KR20040030114A - 환상 아민 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반식(1)

〔식중, R¹, R²및 R³는 각각 독립하여 수소원자, 알콕시기 등을 나타내고;

W¹및 W²는 같거나 다른 것으로서, N 또는 CH를 나타내고;

X는 O, NR⁴, CONR⁴또는 NR⁴CO를 나타내고;

R⁴는 수소원자, 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아랄킬기, 또는 헤테로아랄킬기 등을 나타내고;

l, m 및 n은 각각 0 또는 1의 수를 나타낸다]

로 표시되는 환상 아민 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

본 발명 화합물은 세포 접착 및/또는 세포 침윤을 저해하고, 항천식약, 항알레르기약, 항류머티즘약, 항동맥경화약, 항염증제 및 항쉐그렌 증후군약 등으로서 유용하다.

Description

환상 아민 화합물{CYCLIC AMINE COMPOUND}

각종 염증성 질환에 있어서, 염증 부위로의 백혈구의 침윤이 발견된다. 예를 들면, 천식환자의 기관지로의 호산구의 침윤(Ohkawara Y. et. al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12(1995)), 동맥경화증의 혈관으로의 마크로파아지나 T세포의 침윤(Sakai A. et. al., Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 17, 310-316(1997)), 아토피성 피부염 환자(Wakita H. et. al., J. Cutan. Pathol. 21, 33-39(1994)) 또는 접촉 피부염 환자의 피부로의 T세포, 호산구의 침윤(Satoh T. et. al., Eur. J. Immunol. 27, 85 -91(1997)) 및 만성 관절 류머티즘환자의 관절활막으로의 각종 백혈구의 침윤(Tak PP. et. al., Clin. Immunol. Immunopathol. 77, 236-242(1995))등이 보고되고 있다.

장기 특이적 자기면역 질환인 쉐그렌 증후군에 대해서는, 백혈구가 침샘이나 눈물샘으로 침윤하여 샘조직이 파괴되어 샘으로부터의 분비액이 부족하게 되고, 그 결과 눈의 건조나 입의 건조 등의 증상이 일으켜지고 있다(Fox RI et al.: "Sjogren's syndrome: proposed critical for classification" Arthritis Rheum. 29, 557-585(1986)) .

이들 백혈구의 침윤은 염증 국소에서 산생되는 사이토카인, 케모카인, 리피드 및 보체 등에 의해 야기된다(Albelda SM. et al., FASE B J. 8, 504-512(1994)). 활성화한 혈류중의 백혈구는 동일하게 활성화된 혈관내피 세포와 롤링(rolling) 또는 테이터링(tethering)으로 불리는 상호작용을 통하여 혈관내피 세포와 접착(adhesion)한다. 그런 다음, 혈관내피를 통과하여(transmigration), 염증부위로 침윤한다(Springer TA. et al., Annu.Rev.Physiol. 57, 827-872(1995)). 이 과정에서의 백혈구와 혈관내피 세포와의 접착에는 사이토카인 등의 자극에 의해 세포 표면에 발현하는 이뮤노글로블린 수퍼패밀리(ICAM-1, VCAM-1 등), 셀렉틴 패밀리(E- 셀렉틴 등), 인테그린 패밀리(LFA-1, VLA-4 등) 및 CD44 등의 각종 세포 접착분자가 중요한 역할을 하고 있으며(臨床免疫(Clinical Immune), 30, Suppl. 18(1998)), 병태와 세포 접착분자의 발현항진과의 관련성이 지적되고 있다.

따라서, 세포 접착 또는 세포 침윤을 저해할 수가 있는 약제는 기관지 천식, 피부염, 비염, 결막염 등의 알레르기 질환, 만성 관절 류머티즘, 신장염, 쉐그렌 증후군, 염증성 장질환, 당뇨병, 동맥경화증 등의 자기면역 질환이나 만성 염증성질환 등의 예방약 및 치료약으로서 유효한 것으로 생각된다. 사실, LFA-1, Mac-1, VLA-4 등의 백혈구 측의 세포 접착분자에 대한 항체 또는 그의 리간드로 되는 혈관내피 세포 측의 ICAM-l, VCAM-1, P-셀렉틴, E-셀렉틴 등에 대한 항체가 각종 동물 병태 모델에서 백혈구의 염증 국소로의 침윤을 억제하는 것이 보고되고 있다. 예를 들면, VCAM-1과 그의 카운터 수용체인 VLA-4에 대한 중화 항체는 당뇨병을 자연 발병하는 NOD 마우스 모델에서 그의 발증을 지연시킬 수 있다(Michie SA. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 231, 65-83(1998)). 또한, VLA-4, 또는 ICAM-1과 그의 카운터 수용체 LFA-1에 대한 항체는 기니어 피그 또는 마우스 알레르기성 결막염 모델에 있어서 호산구의 침윤을 억제하고(Ebihara et al., Current Eye Res. 19, 20-25(1999), Whitcup SM. et al., C1in. Immunol. 93, 107-113(1999)), VCAM-1에 대한 단일 클론 항체는 마우스 DSS 유도성 대장염 모델에서 백혈구 침윤을 억제하여 대장염의 발증을 지연시키는 것이 보고되어 있다(Soriano A. et al., Lab. Invest. 80, 1541-1551(2000)). 또한, 항 VLA-4 항체, 항 CD44 항체는 마우스 콜라겐 유도성 관절염 모델에서 그의 발증을 억제시킨다(Zeidler A. et al., Autoimmunity, 21, 245-252(1995)). 또한, 이들 세포 접착분자를 결손시킨 마우스에 있어서도 염증 모델의 시험과 동일하게 백혈구의 염증 조직으로의 침윤의 억제가 관찰된다(Bendjelloul F. et al., C1in. Exp. Immunol. 119, 57-63(2000), Wolyniec WW. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 18, 777-785(1998), Bullard DC. et al., J. Immunol. 157, 3153-3158(1996)).

그러나, 항체류를 이용한 개발에는 항체가 펩티드성 고분자이기 때문에, 경구투여가 곤란할 뿐만 아니고, 항원성에 의한 알레르기 반응 등의 부작용의 가능성을 문제점으로서 생각된다.

이에 대해, 경구투여화를 목표로 한 각종의 저분자의 세포 접착 저해작용 화합물이 보고되고 있다. 벤조티오펜 유도체(Boschelli DH. et al., J. Med. Chem. 38, 4597-4614(1995)), 나프탈렌 유도체(일본국 특개평 10-147568호 공보), 히드록시벤조산 유도체(일본국 특개평 10-182550호 공보), 리그난류(일본국 특개평 10-67656호 공보), 2-치환 벤조티아졸 유도체(일본국 특개 2000-086641호 공보), 축합 피라진 화합물(일본국 특개 2000-319277호 공보), 2,6-디알킬-4-실릴페놀(일본국 특표 2000-509070호 공보) 등이 있으나, 반드시 충분히 목적을 달성하고 있지 않는 상황이다. 일본국 특개평 9-143075호 공보, 일본국 특개평 11-92282호 공보, WO 02/20477에 기재되어 있는 환상 디아민 화합물에 있어서는 충분한 세포 접착 저해작용을 나타내는 것은 아니고, 또한 활성의 향상이 요망되고 있다.

따라서, 본 발명은 세포 접착 및 세포 침윤 저해작용을 가지며, 또한 우수한 항천식 작용, 항알레르기 작용, 항류머티즘 작용, 항동맥경화 작용, 항염증 작용 및 항쉐그렌 증후군 작용을 가지는 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 세포 접착 저해작용 및 세포 침윤 저해작용을 가지며, 항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 항동맥경화제, 항염증제, 항쉐그렌 증후군제(anti-Sjogren's syndrome agents) 등으로서 유용한 신규 환상 아민 화합물 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.

이러한 실정을 감안하여 본 발명자들은 세포 접착 및 세포 침윤을 저해하는 물질을 얻기 위하여 예의 연구한 결과, 환상 아민의 양단에, 각각, 페닐-피리딜기, 또는 디페닐기를 가지는 하기 일반식(1)에서 표시되는 화합물이 우수한 세포 접착저해작용 및 세포 침윤 저해작용을 가지며, 항알레르기제, 항천식제, 항류머티즘제, 항동맥경화제, 항염증제, 항쉐그렌 증후군제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 일반식(1)

[식중, R¹, R²및 R³는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 치환 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 알카노일기를 나타내고;

w¹및 w²는 각각 독립하여 N 또는 CH를 나타내고;

X는 O, NR⁴, CONR⁴또는 NR⁴CO를 나타내고;

R⁴는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 치환 혹은 무치환 아릴기, 치환 혹은 무치환 헤테로아릴기, 치환 혹은 무치환 아랄킬기, 또는 치환 혹은 무치환 헤테로아랄킬기를 나타내고;

l, m 및, n은 각각 0 또는 1의 수를 나타낸다]

로 표시되는 환상 아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 환상 아민, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 환상 아민, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 환상 아민, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 환상 아민, 그 염 또는 이들의 수화물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포 접착 및/또는 세포 침윤에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명의 화합물은 환상 아민의 양단에, 각각, 페닐-피리딜기, 또는 비페닐기를 가지는 것을 특징으로 한다. 이와 같은 구조를 가지는 화합물이 우수한 세포 접착 저해작용 및 세포 침윤 저해작용을 가지는 것은 전혀 알려지지 않았다.

일반식(1) 중, R¹∼R³로 표시되는 할로겐원자에는 불소 원자, 염소원자, 브롬 원자, 요드원자를 들 수 있다.

R¹∼R⁴로 표시되는 알킬기로서는 C₁-C₈의 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, C₁-C₈-직쇄 또는 분기쇄 알킬기로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있고, C₃-C₈환상 알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 들 수 있다. 이 중, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등의 C₁-C₆-알킬기가 특히 바람직하다.

R¹∼R³로 표시되는 할로겐 치환 알킬기로서는1∼3개의 할로겐원자가 치환한 C₁-C₈-알킬기를 들 수 있으며, 이 중 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로메틸 등의 1∼3개의 할로겐원자가 치환한 C₁-C₆-알킬기가 특히 바람직하다.

알콕시기로서는 C₁-C₈의 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 알콕시기를 들 수 있으며, C₁-C₈-직쇄 또는 분기쇄의 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있고, C₃-C₈-시클로알킬옥시기로서는 예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헥실메틸옥시, 시클로헥실에틸옥시 등을 들 수 있다. 이 중, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등의 C₁-C₆-알콕시기가 특히 바람직하다.

알킬티오기로서는 C₁-C₈-알킬티오기를 들 수 있으며, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등의 C₁-C₆-알킬티오기가 바람직하다.

알콕시카르보닐기로서는 C₁-C₆알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, 예를 들면메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C₁-C₆알콕시카르보닐기가 바람직하다.

알카노일기로서는 C₁-C₆-알카노일기를 들 수 있으며, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등의 C₁-C₄알카노일기가 바람직하다.

R⁴로 표시되는 알케닐기로서는 C₃-C₈-알케닐기를 들 수 있으며, 예를 들면, 2-프로페닐, 3-부테닐 등의 C₃-C₆알케닐기가 바람직하다.

알키닐기로서는 C₃-C₈-알키닐기를 들 수 있으며, 예를 들면, 2-프로피닐, 3-부티닐 등의 C₃-C₆-알키닐기가 바람직하다.

R⁴로 표시되는 아릴기로서는 C₆-C₁₄아릴기를 들 수 있으며, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 인데닐, 인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸기 등이 바람직하다.

R⁴로 표시되는 헤테로아릴기로서는 질소 원자를 1∼4개 함유하는 5 또는 6원환으로 이루어진 헤테로아릴기를 들 수 있으며, 예를 들면, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기 등이 바람직하다. R⁴로 표시되는 아랄킬기로서는 C₆-C₁₄-아릴-C-C₆-알킬기를 들 수 있으며, 예를 들면, 벤질, 나프틸메틸, 페닐에틸, 페닐프로필 등의 페닐-C-C₆-알킬 또는 나프틸-C₁-C₆-알킬기 등을 들 수 있다. R⁴로 표시되는 헤테로아랄킬기로서는 질소 원자를 1∼4개 함유하는 5 또는 6원환으로 이루어진 헤테로아릴-C₁-C₆-알킬기를 들 수 있으며, 예를 들면, 이미다졸릴 C₁-C₆-알킬기, 피리딜 C₁-C₆-알킬기, 피리미디닐 C₁-C₆-알킬기 등을 들 수 있다.

이들 아릴기, 헤테로아릴기, 아랄킬기, 또는 헤테로아랄킬기에 치환될 수 있는 기로서는 알킬기, 알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기, 트리플루오로메틸기 및 알킬렌디옥시기로부터 선택된 1∼3개의 기 또는 원자를 들 수 있다. 여기서 알킬기, 알콕시기 및 알킬티오기로서는 전기 R¹∼R³에서 설명한 것과 같은 것을 들 수 있다. 알킬술피닐기 및 알킬술포닐기의 알킬기로서는 C₁-C₃-알킬기, 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기를 들 수 있다. 할로겐 치환 알콕시기로서는 1∼3개의 할로겐원자가 치환한 C₁-C₈알콕시기, 특히, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오르에톡시기 등을 들 수 있고, 1∼3개의 할로겐원자가 치환한 C₁-C₄-알콕시기가 바람직하다. 알킬렌디옥시기로서는 C₁-C₃알킬렌디옥시기, 예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기를 들 수 있다.

