KR20040075092A

KR20040075092A - 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제

Info

Publication number: KR20040075092A
Application number: KR10-2004-7011136A
Authority: KR
Inventors: 크리스텐센메테크나크; 블레르라르스크리스티안알베르트
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2002-01-18
Filing date: 2003-01-15
Publication date: 2004-08-26
Also published as: NO20043395L; IS7333A; IL162017A0; BR0306569A; US6784169B2; ATE316090T1; JP2005514461A; AU2003205544A1; CA2470649A1; WO2003059921A1; EP1470138A1; CN1714096A; DE60303288D1; RU2004125160A; MXPA04006877A; EP1470138B1; US20030191092A1; PL371377A1

Abstract

화학식 I에 따른 신규 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법 및 의약의 제조시 이러한 화합물의 용도가 기술된다.

화학식 I

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

X는 하이드록삼산(CONHOH), 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 그룹 또는 머캅토메틸 그룹이고,

R2, R10 및 R11은 독립적으로, 모두 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 (C_1-8)알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-8)사이클로알킬, 아릴(C_0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C_0-6)알킬이며,

R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 단 A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고 s 및 t가 둘다 0인 경우, R6은 수소와 상이하며, R3, R4, R10 및 R11 중 하나 이상은 수소와 상이하다.

Description

매트릭스 메탈로프로테아제 억제제{MMP inhibitors}

매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 세포외 매트릭스, 예를 들어, 콜라겐, 젤라틴, 피브로넥틴, 라미닌 및 프로테오글루칸 코어 단백질 내의 다수의 단백질성 화합물을 분해시킬 수 있는 아연 함유 효소 계통이다.

도메인 구조 및 기질 선호도에 따라 23가지 이상의 상이한 MMP로 분류된다[참조: Lauer-Fields, Exp. Opin. Ther. Patents, 10, 1873-1884]. MMP는 다음의 4가지 주요 그룹으로 분류될 수 있다: 콜라게나제는 교원질 섬유소를 분해한다; 스트로멜리신은 프로테오글루칸 및 당단백질을 분해한다; 젤라티나제는 비-교원질 및 분해된 콜라겐, 즉 젤라틴을 분해한다; 마지막으로 막 결합형 MMP[참조: O'Brien, J. Med. Chem, 43, 156-166, 2000]. MMP는 공통의 다중도메인 구조를 공유하나,상이한 부위에서 상이한 정도로 글리코실화되어 있다. 또한, 모든 MMP는 공통의 아연-결합 모티프인 HisGluXaaGlyHis를 공유하며, 차이점으로는 기질 특이성, 억제제 결합, 매트릭스 결합 및 세포-표면 위치와 같은 인자를 조절하는 구조적 도메인의 존재 또는 부재가 포함된다. MMP에 대한 명명법은 MMP-n(여기서, n은 1로부터 출발하는 정수이다)으로 명명되는 바와 같이 단순하다.

MMP는 정상 조직내의 조직 재형성, 예를 들어, 혈관신생(angiogenesis), 상처 치유, 골 재흡수, 배란 및 배아 발달에서 중요한 생리학적 역활을 한다. 건강한 조직에서, MMP의 활성은 유전자 발현, 편재하는 전효소 형태인 효소의 합성 및 MMP의 내인성 조직 억제제(TIMP)의 동시발현에 의해 주의깊게 조절된다. 과도한 또는 불충분하게 조절된 MMP 활성은 병리학적 상태의 숙주와 관련되어 왔기 때문에 MMP 활성의 조절을 재확립하는데 사용될 수 있는, MMP 억제 효과를 갖는 약물을 디자인하는데 상당한 노력을 해왔다.

다수의 공지된 MMP 억제제는 천연 아미노산에 기초하며 MMP의 천연 기질내의 절단 부위와 구조적 유사성을 갖는 펩타이드 유도체이다. 다른 공지된 MMP 억제제는 펩타이드성 구조를 거의 갖지 않으며 슈도펩타이드(pseudopeptide) 또는 펩타이드모사체(peptidomimetics), 예를 들어, 설폰아미드로서 분류될 수 있다.

MMP 억제제의 선행 기술은 펩타이드성 구조[참조: WO 95/19965 및 WO 95/19956]; 직쇄 및 사이클릭 설폰아미드 화합물[참조: WO 97/44315, WO 00/09485 및 EP 0979 816] 및 부티르산 및 펜탄산 유도체[참조: WO 97/43237, WO 97/43239 및 WO 99/61413]로 이루어진다.

발명의 요약

놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 치환된 옥스아자포스파사이클로알칸 유도체가 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

R1은 화학식의 화합물[여기서, E는 존재하는 경우, 결합 또는 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, A 및 A'는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 이중라디칼 또는 삼중라디칼이며, Z는 결합, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다)이고, R5는 결합, 알칸 또는 알켄 이중라디칼, 하나 이상의 에테르 이중라디칼 (R-O-R') 또는 아민 이중라디칼 (R-N-R')(여기서, R 및 R'는 독립적으로 탄소수 0 내지 3의 알칸 또는 알켄 이중라디칼이다)이며, R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 임의로 치환된 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, CO(O)R8, S(O)₂R9(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다]이고,

R2, R10 및 R11은 독립적으로, 모두가 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 (C_1-8)알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-8)사이클로알킬, 아릴(C_0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C_0-6)알킬이며,

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 화학식 I에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 치료학적 처리 및 의약의 제조에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조시에 유용한 화합물, 즉 다음 화학식 III 및 VII의 화합물을 또한 제공한다.

상기 화학식에서,

R1, R2, R3, R4, R10, R11 및 n은 상기한 바와 같은 의미를 가지며,

R13은 알킬이다.

본 발명은 현재까지 공지되지 않은 화합물 부류, 즉 매트릭스 메탈로프로테아제 억제 효과를 나타내는 치환된 1,3,2 옥스아자포스파사이클로알칸 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약 제조시 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한 다음 용어들은 하기 명시한 의미를 갖는다:

"알킬"은 불포화를 함유하지 않는, 탄소와 수소로만 이루어진 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기를 의미하며, 알킬은 바람직하게는 1개 내지 12개의 탄소원자, 예를 들어, 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 예로는 메틸, n-프로필, 이소부틸, t-부틸, 헥실 및 도데실이 포함된다.

"(C₂-C₆)알케닐은 적용 가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 이중결합 하나 이상을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 잔기를 의미한다. 상기 용어에는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 1-및 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다.

용어 "알콕시"는 화학식 OR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 나타낸다.

용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등을 나타낸다.

용어 "포화 사이클릭 탄화수소"는 수소 및 탄소를 함유하는 포화된 사이클릭 화합물, 임의로 융합된 비사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 히드린단 및 데칼린을 나타낸다.

용어 "불포화 사이클릭 탄화수소"는 수소 및 탄소를 함유하며 하나 이상의 탄소-탄소 결합이 불포화된 사이클릭 화합물, 임의로 융합된 비사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵텐, 벤젠, 나프텐 및 1,4-디하이드로나프텐, 인단 및 인덴을 나타낸다.

용어 "헤테로사이클릭 탄화수소"는 수소, 탄소, 및 O, S, N 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 포화 또는 불포화 사이클릭 화합물, 예를들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피롤리딘, 피리딘, 피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 포스팔란, 포스포리난 및 포스포레판을 나타낸다.

"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.

"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 어사이클릭 잔기를 의미하며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은 푸라닐, 피리딜, 인돌릴, 티에닐 또는 이미다졸릴을 의미한다.

용어 할로겐은 주기율표에서 7번째 주족의 구성원, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

용어가 나타날 수 있는 범주에서 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 임의의 잔기에 적용되는 바와 같이 "치환된"이란 용어는 각각이 독립적으로 (C_1-6)알콕시, (C_1-6)알킬, 페닐, 하이드록시, 티오, (C_1-6)알킬티오, 아미노, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복시, -CONH₂, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, -CONHR12 또는 -CONR12R12(여기서, R12는 (C₁-C₆)알킬 그룹 또는 천연 α-아미노산의 잔기이다)일 수 있는 4개 이하의 치환체에 의한 치환을 의미한다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기로 형성시킬 수 있다.이러한 염으로는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 금속 염, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 몰르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염과 같은 유기 아민 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 및 요오드산, 인산, 황산, 질산, p-토루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 벤조산, 말레산으로 형성시킬 수도 있으며, 이러한 예는 본 발명에 있어 비제한적인 것으로 고려된다.

비대칭 인원자 및 가능하게는 하나 이상의 대칭 탄소원자의 존재로 인해 본 발명의 화합물내에는 키랄 중심이 존재한다. 마찬가지로, 임의의 탄소-탄소 이중결합의 발생은 기하 이성체를 존재하게 할 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심의 존재는 각 키랄 중심에 R 또는 S 입체화학을 갖는 다수의 부분입체이성체를 발생시킨다. 화학식 I 및 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서의 모든 다른 화학식은 순수한 형태인 이러한 모든 이성체 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 C-원자 함유 R2 그룹이 R 배위를 갖는 화합물이다.

화학식 I에 따른 바람직한 화합물은 X가 CONHOH를 나타내는 화합물이다. 이러한 양태에서 특히 바람직한 것은 X가 CONHOH이고 n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이다.

