CN108175849B - 聚普瑞锌口服制剂及在制备溃疡性结肠炎药物中的应用 - Google Patents

聚普瑞锌口服制剂及在制备溃疡性结肠炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种聚普瑞锌口服制剂及在制备溃疡性结肠炎药物中的应用，本发明提供一种聚普瑞锌的新用途，即聚普瑞锌在制备可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用；并且基于目前聚普瑞锌制剂的单一，本发明提供一种聚普瑞锌的新剂型，为通过口服给药的肠溶片、肠溶胶囊或凝胶剂，优选为肠溶片或肠溶胶囊，本发明提供的肠溶片或肠溶胶囊性质稳定，含量均匀度和崩解度高。

Description

聚普瑞锌口服制剂及在制备溃疡性结肠炎药物中的应用
技术领域
本发明属于药物用途领域，特别涉及一种聚普瑞锌口服制剂及在制备溃疡性结肠炎药物中的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的发病机制目前尚不明确，它是一种慢性，复发性肠道炎症性疾病，其特征为弥漫性炎症和溃疡，对UC的临床治疗的主要目标为改善粘膜共生菌群与肠粘膜之间相互作用；阻止淋巴细胞活化；上调或产生调节性T细胞，抑制炎症反应；抑制炎性细胞因子；并修复受损粘膜。UC患者常出现直肠黏膜水样或血性腹泻。一般而言，中度至重度活动性UC通过静脉注射糖皮质激素(CS)进行治疗，但单独的CS治疗需要较长的时间才能达到黏膜愈合。
聚普瑞锌是锌的L-肌肽络合物，其化学名为聚2-(S)-[μ-[Nα(3-氨基丙酰基)-L-组氨酸(2-)-N1，N2，O:Nτ]-锌]。L-肌肽是由β-***酸和L-组氨组成的二肽，它是一种抗氧化剂。锌可以促进伤口愈合。聚普瑞锌是由日本Hamari新药工业株式会社开发的最新一代抗胃溃疡药物，它是第一个用于临床的含锌化合物，该药于1994年以商品名Promac在日本上市，剂型为颗粒剂，其主要用途包括用于治疗胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、结肠癌等，未见聚普瑞锌用于治疗可恢复溃疡性结肠炎的报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种聚普瑞锌的新用途，并且基于目前聚普瑞锌制剂的单一，本发明提供一种聚普瑞锌的新剂型。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种聚普瑞锌在制备治疗可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用。
进一步的改进，聚普瑞锌可以胃肠道给药或直肠给药，优选为胃肠道给药，通过胃肠道给药的剂型为口服制剂，优选为肠溶片、肠溶胶囊或凝胶剂。
本发明另一方面提供一种口服制剂，所述口服制剂为肠溶片、肠溶胶囊或凝胶剂；优选为肠溶片或肠溶胶囊，所述肠溶片由片芯和肠溶衣组成，所述肠溶胶囊由胶囊芯和肠溶衣组成；所述片芯或胶囊芯包括重量份数比为1.5-2:8.5-12的聚普瑞锌和赋形剂。
进一步的改进，所述赋形剂包括如下重量份的各组分：
甘油磷酸钙 2.5-3.2
聚乙二醇1500 3-4.5
微晶纤维素 1-1.5。
本发明提供了一种聚普瑞锌的新剂型，即口服给药的肠溶片或肠溶胶囊，肠溶片或胶囊在使用过程中，由于外部包裹一层肠溶衣，所以在食用过程中，不能破坏外层的肠溶衣，否则就会在胃内水解，但是现有的肠溶片或肠溶胶囊在制备过程中为了提高活性成分的含量均匀度需要加入大量的填充剂，这样导致片芯或胶囊芯重量大，部分服药困难的人存在吞咽问题，为了解决上述问题，本发明选择了特殊的载药体，以微晶纤维素、甘油磷酸钙和聚乙二醇1500的混合物作为载药体，降低了微晶纤维素的用量，并且显著提高了片芯或胶囊芯的含量均匀度，进而解决部分病人吞咽困难的技术问题。
进一步的改进，所述赋形剂还包括重量份数为1.7-2.3份的崩解剂，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素或交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述赋形剂还包括重量份数为0.3-0.5份的粘合剂，所述粘合剂为海藻酸钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、乙基纤维素或醋酸纤维素。
本发明在选择粘合剂的过程中，优选地海藻酸钠，由于本发明采用了特殊的载药体，所以在选择粘合剂的过程中，海藻酸钠可以和载药量协同地发挥粘合剂的作用，进而降低了粘合剂的用量。
进一步的改进，所述肠溶衣包括如下重量份的各成分：
肠溶材料 10-15
甲基纤维素 1.5-2
十二烷基硫酸钠 0.3-0.6。
本发明通过将肠溶材料、甲基纤维素和十二烷基磺酸钠进行混合后，制备的肠溶衣不粘片，并且不会影响片芯或胶囊芯的崩解度，具有很强的抗透湿性。
进一步的改进，所述肠溶材料由重量份为2.5-4份的桃胶和重量份数为7.5-11份的聚丙烯酸树脂组成。
本发明通过选择聚丙烯酸树脂和桃胶作为混合肠溶材料可以提高该肠溶片或肠溶胶囊的耐酸性。