X로서는 NR⁴가 바람직하고, 더욱이 R⁴가 치환 또는 비치환 C₆-C_l4-아릴기 또는 1∼4개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원환의 치환 또는 비치환 헤테로아릴기인경우가 바람직하다. 식(1)에서 X가 NR⁴인 화합물은 후술하는 시험예 1에 나타난 바와 같이, 특히 강한 세포 접착 저해작용을 가진다.

R^l, R²및 R³는 각각 페닐기의 3,4 및 5위치에 결합하고 있는 것이 바람직하다. 이 때, R^l및 R³(즉, 페닐기상의 3위치 및 5위치)는 알콕시기 또는 할로겐원자가 특히 바람직하다. 또, R²(즉, 페닐기상의 4위)치는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 치환 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 알카노일기가 바람직하다.

l은 0 또는 1을 나타내지만, 1이 보다 바람직하다.

W^l는 N이 바람직하다. 또한, W²는 N이 바람직하다.

식(1)의 화합물 중, X가 NR⁴이고, R⁴가 치환 또는 비치환 C₆-C_l4아릴기 또는 1∼4개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원환의 치환 또는 비치환의 헤테로아릴기인 화합물이 바람직하다. 더욱이 R⁴는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 트리플루오로메틸기 및 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기 또는 원자가 치환하고 있어도 좋은 페닐기 또는 피리딜기가 특히 바람직하다.

본 발명 화합물(1)의 산부가염으로서는 약학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으나, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염; 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염과 같은 유기산의 산부가염을 들 수가 있다.

또한, 본 발명 화합물(1)은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재 할 수 있으며, 이 용매화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명 화합물(1)은 하기에 표시되는 A법∼L법으로 따라 제조할 수 있다.

합성법 A: 식(1)에 있어서, l= 1, m=0, n=1, X=CONR⁴로 표시되는 화합물

(식중, W¹W², R¹, R², R³, R⁴는 전술한 바와 같고, W³는 W^l또는 W²와 같은 의미를 나타내고, B는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다.)

화합물(2)과 N-(2-니트로)벤젠술포닐아민 유도체(3)를 반응시켜, 화합물(4)을 얻을 수 있다. 이것을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 티오페놀로 처리하고, 2-니트로벤젠술포닐기를 제거하여 아민체(5)를 얻는다. 또한, R⁴= H의 경우는 화합물(2)을 프탈이미드칼륨과 반응시켜, 프탈이미드 유도체(6)에 유도하고, 이어서 히드라진으로 처리함으로서 대응하는 아민체(5)를 얻을 수 있다.

한편, 화합물(2)과 에틸 이소니페코티네이트(7)를 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 톨루엔, 벤젠 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 하룻밤 반응시킴으로서 화합물(8)을 얻을 수 있다. 다시, 화합물(8)을 통상의 알칼리 가수분해에 의해 카르복실산체(9)를 얻을 수 있다.

카르복실산체(9)와 아민체(5)를 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·염산염(수용성 카르보디이미드), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등의 탈수 축합제를 이용하고, 클로로포름, 디클로로에탄, THF, 디옥산, 아세토니트릴 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 12시간 반응시킴으로서목적물(1A)을 얻을 수 있다.

합성법 B: 식(1)에 있어서, l = 1, m=0, n=1, x= O로 표시되는 화합물

(식중, B, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, J는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 벤조일기, 벤질기 등의 보호기를 나타낸다.)

반응식중, "W²→ W¹"는 화합물(2)에서 W²를 W¹로 변경한 화합물을 이용하는 것을 의미한다. 이하 반응식에 대해서도 같다.

아미노기를 보호한 4-히드록시피페리딘체(10)와 화합물(2)를 수소화나트륨 및 요드화칼륨 존재하, DMF, DMSO 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 2일간 반응시켜 화합물(11)을 얻을 수 있다. 화합물(11)의 보호기를 공지의 방법으로 제거하여 화합물(12)을 얻은 후, 화합물(12)과 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO,THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 목적물(1B)을 얻을 수 있다.

합성법 C: 식(1)에 있어서, l= 1, m= 0, n= 0, X= NR⁴CO, R⁴= H, Me로 표시되는 화합물

(식중, B, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.)

이소니페코타미드(13)와 화합물(2)을 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(14)를 얻을 수 있다. 이것을 호프만 전위반응에 걸어 아민체(15)를 얻을 수 있다.

한편, 화합물(14)을 에탄올중, 호프만 전위 반응시켜 카르바메이트체(16)를 얻을 수 있다. 화합물(16)을 수소화리튬알루미늄 등을 이용하는 환원 반응에 걸어 메틸아민체(17)를 얻을 수 있다.

카르복실산체(18)와 아민체(15) 또는 메틸아민체(17)를 합성법 A의 축합반응과 동일하게 반응시킴으로써 목적물(1C)을 얻을 수 있다.

합성법 D: 식(1)에 있어서, l= 1, m= 0, n= 1, X=NR⁴로 표시되는 화합물

(식중, B, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아랄킬기 또는 헤테로아랄킬기를 나타낸다.)

상기 아민체(15)와 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(19)를 공지의 방법으로 반응시켜 화합물(20)을 얻을 수 있다. 이것에 화합물(2) 탄산칼륨 등 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간부터 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(21)을 얻을 수 있다. 이것의 벤젠술포닐기를 합성법 A에 있어서의 화합물(4)의 경우와 동일하게 제거함으로서 목적물(R⁴= H)(1D)을 얻을 수 있다. 화합물(1D)을 R⁴-B와 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, THF, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, DMF, DMSO 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 80℃에서 12시간 반응시킴으로서 목적물(1D')을 얻을 수 있다.

한편, 전기 메틸아민체(17)와 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 목적물(R⁴= Me)(1D")를 얻을 수 있다.

합성법 E: 식(1)에 있어서, l= 1, m= 0 또는 1, n= l, X= NR⁴로 표시되는 화합물

(식중, B, J, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아랄킬기, 헤테로아랄킬기 등을 나타낸다.)

환상의 아미노기를 보호한 아미노피페리딘 유도체(22)와 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(23)을 얻을 수 있다. 이것에, R⁴-B를 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, THF, 디옥산, 클로로포름, 디클로로에탄, DMF, DMSO 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 80℃에서 12시간 반응시킴으로서 화합물(24)을 얻을 수 있다. 화합물(24)의 보호기를 제거하고, 화합물(2)과 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(1E)을 얻을 수 있다.

합성법 F: 식(1)에 있어서, l= 1, m= 0, n=1, X=NR⁴로 표시되는 화합물

(식중, B, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아랄킬기, 헤테로아랄킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등을 나타낸다.)

4-피페리돈에틸렌 케탈(26)과 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서, 화합물(27)을 얻고, 이것을 산으로 탈케탈화함으로써, 케톤체(28)를 얻을 수 있다.

한편, 4-피페리돈(29)에 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시키는 것에 의해서도, 화합물(28)을 얻을 수 있다. 화합물(28)을 이용해 이하의 2개의 합성법으로, 아민 화합물(30)을 얻을 수 있다.

합성법 1: 화합물(28)을 톨루엔 또는 벤젠중, 몰리큘라 시이브스 존재하, 아민 화합물 R⁴-NH₂와 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 환류온도에서 12시간 반응시킨 후, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 용매중, 수소화 붕소 나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제와 0℃ 내지 환류온도에서 수분 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 1시간 반응시킴으로서 아민 화합물(30)을 얻을 수 있다.

합성법 2: 화합물(28)과 아민 화합물 R⁴-NH₂를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 등의 용매중, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 등의 환원제의 존재하, 0℃ 내지 환류온도에서 수분 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서, 아민 화합물(30)을 얻을 수 있다.

화합물(30)과 화합물(2)을 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서, 목적물(1F)을 얻을 수 있다.

합성법 G: 식(1)에 있어서, l = 1, m= 0, n= 1, X=NR⁴로 표시되는 화합물

(식중, B, J, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아랄킬기, 헤테로아랄킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등을 나타낸다.)

아미노기를 보호한 4-피페리돈 유도체(31)와 아민 화합물 R⁴-NH₂를, 합성법 F에서의 화합물(30)의 합성과 동일하게 반응시켜 화합물(32)을 얻을 수 있다. 이것과 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(33)을 얻을 수 있다. 이것의 보호기를 제거하여 화합물(34)을 얻은 후, 화합물(2)과 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간,바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로써 목적물(1G)를 얻을 수 있다.

합성법 H: 식(1)에 있어서, l= 0, m= 0, n= 1, X=NH로 표시되는 화합물

(식중, B, J, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같다.)

환상의 아미노기를 보호한 3-아미노피롤리딘 유도체(35)에 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(19)를 통상의 조건으로 반응시켜 벤젠술포닐 유도체(36)를 얻을 수 있다. 화합물(36)과 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(37)을 얻을 수 있다. 이것의 아미노기 보호기를 제거하여 화합물(38)을 얻은 후, 화합물(2)와 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(39)을 얻을 수 있다. 화합물(39)을 합성법 A의 화합물(5)의 합성의 경우와 동일하게 반응시켜 목적물(1H)을 얻을 수 있다.

합성법 I: 식(1)에 있어서, l= 0, m= 0, n= 1, X=NR⁴로 표시되는 화합물

(식중, B, J, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아랄킬기 등을 나타낸다.)

화합물(36)과 R⁴-B를 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, THF, 디옥산, 클로로포름, 디클로로에탄, DMF, DMSO 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서, 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 80℃에서 12시간 반응시킴으로써, 화합물(40)을 얻을 수 있다. 이것의 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물(41)을 얻고, 이것에 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 화합물(42)을 얻을 수 있다. 화합물(42)을 합성법 A에 있어서의 화합물(5)의 합성의 경우와 동일하게 반응시킴으로써, 화합물(43)을 얻을 수 있다. 이것에 화합물(2)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로써 목적물(1Ⅰ)을 얻을 수 있다.

합성법 J: 식(1)에 있어서, R²= OH로 표시되는 화합물

(식중, X, W¹W², R¹, R², R³, l, m, n은 전술한 바와 같다.)

메톡시체(1J)에 요드화트리메틸실란을 톨루엔, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중, -25℃ 내지 환류온도에서 수분 내지 수일사이, 바람직하기로는 0℃에서 2시간 반응시킴으로서 목적물(1J ')을 얻을 수 있다.

합성법 K: 식(1)에 있어서, l= 1, m= 0, n=0, X=NR⁴CO로 표시되는 화합물

(식중 B, J, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같고, R⁴는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.)

합성법 G에서 언급한 화합물(32)과 화합물(18)을 합성법 A에 있어서의 화합물(1A)의 합성과 같은 조건으로 반응시켜 화합물(44)을 얻을 수 있다. 화합물(44)의 보호기를 제거하여 화합물(45)로 한 후, 이것과 화합물(2)를 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에서 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 실온에서 4시간 반응시킴으로서 목적물(1K)을 얻을 수 있다.

합성법 L: 식(1)에 있어서, l = 1, m= 0, n = 1, X= 알킬술포닐페닐아미노기로 표시되는 화합물

(식중 B, W¹W², R¹, R², R³는 전술한 바와 같다.)

합성법 G에 따라서 합성된 X가 알킬티오페닐아미노기인 화합물(34)를 공지의 방법에 따라, 3-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소 등의 산화제와 반응시켜 알킬술폭시드 유도체(46)를 얻었다. 화합물(46)을 화합물(2)을 탄산칼륨 등 염기 존재하, 아세토니트릴, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도에 있어서, 수시간 내지 수일간, 바람직하기로는 70℃에서, 하룻밤 반응시킴으로써, 목적의 화합물(1L)을 얻을 수 있다.

본 발명 화합물(1)은 상기 방법에 의해 얻을 수 있지만, 다시 필요에 따라 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용하여 정제 할 수 있다. 또, 필요에 따라서, 통상의 방법에 따라 전술한 소망의 염 또는 용매화물로 할 수도 있다.

또한, 화합물(1)이 부제탄소를 가지는 경우는 본 발명은 어느 입체 배치로 되는 이성체도 포함한다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1), 그의 염 또는 용매화물은 후기 시험예 1에 나타난 바와 같이, 우수한 세포 접착 저해작용을 나타내고, 사람을 포함한 동물의 세포 접착 또는 세포 침윤에 기인하는 질환, 예를 들면 천식, 알레르기, 류머티즘, 동맥경화, 염증, 쉐그렌 증후군 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용하다.

본 발명의 의약은 본 발명 화합물(1), 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 것이고, 이 투여 형태는 특히 한정되지 않고 치료 목적에 따라 적당 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 첩부제의 어느 것이라도 좋고, 이들의 투여 형태에 적합한 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 배합하고, 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등으로 제조할 수 있다. 그와 같은 첨가제로서는 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것으로 좋고, 예를 들면, 부형제로서는 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀루로오즈, 규산 등을 들 수 있고, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필셀루로오즈, 히드록시프로필스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 칸텐말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 락토오즈 등을 들 수 있고, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 교미제로서는 백당, 계피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.