바람직한 양태로서, R1은 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시페닐 또는 페녹시페닐; 할로겐에 의해 치환된 탄화수소 라디칼; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐알킬 또는 나프틸알킬; 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐; 탄화수소 라디칼; 할로겐에 의해 임의로 치환된 비페닐; 할로겐 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 벤질페녹실, 페닐-(NH)-C(O)-페닐; 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 R1 그룹의 예로는 4-메톡시페닐, 4-(4-클로로-페녹시)-페닐, 4-(4-브로모페녹시)-페닐, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐, 4' 브로모-4-비페닐릴, N-(4-클로르벤조일)-4-아미노페닐, 4-니트로페닐, N-벤조일-4-아미노페닐, 4-페녹시페닐이 포함된다.

추가의 바람직한 양태로서, R2는 수소, (C_1-8)알킬, (C_2-6)알케닐 및 아릴(C_O- ₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 R2 그룹의 예로는 수소, 이소프로필, 알릴, 이소부틸, n-부틸, n-옥틸 및 벤질이 포함된다.

추가의 바람직한 양태로서, R3 및 R4는 독립적으로 메톡시 또는 수소이다.

추가의 바람직한 양태로서, R10은 알킬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 알콕시페닐이다. R10의 특정 예로는 페닐, 4-할로-페닐 및 특히 4-클로로-페닐, 4-메톡시페닐, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸이 있다.

추가의 바람직한 양태로서, R11은 수소 또는 알킬 및 특히 메틸이다.

화학식 I의 화합물의 예로는

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(+)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물)

(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2); 및

상응하는 카복실산이 있다.

화학식 III 및 VII에 따른 화합물의 예로는

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판,

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트,

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐)]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2) 또는

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2)가 있다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 익히 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 당해 분야에 의해 이해되는 이의 변형법과 함께 하기 요약한 방법을 사용하여합성할 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기하는 방법들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 신규 화합물은 본 단락에서 기재하는 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 개시되는 변환반응용으로 적합한 용매 속에서 수행한다. 또한, 하기하는 합성 방법에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 시간 및 후처리 과정의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당해 분야의 숙련가가 쉽게 인지해야 하는 당해 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택됨이 이해될 것이다. 유기 합성 분야의 숙련가라면 추출물 분자의 다양한 부위에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 양립할 수 있어야 함을 이해할 것이다. 소정의 부류에 포함되는 화학식 I의 모든 화합물이 기술되는 방법 중 일부에서 요구되는 반응 조건 중 일부와 양립할 수는 없다. 이와 같은 반응 조건과 양립할 수 있는 치환체로의 제한은 당해 분야의 숙련가에에 의해 쉽게 인식될 수 있으며 대안적 방법을 사용할 수 있다.

X가 하이드록삼산 그룹 -CONHOH인 본 발명에 따른 화합물은 X가 카복실산 그룹 -COOH인 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 방법은 화학식 II의 산(상기 및 하기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R10, R11 및 n은 상세히 달리 언급하지 않는 한 상기 의미를 가지며, R13은 알킬이다)을 하이드록실아민, 0-보호된 하이드록실아민 또는 N, O-이중보호된 하이드록실아민과 반응시킴을 포함한다. 산(II)의 다른 치환체는 그 자체가 이러한 반응으로부터 보호될 수 있으며 이어서 보호 그룹이 생성되는 하이드록삼산 잔기로부터 제거될 수 있다.

축합은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 아미드 결합을 형성시키기 위한 다수의 방법 중 하나, 예를 들어, 혼합된 카본산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법을 사용하여 수행한다. X가 하이드록삼산 그룹 -CONHOH인 본 발명에 따른 화합물은 화학식 III의 에스테르로부터 제조할 수도 있다. 상기 방법은 화학식 III의 에스테르를 염기의 존재하에 하이드록실아민 또는 O-보호된 하이드록실아민과 반응시킴을 포함한다.

X가 카복실산 그룹 -COOH인 본 발명에 따른 화합물은 염기성 가수분해에 의해 화학식 III의 에스테르로부터 제조할 수 있다.

화학식 III의 에스테르는 염기의 존재하에 화학식 IV의 포스포닐 디클로라이드와 화학식 V의 아미노 알콜로부터 제조할 수 있다.

화학식 III의 에스테르는 염기의 존재하의 화학식 IV의 포스포닐 디클로라이드과 화학식 VI의 아미노 알콜 및 이어서 염기의 존재하에 할로에스테르(VIII)을 사용한 중간체 옥스아자포스파사이클로알칸(VII)의 알킬화로부터 제조할 수도 있다.

출발 물질(IV)는 시판되는 것이거나 팔라듐 촉매된 포스폰화[참조: Hirao et al., Synthesis, 56-57, 1981] 다음의 염소화[참조: H. Quast et al., Synthesis, 490, 1974 or N. N. Bhongle et al., Synthetic Communications, 17, 1071-76 (1987)]에 의해 아릴 브로마이드 또는 아릴 트리플레이트로부터 용이하게 제조할 수 있다.

출발 물질(V)는 예를 들어, 아미노알콜(VI)를 할로에스테르(VIII)로 알킬화시켜 용이하게 수득한다. R3 및 R4가 수소이고 n이 1 또는 2인 아미노알콜(V)은 오존첨가분해/환원(n=1) 또는 수소화붕소첨가/산화(n=2)에 의해 호모알릴성 아미노산 에스테르[참조: J. Org. Chem., 59, 7766-7773 (1994)]로부터 제조할 수 있다.

R4가 수소인 출발 물질(VI)는 통상적 합성 방법, 예를 들어, 다음 방식으로 제조할 수 있다: 화학식 IX의 질소(문헌[참조: Synth. Comm. 24(18), 2537-2550 (1994) or Synlett (5), 602-604 (1999)]에 기재된 바와 같이 제조함)을 ω-알케닐 알콜 속에서 가열하여 이속사졸리딘(X)를 수득한 다음, 이를 60℃에서 아세트산 중의 Zn-분말로 처리하여 환원시켜 아미노디올(XI)를 수득할 수 있다. 1급 알콜은트리이소프로필실릴클로라이드 및 염기를 사용하여 보호할 수 있고, 아미노 작용기를 디-3급-부틸-디카보네이트를 사용하여 보호시켜 화합물(XII)를 수득할 수 있다. 이어서, 2급 알콜을 예를 들어, 아세트산 무수물 및 염기를 사용하여 보호시키거나 알킬할라이드 및 염기를 사용하여 알킬화시킬 수 있으며, 벤질 그룹을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 BOC를 사용하여 제거할 수 있으며, 실릴-보호 그룹을 60℃에서 에탄올 중의 HCl을 사용하여 동시에 제거하여, PG가 알킬 그룹 또는 이후 단계에서 제거될 보호 그룹인 화합물(VI)를 수득할 수 있다.

R4가 하이드록시-그룹이고 R10, R11 및 R3이 수소인 출발 물질(VI)은 시판되는 것이다. R3 및 R4가 수소인 출발 물질(VI)은 시판되는 것, 즉 공지된 화합물이거나 통상적 합성 방법을 사용하여, 예를 들어, 다음 방식으로 제조할 수 있다:

니트론(IX)(문헌[참조: Synlett(5), 602-604 (1999)]에 기재되어 있는 바와 같이 제조함)을 -70℃에서 리튬 디이소프로필아민(LDA)의 존재하에 실릴화된 알킨올(XX)와 축합시킬 수 있다. 이어서, 수득되는 하이드록실아민(XIII)를 아세트산/메탄올 속에서 Zn-분말로 처리하여 아민(XIV)를 수득한다. 이어서, 수소화시키고 에탄올 중의 HCl로 처리하여 아민(VI)를 수득한다. 대안으로, R3 및 R4가 수소이고 n이 1 또는 2인 출발 물질(VI)는 치환된 4-아미노-1-부텐[참조: J. Org. Chem., 59, 7766-7773, 1994]을 아미노 그룹을 적절하게 보호하면서 표준 오존첨가분해/환원(n=1)시키거나 수소화붕소첨가/산화(n=2)시켜 제조할 수 있다. R3 및 R4가 하이드록시 또는 알콕시인 출발 물질(XIV)는 디하이드록실화에 의해 화합물(XIV)로부터 제조할 수 있다. 수득되는 알콜 작용기를 아미노 그룹의 BOC 보호 후에 필요에 따라 알칼할라이드 및 염기를 사용하여 알킬화시키고, 이어서 벤질, 실릴 및 BOC 보호 그룹을 화합물(XIV)에 대해 기술한 바와 같이 제거할 수 있다.

R4가 수소인 출발 물질(VI)는 수소화붕소첨가/산화 또는 에폭시화 다음의 예를 들어, Red-Al을 사용한 에폭시드의 개환에 의해 화합물(XIV)로부터 제조할 수 있다. 수득되는 알콜 작용기를 아미노 그룹의 BOC 보호 후에 필요에 따라 알킬할라이드 및 염기를 사용하여 알킬화시키고, 이어서 벤질, 실릴 및 BOC 보호 그룹을 화합물(XIV)에 대해 기술한 바와 같이 제거할 수 있다. R4가 하이드록시 또는 알콕이고, R3이 수소이며 n이 1인 출발 물질(VI)는 화학식 XXI의 4-벤조일옥시카보닐아미노-3-하이드록시부티르산[참조: Tetrahedron 50(47), 13347-68 (1994)]로부터 다음 방식으로 제조할 수 있다:

R14는 알킬이거나 실릴 그룹과 같은 일시적 보호 그룹이다. 알킬화 또는 실릴화는 표준 합성 방법으로 수행한다. R14가 실릴인 경우, 이 그룹은 화합물(VI)를 포스포닐 디클로라이드(IV)로 환화시킨 후에 절단된다.

