)을 첨가함으로써 종결시켰다. TCA 현탁액을 2000 g에서 10분동안 4 ℃에서 원심분리한 다음 상층액을 물 포화된 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 마지막에 얻어진 수성 용액을 경합 단백질 결합 검정법을 사용하여 cAMP 수준에 대하여 시험하였다. cAMP 표준의샘플 (0-10 pmoles)을 총 부피 0.5 ml중에 인큐베이션 완충액 (트리즈마 염기 0.1 M, 아미노필린 8.0 mM, 2-메르캅토에탄올 6.0 mM, pH 7.4)과 [3H]-cAMP를 함유하고 있는 각각의 시험관에 첨가하였다. 샘플을 4 ℃에서 150분동안 미리 인큐베이션한 다음, 소의 부신으로부터 미리 준비하여 놓은 결합 단백질을 샘플에 첨가한 후, 챠콜을 첨가하고, 2000 g에서 10분동안 원심분리하였다. 투명한 상층액에 대하여 벡크만 신틸레이션 카운터에서 카운팅하였다.
데이터 분석
필터 결합된 방사능을 Micro-Scint 20이 장착되어 있는 Top Count 브랜드인 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (효율 57 %)에서 카운팅하였다. 단백질 농도는 대조표준으로서 소 알부민을 사용하여 Bio-Rad 방법 (Bradford, 1976)을 따라 측정하였다. 억제 결합 상수 Ki는 쳉과 프루소프 방정식 (Cheng and Prusoff, 1973)을 따라 그것들의 IC50으로부터 계산하였다:
Ki= IC50/(1 + [C*]/KD *)
상기 식에서, [C*]는 방사성 리간드의 농도이고 KD *는 그것의 해리 상수다. 포화 및 억제 실험의 컴퓨터 분석을 위해서 웨이티드 비-선형 리스트-스퀘어 곡선 맞춤 프로그램(weighted non-linear least-squares curve fitting program) LIGAND (Munson & Rodboard, 1980)을 사용하였다. 모든 데이터 (Ki및 IC50)는 기하학적 방법으로 표시하였고, 신뢰 구간은 95 %였다.
결과 및 토의
합성된 화합물 AS3 에서 AS69까지에 대해 Ki로서 표시된 결합 결과를 하기 표 1에 표시하였다. 10,000 nM (10 ㎛)보다 큰 결합은 인지할만한 결합이 측정되지 않았을 때를 나타낸다. 표 1에서 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 화합물은 광범위한 결합 친화력을 나타내고, 그러므로 다양한 아데노신 수용체 하위타입에 대한 길항작용의 선택이 가능해진다. 예를 들어, AS68과 같은 화합물은 매우 강력한 A2B길항제면서도 상당한 A1길항작용을 가지고 있다. AS28과 같은 화합물은 A2B친화력은 떨어지지만 전체적으로는 다른 아데노신 수용체 하위타입에 대해 인지할만한 결합을 보이지 않으므로 선택적이다.
표 1 - 아데노신 수용체에 대한 결합 친화력
화합물 AS68은 사람 A2B수용체에 대해서는 측정된 것중 가장 높은 친화력을 보이고 (Ki=5.5 nM), 아데노신 A1수용체에 대해서도 가장 높은 결합을 보이지만 (Ki=200 nM), 사람 A2A와 A3아데노신 수용체 하위타입에 대해서는 거의 또는 전혀 친화력을 나타내지 않는다. 화합물 AS29, AS39, AS57, AS64 및 AS65는 사람 A2B수용체에 대해 양호한 친화력을 보이는데, 친화력 값은 나노몰 범위안에 있다 (Ki=9-20 nM). AS11, AS27, AS28, AS35 및 AS54와 같은 다른 화합물들은 A2B수용체에 대하여 나노몰 범위의 Ki값을 나타냈다 (Ki=28-39 nM). 화합물 AS13, AS15, AS16 및 AS17은 사람 A2B수용체에 대하여 나노몰 범위의 친화력 (Ki=56-103 nM)을 보이지만, 다른 아데노신 수용체 하위타입에 대해서는 인지할만한 친화력을 나타내지 않았다.