경구용 액체 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 더해 통상의 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미제로서는 전술한 것으로 좋고, 완충제로서는 시트르산나트륨 등을 들 수 있고, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 검, 젤라틴 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우, pH 조절 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오젖산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.

좌약을 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 당업계에 있어 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산 트리글리세라이드등을, 또한 필요에 따라서 트인(등록상표)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수가 있다.

연고제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 경랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등을 들 수 있다.

상기 이외로, 통상의 방법에 의해 흡입제, 점안제, 점비제로 할 수도 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 형태 및 투여 회수 등에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대해서 본 발명 화합물(1)로서 1 일 1∼1000 mg를 1회 또는 수회 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다

제조예 1

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:

톨루엔(200㎖)과 THF(100㎖)의 혼합 용매에 3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(20.10g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(18.56g)를 현탁하고, 2M 탄산나트륨(200㎖)을 가했다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.78g)을 현탁액에 가하고, 아르곤 분위기하 90℃에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 5: 1)로 정제하여 목적물을 얻었다.

수량: 27.99g(88%)

^lH-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(t, 3H, J=7.0Hz), 3.92(s, 3H), 3.99(s, 6H), 4.46(q, 2H, J=7.0Hz), 7.30(s, 2H), 7.76(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.6Hz), 8.24(dd, 1H, J=1.6Hz, 0.8Hz), 8.81(dd, 1H, J=5.1Hz, 0.8Hz)

제조예 2

4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐) 피리딘의 합성:

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트(24.57g)를 THF(200㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 수소화리튬알루미늄(2.94g)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후, 소량의 물과 황산나트륨을 반응액에 가하여 생긴 불용물을 세라이트로 여과하여 제거했다. 여액을 감압 농축하고, 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 목적물을 얻었다.

수량: 17.53 g(82 %)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.90(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.79(s, 2H), 7.19(d, 1H, J=5.1Hz), 7.21(s, 2H), 7.66(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 3

4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(19.18g)을 클로로포름(100㎖)에 용해하고, 0℃에서 티오닐클로라이드(10.2㎖)를 가했다. 0℃에서 30분간, 다시 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 결정성 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담황색 결정성 분말로서 표기 화합물을 얻었다.

수량: 18.24g(89%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.61(s, 2H), 7.24(s, 2H), 7.26(d, 1H, J=5.1Hz), 7.68(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 4

N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]프탈이미드의 합성:

4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(881mg)을 클로로포름(10㎖)에 용해하고, 이어서 프탈이미드칼륨(556mg)을 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물을 가했다. 유기층을 분리 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량: 1.16g (96%)

제조예 5

4-아미노메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]프탈이미드(1.16g)를 에탄올(30㎖)에 현탁하고, 히드라진 1수화물(1㎖)을 가했다. 혼합물을 3시간 가열 환류했다. 방냉한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를클로로포름에 용해해, 포화 탄산수소나트륨수, 식염수로 세정해, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.

수량: 418mg (53%)

제조예 6

에틸 1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4카르복실레이트의 합성:

에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(514mg), 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(969mg), 탄산칼륨(452mg)을 아세토니트릴(20㎖)에 현탁하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 클로로포름과 물을 가하여 유기층을 분리했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =1: 1, 이어서 클로로포름: 메탄올 = 40: 1)로 정제하여 표기 화합물을 백색 프리즘 결정으로서 얻었다.

수량: 1.20g (88%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.25(t, 3H, J=7.0Hz), 1.72-1.93(m, 4H), 2.10(t, 2H, J=9.8Hz), 2.27-2.35(m, 1H), 2.86(d, 2H, J=11.3Hz), 3.55(s, 2H),3.91(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.14(q, 2H, J=7.0Hz), 7.21(d, 1H, J=4.9Hz), 7.24(s, 2H), 7.63(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 7

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복실산의 합성:

에틸 1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트(760mg)를 에탄올(10㎖)에 용해하고, 1M 수산화나트륨(10㎖)을 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 감압하 에탄올을 증류하고, 잔사에 물 20㎖를 가했다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 서서히 용액에 적하하고, pH를 7로 했다. 석출한 결정을 취하고, 이를 더 이상 정제하지 않고, 다음의 스텝에 이용했다.

수량: 779mg

실시예 1

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸아미노카르보닐]피페리딘·말레인산염의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복실산(97mg)과 4-아미노메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(68mg)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(95mg)를 가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고, 감압 농축했다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 40: 1∼20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다. 이것을 메탄올에 용해한 후, 말레인산을 가하여 말레인산염으로 했다.

수량: 93mg (49%)

¹H-NMR(400MHz, 말레인산염으로서 측정, DMSO-d₆) δ: 1.87-2.01(m, 4H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.87(s, 6H), 3.90(s, 6H), 4.15(s, 2H), 4.39(d, 2H, J=5.9Hz), 6.16(s, 2H), 7.16(d, 1H, J=5.9Hz), 7.35(s, 2H), 7.39(d, 1H, J=5.9Hz), 7.39(s, 2H), 7.73(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=5.9Hz), 8.54(d, 1H, J=4.9Hz), 8.68(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 8

1-(벤질옥시카르보닐)-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸옥시]피페리딘의 합성:

1-(벤질옥시카르보닐)-4-히드록시피페리딘(1.0g)을 DMF(20㎖)에 용해하고, 수소화나트륨(55% 광유 현탁액; 222mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(1.37g)과 요드화칼륨(755mg)을 가하고, 70℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =99: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량 213mg (10%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.63(br, 2H), 1.89(br, 2H), 3.20-3.35(m, 2H), 3.57-3.68(m, 1H), 3.84-3.92(m, 5H), 3.94(s, 6H), 4.62(s, 2H), 5.11(s, 2H), 7.21-7.35(m, 8H), 7.61(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.0Hz)

제조예 9

4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸옥시]피페리딘의 합성:

1-(벤질옥시카르보닐)-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸옥시]피페리딘(213mg)을 메탄올(10㎖)에 용해하고, 40% 수산화칼륨 수용액(10㎖)을 가하고 100℃에서 3시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정해, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 암모니아 포화 메탄올=20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 93mg (60%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.55-1.68(m, 2H), 2.01(br, 2H), 2.67-2.72(m, 2H), 3.13-3.18(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.64(s, 2H), 7.22(d, 1H, J=4.3Hz), 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 2

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸옥시]피페리딘·3염산염의 합성:

4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸옥시]피페리딘(70mg), 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(22mg), 탄산칼륨(56mg)과 요드화칼륨(40mg)을 아세토니트릴(5㎖)에 현탁하고, 실온에서 5시간 교반했다. 혼합물을 감압 농축 후, 잔사에 물과 클로로포름을 가하고, 유기층을 분리했다. 수층을 클로로포름으로 추출해, 유기층을 맞추어 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =40: 1)로 정제하고, 얻어진 유리 염기를 통상의 방법에 의해 3염산염으로 했다.

수량: 42mg (39%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.53-2.42(m, 6H), 2.80(br, 2H), 3.57(br, 3H), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 6H), 3.95(s, 6H), 4.60(s, 2H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.61(s, 2H), 8.58-8.61(m, 2H)

제조예 10

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(2-니트로벤젠술포닐아미노)피롤리딘의 합성:

(3S)-3-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘(404mg)과 트리에틸아민(220mg)의 THF(5㎖) 용액에 빙냉하, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(481mg)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 담황색 무정형 결정으로서 얻었다.

수량: 597mg (74%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.80-2.12(m, 2H), 3.14-3.44(m, 4H), 4.02(br, 1H), 5.48(d, 1H, J=7.2Hz), 7.77(t, 2H, J=4.4Hz), 7.87-7.90(m, 1H) 8.17-8.19(m, 1H)

제조예 11

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[N-메틸-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]피롤리딘의 합성:

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(2-니트로벤젠술포닐아미노)피롤리딘(371mg)과 탄산칼륨(138mg)을 아세토니트릴(10㎖)에 현탁하고, 요드화메틸(141mg)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 365mg (95%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.95(br, 1H), 2.09(br, 1H), 2.87(s, 3H), 3.20-3.31(m, 2H), 3.53(br, 2H), 4.58(br, 1H), 7.65(br, 1H), 7.71(br, 2H), 8.04(br, 1H)

제조예 12

(3S)-3-[N-메틸-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]피롤리딘의 합성:

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[N-메틸-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]피롤리딘(365mg)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해하고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압 농축 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 135mg (50%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.69-1.74(m, 1H), 1.95-2.02(m, 1H), 2.80(dd, 1H, J=11.7Hz, 5.7Hz), 2.84-2.91(m, 4H), 2.96-3.05(m, 1H), 3.10(dd, 1H, J=11.7Hz, 8.2Hz), 4.48-4.56(m, 1H), 7.61-7.63(m, 1H), 7.66-7.73(m, 2H), 8.01-8.04(m, 1H)

제조예 13

(3S)-3-[N-메틸-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘의 합성:

(3S)-3-[N-메틸-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]피롤리딘(135mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(139mg)을 실시예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 무정형 결정으로서 얻었다.

수율: 247mg (96%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.80-1.87(m, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 2.52(dd, 1H, J=10.5Hz, 8.2Hz), 2.71(dd, 1H, J=10.5Hz, 8.2Hz), 2.90(dt, 1H, J=8.8Hz, 2.9Hz), 2.96(s, 3H), 3.53(d, 1H, J=13.9Hz), 3.68(d, 1H, J=13.9Hz), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.61-4.68(m, 1H), 7.16(dd, 1H, J=4.9Hz, 1.2Hz), 7.21(s, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.64-7.69(m, 2H), 7.99-8.02(m, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 14

(3S)-3-메틸아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘의 합성:

(3S)-3-[N-메틸-N-(2-니트로벤젠술포닐)아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘(242mg)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(94mg), 티오페놀(75mg)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 방냉 후, 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 분취 박층크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 104mg (64%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.32(br, 1H), 1.56-1.64(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.44(dd, 1H, J=7.4Hz, 4.5Hz), 2.50-2.55(m, 1H), 2.66-2.75(m, 2H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 7.21(d, 1H, J=4.1Hz), 7.25(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 3

(3S)-3-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[ 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘·4염산염의 합성:

(3S)-3-메틸아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘(104mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(85mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시키고, 이어서, 4염산염으로 변환함으로서 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 151mg (68%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.89-1.92(m, 1H), 2.04-2.08(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.60-2.76(m, 4H), 3.25-3.29(m, 1H), 3.53(d, 1H, J=14.3Hz), 3.62(d, 1H, J=14.3Hz), 3.64(d, 1H, J=18.9Hz), 3.73(d, 1H, J=13.9Hz), 3.89(s, 6H), 3.95(s, 6H), 3.96(s, 6H), 7.20-7.21(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.24(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.65(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.7Hz), 8.60(d, 1H, J=5.3Hz)

제조예 15

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복사미드의합성:

피페리딘-4-카르복사미드(385mg)와 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(881mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 침상 결정으로서 얻었다.

수량: 1.01g (87%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.70-1.88(m, 4H), 2.01-2.23(m, 3H), 2.95(d, 2H, J=11.0Hz), 3.56(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 6H), 5.46(d, 2H, J=16.3Hz), 7.21(d, 1H, J=5.0Hz), 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.0Hz)

제조예 16

4-아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복사미드(192mg)를 아세토니트릴(50㎖)과 물(50㎖)의 혼합 용매에 용해하고, [비스(트리플루오로아세톡시)요드]벤젠(323mg)을 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 감압 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨수를 가하여 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻을 수 있던 황색 유상물을 염산염으로 변환하고, 황색 분말을 얻었다. 표기 화합물은 더 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음의 스텝에 이용했다.

수량: 201mg (이론량)

제조예 17

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코틴산의 합성:

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트(3.17g)를 에탄올(40㎖)에 용해하고, 10% 수산화칼륨(2.42㎖)을 가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 감압 농축했다. 잔사에 소량의 물을 가하고, pH를 7에 조정하고, 석출한 백색 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 표기 화합물은 더 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음의 반응에 이용했다.

수량: 2.60g(90%)

실시예 4

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일] 카르보닐아미노]피페리딘·말레인산염의 합성:

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-카르복실산(72mg)과 4-아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(117mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시키고, 이어서, 말레인산염으로 함으로써 표기 화합물을 얻었다.

수량: 173mg (93%)

¹H-NMR(400MHz, 말레인산염으로서 측정, DMSO-d₆) δ: 1.82-1.94(m, 2H), 2.03-2.08(m, 2H), 2.77-2.83(m, 2H), 3.20-3.27(m, 2H), 3.79(s, 6H), 3.90(s, 12H), 4.00(br, 1H), 4.06(s, 2H), 6.15(s, 2H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.39(s, 2H), 7.41(s, 2H), 7.61-7.63(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.27-8.32(m, 1H), 8.67(d, 1H, J=4.9Hz), 8.74(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 18

4-(2-니트로벤젠술포닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

4-아미노-1-[[ 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(467mg)과 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(244mg)를 제조예 10과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 494mg (91%)

제조예 19

4-[N-(2-니트로벤젠술포닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

4-(2-니트로벤젠술포닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(494mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(267mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 443mg (61%)

실시예 5

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸아미노]피페리딘·2푸말산염의 합성:

4-[N-(2-니트로벤젠술포닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(443mg)을 제조예 14와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 2푸말산염으로서 얻었다.