进一步的改进，所述肠溶衣还包括重量份数为0.1-0.3份的琥珀酸乙酯或柠檬酸三乙酯与0.3-0.6份的麦芽糖醇的混合物。
本发明另一方面提供一种口服制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
a.片芯或胶囊芯的制备：
将聚乙二醇1500溶于2.5倍重量的水中，然后加入甘油磷酸钙和聚普瑞锌制得水混悬液；将微晶纤维素分散于1.2倍重量的乙醇中，形成油相，将水混悬液加入到油相中，经剪切机乳化，静置分层，洗涤，干燥，制得微粒；将微粒与崩解剂和粘合剂混合均匀，制粒，整粒，压片或装入胶囊壳，分别制得片芯或胶囊芯；优选地，剪切机乳化过程为：第一次乳化速度2500rpm，时间5min，静置3min；第二次乳化速度5000rpm，时间1min；第三次乳化500rpm，时间5min；
b.肠溶衣液的制备：
将肠溶材料、甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；优选地，剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.口服制剂的制备：
将步骤a制得的片芯或胶囊芯放入包衣锅或流化床内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯或胶囊芯重量的1-4％，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得口服制剂。
本发明另一方面提供一种胃肠道给药制剂在治疗制备可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用。
本发明提供一种聚普瑞锌的新用途，其可以通过治疗可恢复溃疡性结肠炎；此外本发明提供的聚普瑞锌口服制剂具有很高的含量均匀度和崩解度。
附图说明
图1聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型体重影响；
图2聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型AKT表达影响；M：溃疡模型对照Y:美沙拉嗪治疗对照H:聚普瑞锌120mg/kg L:聚普瑞锌60mg/kg；
图3聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠溃疡性结肠炎模型组织病理学观察；a为正常对照组小鼠结肠H.E.染色x400，b为DSS模型对照组结肠H.E.染色x400，c为阳性药美沙拉嗪组小鼠结肠H.E.染色x400，d为聚普瑞锌60mg/kg组结肠H.E.染色x400，e为聚普瑞锌120mg/kg组结肠H.E.染色x400。
具体实施方式
实施例1一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000041
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000042
Figure BDA0001547977380000051
实施例2一种肠溶胶囊
该肠溶胶囊由胶囊芯和肠溶衣组成，其中，胶囊芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000052
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000053
实施例3一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000054
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000055
该肠溶片的制备方法为：
a.片芯的制备：
将聚乙二醇1500溶于10g的水中，然后加入甘油磷酸钙和聚普瑞锌制得水混悬液；将微晶纤维素分散于1.44g乙醇中，形成油相，将水混悬液加入到油相中，经剪切机乳化，静置分层，洗涤，干燥，制得微粒，整粒，压片，制得片芯；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度2500rpm，时间5min，静置3min；第二次乳化速度5000rpm，时间1min；第三次乳化500rpm，时间5min；
b.肠溶衣液的制备：
将聚丙烯酸树脂、桃胶、甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.肠溶片的制备：
将步骤a制得的片芯放入包衣锅内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯重量的2％，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得肠溶片。
实施例4一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000061
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000062