브롬을 함유하는 출발 물질(VIII)은 시판되는 것이거나, 표준 합성 방법[참조: J. Org. Chem. 50(9), 1356-1359 (1985)] 및 후속적 에스테르화에 의해 상응하는 아미노산으로부터 용이하게 제조할 수 있다. 요오드를 함유하는 출발 물질(VIII)은 브로모아세트산 에스테르(VIII)를 요오드화나트륨을 이용하여 전환시킴으로써 제조할 수 있다. X가 포스폰산 그룹 -P(O)(OH)₂인 본 발명에 따르는 화합물(XVI)은 옥스아자포스포사이클로알칸(VII)를 염기의 존재하에 알킬 또는 실릴 포스포네이트 할라이드(XV)로 알킬화시킨 다음, 탈보호시켜 제조할 수 있다. 알킬 포스포네이트의 탈보호는 TMSI로 처리하여 수행한다. 실릴 포스포테이트는 물 처리에 의해 포스폰산으로 용이하게 전환된다. 알킬 포스포네이트 할라이드(XV)는 시판되는 것이거나 공지된 화합물이다.

X가 아세틸티오메틸 잔기 -CH₂SCOCH₃인 본 발명에 따른 화합물(XVIII)은 옥스아자포스파사이클로알칸(VII)를 염기의 존재하에 아세틸티오에틸 할라이드(XVII)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. X가 머캅토메틸 -CH₂SH 그룹인 본 발명에 따른 화합물(XIX)은 수성 염기를 이용하여 화합물(XVIII)으로부터 아세틸 그룹을 제거하여제조할 수 있다.

본 발명의 순수한 이성체 화합물의 제조는 다음 방식 중 하나로 달성할 수 있다:

1. 문헌[참조: J. Org. Chem. 59, 7766-7773, 1994]에 기재된 바와 같은 거울상선택적 합성에 의한 에난티오머적으로 순수한 중간체(V) 또는 (VI)의 제조. 추가로, 몇가지 광학 활성 아미노 알콜(VI)는 시판되는 것이다. 후속적으로 포스포닐 디클로라이드(IV)를 이용하여 폐환시킴으로써 크로마토그래피로 분리될 수 있는 한 쌍의 부분입체이성체를 수득한다.

2. 문헌[참조: J. Org. Chem. 43, 1111-1114 (1978)]에 기재되어 있는 공정에 따른 키랄 실릴 클로라이드를 사용한 라세미 옥스아자사이클로포스판 중간체(VII)의 광학적 분해.

3. (-)-멘톨 또는 (-)-N-메틸에페드린과 같은 광학 활성 알콜을 이용한 라세미 카복실산 중간체(II)의 에스테르화 또는 (-)-2-페닐글리시놀 또는 에반스(Evans) 옥사졸리돈과 같은 광학 활성 아민을 이용한 아미드화. 수득되는 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드를 결정화 또는 크로마토그래피로 분리시키고 가수분해시켜 광학 활성 카복실산을 수득할 수 있다.

4. 라세미 카복실산(II) 및 퀴노톡신 또는 신코톡신과 같은 광학 활성 염기로부터 형성된 부분입체이성체 염의 분해.

5. 키랄 크로마토그래피에 의한 라세미 옥스아자사이클로포스판(VII) 또는 에스테르(III)의 분해.

순수한 이성체 중간체를 상기 방법 중 어느 하나로 제조한 후, 이 중간체를 본원에서 기술하는 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있다.

MMP 생산 또는 활성에서의 불균형은 많은 질병 및 이로 인한 MMP 억제제의 치료학적 가치와 관련되어 왔다. 따라서, MMP를 억제하는 특성을 갖는 화합물은 MMP 생산 또는 활성에서의 불균형과 관련된 질병 또는 상태의 질병 중증도, 질병 증상 및/또는 재발 주기를 치료, 예방 및/또는 개선시키기에 잠재적으로 유용할 것으로 사료된다. 질병 또는 상태로는 조직 파괴 또는 염증을 수반하는 것들, 예를 들어, 류마티즈 관절염, 골관절염, 골감소증(예: 골다공증), 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양, 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침입 및 종양 성장; 다발성 경화증과 같은 수초 분해를 수반하는 질병을 포함하는 신경염증 장애와 관련된 질병; 관절 질환 및 고형 종양 성장을 포함하는 혈관신생 의존적 질병, 건선, 증식성 망막병증, 신생혈관성녹내장, 안구 종양, 혈관섬유종 및 혈관종[참조: Vu inMetalloproteases, Parks 및 Mecham (Eds.), 115-148, 1998, Academic Press; Mullins, Biochem. Biophys. Acta, 695, 117-214, 1983; Henderson, Drugs of the Future, 15, 495-508, 1990; Reich, Cancer Res, 48, 3307-3312, 1988; Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735-2776, 1999]이 포함된다.

또한, MMP 억제제는 과량의 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 생산과 관련된 질병 또는 상태의 질병 중증도, 질병 증상 및/또는 재발 주기를 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 잠재적으로 유용할 수 있다[참조: Whitaker, Chem. Rev., 99, 2735-2776, 1999]. TNF-α는 염증 질병 또는 상태, 관절염, 천식, 패혈성 쇽, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응혈, 급성기 반응, 크론병(Chron's disease), 미코박테리아(mycobacteria) 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전 및 아폽토시스(apoptosis)와 관련된 강력한 전염증 사이토킨이다. TNF-α는 단백질분해에 의해 절단되어 17 kDa 활성 가용성 형태를 방출하는 막 결합형 26 kDa 단백질로서 세포내에서 발현된다. TNF-α 프로세싱은 메탈로프로테아제인 효소 TNF-α 컨버타제(TACE)에 의해 촉매되며, 일부 MMP 억제제는 TNF-α 프로세싱을 억제하는 것으로 밝혀졌다[참조: Mohler, Nature, 370, 218, 1994]. 따라서, 과량의 TNF-α 생산은 MMP 억제제로 처리하여 잠재적으로 조절할 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적 제형에 관한 것이다. 수의학 및 사람 의학 둘다에서 사용하기 위한 본 발명의 제형은 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체(들) 및 임의로 기타 치료학적 성분(들)을 포함한다. 담체(들)은 당해 제형의 기타 성분과의 혼화성이라는 측면에서 "허용성"이고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.

편의상, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100중량%를 구성한다. 편의상, 제형의 투여량 단위는 화학식 I의 화합물 0.07mg 내지 1g을 함유한다.

용어 "투여량 단위"란, 활성 물질을 단독으로 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로 유지되는 상태에서 용이하게 취급 및 포장할 수 있는, 환자에게 투여할 수 있는 단일, 즉 1회 투여량을 의미한다.

제형으로는, 예를 들어, 경구(서방성 또는 지효성 포함), 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 안구, 국소, 비강 또는 볼(buccal) 투여용으로 적합한 형태인 제형이 포함된다.

제형은 편의상 투여량 단위 형태로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, 문헌[참조: Remington, The Science 및 Practise of Pharmacy, 20^thed., 2000]에 기재되어 있는 바와 같이 제약 분야에 익히 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분이 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분이 액상 담체 또는 미분된 고체상 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합되도록 한 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 샤세제, 정제 또는 로젠지제와 같은 분리된 단위 형태; 산제 또는 입제 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체(예: 에탄올 또는 글리세롤) 중의 액제 또는 현탁제 형태; 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제의 형태로 존재할 수 있다. 상기 오일은 식용유, 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁제용으로 적합한 분산제 또는 현탁화제로는 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 또는 천연 고무가 포함된다. 활성 성분은 거환, 지제 또는 페이스트 형태로 투여할 수도 있다.

정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제(예: 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀루로즈 폴리에틸렌 글리콜 또는 왁스 등), 윤활제(예: 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 또는 염화나트륨 등), 붕해제(예: 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈 등) 또는 분산제(예: 폴리소르베이트 80)와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태인 활성 성분을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 담체로 습윤화된, 분말화된 활성 성분과 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.

직장 투여 제형은 본 발명의 화합물이 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 저융점 수용성또는 불용성 고체와 혼합되어 있는 좌제 형태로 존재할 수 있으며, 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 엘릭서제를 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 편의상, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인, 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제, 예를 들어, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액 또는 완충액을 포함한다. 상기 제형은 편의상 예를 들어, 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 멸균제를 제형에 첨가하거나, 제형에 방사선을 조사하거나 제형을 가열함으로써 멸균시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, vol. 9, 1994]에 기재되어 있는 바와 같은 리포좀 제형도 또한 비경구 투여에 적합하다.

대안으로, 화학식 I의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들어, 사용 직전에 멸균 용매 속에 즉시 용해되는 동결건조된 분말로서 존재할 수 있다.

경피 제형은 플라스터 또는 패치 형태로 존재할 수 있다.