약제학적 제조에 사용하기 위해서는 화합물 AS68이 약간의 A1아데노신 수용체 결합력 (Ki=200 nM)이 있음에도 불구하고 A2B수용체에 대한 그것의 우수한 친화력 (Ki=5.5 nM)때문에 특히 바람직하다. 강력한 심장혈관 효과때문에 상당한 A2A결합력을 나타내는 화합물은 덜 바람직하다.
방사성 리간드로서 사용하기 위해서, 그리고 거의 전체적으로 A2B수용체 선택성이 필요한 경우에는 화합물 AS13, AS15, AS16, AS17, AS28 및 AS69가 바람직하다. 이 화합물들은 모두 상대적으로 강한 A2B수용체 결합력을 가지고 있지만 (Ki=38-103 nM), 다른 수용체 하위타입에 대해서는 유의할만한 결합을 나타내지 않는다.
도 1 내지 4는 A1, A2A, A2B및 A3아데노신 수용체에 대한 화합물 AS29, AS57, AS64 및 AS68의 전형적인 경합 곡선을 도시한다.
마지막으로, 아데닐릴 시클라제의 조절을 평가하고 작용기 반응과 상관된 결합 변수가 무엇인지를 시험하기 위하여, 길항제에 의한 cAMP 생성의 억제에 대한 IC50값을 구했다. 특히 본 발명자들은 NECA (100 nM)-자극된 고리형 AMP 축적을 억제하는 여러 화합물의 능력을 평가하였다.
하기 표 2는 A2B아데노신 수용체에 대한 [3H]-DPCPX 결합에서 얻어진 Ki값과 cAMP 수준의 억제에 대한 IC50값을 요약한 것이다. 선택된 화합물중에서 가장강력한 A2B수용체 길항제는 AS64와 AS68 (각각의 IC50=38, 88 nM)이었다. 화합물 AS29와 AS57은 각각 93과 95 nM의 IC50값을 나타냈다 (도 7 참조). 다른 시험 화합물은 더 낮은 나노몰 범위에서 IC50값을 나타냈다 (IC50=100 내지 152 nM).
표 2 - cAMP 수준에 대한 [3H]-DPCPX 결합의 비교
표 2에 표시된 각각의 값은 이중으로 수행된 최소한 3개의 별도의 실험의 기하평균값이다 (괄호안의 값은 95 % 신뢰 한계).
A2B아데노신 수용체에 대한 선택된 화합물의 [3H]-DPCPX 결합의 친화력 값과 cAMP 검정에서의 IC50값 사이의 스피어맨의 등급 상관계수는 0.89 (P<0.01)였다.Ki와 IC50값의 비교로 결합과 cAMP 검정으로부터 얻어진 데이터 사이에 높은 상관관계가 있을을 알 수 있다 (도 5).
제형
의학적 용도로 사용하기 위한 본 발명의 제형은 활성 화합물, 즉 식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 그것의 허용될 수 있는 담체 및 임의로 다른 치료적으로 활성인 성분과 함께 포함한다. 담체는 제형의 다른 성분들과 부합될 수 있어야 하고 또한 제형의 수용체에 해롭지 않아야 한다는 의미에서 약학적으로 허용될 수 있는 것이어야 한다.
그러므로 본 발명은 또한 식 (IA) 또는 (IB)의 화합물과 함께 그것의 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 약학적 제형을 제공한다.
제형에는 경구, 직장, 국소적 또는 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내를 포함한) 투여에 적당한 것들이 포함되며, 그것들에만 제한되는 것은 아니다. 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적당한 것들이 바람직하다.
제형은 편리하게도 단위용량 형태로 존재할 수 있으며 약학 기술 분야에 잘 알려져 있는 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 화합물을 하나 또는 그 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 화합물을 액체 담체 또는 미세하게 분해되어 있는 고체 담체와 균일하게, 그리고 친밀하게 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 원하는 단위 용량 형태로 만듬으로써 제조된다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제형은 캡슐, 오블라토, 정제 또는 약용 드롭스같은 별개의 단위로 존재할 수 있으며, 각각은 활성 화합물의 예정된 양을 분말 또는 과립으로서, 또는 시럽, 엘릭서제, 에멀션 또는 드라우트와 같은 수성 액체 또는 비-수성 액체중의 현탁액 또는 용액으로서 함유한다.