实施例5一种肠溶胶囊
该肠溶胶囊由胶囊芯和肠溶衣组成，其中，胶囊芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000071
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000072
实施例6一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000073
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000074
该肠溶片的制备方法为：
a.片芯的制备：
将聚乙二醇1500溶于10g的水中，然后加入甘油磷酸钙和聚普瑞锌制得水混悬液；将微晶纤维素分散于1.44g乙醇中，形成油相，将水混悬液加入到油相中，经剪切机乳化，静置分层，洗涤，干燥，制得微粒；将微粒与羧甲基纤维素钠和海藻酸钠混合均匀，制粒，整粒，压片，制得片芯；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度2500rpm，时间5min，静置3min；第二次乳化速度5000rpm，时间1min；第三次乳化500rpm，时间5min；
b.肠溶衣液的制备：
将聚丙烯酸树脂、桃胶、甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.肠溶片的制备：
将步骤a制得的片芯放入包衣锅内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯重量的4％，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得肠溶片。
实施例7一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000081
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000082
Figure BDA0001547977380000091
实施例8一种肠溶胶囊
该肠溶胶囊由胶囊芯和肠溶衣组成，其中，胶囊芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000092
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000093
实施例9一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000094
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000095
Figure BDA0001547977380000101
该肠溶片的制备方法为：
a.片芯的制备：
将聚乙二醇1500溶于10g的水中，然后加入甘油磷酸钙和聚普瑞锌制得水混悬液；将微晶纤维素分散于1.44g乙醇中，形成油相，将水混悬液加入到油相中，经剪切机乳化，静置分层，洗涤，干燥，制得微粒；将微粒与羧甲基纤维素钠和海藻酸钠混合均匀，制粒，整粒，压片，制得片芯；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度2500rpm，时间5min，静置3min；第二次乳化速度5000rpm，时间1min；第三次乳化500rpm，时间5min；
b.肠溶衣液的制备：
将聚丙烯酸树脂、桃胶、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、琥珀酸乙酯和麦芽糖醇溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.肠溶片的制备：
将步骤a制得的片芯放入流化床内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯重量的4％，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得肠溶片。
对照例1一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 1.5g
微晶纤维素 1g
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000111
实施例2一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 1.5g
甘油磷酸钙 2.5g
淀粉 1g
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000112
对照例3一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000113
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000114
对照例4一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000121