안구 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태로서 미정질 형태, 예를 들어, 수성 미정질 현탁액 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, vol. 2, 1989]에 기재되어 있는 바와 같은 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템을 사용하여 활성 성분이 안구 투여용이 되도록 할 수도 있다.

국소 또는 안구 투여에 적합한 제형으로는 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어, 찰제, 로션제, 겔제, 도포제, 수중유 또는 유중수 유제(예: 크림제, 연고제 또는 페이스트), 또는 액제 또는 현탁제(예: 점적제)가 포함된다.

비강 또는 볼 투여에 적합한 제형으로는 산제, 자가 추진력 분무 제형(예: 에어로졸 및 분무기)가 포함된다.

또한, 본 발명의 프로드럭을 당해 화합물 분자와 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달시키 수 있다.

상기한 성분 이외에, 화학식 I의 화합물의 제형은 희석제, 완충제, 풍미제, 착색제, 계면활성제, 증점제, 방부제, 예를 들어, 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제 포함) 및 유화제 등과 같은 추가의 성분 하나 이상을 포함할 수 있다.

본 발명을 사용한 전신계적 치료에서는, 화학식 I의 화합물 0.001 내지 500mg/체중 kg, 바람직하게는 0.002 내지 100mg/포유동물 체중 kg, 예를 들어, 0.003 내지 20 mg/kg의 1일 투여량을 전형적으로 성인에 대한 1일 투여량 0.01 내지 37000mg에 상응하게 투여한다. 피부 질환의 국소 치료에서는, 화학식 I의 화합물 0.1 내지 750mg/g, 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g을 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션제를 투여한다. 안과용 연고로서 국소 사용하기 위해서는, 화학식 I의 화합물 0.1 내지 750mg/g, 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g를 함유하는 연고제, 점적제 또는 겔제를 투여한다. 경구 조성물은 바람직하게는 투여량 단위당 화학식 I의 화합물 0.07 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg를 함유하는 정제, 캡슐제 또는 점적제로서 제형화한다.

본 발명은 또한 상기 언급한 질병 상태의 치료시에 일반적으로 사용되는 기타 약리학적 활성 성분을 본 발명의 제형내로 혼입시킴을 포함한다. 이러한 활성성분은 항암 약물, 예를 들어, 화학치료제, 호르몬제 또는 생물학적 반응 개질제일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 상기 언급한 질병의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.

일반적 공정, 제조 및 실시예

화학식 Ia의 예시적 화합물은 표 4에 기재되어 있으며, 화학식 II의 예시적 화합물은 표 3에 기재되어 있고, 화학식 III의 중간체는 표 2에 기재되어 있으며, 화학식 VII의 중간체는 표 1에 기재되어 있다. 달리 언급하는 경우를 제외하고는 화합물들은 라세미체이다. 모든 융점은 교정되지 않는다.¹H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(300MHz) 및¹³C NMR(75.6MHz)의 경우, 화학적 이동 값(δ)(단위: ppm)은 달리 명시하지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ= 0.00) 또는 클로로포름(δ= 7.25) 또는 듀테리오클로로포름(δ=¹³C NMR의 경우에 76.81) 표준과 비교한 듀테리오클로로포름 용액에 대해서 인용된다. 범위가 언급되지 않는 한, 근사 중점에서 정의된 다중선 값(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 정의되지 않은 값(m)이 주어진다. (bs)는 광폭 단일선을 나타낸다. 질량 스펙트럼은 콰트로 Ⅱ(QUATTRO Ⅱ)(제조원: Micromass)에서 기록한다. 사용되는 유기 용매는 무수 용매이다. 크로마토그래피는 실리카 겔에서 수행한다.

다음 약어들이 전반적으로 사용되었다:

BOC 3급-부틸옥시카보닐

Cbz 벤질옥시카보닐

DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논

EtOAc 에틸 아세테이트

LDA 리튬 디이소프로필아민

MS 질량 분광분석법

NMM N-메틸모르폴린

NMR 핵자기공명

rt 실온

TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드

THF 테트라하이드로푸란

TMSI 트리메틸실릴요오다이드

ph 페닐

일반적 공정 1: 화학식 II의 상응하는 카복실산으로부터 화학식 Ia의 하이드록삼산의 형성

THF(45ml) 중의 화학식 II의 카복실산(2.9mmol)의 용액을 아르곤하에 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, NMM(0.3ml, 3.0mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.4ml, 3.0mmol)를 교반하면서 첨가한다. -10℃에서 밤새 교반한 후, 0-트리메틸실릴 하이드록실아민(0.4ml, 3.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 5시간 동안 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 4M 아세트산으로 산성화시키고, EtOAc/H₂O로 추출한다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/NH₃(25%)) 또는 결정화로 정제하여 화학식 Ia의 하이드록삼산을 수득한다.

일반적 공정 2: 화학식 III의 상응하는 에스테르로부터 화학식 Ia의 하이드록삼산의 형성

무수 메탄올(2ml) 중의 화학식 III의 에스테르 용액(0.20mmol)에 0-트리메틸실릴-하이드록실아민(72㎕, 0.60mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.4M, 214㎕, 0.30mmol)을 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용액을 4M AcOH을 이용하여 pH 4로 산성화시키고 감압하에 농축시키고 EtOAc/H₂O로 추출한다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/NH₃(25% 수성)) 또는 결정화로 여과하여 화학식 Ia의 하이드록삼산을 수득한다.

일반적 공정 3: 화학식 III의 상응하는 옥스아자포스파사이클로알칸 에스테르로부터 화학식 II 의 카복실산의 형성

메탄올(2ml) 및 수성 수산화나트륨(2M, 2ml) 중의 화학식 III의 에스테르 용액(0.26mmol)을 실온에서 밤새 교반하고, 4M AcOH로 산성화시키고 EtOAc/H₂O로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하고, 합한 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/아세트산) 또는 결정화로 정제하여 화학식 II의 하이드록삼산을 수득한다.

일반적 공정 4: 화학식 V의 아미노 알콜을 이용한 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드의 환화에 의한 화학식 III의 옥스아자포스파사이클로알칸 에스테르의 형성

무수 CH₂Cl₂(20ml) 중의 화학식 V의 아미노 알콜(0.42mmol) 및 NMM(0.85mmol)의 용액을 아르곤하에 -40℃로 냉각시키고, 무수 CH₂Cl₂(10ml) 중의 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드(0.42mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 물로 급냉시킨 후, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 역추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(클로로포름/메탄올) 또는 결정화로 정제하여 화학식 III의 하이드록삼산을 수득한다.

일반적 공정 5. 화학식 VI의 아미노 알콜을 이용한 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드의 환화에 의한 화학식 VII의 옥스아자포스포사이클로알칸의 형성

무수 CH₂Cl₂(25ml) 중의 화학식 VI의 아미노 알콜(1.0mmol) 및 트리에틸아민(2.2mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃로 냉각시키고, 무수 CH₂Cl₂(2ml) 중의 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드(1.1mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 물로 급냉시킨 후, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 완전히 역추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(펜탄/에틸 아세테이트) 또는 결정화로 여과하여 화학식 VII의 옥스아자포스파사이클로알칸을 수득한다.

일반적 공정 6. 화학식 VIII의 브로모 - 또는 요오도아세트산 에스테르를 이 용한 화학식 VII의 옥스아자포스파사이클로알칸의 알킬화에 의한 화학식 III의 옥스아자포스파사이클로알칸 에스테르의 형성

무수 THF(4ml) 중의 화학식 VII의 옥스아자포스파사이클로알칸(0.76mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(0.76mmol)을 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 무수 THF(1.5ml) 중의 화학식 VIII의 브로모- 또는 요오도아세트산 에스테르(1.52mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 냉각조로부터 취하여 실온에서 밤새 교반하고, 물로 급냉시키고 EtOAc/H₂O로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 완전히 역추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화학식 III의 옥스아자포스파사이클로알칸을 수득한다.

제조 1: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1, 화합물 201a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 162.5, 142.5, 133.1, 129.0, 128.2, 126.2, 122.3, 114.3, 66.4, 57.1, 55.4, 34.9

제조 2: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2, 화합물 201b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163.0, 143.4, 134.5, 128.9, 128.1, 126.0, 122.0, 113.9, 65.2, 56.0, 55.4, 35.1

제조 3: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 (부분입체이성체 1, 화합물 202a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.5, 154.4, 142.4, 133.3, 130.1, 129.6, 129.1, 128.3, 126.2, 125.5, 121.2, 118.1, 66.4, 57.1, 34.8

제조 4: (±)-2-4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 (부분입체이성체 2, 화합물 202b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.9, 154.3, 143.3, 134.7, 130.1, 129.6, 128.9, 128.1, 126.0, 125.1, 121.3, 117.6, 65.4, 56.1, 34.9

제조 5: ( ± )-2,4- 디페닐 -2-옥소-1,3,2- 옥스아자포스포리난 ( 부분입체이성체 1, 화합물 203a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 3-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 페닐포스폰산 디클로라이드.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 142.4, 131.9, 131.2, 131.1, 129.0, 128.8, 128.3, 126.2, 66.5, 57.1, 34.9

제조 6: ( ± )-2,4- 디페닐 -2-옥소-1,3,2- 옥스아자포스포리난 ( 부분입체이성체 2, 화합물 203b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 143.3, 132.3, 132.3, 128.9, 128.5, 128.2, 126.0, 65.5, 56.1, 34.9

제조 7: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1, 화합물 204a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.79 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.06 (dd, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.91 (bd, 2H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (bd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)

제조 8 : (+)-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2, 화합물 204b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.9, 159.4, 154.4, 135.4, 134.6, 130.0, 129.6, 127.2, 125.2, 121.2, 117.6, 114.2, 65.5, 55.5, 55.3, 35.0

제조 9: (±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1, 화합물 205a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.76 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.92 (m,2H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.16 (bd, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)

제조 10: (±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2, 화합물 205b).