정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 부속 성분과 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적당한 기계에서 활성 화합물을 임의로 부속 성분, 예를 들면 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 유리-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계에서 분말 형태의 활성 화합물과 어떠한 적당한 담체의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
시럽 또는 현탁액은 활성 화합물을 어떠한 부속 성분들이 첨가될 수 있는 당, 예컨대 수크로스의 농축된 수용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그러한 부속 성분들로는 풍미제, 당의 결정화를 지연시키는 제제 또는 다른 어떤 성분의 용해도를 증가시키는 제제, 예컨대 다가 알코올로서, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨을 들 수 있다.
직장 투여를 위한 제형은 편리한 담체, 예컨대 좌제 베이스로서 코코아 버터 또는 Witepsol S55 (Dynamite Nobel Chemical, Germany의 상표)를 포함한 좌제로서 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제형은 편리하게도 수용체의 혈액과 바람직하게 등장성인 활성 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 그러므로 그런 제형은 편리하게도 증류수, 증류수중의 5 % 덱스트로스 또는 식염수를 함유할 수 있다. 유용한 제형은또한 적절한 용매로 희석할 때 상기의 비경구 투여에 적당한 용액을 제공하는 식 (IA) 또는 (IB) 의 화합물을 함유하는 농축된 용액 또는 고체를 포함한다.
국소용 제형으로는 연고, 크림, 겔 및 로션이 있으며, 이것들은 약학기술 분야에 알려져 있는 종래 방법으로 제조될 수 있다. 연고, 크림, 겔, 또는 로션 베이스 및 활성 성분외에 그러한 국소용 제형은 또한 보존제, 방향제, 및 추가의 활성 약학 제제를 함유할 수 있다.
점안액으로서 사용하기 위한 용액은 먼저 모든 필요한 성분들, 즉 활성 물질, 염 및 윤활제를 무균 혼합함으로써 제조되는 것이 바람직하다. 필요에 따라 pH는 NaOH, KOH, HCl 또는 붕산 용액을 사용하여 5 내지 7로 조정한다. 그런 다음 용액을 오토클레이빙하거나 멸균 여과함으로써 멸균하고 1회 용량 포장에 채워넣는다.
용액은 또한 먼저 각각의 성분의 용액을 제조한 다음에 이들 용액을 상술한 것과 같은 방식으로 멸균한 후 마지막으로 혼합하여 멸균 조건에서 1회 용량 포장에 채워넣음으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 성분외에 본 발명의 제형은 추가로 약학 제형 분야에서 활용되는 하나 또는 그 이상의 임의의 부속 성분(들), 예컨대 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 계면 활성제, 증후제, 윤활제, 현탁 보조제, 보존제 (항산화제를 포함하여) 등을 포함할 수 있다.
실시예 - 약학적 제형
(A) 경피 시스템 - 1000 패치
성분 양
활성 화합물 100 g
유동성 실리콘 450 g
콜로이드상 이산화규소 2 g
유동성 실리콘과 활성 화합물을 함께 혼합하고, 점도를 높이기 위하여 거기에 콜로이드상 이산화규소를 첨가한다. 그런 다음 이 물질을 다음의 성분들: 폴리에스테르 방출 라이너, 실리콘 또는 아크릴계 중합체로 구성된 피부 접촉 점착제, 폴리올레핀인 대조 멤브레인, 및 폴리에스테르 다중-라미네이트 물질로 만들어진 불투과성 후면 멤브레인으로 구성되고, 계속해서 가열 밀봉될 중합체 라미네이트안에 1회 용량으로 나누어 넣는다. 그 결과 적층된 쉬트를 다음 단계로 10 평방미터 패치로 자른다.