수량: 103mg (24%)

¹H-NMR(400MHz, 2말레인산염으로서 측정, DMSO-d₆) δ: 1.44-1.53(m, 2H), 1.87-1.91(m, 2H), 2.15(t, 2H, J=1.1Hz), 2.57-2.64(m, 1H), 2.82-2.85(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.78(s, 6H), 3.89(s, 12H), 3.90(s, 2H), 6.63(s, 4H), 7.24(d, 1H, J=4.9Hz), 7.29(d, 1H, J=4.9), 7.35(s, 2H), 7.37(s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.53-8.56(m, 2H).

제조예 20

4-(에톡시카르보닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복사미드(528mg)를 에탄올(10㎖)과 아세토니트릴(10㎖)에 용해하고, [비스(트리플루오로아세톡시) 요드]벤젠(884mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 감압 농축 후, 포화 탄산수소나트륨수를 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로, 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 566mg (96%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.21(t, 3H, J=7.0Hz), 1.40-1.51(m, 2H), 1.92(d, 2H, J=10.9Hz), 2.15(t, 2H, J=10.9Hz), 2.78(d, 2H, J=11.6Hz), 3.52(br, 3H), 3.87(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.07(q, 2H, J=7.0Hz), 4.56(br, 1H), 7.17(d, 1H, J=4.9Hz), 7.21(s, 2H), 7.59(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 21

4-(메틸아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의합성:

아르곤 분위기하, 수소화리튬알루미늄(100mg)을 무수 THF(50㎖)에 현탁하고, 0℃에서, 4-(에톡시카르보닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(566mg)의 무수 THF(50㎖) 용액을 서서히 적하했다. 혼합물을 하룻밤 가열 환류하고, 방냉 후 포화 염화암모늄 수용액을 가했다. 발포가 종료된 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 암모니아 포화 메탄올 = 9: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 379mg (78%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.36-1.46(m, 2H), 1.89(d, 2H, J=12.5Hz), 2.10(dt, 2H, J=11.5Hz, 1.1Hz), 2.35-2.43(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.86(d, 2H, J=11.6Hz), 3.56(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 7.21(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 22

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈 에틸렌 케탈의합성:

4-피페리돈 에틸렌 케탈(12.0g)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(12.3g)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량:19.0g(이론량)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.68(t, 4H, J=5.6Hz), 2.48(br, 4H), 3.50(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.86(s, 4H), 3.88(s, 6H), 7.13(d, 1H, J=4.9Hz), 7.17(s, 2H), 7.57(s, 1H), 8.51(d, 1H, J=4.9Hz).

제조예 23

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]-4-피페리돈의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈 에틸렌 케탈(19.0g)을 THF(200㎖)에 용해하고, 1M 염산(200㎖)을 가했다. 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반한 후, 2M 수산화나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다.잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =40:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 15.0g(75%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 2.48(t, 4H, J=6.1Hz), 2.79(t, 4H, J=6.0Hz), 3.69(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.96(s, 6H), 7.24(s, 2H), 7.26(d, 1H, J=4.9Hz), 7.66(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 24

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈의 합성:

4-피페리돈 염산염 1수화물(3.07g)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(2.94g)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 3.55g(99%)

제조예 25

4-(메틸아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.00g)을 1,2-디클로로에탄(60㎖)에 용해하고, 30% 메틸아민에탄올 용액(750mg)과 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.66g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고, 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =40: 1)로 정제하고, 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 640mg (62%)

제조예 26

에틸 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트의 합성:

3,4,5-트리메톡시페닐보론산(3.7g)과 에틸 3-브로모벤조에이트(4.02g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 5.09g(92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.42(t, 3H, J=7.1Hz), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.41(q, 2H, J=7.1Hz), 6.79(s, 2H), 7.50(t, 1H, J=7.8Hz), 7.73(dt, 1H, J=7.1Hz, 1.5Hz), 8.01(dt, 1H, J=7.8Hz, 1.4Hz), 8.23(t, 1H, J=1.8Hz)

제조예 27

3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조산의 합성:

에틸 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(1.19g)를 제조예 17과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 986mg (91%)

실시예 6

4-[N-메틸-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조산(1.03g)과 4-(메틸아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리지-4-일]메틸]피페리딘(1.32g)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜표기 화합물을 2염산염으로서 얻었다.

수량: 1.44g (57%)

¹H-NMR(400MHz, 2염산염으로서 측정, DMSO-d₆) δ: 1.89(d, 2H, J=11.7Hz), 2.54-2.62(m, 2H), 2.89(s, 3H), 3.09(t, 2H, J=12.7Hz), 3.43(d, 2H, J=14.4Hz), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.91(s, 6H), 4.34(br, 3H), 6.91(s, 2H), 7.33(d, 1H, J=7.6Hz), 7.47-7.51(m, 2H), 7.54(s, 2H), 7.60(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=7.8Hz), 8.55(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 7

4-[N-메틸-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2푸말산염의 합성:

4-(메틸아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(135mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(107mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 2푸말산염으로서 얻었다.

수량: 180mg (58%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.69-1.73(m, 2H), 1.82-1.85(m, 2H), 2.03-2.08(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.48-2.51(m, 1H), 2.97-2.99(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.98(s, 6H), 6.76(s, 2H), 7.22(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.62(s, 1H), 7.80(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=2.0Hz), 8.60(d, 1H, J=4.3Hz), 8.69(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 28

1-브로모-4-클로로-3,5-디메톡시 벤젠의 합성:

4-브로모-2,6-디메톡시아닐린(232mg)의 6.0M 염산(2.5㎖) 현탁액에 크래시 얼음을 가하고, 아질산나트륨(97mg)을 물(2.0㎖)에 용해한 것을 서서히 적하했다. 혼합물을 30분간 빙욕 중에서 교반하고, 염화동(495㎖)의 농염산(2.0㎖) 용액을 가했다. 실온에서 30분간, 다시 10℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액과 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =10:1)로 정제하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량: 230mg (92%)

제조예 29

4-클로로-3,5-디메톡시페닐붕소산의 합성:

드라이아이스-메탄올 욕으로 냉각한 무수 THF(2㎖)에 아르곤 분위기하에서 n-부틸리튬의 1.57M 헥산 용액(0.8㎖)을 적하하고, 이어서, 1-브로모-4-클로로-3,5-디메톡시벤젠(160mg)의 무수 THF(2㎖) 용액을 적하했다. 혼합물을 20분간 드라이아이스-메탄올 욕중에서 교반하고, 붕산트리이소프로필(0.18㎖)을 가하고, 다시 20분간 교반했다. 다시 실온에서 1시간 교반했다. 0℃에서, 4M 염산으로 반응액의 pH를 3으로 조정하고, 다시 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 에틸아세테이트 헥산으로부터 재결정시켜 표기 화합물의 백색 분말을 얻었다.

수량: 90mg (66%)

제조예 30

에틸 2-(4클로로-3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:

4-클로로-3,5-디메톡시페닐붕소산(7.45g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(6.39g)를 제조예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을얻었다.

수량; 8.55g(77%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(t, 3H, J=7.3Hz), 4.03(s, 6H), 4.45(q, 2H, J=7.3Hz), 7.32(s, 2H), 7.80(d, 1H, J=5.1Hz), 8.27(s, 1H), 8.83(d, 1H, J=5.0Hz)

제조예 31

2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)이소니코틴산의 합성:

에틸 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트(8.55g)를 에탄올(80㎖)에 용해하고, 2M 수산화나트륨(100㎖)을 가했다. 혼합물을 가열 환류하 30분간 교반하고, 감압하 에탄올을 증류하고, 용액에 1M 염산을 가하여 중화했다. 석출한 고체를 에틸아세테이트/THF(3/1)의 혼합 용매에 용해하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 7.20g (92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 4.02(s, 6H), 7.34(s, 2H), 7.83(d, 1H, J=4.9Hz), 7.84(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 32

2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸 피리딘의 합성:

2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)이소니코틴산(7.20g)과 트리에틸아민(5.6㎖)을 THF(70㎖)에 용해하고, 0℃에서 에틸 클로로포르메이트(2.8㎖)를 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거했다. 여액에 수소화붕소나트륨(1.25g)의 수용액(4㎖)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축한 후, 잔사에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20: 1∼15:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 4.10g (60%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃+DMSO-d₆) δ: 4.01(s, 6H), 4.76(s, 2H), 7.20-7.35(m, 3H), 7.78(s, 1H), 8.62(s, 1H)

제조예 33

2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로메틸피리딘의 합성:

2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸피리딘(4.10g)을 클로로포름(20㎖)에 용해하고, 티오닐클로라이드(5.5㎖)를 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 감압하 농축한 후, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다.

수량:4.20g (96%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 4.02(s, 6H), 4.63(s, 2H), 7.26(s, 2H), 7.29(d, 1H, J=4.9Hz), 7.72(s, 1H), 8.69(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 34

1-[[ 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복사미드의 합성:

피페리딘-4-카르복사미드(301mg)와 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로메틸 피리딘(600mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 743mg (95%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.75-1.90(m, 4H), 2.07-2.25(m, 3H), 2.94(d, 2H, J=11.6Hz), 3.57(s, 2H), 4.02(s, 6H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.67(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 35

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(에톡시카르보닐아미노)피페리딘의 합성:

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복사미드(743mg)를 제조예 20과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량:887mg (이론량)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.24(t, 3H, J=7.1Hz), 1.43-1.59(m, 2H), 1.96(d, 2H, J=11.4Hz), 2.19(t, 2H, J=11.0Hz), 2.82(d, 2H, J=11.5Hz), 3.56(s, 2H), 4.02(s, 6H), 4.10(q, 2H, J=7.1Hz), 7.26(s, 2H), 7.66(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J=5.6Hz, 1.0Hz), 8.6(dd, 1H, J=4.9Hz, 0.5Hz)

제조예 36

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4메틸아미노피페리딘의 합성:

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(에톡시카르보닐아미노)피페리딘(887mg)을 제조예 21과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 195mg (27%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.35-1.49(m, 2H), 1.89(d, 2H, J=12.4Hz), 2.11(t, 2H, J=9.4Hz), 2.38-2.45(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.87(d, 2H, J=10.7Hz), 3.57(s, 2H), 4.02(s, 6H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.68(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 8

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[N-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-메틸아미노]피페리딘·4염산염의 합성:

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-메틸아미노피페리딘(195mg)과 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로메틸피리딘(152mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 4염산염으로 변환하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 300mg (75%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-1.90(m, 4H), 2.06(t, 2H, J=11.7Hz), 2.26(s, 3H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.97(d, 2H, J=11.3Hz), 3.57(s, 2H), 3.67(s, 2H), 4.01(s, 6H), 4.02(s, 6H), 7.24-7.28(m, 6H), 7.65(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.4Hz), 8.62(d, 1H, J=5.4Hz)

제조예 37

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(2.17g)을 톨루엔(40㎖)에 용해하고, p-아니시딘(900mg)과 몰리큘라 시이브스 4A(6.0g)를 가하고, 하룻밤 환류했다. 몰리큘라 시이브스를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하고, 잔사를 에탄올(40㎖)에 용해했다. 수소화붕소나트륨(276mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 혼합물을 감압 농축하고, 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.56g(55%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.48(br, 2H), 2.05(br, 2H), 2.20(br, 2H), 2.86(br, 2H), 3.23(s, 1H), 3.58(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 6.58(d, 2H, J=8.8Hz), 6.77(d, 2H, J=9.0Hz), 7.22(d, 1H, J=5.1Hz), 7.26(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 38

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트의 합성:

3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(694mg)과 에틸 2-클로로니코티네이트(608mg)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 799mg (77%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.10(t, 3H, J=7.2Hz), 3.89(s, 9H), 4.19(q,2H, J=7.2Hz), 6.79(s, 2H), 7.34(dd, 1H, J=7.8Hz, 4.8Hz), 8.06(dd, 1H, J=7.8Hz, 1.7Hz), 8.75(dd, 1H, J=4.8Hz, 1.7Hz)

제조예 39

3-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트(468mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 293mg (72%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.90(s, 9H), 4.72(S, 2H), 6.83(s, 2H), 7.32(dd, 1H, J=7.9Hz, 4.8Hz), 7.92(dd, 1H, J=7.9Hz, 1.7Hz), 8.62(dd, 1H, J=4.8Hz, 1.7Hz)

제조예 40

3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

3-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(293mg)을 제조예 3과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 311mg(이론량)

실시예 9

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(139mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(83mg)과 요드화칼륨(63mg)을 가하고, 70℃에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에테르: 메탄올 =20:1)로 정제하고, 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 16mg (8%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60(br, 2H), 1.77(br, 2H), 2.09(br, 2H), 2.93(br, 2H), 3.45(br, 1H), 3.54(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.91(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.34(s, 2H), 6.65(d, 2H, J=9.0Hz), 6.71(s, 2H), 6.74(d, 2H, J=9.0Hz), 7.16-7.19(m, 2H), 7.22(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=7.0Hz), 8.50(br, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 10

4-[N-(4메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(4-아니시디노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(1.56g)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(1.08g)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 1.17g (40%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.68-1.97(m, 4H), 2.09-2.23(m, 2H), 2.98(br, 2H), 3.54-3.66(m, 3H), 3.73(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.45(s, 2H), 6.74(d, 2H, J=9.2Hz), 6.79(d, 2H, J=9.2Hz), 7.15(s, 2H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.57(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=5.1Hz), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 41