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000122
该肠溶片的制备方法为：
a.片芯的制备：
将聚乙二醇1500、甘油磷酸钙和聚普瑞锌混合均匀，制粒，整粒，压片，制得片芯；
b.肠溶衣液的制备：
将聚丙烯酸树脂、桃胶、甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.肠溶片的制备：
将步骤a制得的片芯放入包衣锅内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯重量的2％，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得肠溶片。
对照例5一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000123
Figure BDA0001547977380000131
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
聚丙烯酸树脂 7.5g
甲基纤维素 1.5g
十二烷基硫酸钠 0.3g。
对照例6一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000132
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000133
对照例7一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000134
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
Figure BDA0001547977380000135
Figure BDA0001547977380000141
对照例8一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000142
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
聚丙烯酸树脂 7.5g
桃胶 2.5g
十二烷基硫酸钠 0.3g。
对照例9一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000143
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
甲基丙烯酸共聚物 7.5g
桃胶 2.5g。
对照例10一种肠溶片
该肠溶片由片芯和肠溶衣组成，其中，片芯由如下重量的各成分组成：
Figure BDA0001547977380000144
所述肠溶衣由如下重量的成分组成：
聚丙烯酸树脂 7.5g
桃胶 2.5g
滑石 1.8g。
实验例1聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎治疗作用实验
一.实验目的
用ICR小鼠灌胃6％葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导产生可恢复溃疡性结肠炎(UC)动物模型，观察聚普瑞锌对UC治疗效果和初步治疗机制。
二.材料和方法
1.实验用聚普瑞锌颗粒：聚普瑞锌颗粒，规格0.5g(含原料药75mg)/袋，产品批号25-160512，生产日期20160518，有效期至2018年5月17日，吉林省博大伟业制药有限公司生产，批准文号，国药准字H20120091，实验前用pH6.8介质液配制(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用蒸馏水稀释至1000ml，摇匀)，小鼠灌肠给药。
2.阳性对照药：美沙拉嗪肠溶片，规格0.25g原料/片，产品批号170306，生产日期170303，有效期至2019年2月，批准文号，国药准字H19980148，葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司产品。实验前用乳钵研细后加无菌0.9％氯化钠注射液配制，小鼠灌肠给药。
3.无菌氯化钠注射液：无菌0.9％氯化钠注射液，华润双鹤药业股份有限公司产品，批号F201611075，生产日期2016年11月，有效期至2019年11月，国药准字H11021191，规格250ml含氯化钠2.25g。
4.葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate Sodium Sult，MW 36000～50000，DSS)：上海翊圣生物科技有限公司产品，Lot No D97990，白色或灰白色粉末。
5.动物：ICR小鼠，雄，18-22g，SPF级动物，中国食品药品检定研究院提供，实验动物质量合格证号：SCXK(京)2014-0013。
6.动物饲养：居住在中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院实验动物室。实验动物使用许可证号：SYXK(京)2014-0003。