(B) 경구용 정제 - 1000 정제
성분 양
활성 화합물 50 g
전분 50 g
스테아르산 마그네슘 5 g
활성 화합물과 전분을 물과 함께 과립화한 후 건조시킨다. 스테아르산 마그네슘을 건조된 과립에 첨가하고, 이 혼합물을 철저하게 혼합한다. 이 혼합물을 정제로 압착한다.
(C) 주사제 - 1000 개의 1 ml 앰플
성분 양
활성 화합물 10 g
완충제 충분할 만큼
프로필렌 글리콜 400 mg
주사용 물 충분할 만큼, 1000 ml
활성 화합물과 완충제를 프로필렌 글리콜에 약 50 ℃에서 녹인다. 거기에 주사용 물을 멸균하면서 첨가하고 그 결과의 용액을 여과한 후, 앰플에 나누어 넣고밀봉한 다음 오토클레이빙으로 멸균한다.
(D) 연속 주사액 - 1000 ml
성분 양
활성 화합물 10 g
완충제 충분할 만큼
주사용 물 충분할 만큼, 1000 ml
(E) 점안액 - 100 ml
성분 양
활성 화합물 0.01 - 1.0 g
염화 나트륨 0.5 - 0.09 g
염화 카르바콜 0.01 - 1.0 g
붕산 1.15 - 3.0 g
주사용 물 충분할 만큼, 100 ml
제안된 제형에 따른 점안액은 필요하면 언제나 또는 매일 3,4회 눈에 직접 넣을 수 있다.
흡입기에 사용하기에 적당한 에어로솔 추진제는 미국 특허 제 6,509,005호 (Peart et al.)에서 설명된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(F) 에어로솔 추진제
성분 양
활성 화합물 0.13 %
에탄올 ~ 5 %
하이드로플루오로알칸 추진제 95 %
당업자라면 본원에 개시된 특정 구체예에 대하여 기본적인 실험외에 많은 동등물, 변형 및 수정을 사용할 수 있음을 인지하거나 또는 인정할 수 있을 것이다. 예를 들어 다른 부형제가 약학적 제형을 제조하는데 활용될 수 있다. 또한, 본원에서 설명된 화합물중 일부는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에 라세믹 및 분해된, 경상이성적으로 순수한 형태 또는 부분입체 이성적으로 순수한형태뿐만 아니라 경상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그것들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 발생할 수 있다. 더욱이 식 IA의 화합물에서 R3과 R4와 같이 쌍을 이룬 변수들에 대한 일반적인 표시는 쌍을 이루는 구성원들의 특정한 배향을 나타내는 것으로 간주되지 않는다는 것이 인지될 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예와 실시예의 화합물에 대하여 전술된 설명에 한정되는 것으로는 의도되지 않으며, 오히려 경상이성질체, 부분입체 이성질체 및 악학적 염 형태를 포함하여 특허청구범위에서 규정되는 발명의 범주에만 한정되는 것으로 인정될 것이다.
참고문헌
본 발명의 화합물은 아데노신 A2B수용체에 대하여 길항 활성을 가지고 있어서, 아데노신 A2B수용체와 관련된 생물학적 활성을 연구하기 위한 방사성 리간드로서뿐만 아니라 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 약제학적 제형에도 사용될 수 있다.

Claims (58)

  1. 하기 일반식 I의 아데노신 A2B수용체 길항제 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이며;
    A는 탄소-탄소 결합, C1-C4의 알킬 사슬, C2-C4의 알케닐 사슬, 또는 C2-C4의 알키닐 사슬이고;
    X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리이며, 단 최소한 하나의 헤테로원자는 질소이고;
    M은 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 탄소 원자중 최소한 하나는 카르보닐로서 존재하고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 나머지 탄소 원자들 중 하나 또는 그 이상의원자는 -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, 또는 SO2-로 치환될 수 있으며;
    G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시알킬티오, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, 술프히드릴, S(O)알킬, S(O)2알킬, CO2H, SO3H, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나; 또는
    R4와 R5가 함께 또는 R5와 R6이 함께 독립적으로 -OCH2O-, -OCH(R7)O-, -OC(R7)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하는 융합된 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합된 고리를 형성하며;
    R7은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이다.