일반적 공정 5.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.92 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)

제조 11: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (부분입체이성체 1, 화합물 206a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-5-메틸-1-헥산올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 162.2, 133.0, 122.6, 113.7, 65.1, 57.2, 55.3, 35.0,33.8, 29.8, 19.4, 17.3

제조 12: (±)-2-(4-메톡시페닐)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (부분입체이성체 2, 화합물 206b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 162.6, 133.4, 122.3, 114.0, 67.3, 57.1, 55.3, 33.2, 32.9, 29.5, 19.0, 18.5

제조 13: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물, 화합물 207).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-5-메틸-1-헥산올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.88-7.73 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.06-6.93 (m, 4H), 4.66-4.00 (m, 2H), 3.30-2.60 (m, 1H), 3.09-2.50 (bs, 1H), 2.07-1.38 (m, 5H), 0.97-0.80 (d, 3H), 0.97-0.80 (d, 3H)

제조 14: (±)-2-(4-메톡시페닐)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (4개 이성체의 혼합물, 화합물 208).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-6-메틸-1-헵탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.85-7.70 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.65-3.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.0-2.6 (bs, 1H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.70-1.08 (m, 4H), 0.94-0.77 (d, 3H), 0.84-0.50 (d, 3H)

제조 15: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 메틸프로필 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물, 화합물 209).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-6-메틸-1-헵탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.88-7.75 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 4H), 4.7-3.4 (m, 3H), 2.84 (bs, 1H), 2.10-1.74 (m, 3H), 1.70-1.09 (m, 4H), 0.94-0.71 (d, 3H), 0.85-0.50 (d, 3H)

제조 16: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (화합물 210).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-4-메틸-1-펜탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 159.8, 154.7, 133.0, 130.0, 129.3, 127.7, 121.0, 117.7, 65.5, 52.7, 43.5, 33.6, 26.3, 26.2

제조 17 : ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 211a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.85 (bt, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (m, 1H0, 3.41 (s, 3H), 3.07 (bs, 1H), 2.30-2.07 (m, 2H)

제조 18: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 211b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.5, 154.4, 141.4, 133.4, 133.3, 130.1, 130.0, 129.1, 127.4, 124.8, 121.2, 117.8, 75.4, 63.5, 56.4, 49.6, 43.4

제조 19: (1-4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3, 화합물 211c).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.6, 154.3, 141.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.6, 129.2, 127.3, 121.2, 117.8, 78.3, 65.2, 57.5, 52.1, 43.6

제조 20: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4, 화합물 211d).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.9, 154.2, 142.0, 133.9, 133.6, 130.1, 129.7, 129.0, 127.6, 124.5, 121.2, 117.9, 78.8, 67.0, 57.2, 51.6, 40.1

제조 21: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-(4- 메톡시페닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 212a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-(4-클로로페닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.80 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)

제조 22: ( ± )-4-( 4- 클로로페닐 )-2-(4- 메톡시페닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 212b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 164.4, 143.2, 134.2, 129.8, 129.0, 122.5, 115.2, 76.9, 64.8, 56.6, 55.9, 50.5, 43.9

제조 23: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-(4- 메톡시페닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3, 화합물 212c).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 162.6, 141.2, 133.6, 132.8, 129.2, 127.3, 121.7, 114.1, 78.4, 65.0, 57.6, 55.3, 52.0, 43.5

제조 24 : ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-(4- 메톡시페닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4, 화합물 212d).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163.0, 142.0, 133.8, 133.6, 129.0, 127.6, 121.4, 114.1, 78.9, 67.0, 57.2, 55.4, 51.4, 40.5

제조 25: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (부분입체이성체 1, 화합물 213a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-4-페닐-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.78 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 5.45 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.07-1.70 (m, 4H)

제조 26: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 (부분입체이성체 2, 화합물 213b).

일반적 공정 5

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.3, 154.6, 143.3, 133.1, 130.0, 129.4, 129.0,127.8, 125.7, 125.4, 121.1, 117.9, 65.2, 56.3, 38.6, 29.8

제조 27: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 푸라닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 214a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-(2-푸라닐)-2-메톡시-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 160.4, 155.1 (d), 154.5, 141.8, 133.5 (d), 130.0, 129.5, 125.4 (d), 121.0, 117.8 (d), 110.2, 105.9, 75.9, 65.2 (d), 56.9, 44.9, 36.1

제조 28: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 푸라닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 214b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.5, 155.0 (d), 154.5, 142.1, 133.3 (d), 130.0, 129.4, 124.8 (d), 121.2, 117.9 (d), 110.3, 105.2, 75.1, 63.7 (d), 56.4, 44.7,41.2.

제조 29: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-5-[3급- 부틸디메틸실릴옥시 ]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1, 화합물 215a).

일반적 공정 5.

출발 물질: 4-아미노-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-1-부탄올 및 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.6 (d), 155.0, 133.6 (d), 130.4, 129.7, 125.4 (d), 121.4, 118.3 (d), 68.4, 59.8 (d), 46.2, 38.4, 26.2, 18.5, -4.3.

제조 30: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-5-[3급- 부틸디메틸실릴옥시 ]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2, 화합물 215b).

일반적 공정 5.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 160.6 (d), 155.0, 133.5 (d), 130.4, 129.7, 125.8 (d), 121.4, 118.3 (d), 72.6, 61.2 (d), 47.8, 39.4, 26.1, 18.4, -4.3, -4.4.

제조 100: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 301a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 201a 및 에틸 요오도아세테이트

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.0, 162.8, 139.9, 134.8, 129.0, 127.8, 127.4, 121.5, 113.8, 63.0, 60.8, 60.7, 55.3, 46.2, 34.1, 14.0

제조 101: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 301b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 201b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.5, 162.5, 140.8, 133.9, 128.8, 128.0, 127.0, 123.9, 113.9, 65.1, 62.0, 60.9, 55.4, 46.8, 35.7, 14.1

제조 102: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 302a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 202a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 169.9, 160.7, 154.4, 139.6, 134.9, 130.0, 129.5, 129.1, 127.9, 127.3, 124.8, 121.2, 117.6, 63.2, 60.8, 60.7, 46.1, 34.0, 14.0

제조 103: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐]-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 302b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 202b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.5, 160.4, 154.5, 140.7, 134.0, 130.0, 129.5, 128.9, 128.1, 127.1, 126.9, 121.1, 117.9, 65.3, 62.1, 60.9, 46.9, 35.7, 14.1

제조 104: ( ± )-에틸 2,4- 디페닐 -2-옥소-1,3,2- 옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 303a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 203a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 169.9, 139.6, 132.6, 132.1, 130.8, 129.1, 128.3, 127.9, 127.4, 63.3, 60.8, 60.7, 46.1, 33.9, 14.0

제조 105: ( ± )-에틸 2,4- 디페닐 -2-옥소-1,3,2- 옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 303b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 203b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.5, 140.7, 133.1, 131.8, 131.7, 128.8, 128.5, 128.0, 126.9, 65.4, 62.1, 60.9, 46.8, 35.6, 14.1

제조 106: ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 304a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 204a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.0, 160.7, 159.4, 154.4, 134.9, 131.4, 130.0, 129.5, 128.6, 124.9, 121.2, 117.6, 114.4, 63.4, 60.8, 60.1, 55.4, 46.0, 34.1, 14.0

제조 107:( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 304b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 204b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.5, 160.4, 159.4, 154.5, 134.0, 132.4, 130.1, 128.2, 121.1, 117.8, 114.2, 65.4, 61.5, 60.9, 55.3, 46.7, 35.7, 14.1

제조 108: (±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 305a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 205a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.1, 162.7, 159.3, 134.8, 131.7, 128.6, 121.6, 114.4, 113.8, 63.2, 60.7, 60.2, 55.3, 46.0, 34.2, 14.0

제조 109: (±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 305b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 205b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.6, 162.4, 159.4, 133.9, 132.6, 128.3, 123.8, 114.2, 113.9, 65.2, 61.4, 60.8, 55.4, 55.3, 46.7, 35.8, 14.1

제조 110: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 306a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 206a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹H-NMR (CDCl₃) 7.90 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.27-3.70 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.10-1.40 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.58 (d, 3H)

제조 111 : (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 306b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 206b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.6, 161.8, 132.9, 124.4, 113.5, 68.4, 65.1, 60.9, 55.2, 52.3, 29.4, 29.1, 25.3, 20.8, 20.0, 14.2

제조 112 : ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 307).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 207 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.5, 159.5, 154.9, 133.2, 129.9, 127.7, 120.8, 117.8, 68.5, 65.3, 61.0, 52.3, 29.3, 29.0, 25.2, 20.8, 20.0, 14.2

제조 113: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 308a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 208 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172.8, 162.3, 133.7, 122.0, 113.7, 64.7, 61.0, 55.3, 53.3, 43.1, 42.6, 31.4, 29.5, 24.5, 22.6, 22.0, 14.2