3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질 알코올의 합성:

에틸 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(5.09g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 4.25g (97%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.87(t, 1H, J=6.0Hz), 3.89(s, 3H), 3.92(s, 6H), 4.76(d, 1H, J=5.6Hz), 6.77(s, 2H), 7.34(d, 1H, J=7.4Hz), 7.42(t, 1H, J=7.5Hz), 7.48(d, 1H, J=7.6Hz), 7.55(s, 1H)

제조예 42

3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드의 합성:

3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올(1.21g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 893mg (69%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.87(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.62(s, 2H), 6.75(s, 2H), 7.33(d, 1H, J=7.6Hz), 7.39(t, 1H, J=7.7Hz), 7.48(d, 1H, J=7.6Hz), 7.54(s, 1H)

실시예 11

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(139mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2 염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 52mg (22%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDCl₃) δ: 1.77-1.92(m, 5H), 2.14-2.20(m, 2H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.47(s, 2H), 6.70(s, 2H), 6.74-6.83(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=7.4Hz), 7.23(s, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.33(t, 1H, J=7.4Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.43(s, 1H), 7.62(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 43

에틸 6-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트의 합성:

3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(1.16g)과 에틸 6-클로로니코티네이트(1.02g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.42g(82%)

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.43(t, 3H, J=7.2Hz), 3.92(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.44(q, 2H, J=7.2Hz), 7.32(s, 2H), 7.76(d, 1H, J=8.3Hz), 8.33(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.2Hz), 9.26(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 44

5-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

에틸 6-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트(658mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 482mg (85%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.76(s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.68(d, 1H, J=7.4Hz), 7.78(dd, 1H, J=7.4Hz, 2.3Hz), 8.63(d, 1H, J=2.3Hz)

제조예 45

5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

5-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(685mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 787mg (이론량)

실시예 12

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(139mg)과 5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 13mg (5%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.76(br, 2H), 1.88(br, 2H), 2.14(br, 2H), 2.97(br, 2H), 3.51(br, 1H), 3.57(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.42(s, 2H), 6.78(br, 4H), 7.20(br, 3H), 7.23(s, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 8.58-8.60(m, 2H)

제조예 46

에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트의 합성:

3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(6.36g)과 에틸 5-브로모니코티네이트(6.90g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 7.19g (76%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(t, 3H, J=7.1Hz), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.46(q, 2H, J=7.1Hz), 6.79(s, 2H), 8.44(t, 1H, J=2.1Hz), 8.96(d, 1H, J=2.1Hz), 9.18(d, 1H, J=1.8Hz)

제조예 47

3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티네이트(7.19g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 3.83g(61%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.39(br, 1H), 4.80(s, 2H), 6.72(s, 2H), 7.89(t, 1H, J=1.2Hz), 8.47(d, 1H, J=2.1Hz), 8.63(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 48

3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(2.85g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.97g(65%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.67(s, 2H), 6.75(s, 2H), 7.87(t, 1H, J=2.1Hz), 8.59(d, 1H, J=2.0Hz), 8.76(d, 1H, J=2.1Hz)

실시예 13

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(4-아니시디노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(139mg)과 3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 14mg (5%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ : 1.73-1.75(m, 2H), 1.88(d, 2H, J=11.3Hz), 2.13(t, 2H, J=11.3Hz), 2.96(d, 2H, J=11.5Hz), 3.50(br, 1H), 3.55(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 9H), 3.96(s, 6H), 4.45(s, 2H), 6.65(s, 2H), 6.76(d, 2H, J=9.6Hz), 6.80(d, 2H, J=9.4Hz), 7.20(d, 1H, J=5.3Hz), 7.22(s, 2H), 7.59(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.7Hz), 8.62(s, 1H)

제조예 49

4-요드-2,6-디메톡시페놀의 합성:

5-요드-1,2,3-트리메톡시벤젠(3.2g)을 1,2-디클로로에탄(40㎖)에 용해하고, 염화알루미늄(1.6g)을 가했다. 혼합물을 60℃에서 4시간 교반한 후, 감압 농축했다. 잔사에 1M 수산화나트륨 용액을 가하고, 에테르로 세정했다. 이어서 수층을 산성으로 해 클로로포름으로 추출하고, 이어서, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하여 표기 화합물을 백색결정성 분말로서 얻었다.

수량: 1.0g (31%)

제조예 50

5-요드-2-이소프로폭시-1,3-디메톡시벤젠의 합성:

4-요드-2,6-디메톡시페놀(1.0g)과 탄산칼륨(983mg)을 DMF(10㎖)에 현탁하고, 2-요드프로판(507㎖)을 가했다. 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하고, 감압 농축했다. 잔사에 에틸아세테이트와 물을 가하고 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 788mg (72%)

제조예 51

4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐붕소산의 합성:

5-요드-2-이소프로폭시-1,3-디메톡시벤젠(2.25g)을 제조예 29와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.23g(74%)

제조예 52

에틸 2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성:

4-이소프로폭시 3,5-디메톡시페닐붕소산(1.23g)과 에틸 2-클로로 이소니코티네이트(0.95g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.57g (89%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.33(d, 6H, J=4.9Hz), 1.44(t, 3H, J=7.1Hz),3.95(s, 6H), 4.42-4.49(m, 3H), 7.29(s, 2H), 7.75(dd, 1H, J=4.9Hz, 1.4Hz), 8.24(s, 1H), 8.80(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 53

4-히드록시메틸-2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘의 합성:

수소화리튬알루미늄(190mg)을 THF(20㎖)에 현탁하고, 빙냉하 아르곤 분위기하에서 에틸 2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)이소니코티네이트(1.57g)의 THF(30㎖)의 용액을 적하했다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =3:1, 이어서 클로로포름: 메탄올 =15:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.31g(95%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.32(d, 6H, J=6.1Hz), 3.93(s, 6H), 4.45(quint, 1H, J=6.1Hz), 4.81(s, 2H), 7.20(d, 1H, J=5.1Hz), 7.23(s, 2H), 7.68(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 54

4-클로로메틸-2-(3,5-디메톡시-4-이소프로폭시페닐)피리딘의 합성:

4-히드록시메틸-2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘(1.49g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.33g(84%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.32(d, 6H, J=6.2Hz), 3.94(s, 6H), 4.45(quint, 1H, J=6.1Hz), 4.61(s, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.69(s, 1H), 8.66(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 55

1-[[ 2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈 에틸렌 케탈의 합성:

4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘(643mg)과 4-피페리돈 에틸렌 케탈(287mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 818mg (95%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.32(d, 6H, J=6.1Hz), 1.78(t, 4H, J=5.7Hz), 2.57(br, 4H), 3.49(s, 4H), 3.59(s, 2H), 3.94(s, 6H), 4.44(quint, 1H, J=6.1Hz), 7.21(d, 1H, J=5.1Hz), 7.23(s, 2H), 7.65(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 56

1-[[2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈의 합성:

1-[[2-(4이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈 에틸렌 케탈(818mg)을 제조예 23과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 717mg (98%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ : 1.32(d, 6H, J=6.2Hz), 2.50(t, 4H, J=6.1Hz), 2.81(t, 4H, J=6.1Hz), 3.69(s, 2H), 3.95(s, 6H), 4.45(quint, 1H, J=6.2Hz), 7.24(s, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.68(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 57

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(4이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(350mg)과 p-아니시딘(123mg)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 307mg (69%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.32(d, 6H, J=6.3Hz), 1.46-1.52(m, 2H), 2.00-2.24(m, 2H), 2.22(t, 2H, J=11.1Hz), 2.86(d, 2H, J=12.1Hz), 3.18-3.28(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.40(quint, 1H, J=6.3Hz), 6.58(d, 2H, J=6.6Hz), 6.78(d, 2H, J=6.6Hz), 7.20(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 14

1-[[2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[N-[[2-(4이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4메톡시페닐)아미노]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(4-이소프로폭시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(307mg)과 4-클로로메틸-2-(4-이소프로폭시-3.5-디메톡시페닐)피리딘(201mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 230mg (46%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.31(d, 6H, J=3.3Hz), 1.32(d, 6H, J=6.8Hz), 1.70-1.92(m, 4H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.92-3.01(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.85-3.95(m, 1H), 3.90(s, 6H), 3.93(s, 6H), 4.39-4.49(m, 4H), 6.73(d, 2H, J=4.8Hz), 6.78(d, 2H, J=4.8Hz), 7.14(s, 2H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.58(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.53(d, 1H, J=5.1Hz), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 58

4-벤질아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.40g)과 벤질아민(0.51g)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.20g (68%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.40-1.60(m, 2H), 1.88-2.09(m, 5H), 2.54(br, 1H), 2.82-2.85(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 6H), 7.18-7.31(m, 8H), 7.64(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 15

4-[N-벤질-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-벤질아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(134mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게반응시켜 얻어진 유리 염기를 4염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 43mg 17%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.63(br, 4H), 1.97(br, 2H), 2.39(br, 1H), 2.88(br, 2H), 3.49(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 6.60(s, 2H), 7.17(d, 1H, J=5.1Hz), 7.22-7.29(m, 8H), 7.56(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.0Hz), 8.50(d, 1H, J=6.4Hz), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 16

4-[N-벤질-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-벤질아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(230mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(158mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 4염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 172mg (47%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.69-1.85(m, 4H), 1.93-1.99(m, 2H), 2.56(br, 1H), 2.93-3.00(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.96(s, 6H), 3.96(s, 6H), 7.18-7.32(m, 9H), 7.38(d, 2H, J=7.1Hz), 7.59(s, 1H), 7.68(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 17

4-[N-벤질-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-벤질아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(134mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 47mg (18%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ:1.70-1.86(m, 4H), 1.96(br,2H), 2.59(br, 1H), 2.94(br, 2H), 3.51(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 6H), 3.96(s, 6H), 6.75(s, 2H), 7.18-7.30(m, 6H), 7.35-7.40(m, 5H), 7.56(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 18

4-[N-벤질-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-벤질아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(134mg)과 5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 4염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 44mg (17%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.81(br, 4H), 1.96(br, 2H), 2.55(br, 1H), 2.96(br, 2H), 3.52(s, 2H), 3.69(s, 4H), 3.89(s, 6H), 3.95(s, 6H), 3.96(s, 6H), 7.19-7.32(m, 8H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.61(d, 2H, J=7.6Hz), 7.69-7.73(m, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz), 8.63(s, 1H)

실시예 19

4-[N-벤질-N-[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-벤질아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(134mg)과 3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 4염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 26mg (10%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.83(br, 4H), 1.97(br, 2H), 2.58(br, 1H), 2.95(br, 2H), 3.53(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.93(s, 6H), 3.96(s, 6H), 6.74(s, 2H), 7.19-7.30(m, 6H), 7.36(d, 2H, J=6.8Hz), 7.60(s, 1H), 7.79(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz), 8.64(s, 1H)

제조예 59

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노메틸피페리딘(200mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(183mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 264mg (90%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.12-1.27(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.60(br, 1H), 1.74(d, 2H, J=12.9Hz), 2.54(d, 2H, J=6. 6Hz), 2.69(br, 2H), 3.87(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.03-4.14(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=3.9Hz), 7.24(s, 2H), 7.65(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 60

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]피페리딘(264mg)을 제조예 11과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 157mg (58%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.00-1.09(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.65-1.70(m, 1H), 1.79(d, 2H, J=12.7Hz), 2.21(d, 2H, J=7.4Hz), 2.23(s, 3H), 2.69(br, 2H), 3.52(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.07-4.13(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=4.9Hz), 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 61

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]피페리딘(152mg)을 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색결정으로서 얻었다.

수량: 105mg (88%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.00-1.10(m, 2H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.80(d, 2H, J=12.5Hz), 2.03(br, 1H), 2.20(d, 2H, J=8.4Hz), 2.21(s, 3H), 2.58(dt, 2H, J=12.1Hz, 2.1Hz), 3.05(d, 2H, J=12.1Hz), 3.51(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 6H), 7.20(d, 1H, J=5.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.65(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.9Hz)

실시예 20

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2옥살산염의 합성:

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노메틸]피페리딘(96mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(73mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2 옥살산염으로 하여 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.