  2. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
    8-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)이소옥사졸-5-일]메틸-벤조에이트; 8-(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; 4-{[5-(1,3-디프로필-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-4-옥소부탄산; tert-부틸 4-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-4-옥소부틸카바메이트; 4-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-4-옥소부탄-1-아미늄; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-페닐아세트아미드; 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; 2-(3-메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-이소부틸페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-니트로페닐)아세트아미드; 2-[4-벤질옥시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드;2-[4-히드록시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; (2S)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-페닐프로판아미드; (2R)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-페닐프로판아미드; {3-[(E)-2-(1,3-디프로필-7-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)비닐]이소옥사졸-5-일}메틸 벤조에이트;2-(4-클로로페녹시)-N-[5-(1,3-디프로필-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드; 2-(4-메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(3-클로로페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-클로로페닐)아세트아미드; 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-{[2-트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-{[3-트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-{4-니트로-벤질옥시}페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 페닐 4-[(E)-2-(7-메틸-1,3-디프로필-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)비닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-2-페닐아세트아미드; 8-(1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; 8-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; 8-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-디메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디메틸-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-페닐아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드;2-(2,3,4-트리메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[4-(디메틸아미노)페닐]-N'-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]우레아; N-(3-클로로페닐)-N'-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]우레아;N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-N'-(3-메톡시페닐)우레아;2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드;2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드; N-(4-메틸페닐)-2-{[5-(1,3-디프로필-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}아세트아미드; N-(4-브로모페닐)-2-{[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]옥시}아세트아미드; N-(4-플루오로페닐)-2-{[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]옥시}아세트아미드; 2-{[3-(1,3-디이소부틸-2,6-디옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]옥시}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드; 2-{[3-(1,3-디이소부틸-2,6-디옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]옥시}-N-(4-브로모페닐)아세트아미드; 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드; 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-브로모페닐)아세트아미드; 2-{[5-(1,3-디이소부틸-2,6-디옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드; 2-{[5-(1,3-디이소부틸-2,6-디옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-브로모페닐)아세트아미드; N-1,3-벤조디옥솔-5-일-2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}아세트아미드; 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드; 1,3-디-n-프로필-8-(1-메틸-5-카르복시-1-H-피라졸-3-일)-크산틴; 1-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-3-(4-메톡시페닐)-우레아; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(4-sec-부틸-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(4-메틸-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(4-(모르폴린-4-일)-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(4-카르복시-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(3,4-디메틸-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(3,4-디메틸-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(피리딘-4일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 8-(5-{2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(2-옥소-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 8-(5-{2-[4-(4-벤질-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 1,3-디-알릴-8-{5-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{3-[(3,4-메틸렌디옥시-페닐카바모일)-메톡시]-이소옥사졸-5-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{3-[(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-메톡시]-이소옥사졸-5-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{3-[(4-플루오로-페닐카바모일)-메톡시]-이소옥사졸-5-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메톡시]-이소옥사졸-5-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{6-[(4-요오도-페닐카바모일)-메톡시]-피리딘-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-{6-[(4-요오도-페닐카바모일)-메톡시]-피리다진-3-일}-크산틴; N-1,3-벤조디옥솔-5-일-2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디알릴-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}아세트아미드; 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(4-(에톡시카르보닐)-페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-n-프로필-8-(2-히드록시피리딘-5-일)-크산틴; 1,3-디-알릴-8-{5-[2-옥소-2-(4-(피리딘-2-일)-피페라진-1-일)-에톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 1,3-디-알릴-8-{5-[2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일)-에톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴; 및 1,3-디-n-프로필-8-{5-[(4-(아미노술포닐)페닐카바모일)-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-크산틴.