제조 114: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메톡시프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 308b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 208 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.8, 161.9, 132.9, 124.7, 113.5, 65.2, 61.0, 58.4, 55.3, 51.1, 40.8, 30.8, 25.0, 24.6, 22.7, 21.7, 14.2

제조 115:( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 메틸프로필 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물, 화합물 309).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 209 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) 8 171.7, 159.6, 154.9, 133.2, 129.9, 129.1, 128.0, 120.8, 117.8, 65.4, 61.1, 58.4, 51.1, 40.8, 30.9, 25.0, 24.6, 22.6, 21.7, 14.2

제조 116: ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4,4- 디메틸 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(화합물 310).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 210 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173.2, 159.7, 154.7, 133.2, 129.9, 128.3, 121.0, 117.7, 64.4, 61.0, 57.1, 46.0, 37.8, 29.1, 27.2, 25.6, 14.2

제조 117: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 31 1a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 211a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.1, 160.3, 154.5, 140.7, 133.4, 133.4, 130.1, 129.6, 128.8, 128.2, 127.8, 121.1, 118.1, 76.4, 64.0, 61.2, 57.8, 57.4, 49.4, 36.0, 14.2

제조 118: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 311b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 211b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.7, 160.5, 154.5, 137.2, 134.2, 133.9, 130.0, 129.8, 129.5, 128.6, 124.7, 121.2, 117.9, 75.4, 63.2, 60.9, 56.3, 51.9, 44.1, 35.4, 14.0

제조 119: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3, 화합물 311c).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 211c 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.0, 160.6, 154.4, 136.8, 134.2, 134.1, 134.1, 130.1, 129.8, 128.6, 124.2, 121.2, 117.8, 78.4, 64.6, 60.9, 57.7, 54.1, 43.7, 35.5, 14.0

제조 120: (±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4, 화합물 311d).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 211d 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.6, 160.3, 154.5, 140.4, 133.6, 133.5, 130.1, 128.9, 128.0, 127.4, 121.0, 118.3, 79.1, 65.7, 61.2, 59.6, 56.7, 48.7, 36.8, 14.2

제조 121: ( ± )-에틸 4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1, 3 2- 옥스아자포스포레판 -3-아세테이트( 부분입체이성체 1, 화합물 312a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 212a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.2, 162.3, 140.8, 133.2, 128.8, 128.3, 124.8, 114.1, 76.5, 63.9, 61.1, 57.7, 57.4, 55.4, 49.4, 36.0, 14.2

제조 122: ( ± )-에틸 4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 312b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 212b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.8, 162.5, 137.3, 133.9, 133.8, 129.8, 128.6, 121.6, 113.9, 75.5, 63.0, 60.8, 56.3, 55.3, 51.8, 44.1, 35.3, 14.0

제조 123: ( ± )-에틸 4-(4- 클로로페닐 )-6- 에톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3, 화합물 312c).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 212c 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.1, 162.6, 137.0, 133.9, 129.8, 128.6, 121.2, 114.0, 78.5, 64.5, 60.8, 57.6, 55.4, 54.0, 43.8, 35.4, 14.0

제조 124 : ( ± )-에틸 4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4, 화합물 312d).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 212d 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) 8 171.7, 162.4, 140.5, 133.4, 133.3, 128.9, 128.0, 124.3, 114.2, 79.2, 65.5, 61.1, 59.6, 56.7, 55.4, 48.7, 36.7, 14.2

제조 125: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 313a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 213a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.6, 160.0, 154.7, 142.2, 133.5, 130.0, 129.3, 128.5, 127.7, 127.5, 126.9, 120.9, 118.2, 64.0, 63.1, 61.0, 49.2, 31.3, 27.3, 14.2

제조 126: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 313b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 213b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.5, 160.3, 154.7, 139.0, 134.2, 130.0, 129.4, 128.4, 128.0, 125.2, 121.0, 117.9, 64.9, 60.6, 58.4, 44.0, 29.7, 29.6, 14.0

제조 127: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물, 화합물 314).

일반적 공정 4.

출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)글리신 에틸 에스테르

¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.00-7.70 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.30-3.14 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.15-1.35 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.17-1.05 (d, 3H)

제조 128: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물, 화합물 315).

일반적 공정 4.

출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)글리신 에틸 에스테르

¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.05-7.85 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.07-6.90 (m, 4H),4.55 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.19 (m, 3H), 3.92-3.65 (dd, 1H), 3.50-3.15 (m, 1H), 2.15-1.45 (m, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.20-1.05 (d, 3H)

제조 129: ( ± )-에틸 4-(4- 클로로페닐메틸 )-2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물, 화합물 316).

일반적 공정 4.

출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-(4-클로로페닐메틸)부틸)글리신 에틸 에스테르.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.85 (m, 2H), 7.25-6.70 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (dd, 1H), 4.30-3.75 (m, 7H), 3.45-3.15 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80-2.40 (dd, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H), 1.35-1.20 (t, 3H).

제조 130: ( ± )-에틸 4-(4- 클로로페닐메틸 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐)]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물, 화합물 317).

일반적 공정 4

출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-(4-클로로페닐메틸)부틸)글리신 에틸 에스테르.

MS (EI+): 547 (M⁺, 0.5%), 474 (10%), 422 (100%).

제조 131: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로칸 -3-아세테이트(화합물 318).

일반적 공정 4

출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(5-하이드록시-1-메틸펜틸)글리신 에틸 에스테르.

제조 132: (±)-에틸 2-[-4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로칸 -3-아세테이트(화합물 319).

일반적 공정 4

출발 물질: 4-(4-클로르페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(5-하이드록시-1-메틸펜틸)글리신 에틸 에스테르.

제조 133: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-α,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세테이트(화합물 320).

일반적 공정 4 출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)알라닌 에틸 에스테르.

제조 134: ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-α,4- 디메틸 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(화합물 321).

일반적 공정 4

출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및 (±)-N-(4-하이드록시-1-메틸부틸)알라닌 에틸 에스테르.

제조 135: ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 푸라닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 322a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 214a 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 8.00 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 0.89 (t, 3H).

제조 136: ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 푸라닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 322b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 214b 및 에틸 요오도아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.6, 160.3 (d), 154.7, 152.7 (d), 142.5, 133.8 (d),130.0, 129.3, 124.5 (d), 121.1, 117.8 (d), 110.2, 108.9, 75.1, 63.5 (d), 60.9, 56.3, 48.0 (d), 44.6 (d), 34.9, 14.1.

제조 137: (+)-에틸 5-(3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 323a).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 215a 및 에틸 브로모아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 172.3, 160.5 (d), 155.0, 134.0 (d), 130.3, 129.7, 125.2 (d), 121.5, 118.1 (d), 69.6, 61.2, 60.2 (d), 51.2 (d), 50.9 (d), 38.2, 26.2, 18.4, 14.6, -4.5.

제조 138 : (+)-에틸 5-(3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 323b).

일반적 공정 6.

출발 물질: 화합물 215b 및 에틸 브로모아세테이트.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.0, 160.1 (d), 154.3, 133.3 (d), 129.8, 129.2,124.3 (d), 120.9, 117.6 (d), 68.0, 61.0, 60.8 (d), 54.2 (d), 49.7 (d), 38.6, 25.5, 17.8, 14.0, -5.0, -5.1.

제조 139: ( ± )-에틸 2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-5- 하이드록시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 324b)

공정: 화합물 323b를 60℃에서 1.5시간 동안 THF 중의 TBAF(1당량)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.3 (d), 160.6 (d), 154.4, 133.6 (d), 130.0, 129.5, 124.0 (d), 121.2, 117.7 (d), 67.4, 61.3, 61.1 (d), 53.8 (d), 49.7 (d), 38.3, 14.2.

실시예 200: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 401a).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 302a.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.87 (m, 2H), 7.43 (bd, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.21(bt, 1H), 6.99-6.88 (m, 4H), 6.16 (bs, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)

실시예 201: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 401b).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 302b.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30-6.85 (m, 9H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 1H)

실시예 202: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 402a).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 304a.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 173.5, 162.4, 161.0, 156.0, 136.2, 133.1, 131.2, 130.7, 129.7, 125.7, 122.6, 118.8, 115.4, 65.7, 61.5, 55.8, 47.2, 35.3

실시예 203: (±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 403b).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 305b.

¹H-NMR (CD₃0D) δ 7.84 (m, 2H), 7.10 (dd, 2H), 7.06 (bd, 2H), 6.83 (bd, 2H), 5.00-4.50 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.04 (bt, 1H), 2.25 (m, 2H)

실시예 204: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세트산 (화합물 404).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 310.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 178.5, 161.6, 156.1, 134.6, 131.2, 130.6, 129.5, 122.4, 118.7, 66.1, 58.5, 48.1, 38.7, 28.8, 27.7, 26.5

실시예 205: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2 옥스아자포스포레판 -3-아세트산( 부분입체이성체 1, 화합물 405a).