수량: 109mg (40%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.19-1.27(m, 2H), 1.56(br, 1H), 1.81(d, 2H, J=11.1Hz), 1.99-2.04(m, 2H), 2.23(s, 5H), 2.88(d, 2H, J=11.1Hz), 3.53(s, 4H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.96(s, 6H), 7.20(br, 2H), 7.23(s, 4H), 7.61(s, 1H), 7.64(s, 1H), 8.58(d, 2H, J=4.9Hz)

제조예 62

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.40g)과 3,5-디메톡시아닐린(722mg)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 800mg (41%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.40-1.90(m, 2H), 1.95-2.50(m, 4H), 2.93(br, 2H), 3.31(br, 1H), 3.65(br, 2H), 3.72(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.96(s, 6H), 5.76(s, 2H), 5.85(s, 1H), 7.20-7.35(m, 3H), 7.73(br, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 21

4-[N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(148mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 29mg (11%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-1.63(m, 2H), 1.79(d, 2H, J=11.7Hz), 2.13(t, 2H, J=11.4Hz), 2.94(d, 2H, J=11.3Hz), 3.54(s, 2H), 3.71(s, 6H), 3.78-3.84(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.41(s, 2H), 5.84(s, 2H), 6.72(s, 2H), 7.09-7.24(m, 5H), 7.53(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=6.6Hz), 8.51(dd, 1H, J=4.7Hz, 1.6Hz), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 63

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트의 합성:

3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(649mg)과 에틸 2-브로모 벤조에이트(479mg)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 655mg (69%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.04(t, 3H, J=7.2Hz), 3.86(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.12(q, 2H, J=7.2Hz), 6.54(s, 2H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.51(t, 1H, J=7.8Hz), 7.77(d, 1H, J=6.8Hz)

제조예 64

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올의 합성:

에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(655mg)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 630mg (이론량)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.85(s, 6H), 3.90(s, 3H), 4.61(s, 2H), 6.61(s, 2H), 7.26-7.39(m, 3H), 7.53(d, 1H, J=6.8Hz)

제조예 65

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드의 합성:

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올(630mg)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 615mg (이론량)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.87(s, 6H), 3.90(s, 3H), 4.53(s, 2H), 6.66(s, 2H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H)

실시예 22

4-[N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(148mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 20mg (8%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.50-1.90(m, 4H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.92(br, 2H), 3.52(br, 3H), 3.68(s, 6H), 3.85(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.31(s, 2H), 5.85(br, 3H), 6.52(s, 2H), 7.05-7.27(m, 6H), 7.34(s, 1H), 7.51(s, 1H), 8.56(s, 1H)

실시예 23

4-[N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(148mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 40mg (18%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.68-1.90(m, 4H), 2.12-2.22(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.71(s, 6H), 3.81-3.83(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.52(s, 2H), 5.89-5.94(m, 3H), 7.14(d, 1H, J=5.3Hz), 7.16(s, 2H), 7.20(d, 1H, J=3.7Hz), 7.22(s, 2H), 7.54-7.60(m, 2H), 8.55(d, 1H, J=5.1Hz), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 24

4-[N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(148mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 41mg (16%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.78-1.88(m, 4H), 2.16(t, 2H, J=10.7Hz), 2.96(d, 2H, J=11.3Hz), 3.56(s, 2H), 3.70(s, 6H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.54(s, 2H), 5.95(s, 2H), 6.71(s, 2H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.31-7.39(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.59(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 25

4-[N-(3,5-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(148mg)과 5클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 23mg (10%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.64(br, 2H), 1.82(br, 2H), 2.10(br, 2H), 2.94(br, 2H), 3.48-3.60(m, 3H), 3.64(s, 6H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.87(s, 6H), 3.90(s, 6H), 4.46(s, 2H), 5.85(br, 3H), 7.05-7.24(m, 6H), 7.53-7.54(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.54(br, 1H)

제조예 66

에틸 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트의 합성:

3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(2.01g)과 에틸 4-브로모벤조에이트(2.29g)를 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 2.99g(95%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.42(t, 3H, J=7.2Hz), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.38(q, 2H, J=7.2Hz), 6.81(s, 2H), 7.62(d, 2H, J=8.2Hz), 8.10(d, 2H, J=8.2Hz)

제조예 67

4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올의 합성:

에틸 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조에이트(2.99g)를 제조예 2와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.83g (71%)

제조예 68

4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드의 합성:

4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질알코올(1.83g)을 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.65g(84%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.65(s, 2H), 6.77(s, 2H), 7.46(d, 2H, J=8.0Hz), 7.55(d, 2H, J=8.0Hz)

실시예 26

4-[N-(3,5디메톡시페닐)-N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(148mg)과 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 35mg (14%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.80-1.89(m, 4H), 2.17(br, 2H), 3.57(s, 2H), 3.70(s, 6H), 3.77-3.84(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.52(s, 2H), 5.93(s, 2H), 6.74(s, 2H), 7.19-7.22(m, 4H), 7.31(d, 2H, J=8.2Hz), 7.46(d, 2H, J=8.2Hz), 7.60(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 69

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.40g)과 3,4-메틸렌디옥시아닐린(646mg)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 810mg (43%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.63(br, 2H), 2.02-2.60(m, 4H), 2.80-3.15(m, 2H), 3.25(br, 1H), 3.70(br, 2H), 3.88(s, 3H), 3.96(s, 6H), 5.83(s, 2H),6.02(d, 1H, J=8.3Hz), 6.22(s, 1H), 6.61(d, 1H, J=8.3Hz), 7.18-7.28(m, 3H), 7.64(br, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 27

4-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(119mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리지(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 30mg (14%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.45-2.25(m, 6H), 2.90(br, 2H), 3.40(br, 1H), 3.55(br, 2H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 9H), 3.93(s, 6H), 4.28(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.10(br, 1H), 6.28(s, 1H), 6.58(d, 1H,J=8.4Hz), 6.67(s, 2H), 7.12-7.30(m, 4H), 7.52(br, 1H), 7.75(br, 1H), 8.51(br, 1H), 8.57(br, 1H)

실시예 28

4-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(119mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 13mg (6%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.61(br, 2H), 1.78(br, 2H), 2.10(br, 2H), 2.91(br, 2H), 3.50-3.54(m, 3H), 3.87(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.99(s, 6H), 4.26(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.12(d, 1H, J=8.6Hz), 6.32(s, 1H), 6.53(s, 2H), 6.62(d, 1H, J=8.6Hz), 7.17-7.26(m, 6H), 7.42(br,1H), 7.55(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 29

4-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]피페리딘(119mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 52mg (25%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-1.95(m, 4H), 2.20(br, 2H), 3.00(br, 2H), 3.58(br, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.94(s, 6H), 4.41(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.17(d, 1H, J=8.4Hz), 6.39(s, 1H), 6.62(d, 1H, J=8.4Hz), 7.12-7.13(m, 3H), 7.18(d, 1H, J=4.1Hz), 7.23(br,2H), 7.54(br, 2H), 8.51(br, 1H, J=5.1Hz), 8.57(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 30

4-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(119mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 58mg (29%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-1.97(m, 4H), 2.15(br, 2H), 3.00(br, 2H), 3.58(br, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 9H), 3.94(s, 6H), 4.43(s, 2H), 5.81(s, 2H), 6.21(br, 1H), 6.42(s, 1H), 6.62(d, 1H, J=8.4Hz), 6.69(s, 2H), 7.18(d, 1H, J=4.9Hz), 7.22-7.39(m, 6H), 7.60(br, 1H), 8.57(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 31

4-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(119mg)과 5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 69mg (27%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.71-1.88(m, 4H), 2.14(d, 2H, J=11.2Hz), 2.97(d, 2H, J=11.5Hz), 3.45-3.52(m, 1H), 3.56(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.12(s, 2H), 5.85(s, 2H), 6.24(dd, 1H, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.45(d, 1H, J=2.4Hz), 6.64(d, 1H, J=8.5Hz), 7.20-7.21(m, 1H), 7.21(s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.58-7.65(m, 3H), 8.57(d, 1H,J=1.5Hz), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 32

4-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3,4-메틸렌디옥시페닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(119mg)과 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 얻어진 유리 염기를 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 29mg (14%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.62-2.00(m, 4H), 2.20(br, 2H), 2.99(br, 2H), 3.58(br, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.89(s, 6H), 4.41(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.19(d, 1H, J=8.6Hz), 6.39(s, 1H), 6.63(d, 1H, J=8.4Hz), 6.72(s, 2H), 7.18(d, 1H, J=5.1Hz), 7.23(s, 2H), 7.29(d, 2H, J=8.0Hz), 7.43(d, 2H, J=8.2Hz), 7.60(br, 1H), 8.57(d, 1H,J=4.9Hz)

제조예 70

4-[N-메틸-N-[(2-니트로벤젠)술포닐]아미노메틸]-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성

4-클로로메틸-2-(3.4.5-트리메톡시페닐)피리딘(232mg), N-메틸-2-니트로벤젠 술폰아미드(171mg)와 탄산칼륨(138mg)을 아세토니트릴(10㎖)에 현탁하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 362mg (97%)

제조예 71

4-(N-메틸아미노메틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:

4-[N-메틸-N-[(2-니트로벤젠)술포닐]아미노메틸]-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(691mg)과 탄산칼륨(203mg)을 아세토니트릴(20㎖)에 현탁하고, 티오페놀(228㎕)을 가했다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 감압하 농축했다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =40: 1∼10: 1)로 정제하고, 표기 화합물을 얻었다.

수량: 356mg (84%)

실시예 33

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노카르보닐]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]피페리딘·말레인산염의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘-4-카르복실산(98mg)과 4-(N-메틸아미노메틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(73mg)을 실시예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 말레인산염으로서 얻었다.

수량: 145mg (75%)

¹H-NMR(400MHz, 말레인산으로서 측정, DMSO-d₆) δ: 1.89-1.97(m, 4H), 2.75-2.96(m, 3H), 3.03(s, 3H), 3.27(d, 2H, J=12.0Hz), 3.78(s, 3H), 3.79(s,3H), 3.87(s, 6H), 3.90(s, 6H), 4.09(s, 2H), 4.64(s, 2H), 6.14(s, 2H), 7.09(d, 1H, J=5.0Hz), 7.33(s, 2H), 7.37(d, 1H, J=5.0Hz), 7.38(s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.0Hz), 8.67(d, 1H, J=5.0Hz)

제조예 72

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[N-[(2-니트로벤젠)술포닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피롤리딘의 합성:

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(2-니트로벤젠)술포닐아미노]피롤리딘(72mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(57mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 무색 무정형 결정으로서 얻었다.

수량: 103mg (85%)

제조예 73

(3S)-3-[N-[(2-니트로벤젠)술포닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피롤리딘의 합성:

(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[N-[(2-니트로벤젠)술포닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피롤리딘(103mg)을 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물의 황색 무정형 결정을 얻었다.

수량: 72mg (84%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.66-1.75(m, 1H), 2.03-2.05(m, 1H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.39(br, 1H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.59-4.67(m, 1H), 4.70(s, 2H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.20(s, 2H), 7.52-7.64(m, 4H), 7.95(dd, 1H, J=7.9Hz, 1.1Hz), 8.52(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 74

(3S)-3-[N-[(2-니트로벤젠)술포닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘의 합성:

(3S)-3-[N-[(2-니트로벤젠)술포닐]-N-[[21(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피롤리딘(72mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(40mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 황색 무정형 결정으로서 얻었다.

수량: 97mg (91%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.59(br, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.20-2.30(m, 2H), 2.55(dd, 1H, J=10.5Hz, 8.2Hz), 2.78(dd, 1H, J=10.6Hz, 3.2Hz), 2.87(t, 1H, J=7.2Hz), 3.50(d, 1H, J=13.7Hz), 3.64(d, 1H, J=7.2Hz), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 6H), 3.93(s, 6H), 4.83(d, 2H, J=4.5Hz), 7.07(d, 1H, J=5.1Hz), 7.10(d, 1H, J=4.9Hz), 7.15(s, 2H), 7.17(s, 2H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.50-7.55(m, 3H), 7.61(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=7.4Hz), 8.45(d, 1H, J=4.9Hz), 8.51(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 34

(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-3-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸아미노]피롤리딘·3염산염의 합성:

(3S)-3-[N-(2-니트로벤젠술포닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피롤리딘(97mg)을 제조예 14와 동일하게 처리하고, 이어서 통상의 방법에 따라 3염산염으로 하여 표기 화합물의 황색 분말을 얻었다.