7.小鼠核因子κB(NF-κB)ELISA检测试剂盒试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司产品。
8.小鼠肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA检测试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司产品。
9.仪器设备：
超净工作台：北京新城县梁家营净化设备厂生产。
奥豪斯电子精密天平：量程范围0.01～510g，U.S.A OHAUS corp产品。日本NIKON倒置显微镜、Olympus/PM-6显微镜。
酶标仪：瑞士帝肯IF50型。
制冰机：AF10SCOTSMAN,美国产品。
去离子水仪：PALL，Purelab Plus，美国产品。
电泳仪：北京六一仪器厂。
医用净化工作台，CJ-2F型，净化等级100级(美国联邦标准209E)，平均菌落数≤0.5个/皿·时，平均风速0.4±20％，噪声≦62dB(A)，振动≦3μm(X，Y，Z方向)，苏州市冯氏实验动物设备有限公司产品。
给药方式
实验开始，每天3次给予6％DSS，给药共7天；聚普瑞锌每天1次，共10天，或美沙拉嗪每天1次，共10天，给药第11天处死小鼠。10.实验方法：将从动物场购买ICR小鼠随机分为如下5组，每组8只，分组结果见表1。
表1实验分组(n＝8)
Figure BDA0001547977380000161
Figure BDA0001547977380000171
实验鼠，葡聚糖硫酸钠每日早8点，午12点，下午4点共灌胃3次，6％DSS，3.6g/kg/天，连续7天。阳性药组美沙拉嗪肠溶片每日固定时间灌肠1次，共10次，300mg/kg。聚普瑞锌颗粒药每日固定时间灌肠1次，共10次，高剂量组120mg/kg，低剂量组60mg/kg。实验动物每日观察，实验时间10天，末次给药后约24小时，取血清测小鼠核因子κB和小鼠肿瘤坏死因子α，处死动物，称体重后取每只实验鼠固定部位结肠，10％***固定，HE染色，光镜观察组织变化；同时取固定部位结肠组织Western Blot测定AKT和P-AKT及HSP70表达。
聚普瑞锌颗粒对小鼠血中核因子κB的影响：试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)。于预先包被核因子κB(NF-κB)抗体包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸作用下转化成最终黄色。颜色深浅和样品中的核因子κB(NF-κB)呈正相关，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，分别计算各组样品浓度。
聚普瑞锌颗粒对小鼠血中肿瘤坏死因子α的影响：试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)。于预先包被肿瘤坏死因子α(TNF-α)抗体包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶催化下转化成蓝色，并在酸作用下转化成最终黄色。颜色深浅和样品中的肿瘤坏死因子α(TNF-α)呈正相关，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，分别计算各组样品浓度。
Western Blot检测小鼠结肠组织AKT，P-AKT，HSP70表达
1.组织：取EP管，分别称重标记，把组织剪切成小块装入EP管中，称重。按每20毫克组织加200-400微升的比例加入裂解液(如裂解不完全，可以适当增加裂解液的用量；如需要的蛋白样品浓度较高，可以适当减少裂解液的用量)。用手握式电动组织细胞匀浆器匀浆约1分钟或直至充***解。12000转离心10分钟，取上清。
2.蛋白样品变性、电泳：由-80℃冰箱取出提取的总蛋白样品，立即***冰中(减少蛋白降解)待其融化；根据蛋白定量结果，加入相应体积的总蛋白样品与5×蛋白质凝胶电泳上样缓冲液,轻轻混合，95℃变性10分钟，立即***冰中待用；将样品轻轻加至凝胶孔中，电泳仪设置成稳压状态，接通电源，将电压调至80V使样品通过浓缩胶与分离胶(电压约8V/cm)。电泳使染料至分离胶适当位置，结束电泳。
3.凝胶转膜及其检测：凝胶电泳结束后，将凝胶上分离到的蛋白条带通过转移电泳方式转印至固相支持物上，然后分别用非标记一抗及辣根过氧化物酶标记的二抗对其进行孵育、检测。用image J软件分析灰度值。肉眼观察：
(1)处死前记录观察动物一般活动，体重、腹泻情况。
(2)固定时间记录体重变化。
(3)固定时间观察小鼠腹泻情况，根据文献报道方法，进行评分，评分标准如下：
0.未有腹泻；1.轻度腹泻(肛周染色)；2.中度腹泻(后腿上部及下腹部染色)；3.重度腹泻(后腿全部染色，整个腹部染色或***处有持续排便现象)。