일반적 공정 3

출발 물질: 화합물 311a.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.85 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.91 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)

실시예 206: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 405b).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 311b.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 176.6, 162.1, 156.0, 139.2, 135.4, 134.7, 131.2, 131.1, 130.7, 129.6, 125.9, 122.5, 118.8, 77.0, 65.1, 56.6, 53.6, 46.2, 36.3

실시예 207: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 3, 화합물 405c).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 311c.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 176.7, 162.4, 155.9, 140.7, 135.6, 134.6, 131.2, 130.8, 129.7, 125.4, 122.6, 118.8, 80.1, 79.5, 68.1, 58.1, 57.3, 37.3

실시예 208: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 4, 화합물 405d).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 311d.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.79 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 6H), 6.79 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.02 (bt, 2H)

실시예 209: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 406a).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 312a.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 175.8, 164.3, 142.4, 134.4, 134.3, 129.9, 129.8, 125.2, 115.4, 77.6, 65.7, 58.5, 57.5, 56.0, 50.7, 37.1

실시예 210: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 406b).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 312b.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 175.8, 164.4, 139.1, 135.1, 134.8, 131.1, 129.6, 122.4, 115.1, 77.0, 64.9, 56.6, 56.0, 53.4, 45.5, 36.2

실시예 211: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 3, 화합물 406c).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 312c.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 175.8, 164.6, 140.1, 135.2, 134.7, 130.9, 129.6, 122.0, 115.2, 80.0, 67.4, 57.5, 57.2, 56.0, 47.2, 37.0

실시예 212: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 4, 화합물 406d).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 312d.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 176.2, 164.3, 142.6, 134.3, 134.3, 129.7, 129.5, 125.4, 115.5, 80.4, 67.3, 60.5, 56.9, 56.1, 50.7, 37.9

실시예 213: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 407a).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 313a.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 177.0, 161.8, 156.2, 143.9, 134.7, 131.2, 130.6, 129.5, 128.5, 128.2, 122.3, 119.2, 65.1, 64.7, 51.3, 32.5, 28.3

실시예 214: (±)-2-4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 407b).

일반적 공정 3.

출발 물질: 화합물 313b.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 176.5, 162.1, 156.1, 141.0, 135.5, 131.2, 130.6, 129.5, 129.4, 128.8, 126.2, 122.5, 118.8, 66.9, 60.5, 46.7, 31.3, 30.5

실시예 215: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 푸라닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 408b).

일반적 공정 3

출발 물질: 화합물 322b.

¹³C NMR (CD₃0D) δ 175.8, 162.1, 156.1, 154.0 (d), 144.0, 135.0 (d), 131.2, 130.7, 125.5 (d), 122.5, 118.8 (d), 111.3, 110.3, 76.6, 65.1 (d), 56.5, 49.4 (d), 45.9 (d), 35.9.

실시예 216: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세트산(화합물 409).

일반적 공정 3

출발 물질: 화합물 320.

실시예 217: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-α,4- 디메틸 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세트산(화합물 410).

일반적 공정 3

출발 물질: 화합물 321.

실시예 1: ( ± )-2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-4-페닐-1,3,2- 옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 101a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 301a.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.5-9.5 (bs, 1H), 8.5-9.0 (bs, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.57 (bd, 2H), 7.43 (bt, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.00-4.77 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.95 (db, 1H)

실시예 2: (+)-2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-4-페닐-1,3,2- 옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 101b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 301b.

¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166.1, 161.8, 141.0, 133.3, 128.5, 127.5, 126.5, 124.3, 114.0, 65.0, 60.7, 55.2,45.2, 34.8

실시예 3: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 102a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 302a.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.5-9.75 (bs, 1H), 9.0-8.5 (bs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.55 (bd, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (bt, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.08(dd, 2H), 5.02-4.80 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)

실시예 4: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 102b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 302b.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.5-9.8 (s, 1H), 9.0-8.5 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 7H), 7.02 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)

실시예 5: (±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산 (부분입체이성체 1, 화합물 103a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 303a.

¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.8, 140.0, 132.1, 131.7, 131.6, 128.6, 128.1, 127.4, 127.0, 63.0, 59.8, 44.3, 33.1

실시예 6: (±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산 (부분입체이성체 2 화합물 103b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 303b.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.6-9.80 (bs, 1H), 9.0-8.5 (bs, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.97 (dd, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.87 (bt, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (m, 1H)

실시예 7: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 104a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 304a.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 168.0, 162.5, 161.0, 156.0, 136.1, 132.9, 131.8, 131.2, 129.7, 125.5, 122.6, 118.9, 115.4, 65.6, 62.1, 55.8, 45.8, 35.3

실시예 8: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 104b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 304b.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.6-9.8 (bs, 1H), 9.0-8.5 (bs, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 2.87 (bt, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)

실시예 9: ( ± )-2,4- 비스 (4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2- 옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 105a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 305a.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.92 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.05 (dd, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.12 (m, 1H)

실시예 10: ( ± )-2,4- 비스 (4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2- 옥스아자포스포리난 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 105b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 305b.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.84 (m, 2H), 7.10 (dd, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.00-4.30 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.04 (bt, 1H), 2.26 (m, 2H)

실시예 11: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 106b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 306b.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168.6, 162.5, 133.0, 121.5, 114.0, 69.2, 66.3, 55.3, 53.0, 31.1, 30.3, 24.9, 20.7, 19.7

실시예 12 : ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(1- 메틸에틸 )-2-옥소-1 3, 2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 107a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 307.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 170.5, 162.0, 156.1, 135.6, 131. 2, 130.7, 125.6, 122.4, 118.6, 67.1, 64.6, 43.5, 31.1, 30.5, 29.1, 21.2, 20.9

실시예 13: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(1- 메톡시에틸 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 107b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 307.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 169.7, 161.5, 156.2, 134.5, 131.2, 130.5, 127.9, 122.3, 118.8, 69.6, 67.2, 52.3, 30.8, 30.2, 26.2, 21.3, 20.2

실시예 14: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 108b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 308b.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168.6, 162.5, 133.1, 121.9, 114.0, 66.4, 59.7, 55.4, 52.0, 41.6, 32.5, 24.9, 24.6, 22.7, 22.1

실시예 15: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 메틸프로필 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 109a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 309.

¹H-NMR (CD₃0D) δ 8.03 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.14-1. 65 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.69 (d, 3H), 0.42 (d, 3H)

실시예 16: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 메틸프로필 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 109b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 309.

¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168.3, 160.6, 154.3, 133.3, 130.1, 129.7, 124.7, 121.2, 117.8, 66.5, 60.0, 52.3, 41.7, 32.7, 24.9, 24.7, 22.6, 22.1

실시예 17: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(화합물 110).

일반적 공정 1.

출발 물질: 화합물 310.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.02 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1. 07 (s, 3H)

실시예 18: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 111a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 311a.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 169.3, 162.2, 155.9, 141.6, 134.8, 134.5, 131. 3, 130.9, 129.9, 129.8, 127.9, 122.6, 119.2, 77.4, 66.2, 59.0, 57.6, 36.7

실시예 19: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 111b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 311b.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 170.0, 162.3, 155.9, 138.7, 135.4, 135.0, 131.3, 131.0, 130.8, 129.8, 125.4, 122.6, 118.9, 76.9, 65.1, 56.6, 53.5, 43.7, 36.2

실시예 20: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3, 화합물 111c).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 311c.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 169.6, 162.5, 155.9, 138.9, 135.6, 135.0, 131.3, 131.0, 130.9, 129.8, 125.0, 122.7, 118.8, 79.6, 66.7, 57.7, 56.1, 43.9, 36.7

실시예 21: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4, 화합물 111d).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 311d.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 6H), 6.78 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.30-2.00 (m, 2H)

실시예 22: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 112a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 312a.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 169.4, 164.4, 141.7, 134.5, 129.9, 129.8, 124.6, 115.5, 77.5, 66.1, 58.9, 57.6, 56.1, 36.7

실시예 23: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 112b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 312b.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 170.2, 164.5, 138.9, 135.0, 131.0, 129.8, 122.1, 115.2, 77.0, 65.0, 56.6, 56.0, 53.5, 43.9, 36.3

실시예 24: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3, 화합물 112c).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 312c.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 169.7, 164.6, 139.0, 135.2, 135.0, 131.0, 129.8, 121.8, 115.2, 79.7, 66.7, 57.7, 56.1, 56.0, 44.0, 36.6

실시예 25: ( ± )-4-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4, 화합물 112d).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 312d.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 169.8, 164.4, 142.2, 134.5, 134.4, 129.8, 129.5, 125.0, 115.5, 80.4, 67.3, 60.8, 57.0, 56.1, 48.2, 37.8

실시예 26 : (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 113a).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 313a.

¹³C-NMR (CD₃0D) δ 169.8, 162.0, 156.1, 143.1, 134.8, 131.2, 130.7, 129.6, 128.7, 128.2, 127.9, 122.4, 119.2, 65.3, 65.1, 32.3, 28.2

실시예 27: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 113b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 313b.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 170.2, 162.2, 156.0, 140.3, 135.5, 131.2, 130.7, 129.6, 129.4, 129.1, 125.9, 122.5, 118.9, 66.8, 60.0, 43.9, 30.9, 30.5

실시예 28: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물, 화합물 114).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 314.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.85 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H, 3.84 (s, 3H), 3.69 (dd, 1H), 2.20-1. 90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).