수량: 80mg (89%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.71(br, 2H), 2.19-2.21(m, 1H), 2.52-2.55(m, 2H), 2.73-2.77(m, 2H), 3.39(br, 1H), 3.66(d, 1H, J=13.7Hz), 3.71(d, 1H, J=13.9Hz), 3.82(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.95(s, 12H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.24(s, 2H), 7.63(s, 2H), 8.59(d, 1H, J=4.3Hz), 8.60(d, 1H, J=4.3Hz)

실시예 35

4-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·말레인산염의 합성:

3-(3,4,5-트리메톡시페닐) 벤조산(69mg)과 4-아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(114mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시키고, 이어서, 말레인산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 100mg (56%)

¹H-NMR(400MHz, 말레인산염으로서 측정, DMSO-d₆) δ: 1.85-2.10(m, 4H), 2.77-2.93(m, 2H), 3.20-3.31(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.91(s, 6H), 3.98-4.07(m, 1H), 4.13(s, 2H), 6.15(s, 2H), 6.94(s, 2H), 7.40-7.52(m, 4H), 7.73-7.80(m, 2H), 8.02-8.10(m, 3H), 8.67-8.68(m, 1H)

실시예 36

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-(메틸아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(2.67g)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(2.12g)을 실시예 2와 동일하게 반응시키고, 이어서 4염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 2.55g(46%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.66-1.74(m, 2H), 1.82(d,2H, J=10.7Hz), 2.04(t, 2H, J=11.0Hz), 2.25(s, 3H), 2.45-2.51(m, 1H), 2.98(d, 2H, J=11.7Hz), 3.55(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.96(s, 6H), 3.97(s, 6H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.24(s, 2H), 7.25(s, 2H), 7.62(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz), 8.60(d, 1H, J=5.3Hz)

제조예 75

1-(에톡시카르보닐)-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸아미노]피페리딘의 합성:

1-(에톡시카르보닐)피페리딘(341mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(300mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 438mg (이론량)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.25(t, 3H, J=7.1Hz), 1.27-1.34(m, 2H), 1.60(br, 1H), 1.90(d, 2H, J=10.9Hz), 2.67-2.72(m, 1H), 2.87(t, 2H, J=11.5Hz), 3.90(s, 3H), 3.91(br, 2H), 3.96(s, 6H), 4.09(br, 2H), 4.12(q, 2H, J=7.0Hz), 7.21(d, 1H, J=3.5Hz), 7.24(s, 2H), 7.65(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 76

1-(에톡시카르보닐)-4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(에톡시카르보닐)-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸아미노]피페리딘(438mg)을 제조예 11과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 235mg (52%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.26(t, 3H, J=7.1Hz), 1.42-1.57(m, 2H), 1.82(d, 2H, J=11.9Hz), 2.24(s, 3H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.75(t, 2H, J=12.0Hz), 3.65(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.13(q, 2H, J=7.0Hz), 4.23(br, 2H), 7.22(dd, 1H, J=5.0Hz, 1.3Hz), 7.24(s, 2H), 7.63(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.5Hz)

제조예 77

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(에톡시카르보닐)-4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(100mg)을 에탄올(2㎖)에 용해하고, 4M 수산화나트륨(8㎖)을 가하고, 110℃에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20:1)로 정제하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 73mg (88%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.50-1.55(m, 2H), 1.84(d, 2H, J=12.0Hz), 1.99(br, 1H), 2.25(s, 3H), 2.55-2.63(m, 3H), 3.16(d, 2H, J=12.2Hz), 3.65(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 7.22(d, 1H, J=6.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 37

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(73mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(58mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시키고, 이어서 4염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 126mg (84%)

실시예 38

4-[N-메틸-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2푸말산염의 합성:

4-(메틸아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(111mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(88mg)를 실시예 2와 동일하게 반응시켜, 이어서 2푸말산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 59mg (23%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.70-1.77(m, 2H), 1.85-1.87(m, 2H), 2.03-2.08(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.98(d, 2H, J=11.3Hz), 3.56(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 3.98(s, 6H), 6.79(s, 2H), 7.22(d, 1H, J=4.9Hz), 7.28(s, 2H), 7.31(d, 1H, J=7.6Hz), 7.38(t, 1H, J=7.4Hz), 7.45(d, 1H, J=7.6Hz), 7.51(s, 1H), 7.63(s,1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 39

1-[[2-(4-히드록시-3.5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[N-[[2-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-메틸아미노]피페리딘·4염산염의 합성:

4-[N-메틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]아미노]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(100mg)을 염화 메틸렌(5㎖)에 용해하고, 0℃ 요드화트리메틸실란(173㎕)을 가하고, 0℃에서 2시간, 다시 실온에 되돌려 밤새 교반했다. 0℃에서 소량의 물, 에틸아세테이트, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 분취 박층크로마토그래피 실리카겔(클로로포름: 암모니아 포화 메탄올= 15: 1)에서 정제하고, 염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 50 mg (52.3%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.68-1.89(m, 4H), 2.03-2.12(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.48-2.60(m, 1H), 2.98-3.05(m, 2H), 3.57(s, 2H),3.65(s, 2H), 3.94(s, 6H), 3.95(s, 6H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.26(s, 2H), 7.27(s, 2H), 7.62-7.68(m, 2H), 8.56(d, 1H, J=5.3Hz), 8.58(d, 1H, J=5.2Hz)

제조예 78

1-(에톡시카르보닐)-4-[N-에틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(에톡시카르보닐)-4-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸아미노]피페리딘(400mg)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(13mg)과 요드화에틸(145mg)을 가하고, 봉관중 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =30: 1)로 분리하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 242mg (57%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.04(t, 3H, J=7.1Hz), 1.25(t, 3H, J=7.1Hz), 1.43-1.52(m, 2H), 1.79(d, 2H, J=11.5Hz), 2.60(q, 2H, J=7.0Hz), 2.66-2.76(m, 3H), 3.70(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.12(q, 2H, J=7.0Hz), 4.20(br,2H), 7.23(s, 2H), 7.26(d, 1H, J=5.7Hz) 7.67(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 79

4-[N-에틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(에톡시카르보닐)-4-[N-에틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]아미노]피페리딘(242mg)을 제조예 77과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.

수량: 150mg (74%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.02(t, 3H, J=7.0Hz), 1.43-1.52(m, 2H), 1.70(br, 1H), 1.79(d, 2H, J=12.3Hz), 2.53-2.67(m, 5H), 3.13(d, 2H, J=11.9Hz), 3.71(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 7.24(s, 2H), 7.27(d, 1H, J=5.1Hz), 7.68(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=4.3Hz)

실시예 40

4-[N-에틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-[N-에틸-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(65mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(50mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜, 이어서 4염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 121mg (90%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.03(t, 3H, J=7.1Hz), 1.64-1.69(m, 2H), 1.77(d, 2H, J=10.7Hz), 2.01(t, 2H, J=10.8Hz), 2.55-2.64(m, 3H), 2.95(d, 2H, J=11.1Hz), 3.53(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.97(s, 12H), 7.20-7.27(m, 6H), 7.60(s, 1H), 7.68(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=4.9Hz), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 80

4-(시클로헥실아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(400mg)과 시클로헥실아민(134mg)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 342mg (69%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.05-1.30(m, 6H), 1.38-1.52(m, 2H), 1.53-1.80(m, 3H), 1.87(br, 4H), 2.07(t, 2H, J=10.7Hz), 2.59(br, 2H), 3.54(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 7.19(d, 1H, J=4.9Hz). 7.24(s, 2H), 7.64(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 41

4-[N-시클로헥실-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-(시클로헥실아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(342mg)과 4클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(252mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 4염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 55mg (8%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.0.-1.39(m, 6H), 1.58-1.88(m, 8H), 2.07(br, 2H), 2.61(br, 2H), 2.96(br, 2H), 3.57(br, 2H), 3.85(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 12H), 7.19-7.28(m, 6H), 7.70(br, 2H), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 81

4-아닐리노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.1g)과 아닐린(344mg)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.09g(81%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.53(br, 2H), 2.02-2.13(m, 2H), 2.16-2.32(m, 2H), 2.86(br, 2H), 3.32(br, 1H), 3.59(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 6H), 6.57(d, 2H, J=8.6Hz), 6.66(t, 1H, J=7.3Hz), 7.14(t, 2H, J=7.9Hz), 7.20-7.24(m, 5H), 7.65(br, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 42

4-[N-페닐-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-아닐리노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(1.64g)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(1.33g)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 635mg (20%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-2.00(m, 4H), 2.10-2.35(m, 2H), 2.99(br, 2H), 3.58(br, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.94(s, 6H), 4.52(s, 2H), 6.66-6.78(m, 3H), 7.13-7.28(m, 8H), 7.54(br, 2H), 8.52(d, 1H, J=5.1Hz), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 82

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈 에틸렌 케탈의 합성:

4-피페리돈 에틸렌 케탈(573mg)과 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로메틸피리딘(1.199)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량:1.67g (이론량)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.78(t, 4H, J=5.6Hz), 2.58(br, 4H), 3.61(s, 2H), 3.67(s, 4H), 4.02(s, 6H), 7.25-7.29(m, 3H), 7.68(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 83

1-[[2-(4클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈의 합성:

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈 에틸렌 케탈(1.67g)을 제조예 23과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.29g (89%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 2.50(t, 4H, J=5.8Hz), 2.81(t, 4H, J=5.8Hz), 3.71(s, 2H), 4.02(s, 6H), 7.26(s, 2H), 7.33(d, 1H, J=4.3Hz), 7.70(s, 1H), 8.66(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 84

4-아닐리노-1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(600mg)과 아닐린(0.18㎖)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 465mg (63%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.49-1.69(m, 2H), 2.08(d, 2H, J=7.8Hz), 2.23(t, 2H, J=9.3Hz), 2.87(d, 2H, J=7.8Hz) 3.34(br, 1H), 3.60(s, 2H), 4.02(s, 6H), 6.60(d, 2H, J=7.6Hz), 6.69(t, 1H, J=7.3Hz), 7.10-7.20(m, 2H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.67(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=5.2Hz)

실시예 43

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[N-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-페닐아미노]피페리딘·3염산염의 합성:

4-아닐리노-1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(230mg)과 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4클로로메틸 피리딘(157mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 104mg (24%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.70-1.85(m, 4H), 2.20(t, 2H, J=2.3Hz), 3.00(d, 2H, J=1.3Hz), 3.59(s, 2H), 3.96(s, 6H), 4.00(s, 6H), 4.56(s, 2H), 6.65-6.78(m, 3H), 7.16(s, 2H), 7.18-7.28(m, 6H), 7.59(s, 1H), 7.62(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.1Hz), 8.57(d, 1H, J=4.8Hz)

제조예 85

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(4-클로로-3,5디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(690mg)과 p-아니시딘(283mg)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 646mg (72%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45-1.55(m, 2H), 2.05(d, 2H, J=11.7Hz), 2.20(t, 2H, J=11.2Hz), 2.87(d, 2H, J=11.7Hz), 3.20-3.35(m, 1H), 3.59(s, 2H), 3.74(s, 2H), 4.02(s, 6H), 6.58(d, 2H, J=8.7Hz), 6.77(d, 2H, J=8.7Hz), 7.25-7.28(m, 3H), 7.67(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 44

1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-[N-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4메톡시페닐)아미노]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-[[2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(271mg)과 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-클로로메틸 피리딘(173mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 324mg (67%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.65-1.90(m, 4H), 2.16(t, 2H, J=10.4Hz), 2.97(d, 2H, J=7.5Hz), 3.54-3.60(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.00(s, 6H), 4.46(s, 2H), 6.74(d, 2H, J=9.4Hz), 6.79(d, 2H, J=9.4Hz), 7.16(s, 2H), 7.20-7.29(m, 4H), 7.59(s, 1H), 7.62(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=4.8Hz), 8.60(d, 1H, J=4.8Hz)

제조예 86

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.40g)과 3-메틸티오아닐린(655mg)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.01g (54%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44-1.60(m, 2H), 1.98-2.10(m, 2H), 2.23(br, 2H), 2.42(s, 3H), 2.88(br, 2H), 3.30(br, 1H), 3.59(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 6H), 6.35(d, 1H, J=7.6Hz), 6.47(s, 1H), 6.55(d, 1H, J=8.6Hz), 7.05(t, 1H, J=7.9Hz), 7.20(d, 1H, J=4.9Hz), 7.24(s, 2H), 7.68(br, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 45

4-[N-(3-메틸티오페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 45mg (18%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.58-1.71(s, 2H), 1.79(d, 2H, J=10.7Hz), 2.16(t, 2H, J=11.2Hz), 2.38(s, 3H), 2.96(d, 2H, J=11.2Hz), 3.56(s, 3H), 3.68-3.97(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 9H), 3.96(s, 9H), 4.42(s, 2H), 6.45(d, 1H, J=8.3Hz), 6.52(s, 1H), 6.61(d, 1H, J=7.3Hz), 6.74(s, 2H), 7.11(t, 1H, J=8.1Hz), 7.15-7.26(m, 4H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.8Hz), 8.53(d, 1H, J=3.2Hz), 8.59(d, 1H, J=4.8Hz)

실시예 46

4-[N-(3-메틸티오페닐)-N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 51mg (23%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.56-1.73(m, 2H), 1.78-1.87(m, 2H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.91-2.98(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.88(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.35(s, 2H), 6.47(d, 1H, J=8.2Hz), 6.53-6.62(m, 5H), 7.09(t, 1H, J=8.0Hz), 7.18-7.40(m, 6H), 7.54(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.7Hz)

실시예 47

4-[N-(3-메틸티오페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·푸말산염의 합성:

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 4-클로로메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 푸말산염으로 하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량: 14mg (5%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.76-1.86(m, 5H), 2.17-2.23(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.97-3.00(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.54(s, 2H), 6.47-6.50(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.15(s, 2H), 7.20-7.21(m, 1H), 7.22(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.59(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 48

4-[N-(3-메틸티오페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 60mg (24%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.65-1.91(m, 4H), 2.18(t, 2H, J=10.5Hz), 2.38(s, 3H), 2.97(d, 2H, J=10.9Hz), 3.58(s, 2H), 3.70-3.85(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.56(s, 2H), 6.52(d, 1H, J=8.4Hz), 6.59(d, 1H, J=7.6Hz), 6.65(s, 1H), 6.72(s, 2H), 7.10(t, 2H, J=8.0Hz), 7.19-7.25(m, 4H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.60(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=7.8Hz)

실시예 49

4-[N-(3-메틸티오페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 22mg (9%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.50-2.05(m, 4H), 2.20(br, 2H), 2.37(s, 3H), 3.05(br, 2H), 3.50-3.70(br, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.92(s, 6H), 3.95(s, 6H), 4.52(s, 2H), 6.49(d, 1H, J=8.3Hz), 6.62(br, 2H), 7.09(t, 1H, J=8.2Hz), 7.18-7.30(m, 6H), 7.58(s, 2H), 8.54(br, 1H), 8.60(br, 1H)