小鼠实验全过程在具屏障***动物饲养室内完成。饲养室温度20～25℃、日温差≤3℃，相对湿度40～60％、光照12小时明暗交替，空气洁净度为100级，氨浓度≤14mg/m3，噪声≤60分贝，工作照度为150-300LX，动物照度为100-200LX。鼠食用灭菌鼠饲料，生产厂商为北京科澳协力饲料有限公司，许可证号SCXK(京)2014-0010，执行标准GB14924.3-2001。小鼠自由饮用过滤消毒水。动物饲养室实验设施合格证号SYXK(京)2002-0016。
11.统计方法：数据用
Figure BDA0001547977380000191
表示，组间比较采用t检验，p值<0.05为差异显著，p值<0.01为差异非常显著，有统计学意义。
三.实验结果
1.实验动物一般活动观察，在实验过程中，观察除正常对照组外，实验组小鼠在给DSS后体重均有不同程度的下降，活动减少等表现。正常对照组小鼠活动正常。在实验过程中，各组小鼠均未有死亡。
2.DSS对小鼠灌胃给药第3天后，小鼠体重增长缓慢，与正常对照组小鼠体重比较差异极显著P<0.01，聚普瑞锌灌肠给药对DSS导致体重降低影响作用较小，体重恢复不明显，实验结果见表2，图1。
3.DSS对小鼠灌胃给药后小鼠出现腹泻，聚普瑞锌灌肠给药对DSS导致小鼠腹泻具有抑制作用，聚普瑞锌120mg/kg体重治疗组与DSS模型组比较差异显著，P<0.05，腹泻较轻。实验结果见表3。
4.聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎(UC Ulcerative colitis)动物模型炎症因子TNF-α，NF-κB升高有降低作用，统计学比较差异显著。聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎动物模型HSP降低有升高作用，对炎症信号通路AKT磷酸化具有抑制作用，实验结果见表4，图2。
5.聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎动物模型血象影响，DSS所致小鼠UC症状及病理表现相似于人类UC，炎症伴有外周血白细胞及中性粒细胞增高与人类UC类似。本次实验结果显示DSS模型组WBC，NEUT％升高，聚普瑞锌给药后对WBC，NEUT％有降低作用，实验结果见表5。
6.聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎模型组织病理学观察显示，DSS组结肠绒毛排列不规则，炎症细胞明显增加，黏膜损伤。聚普瑞锌治疗组病理学观察光镜下显示，绒毛形态完整，绒毛有明显恢复的趋势，实验结果见图3，镜下观察，a结肠组织黏膜完整结构正常，细胞排列整齐；b黏膜细胞形态破坏，炎症细胞浸润；c细胞结构较完整；d细胞排列整齐，细胞萎缩；e腺体细胞排列整齐，结构清楚。
表2聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型体重影响(n＝8)
Figure BDA0001547977380000201
*与正常对照比较p<0.01。
表3聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型腹泻影响(n＝8)
Figure BDA0001547977380000202
0.未有腹泻；1.轻度腹泻(肛周染色)；2.中度腹泻(后腿上部及下腹部染色)；3.重度腹泻(后腿全部染色，整个腹部染色或***处有持续排便现象)。
*与DSS模型对照组比较P<0.05，**与DSS模型对照组比较P>0.05。
表4聚普瑞锌对DSS诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型TNF-α和NF-κB及AKT表达影响(n＝8)
Figure BDA0001547977380000203
Figure BDA0001547977380000211
*与正常对照组比较P<0.01，**与DSS模型组比较P<0.01，与正常对照组比较P>0.05，#与正常对照组比较P<0.01，与DSS模型组比较P<0.05，**与DSS模型组比较P<0.01，与正常对照组比较P>0.05，##与正常对照组比较P<0.05，与DSS模型组比较P<0.05。
表5聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型血象影响(n＝8)
Figure BDA0001547977380000212
*与正常对照组比较P<0.05，**与模型对照组比较P<0.05。
实验例2含量均匀度测试
按照中国药典2015年版第四部分中的含量均匀度检查法检测实施例1、实施例3、对照例1-4中的肠溶片，每一实施例或对照例中的样品取10片，分别检测每一片单剂量以标示量为100的相对含量(％)，检测结果见表6。
表6本发明肠溶片的含量均匀度检测结果
Figure BDA0001547977380000221
从表中可以看出，本发明提供的肠溶片具有很好的含量均匀度，且通过本发明的特殊方法制得的肠溶片的含量均匀度更高，通过将本发明的载药体进行变化后，制得的肠溶片的含量均匀度不符合标准，严重影响肠溶片的含量均匀度。
实施例3耐酸性、崩解度和溶出率实验