  7. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 6항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 매우 강력한 아데노신 A2B수용체 길항체 화합물:
    N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-페닐아세트아미드; 2-(3-메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-니트로페닐)아세트아미드; 2-[4-벤질옥시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드;2-[4-히드록시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드; 2-(4-메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(3-클로로페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-클로로페닐)아세트아미드; 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-{[2-트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-{[3-트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-{4-니트로-벤질옥시}페닐)아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-2-페닐아세트아미드; 8-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드; N-[4-(디메틸아미노)페닐]-N'-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]우레아; N-(3-클로로페닐)-N'-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]우레아; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-N'-(3-메톡시페닐)우레아; 2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-(4-브로모페닐)-2-{[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]옥시}아세트아미드; 2-{[3-(1,3-디이소부틸-2,6-디옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]옥시}-N-(4-브로모페닐)아세트아미드; 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드; 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-브로모페닐)아세트아미드; 2-{[5-(1,3-디이소부틸-2,6-디옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-브로모페닐)아세트아미드; N-1,3-벤조디옥솔-5-일-2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}아세트아미드; 및 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드.
  12. 하기 화합물의 군으로부터 선택되는 매우 강력하고 고도로 선택적인 아데노신 A2B 수용체 길항제:
    2-(3-메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-니트로페닐)아세트아미드; 2-[4-벤질옥시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; 2-[4-히드록시페닐]-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-N,N-디메틸아미노)페닐]아세트아미드; 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아세트아미드; 8-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-디메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온; N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디메틸-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-페닐아세트아미드; N-(4-메틸페닐)2-{[5-(1,3-디프로필-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}아세트아미드; 및 2-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드.
  13. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 11항 또는 제 12항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 하기 식의 아데노신 A2B수용체 길항제 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 알릴이고;
    A는 탄소-탄소 결합이며;
    X는 다음 식:으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    M은 -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2O-, -NHC(O)CH(CH3)-, 또는 NHC(O)NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 히드록시, CO2H, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나, 또는 R4와 R5가, 또는 R5와 R6이 함께 -OCH2O-를 포함하는 융합 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합 고리를 형성한다.
  18. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 17항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식,만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 하기 식의 아데노신 A2B수용체 길항제 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
    A는 탄소-탄소 결합이며;
    X는 다음 식:으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    M은 OCH2C(O)NH 이며;
    G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 히드록시, CO2H, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나, 또는 R4와 R5가, 또는 R5와 R6이 함께 -OCH2O-를 포함하는 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합 고리를 형성한다.
  23. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 22항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 23항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 하기 식의 아데노신 A2B수용체 길항제 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 (C1-C3)알킬이고;
    R3은 수소 또는 메틸이며;
    A는 탄소-탄소 결합 또는 -CH=CH-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 식으로 표시되는 그룹이며;
    M은 CH2OC(O)이고;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 히드록시, CO2H, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이다.
  28. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 27항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 28항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 28항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 하기 식의 아데노신 A2B수용체 길항제:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이며;
    A는 탄소-탄소 결합, C1-C4의 알킬 사슬, C2-C4의 알케닐 사슬, 또는 C2-C4의 알키닐 사슬이고;
    X는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리이며, 단 최소한 하나의 헤테로원자는 질소이거나; 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자는 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알킬옥시, 아실옥시, 아실아미노로부터 선택된 치환체로 어떤 위치에서든 치환된 질소인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이거나; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 최소한 하나의 헤테로원자는 저급 알킬, 아미노,히드록시, 알킬옥시, 아실옥시, 아실아미노로부터 선택된 치환체로 어떠한 2개의 위치에서 치환된 질소인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    M은 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 탄소 원자중 최소한 하나는 카르보닐로서 존재하고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기의 나머지 탄소 원자들 중 하나 또는 그 이상의 원자는 -O--, --N(R7)--, --S--, --S(O)--, 또는-SO2--로 치환될 수 있으며; 또는 저급 알킬기로 치환된 탄소이며;
    G1과 G2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C6-C10)아릴, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐, 아실, 알콕시, 아르알콕시알킬티오, 아미노, 치환된 아미노, 이중치환된 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아지도, 히드록시, 술프히드릴, S(O)알킬, S(O)2알킬, CO2H, SO3H, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 또는 헤테로방향족 고리이거나; 또는
    R4와 R5가 함께 또는 R5와 R6이 함께 독립적으로 -OCH2O-, -OCH(R7)O-, -OC(R7)2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함하는 융합된 고리의 군으로부터 선택된 카르보고리형 또는 헤테로고리형 융합 고리를 형성하며;
    R7은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐이다.