실시예 29: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물, 화합물 115).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 315.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.8-9.8 (bs, 1H), 9.2-8.7 (bs, 1H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.07 (m, 2H),3.88 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.90-1. 10 (d, 3H)

실시예 30: (±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물, 화합물 116).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 316.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 167.1, 161. 2, 138.1, 132.5 (d), 130.6, 130.4, 128.2, 124.9 (d), 113.5 (d), 64.3 (d), 55.1, 48.7 (d), 37.0, 29.1, 28.3 (d), 27.8, 24.1.

실시예 31: ( ± )-4-(4- 클로로페닐메틸 )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물, 화합물 117).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 317.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.00-7.70 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.15-6.90 (m, 6H), 4.56 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.95-1. 45 (m, 3H)

실시예 32: (±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로판 -3-아세토하이드록삼산(화합물 118).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 318.

실시예 33: (±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포로칸 -3-아세토하이드록삼산(화합물 119).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 319.

실시예 34: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판 -3-아세토하이드록삼산(화합물 120).

일반적 공정 1.

출발 물질: 화합물 409.

실시예 35 : ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-α,4- 디메틸 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 121).

일반적 공정 1.

출발 물질: 화합물 410.

실시예 36: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-4-(2- 푸라닐 )-6- 메톡시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 122b).

일반적 공정 2.

출발 물질: 화합물 322b.

¹³C-NMR (CD₃OD) δ 170.1, 162.2, 156.0, 153.6 (d), 144.2, 135.1 (d), 131.2, 130.7, 125.4 (d), 122.6, 118.8 (d), 111.4, 110.5, 76.5, 65.1 (d), 56.5, 49.3 (d), 44.1 (d), 35.8

실시예 37: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-5- 하이드록시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 123a).

공정: THF 중의 화합물 323a의 용액을 60℃에서 1.5 시간 동안 TBAF로 처리한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 락톤 중간체 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2-옥소-3,7-디옥사-1-아자-2λ⁵-포스파-비사이클로[4.3.1]데칸-8-온을 수득하는데, 이는 다음의 일반적 공정 2에 의해 표제 화합물로 전환된다.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 167.3, 159.1 (d), 154.3, 133.5 (d), 130.0, 128.1, 125.5 (d), 121.2, 117.4 (d), 66.1, 59.6 (d), 51.6 (d), 49.7 (d), 36.7.

실시예 38: ( ± )-2-[4-(4- 클로로페녹시 )-페닐]-5- 하이드록시 -2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 123b).

일반적 공정 2.

출발 물질 : 화합물 324b

MS (ES+): [M + Na]⁺= 449 (100%); (ES-): [M-H]^-= 425 (100%).

실시예 39: 화합물 102a를 함유하는 캡슐

화합물 102a를 분별 코코넛유 속에 10mg/ml의 최종 농도로 희석시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 소르베이트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 혼합하여 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킨다. 이어서, 이 연질 젤라틴 캡슐에 화합물 102a의 유성 용액 500㎕을 각각 충전시킨다.

실시예 40 : 화합물 102a를 함유하는 정제

화합물 102a(활성 물질) 50mg

락토즈 125mg

전분 12mg

메틸 셀룰로즈 2mg

나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 10mg

마그네슘 스테아레이트 1mg

활성 물질, 락토즈 및 전분을 적합한 혼합기내에서 균질한 상태로 혼합하고 메틸 셀룰로즈 15cps의 5% 수용액으로 습윤화시킨다. 혼합물을 과립이 형성될 때까지 지속한다. 필요에 따라, 습윤한 과립을 적합한 스크린을 통해 통과시키고 적합한 건조기, 예를 들어, 유동층 또는 건조 오븐 내에서 1% 미만의 함수량으로 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 스크린을 통해 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 균질한 상태로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합을 짧은 시간 동안 지속한다. 적합한 타정기를 사용하여 과립화하여 중량이 200mg인 정제를 수득한다.

실시예 41 : 화합물 102a를 함유하는 주사용 제형

화합물 102a(활성 물질) 1%

염화 나트륨 적당량

에탄올 10%

주사용수 100%가 되도록 하는 양

활성 물질을 에탄올(10%) 속에 용해시킨 다음, 염화나트륨으로 등장성이 되도록 한 주사용수를 100%이 되도록 첨가한다. 혼합물을 앰풀에 충전시키고 멸균시킨다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

화학식 I

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

X는 하이드록삼산(CONHOH), 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 그룹 또는 머캅토메틸 그룹이고,

R1은 화학식의 화합물[여기서, E는 존재하는 경우, 결합 또는 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이고, s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, A 및 A'는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 이중라디칼 또는 삼중라디칼이며, Z는 결합, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 하이드록시, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다)이고,R5는 결합, 알칸 또는 알켄 이중라디칼, 하나 이상의 에테르 이중라디칼 (R-O-R') 또는 아민 이중라디칼 (R-N-R')(여기서, R 및 R'는 독립적으로 탄소수 0 내지 3의 알칸 또는 알켄 이중라디칼이다)이며, R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 임의로 치환된 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, CO(O)R8, S(O)₂R9(여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 측쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다]이고,

R2, R10 및 R11은 독립적으로, 모두가 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 (C_1-8)알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-8)사이클로알킬, 아릴(C_0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C_0-6)알킬이며,

R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 단 A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고 s 및 t가 둘다 0인 경우, R6은 수소와 상이하며, R3, R4, R10 및 R11 중 하나 이상은 수소와 상이하다.
제1항에 있어서, X가 CONHOH인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시페닐 또는 페녹시페닐; 할로겐에 의해 치환된 탄화수소 라디칼; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐알킬 또는 나프틸알킬; 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐; 탄화수소 라디칼; 할로겐에 의해 임의로 치환된 비페닐; 할로겐 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 벤질페녹실, 페닐-(NH)-C(O)-페닐; 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제4항에 있어서, R1이 4-메톡시페닐, 4-(4-클로로-페녹시)-페닐, 4-(4-브로모페녹시)-페닐, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐, 4' 브로모-4-비페닐, N-(4-클로르벤조일)-4-아미노페닐, 4-니트로페닐, N-벤조일-4-아미노페닐 및 4-페녹시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, (C_1-8)알킬, (C_2-6)알케닐 및 아릴(C_0-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제6항에 있어서, R2가 수소, 이소프로필, 알릴, 이소부틸, n-부틸, n-옥틸 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 화합물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 알킬 또는 임의로 치환된 페닐 또는 알콕시페닐인 화합물.
제9항에 있어서, R10이 페닐, 4-할로-페닐 및 특히 4-클로로-페닐, 4-메톡시페닐, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸인 화합물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R11이 수소 또는 알킬인 화합물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, C-원자 함유 R2가 R 배위를 갖는 화합물.
제1항에 있어서,

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 4),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2); 및 상응하는 카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
순수한 형태인 제1항 내지 제13항에 따른 화합물의 이성체 또는 이러한 화합물의 이성체의 혼합물.
화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

화학식 III

상기 화학식에서,

R1, R2, R3, R4, R10, R11 및 n은 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며,

R13은 알킬이다.
제14항에 있어서,

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트,

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),

(+)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 3),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 4),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 4-(4-클로로페닐메틸)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐)]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(4개 이성체의 혼합물),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2),

(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1),

(±)-에틸 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2) 및

(±)-에틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-하이드록시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
순수한 형태인 제15항 또는 제16항에 따른 화합물의 이성체 또는 이러한 화합물의 이성체의 혼합물.
화학식 VII의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

화학식 VII

상기 화학식에서,

R1, R3, R4, R10, R11 및 n은 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
제18항에 있어서,

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-4-페닐-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-디페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 1),

(±)-2,4-비스(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포리난(부분입체이성체 2),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(I-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-(4-메톡시페닐)-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(4개 이성체의 혼합물),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판,

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 3),

(±)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 4),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-페닐-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-4-(2-푸라닐)-6-메톡시-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2),

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 1) 및

(±)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-5-[3급-부틸디메틸실릴옥시]-2-옥소-1,3,2-옥스아자포스포레판(부분입체이성체 2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
순수한 형태인 제18항 또는 제19항에 따른 화합물의 이성체 또는 이러한 화합물의 이성체의 혼합물.
활성 성분으로서 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 임의로 기타 약리학적 활성 성분 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 조직 파괴, 염증 또는 증식성 장애와 관련된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
제22항에 있어서, 질병 또는 상태가 류마티즈 관절염, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양, 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침입, 종양 성장, 다발성 경화증, 혈관신생 의존적 질병, 관절 질환, 고형 종양 성장, 건선, 증식성 망막병증, 신생혈관성녹내장, 안구 종양, 혈관섬유종, 혈관종, 천식, 패혈성 쇽, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응혈, 급성기 반응, 크론병(Crohn's disease), 미코박테리아(mycobacteria) 감염, 수막염, 울혈성 심부전 또는 아폽토시스(apoptosis)인 방법.
조직 파괴, 염증 또는 증식성 장애와 관련된 질병 또는 상태 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제24항에 있어서, 질병이 류마티즈 관절염, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양, 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침입, 종양 성장, 다발성 경화증, 혈관신생 의존적 질병, 관절 질환, 고형 종양 성장, 건선, 증식성 망막병증, 신생혈관성녹내장, 안구 종양, 혈관섬유종, 혈관종, 천식, 패혈성 쇽, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응혈, 급성기 반응, 크론병, 미코박테리아 감염, 수막염, 울혈성 심부전 및 아폽토시스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.