测量实施例5、对照例5-10的肠溶片的耐酸性和崩解度，使用0.1N盐酸进行耐酸性实验2h，测量酸吸收量。使用pH6.8磷酸盐缓冲液进行崩解度和溶出测试，测试崩解时间和溶出率(％)，酸吸收量(％)＝(实验后肠溶片重量-实验前肠溶片重量)/实验前肠溶片重量*100，实验结果见表7。
表7肠溶片的耐酸性和崩解度实验结果
Figure BDA0001547977380000231
从表中可以看出，选择桃胶和聚丙烯酸树脂的混合物可以显著提高肠溶片的耐酸性，在肠溶衣内加入甲基纤维素和十二烷基硫酸钠可以显著提高肠溶衣的抗透湿性；进而提高肠溶片的崩解度。

Claims (5)

1.一种口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为肠溶片或肠溶胶囊；所述肠溶片由片芯和肠溶衣组成，所述肠溶胶囊由胶囊芯和肠溶衣组成；所述片芯或胶囊芯包括重量份数为1.5-2份的聚普瑞锌和8.5-12份赋形剂；
所述赋形剂包括如下重量份的各组分：
甘油磷酸钙 2.5-3.2
聚乙二醇1500 3-4.5
微晶纤维素 1-1.5；
所述肠溶衣包括如下重量份的各成分：
肠溶材料 10-15
甲基纤维素 1.5-2
十二烷基硫酸钠 0.3-0.6
所述肠溶材料由重量份为2.5-4份的桃胶和重量份数为7.5-11的聚丙烯酸树脂组成；
所述口服制剂是通过如下方法制备得到的：
a.片芯或胶囊芯的制备：
将聚乙二醇1500溶于2.5倍重量的水中，然后加入甘油磷酸钙和聚普瑞锌制得水混悬液；将微晶纤维素分散于1.2倍重量的乙醇中，形成油相，将水混悬液加入到油相中，经剪切机乳化，静置分层，洗涤，干燥，制得微粒；将微粒与崩解剂和粘合剂混合均匀，制粒，整粒，压片或装入胶囊壳，分别制得片芯或胶囊芯；其中，剪切机乳化过程为：第一次乳化速度2500rpm，时间5min，静置3min；第二次乳化速度5000rpm，时间1min；第三次乳化500rpm，时间5min；
b.肠溶衣液的制备：
将肠溶材料、甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；其中，剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.口服制剂的制备：
将步骤a制得的片芯或胶囊芯放入包衣锅或流化床内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯或胶囊芯重量的1-4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得口服制剂。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述赋形剂还包括重量份数为1.7-2.3份的崩解剂，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素或交联羧甲基纤维素钠。
3.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述赋形剂还包括重量份数为0.3-0.5份的粘合剂，所述粘合剂为海藻酸钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、乙基纤维素或醋酸纤维素。
4.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述肠溶衣还包括重量份数为0.1-0.3份的琥珀酸乙酯或柠檬酸三乙酯与0.3-0.6份的麦芽糖醇的混合物。
5.一种制备权利要求1所述的口服制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a.片芯或胶囊芯的制备：
将聚乙二醇1500溶于2.5倍重量的水中，然后加入甘油磷酸钙和聚普瑞锌制得水混悬液；将微晶纤维素分散于1.2倍重量的乙醇中，形成油相，将水混悬液加入到油相中，经剪切机乳化，静置分层，洗涤，干燥，制得微粒；将微粒与崩解剂和粘合剂混合均匀，制粒，整粒，压片或装入胶囊壳，分别制得片芯或胶囊芯；其中，剪切机乳化过程为：第一次乳化速度2500rpm，时间5min，静置3min；第二次乳化速度5000rpm，时间1min；第三次乳化500rpm，时间5min；
b.肠溶衣液的制备：
将肠溶材料、甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于乙醇中，肠溶材料和乙醇的重量份比为1:1.2，于剪切机中乳化；其中，剪切机乳化过程为：第一次乳化速度500rpm，时间2min，静置1min；第二次乳化速度1500rpm，时间3min；第三次乳化5000rpm，时间2min；
c.口服制剂的制备：
将步骤a制得的片芯或胶囊芯放入包衣锅或流化床内，喷涂步骤b制得的肠溶衣液，使口服制剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，反复操作，使肠溶衣为片芯或胶囊芯重量的1-4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得口服制剂。
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