  33. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고, A는 탄소-탄소 결합이며, X는 식이고, M은 -NH-C(O)-CH2-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4와 R6은 H 이며; R5는 식인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS16).
  34. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고, R3은 H이며; A는 탄소-탄소 결합이고, X는 식이고, M은 -NH-C(O)-CH2-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4와 R5는 H 이며; R6은 식인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS25).
  35. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고, R3은 H이며; A는 탄소-탄소 결합이고, X는 식이고, M은 -NH-C(O)-CH2-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4는 H이며; R5와 R6은 각각 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS28).
  36. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; R3은 H이며; A는 탄소-탄소 결합이고; X는 식이며; M은 -NH-C(O)-NH-이고; G1과 G2는 각각 CH이며; R4와 R6은 H이고; R5는 -N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS53).
  37. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; R3은 H이며; A는 탄소-탄소 결합이고; X는 식이며; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이고; G1과 G2는 각각 CH이며; R4와 R5는 함께 -O-(CH2)-O-이고; R6은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS68).
  38. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 CH2=CHCH2-이고; R3은 H이며; A는 탄소-탄소 결합이고; X는 식이며; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이고; G1과 G2는 각각 CH이며; R4는 H이고; R5와 R6은 함께 -O-CH2-O-인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS74).
  39. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; A는 탄소-탄소 결합이며; X는 식이고; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4와 R6은 각각 H이며; R5는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS75).
  40. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; A는 탄소-탄소 결합이며; X는 식이고; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4는 H이며; R5와 R6은 각각 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS76).
  41. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; A는 탄소-탄소 결합이며;X는 식이고; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4와 R6은 H이며; R5는 -C(O)-O-CH2-CH3-인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS94).
  42. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; A는 탄소-탄소 결합이며; X는 식이고; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이며; G1과 G2는 각각 CH이고; R4와 R6은 H이며; R5는 -CO2H인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS95).
  43. 제 32항에 있어서, R1과 R2는 각각 n-프로필이고; R3은 수소이며; A는 탄소-탄소 결합이고; X는 식이며; M은 -O-CH2-C(O)-NH-이고; G1과 G2는 각각 CH이며; R4와 R5는 각각 메톡시이고; R6은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS101).
  44. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 32항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 44항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 하기 식의 아데노신 A2B수용체 길항제 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
    R3은 수소 또는 (C1-C8)알킬이며;
    R9는 독립적으로 페닐 또는 피라졸 고리; 어떠한 위치에서든 아미노, 저급 알킬, 또는 카르복실로 치환된 페닐 또는 피라졸 고리; 어떠한 2개의 위치에서 아미노, 저급 알킬, 및 카르복실로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐 또는 피라졸 고리이거나; 식이다.
  49. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 48항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식,만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 49항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 하기 식의 아데노신 A2B수용체 길항제 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C7-C14)아르알킬, (C8-C14)아르알케닐, 또는 (C8-C14)아르알키닐이고;
    R8은 페닐, 할로겐 치환된 페닐, (C1-C8)알킬, 또는 벤질이다.
  54. 제 53항에 있어서, R1과 R2가 각각 CH2=CH-CH2-이고; R8이 식인 것을 특징으로 하는 화합물 (AS96).
  55. 질병의 치료가 필요한 환자에게 제 53항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 및 벌쏘임을 포함한 비만 세포의 탈과립을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질병; 타입 2 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 전-당뇨 증상, 및 손상된 글루코스 내성을 포함한 인슐린에 대한 손상된 민감성; 고체 종양 및 맥관형성성 망막병증을 포함하여 맥관형성이 발병의 중심 요인인 질병; 조산아의 가사; 심근 재관류 손상; 염증성 장 질병; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경색, 및 홍반성 낭창과 같은 자가면역성 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 55항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개된 질병의 치료가 천식의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 55항에 있어서, 아데노신 A2B수용체에 의해 매개되는 질병의 치료가 망막의 미세혈관 비정상, 망막병증, 조숙, 퇴행성 반점, 및 당뇨성 망막병증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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