실시예 50

4-[N-(3-메틸티오페닐)-N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(3-메틸티오아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 57mg (22%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.58-1.83(m, 4H), 2.20(t, 2H, J=11.3Hz), 2.39(s, 3H), 2.98(d, 2H, J=11.1Hz), 3.58(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.53(s, 2H), 6.51(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.60(d, 1H, J=8.0Hz), 6.64(s, 1H), 6.75(s, 2H), 7.10(t, 1H, J=8.1Hz), 7.24-7.33(m, 4H), 7.47(d, 2H, J=8.0Hz), 7.61(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.0Hz)

제조예 87

4-프로파길아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(400mg)과 프로파길아민(80mg)을 제조예 25와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 227mg (63%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.38-1.51(m, 2H), 1.83-1.86(m, 3H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.21(s, 1H), 2.74(br, 1H), 2.83-2.87(m, 2H), 3.45(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.96(s, 6H), 7.19(d, 1H, J=4.9Hz), 7.24(s, 2H),7.65(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 51

4-[N-프로파길-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·4염산염의 합성:

4-프로파길아미노-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(227mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(226mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 4염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량:128mg (23%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.48-2.40(m, 7H), 2.72(br, 1H), 3.02(br, 2H), 3.39(s, 2H), 3.64(br, 2H), 3.84(s, 2H), 3.91(s, 6H), 3.98(s, 6H), 3.99(s, 6H), 7.22-7.29(m, 6H), 7.66(br, 2H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz), 8.62(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 88

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.40g)과 5-아미노인덴(680mg)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.22g (59%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.40-1.57(m, 2H), 2.00-2.15(m, 5H), 2.9-2.25(m, 2H), 2.77-2.93(m, 6H), 3.30(br, 1H), 3.58(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 6.41(d, 1H, J=8.0Hz), 6.52(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.0Hz), 7.21-7.26(m, 3H), 7.64(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 52

4-[N-(인덴-5-일)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1 -[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(142mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 90mg (41%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.54-1.67(m, 2H), 1.74-1.83(m, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.09-2.19(m, 2H), 2.77-2.84(m, 4H), 2.90-2.98(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.64-3.74(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.41(s, 2H), 6.49(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.59(s, 1H), 6.74(s, 2H), 7.04(d, 1H, J=8.2Hz), 7.15-7.20(m, 2H), 7.22(s, 2H), 7.54(s, 1H), 7.77(dd, 1H, J=7.8Hz, 1.4Hz), 8.52(dd, 1H, J=4.7Hz, 1.8Hz), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 53

4-[N-(인덴-5-일-N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(142mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 115mg (47%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.56-1.66(m, 2H), 1.80-1.83(m, 2H), 2.00-2.05(m, 2H), 2.11-2.18(m, 2H), 2.77-2.83(m, 4H), 2.92-2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.72(br, 1H), 3.87(s, 6H), 3.90(s, 3H) 3.92(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.34(s, 2H), 6.49(d, 1H, J=8.3Hz), 6.56(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.02(d, 1H, J=8.3Hz), 7.17-7.27(m, 5H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.54(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 54

4-[N-(인덴-5-일)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(142mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량: 23mg (9%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-1.95(m, 4H), 2.00(quint, 2H, J=7.3Hz), 2.20(br, 2H), 2.75-2.81(m, 4H), 2.99(br, 2H), 3.58(br, 2H), 3.77(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.94(s, 6H), 4.49(s, 2H), 6.51(d, 1H, J=8.3Hz), 6.62(s, 1H), 7.02(d, 1H, J=8.0Hz), 7.16(s, 2H), 7.18-7.22(m, 4H), 7.57(br, 2H), 8.52(d, 1H, J=4.9Hz), 8.57(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 55

4-[N-(인덴-5-일)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(60mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 18mg (19%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.60-1.95(m, 4H), 2.00(quint, 2H, J=7.2Hz), 2.20(br, 2H), 2.75-2.81(m, 4H), 2.95(br, 2H), 3.60(br, 2H), 3.85(br, 1H, 3.86(s, 3H), 3.87(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.51(s, 2H), 6.54(d, 1H, J=8.2Hz), 6.66(s, 1H), 6.70(s, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.4Hz), 7.19(d, 1H, J=4.9Hz), 7.19-7.42(m, 6H), 8.59(br, 1H)

실시예 56

4-[N-(인덴-5-일)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 138mg (63%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.71-1.91(m, 4H), 1.98-2.06(m, 2H), 2.13-2.22(m, 2H), 2.76-2.84(m, 4H), 2.94-3.05(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.69-3.78(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.50(s, 2H), 6.57(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.3Hz), 6.67(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=8.4Hz), 7.20-7.22(m, 1H), 7.22(s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.65(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.2Hz), 8.58-8.62(m, 2H)

실시예 57

4-[N-(인덴-5-일)-N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(5-인다닐아미노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(143mg)과 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 95mg (39%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.74-1.90(m, 4H), 2.01-2.06(m, 2H), 2.16-2.22(m, 2H), 2.78-2.84(m, 4H), 2.96-2.99(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.72(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.51(s, 2H), 6.55(d, 1H, J=8.3Hz), 6.67(s, 1H), 6.72(s, 2H), 7.04(d, 1H, J=8.3Hz), 7.20(d, 1H, J=5.1Hz), 7.23(s, 2H), 7.35(d, 2H, J=8.1Hz), 7.47(d, 2H, J=8.1Hz), 7.61(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 89

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-피페리돈(1.24g)과 4-부틸아닐린(149mg)을 제조예 37과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 1.23g (72%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 0.82(t, 3H, J=7.3Hz), 1.20-1.30(m, 2H), 1.38-1.50(m, 4H), 1.92-2.25(m, 4H), 2.40(t, 2H, J=7.7Hz), 2.77(br, 2H), 3.21(br, 1H), 3.50(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.89(s, 6H), 6.45(d, 2H, J=7.8Hz), 6.89(d, 2H, J=8.0Hz), 7.13(d, 1H, J=4.9Hz), 7.18(s, 2H), 7.58(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 58

4-[N-(4-부틸페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(147mg)과 3-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 58mg (27%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 0.91(t, 3H, J=7.3Hz), 1.32-1.35(m, 2H), 1.50-1.70(m, 4H), 1.75(br, 2H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.49(t, 2H, J=7.6Hz), 2.95(br, 2H), 3.55(s, 2H), 3.70(br, 1H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.41(s, 2H), 6.59(d, 2H, J=8.8Hz), 6.74(s, 2H), 7.00(d, 2H, J=8.6Hz), 7.16-7.17(m, 1H), 7.19(d, 1H, J=4.9Hz), 7.22(s, 2H), 7.54(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=7.5Hz), 8.52(br, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 59

4-[N-(4-부틸페닐)-N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(147mg)과 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 59mg (24%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 0.90(t, 3H, J=7.4Hz), 1.25-1.41(m, 2H), 1.48-1.75(m, 4H), 1.81(d, 2H, J=11.7Hz), 2.13(t, 2H, J=11.2Hz), 2.48(t, 2H, J=7.5Hz), 2.93(d, 2H, J=11.2Hz) 3.55(s, 2H), 3.65-3.80(m, 1H), 3.87(s, 6H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 1H), 3.96(s, 6H), 4.33(s, 2H), 6.56(s, 2H), 6.60(d, 2H, J=8.5Hz), 6.98(de, 2H, J=81.5Hz), 7.18(d, 1H, J=4.9Hz), 7.21(s, 2H), 7.20-7.37(m, 3H), 7.41(br, 1H), 7.54(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 60

4-[N-(4-부틸페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(196mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(129mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수량: 20mg (6%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 0.88(t, 3H, J=7.3Hz), 1.20-1.35(m, 2H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.62-2.02(m, 4H), 2.20(br, 2H), 2.46(t, 2H, J=7.3Hz), 3.05(br, 2H), 3.60(br, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.94(s, 6H), 4.49(s, 2H), 6.62(d, 2H), 6.98(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13(s, 2H), 7.15-7.40(m, 4H), 7.55(br, 2H), 8.52(d, 1H, J=4.9Hz), 8.60(br, 1H)

실시예 61

4-[N-(4-부틸페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(147mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 102mg (42%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 0.90(t, 3H, J=7.4Hz), 1.30-1.36(m, 2H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.76-1.89(m, 4H), 2.19(br, 2H), 2.48(t, 2H, J=7.8Hz), 2.97(br, 2H), 3.58(s, 2H), 3.86(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.54(s, 2H), 6.68(d, 2H, J=8.6Hz), 6.72(s, 2H), 7.00(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20-7.27(m, 2H), 7.23(s, 2H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.62(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

실시예 62

4-[N-(4-부틸페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(147mg)과 5-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(114mg)을 실시예 9와동일하게 반응시키고, 이어서, 3염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 65mg (21%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 0.90(t, 3H, J=7.3Hz), 1.32-1.36(m, 2H), 1.50-1.54(m, 2H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.17(br, 2H), 2.49(t, 2H, J=7.7Hz), 2.96(br, 2H), 3.58(s, 2H), 3.75(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.50(s, 2H), 6.68(d, 2H, J=8.6Hz), 7.00(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20-7.22(m, 3H), 7.23(s, 2H), 7.58-7.66(m, 3H), 8.59(br, 1H), 8.60(br, 1H)

실시예 63

4-[N-(4-부틸페닐)-N-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘.2염산염의 합성:

4-(4-부틸아닐리노)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘(147mg)과 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(114mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시키고, 이어서, 2염산염으로 하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 82mg (33%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 0.90(t, 3H, J=7.3Hz), 1.30-1.36(m, 2H), 1.51-1.55(m, 2H), 1.79-1.90(m, 4H), 2.18(br, 2H), 2.48(t, 2H, J=7.7Hz), 2.98(d, 2H, J=10.7Hz), 3.57(s, 2H), 3.72-3.85(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 6H), 3.96(s, 6H), 4.50(s, 2H), 6.66(d, 2H, J=8.8Hz), 6.75(s, 2H), 7.00(d, 2H, J=8.8Hz), 7.20(d, 1H, J=4.9Hz), 7.22(s, 2H), 7.33(d, 2H, J=8.2Hz), 7.47(d, 2H, J=8.2Hz), 7.61(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 90

1-(4-피콜릴)-4-피페리돈의 합성:

4-피페리돈 염산염 1수화물(922mg)과 4-피콜릴클로라이드 염산염(820mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 870mg (92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 2.46(t, 4H, J=5.9Hz), 2.74(t, 4H, J=6.2Hz), 3.61(s, 2H), 7.29(d, 2H, J=6.2Hz), 8.55(dd, 2H, J=6.2Hz, 1.1Hz)

제조예 91

1-(4-피콜릴)-4-(4-피콜릴아미노)피페리딘·4염산염의 합성:

1-(41피콜릴)-4-피페리돈(870mg)과 4-피콜릴아민(497mg)을 제조예 37과 동일하게 반응시켰다. 목적물은 담갈색의 4염산염으로서 얻었다.

수량: 363mg (19%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.37-1.51(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.04(dt, 2H, J=11.6Hz, 2.7Hz), 2.44-2.55(m, 1H), 2.76-2.82(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.82(s, 2H), 7.23-7.26(m, 4H), 8.50-8.53(m, 4H)

제조예 92

4-(p-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(116g)과 p-아니시딘(68.3g)을 제조예 37과 동일하게 반응시키고 표기 화합물을 얻었다.

수량: 125g (74%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.23-1.35(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.83-2.96(m, 2H), 3.27-3.38(m, 1H), 3.74(s, 9H), 3.94-4.12(m, 2H), 6.58(d, 2H, J=9.0Hz), 6.77(d, 2H, J=9.0Hz)

제조예 93

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조산(577mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량:416mg (36%)

제조예 94

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]아미노]피페리딘(416mg)을 에틸아세테이트(5㎖)에 용해하고, 4M 염화수소의 에틸아세테이트 용액(5㎖)을 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 생긴 침전을 여과하여 얻고, 이를 깔때기 상에서 에틸아세테이트로 씻고, 건조하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 315mg (85%)

실시예 64 내지 66

이들 화합물은 4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤조일]아미노]피페리딘·염산염과 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻었다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 이들 유리 염기의NMR 데이터를 아래에 나타낸다.

제조예 95

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(2.21g)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(2.12g)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 3.76g (93%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.40-1.64(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.71-2.84(m, 2H), 3.62-3.73(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.40(s, 2H), 6.76(d, 2H, J=9.4Hz), 6.79(d, 2H, J=9.8Hz), 7.14-7.19(m, 3H), 7.56(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 96

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(3.76g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 3.77g (이론량)

제조예 97

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 159mg (14%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.70-2.84(m, 2H), 3.53-3.62(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 6H), 4.10-4.29(m, 2H), 4.41(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.76-6.84(m, 4H), 7.70(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=2.1Hz)

제조예 98

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(159mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 142mg (94%)

제조예 99

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.12g (90%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.50-1.63(m, 2H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.71-2.83(m, 2H), 3.69(tt, 1H, J=11.5Hz, 3.5Hz), 3.73(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.10-4.28(m, 2H), 4.42(s, 2H), 6.71(s, 2H), 6.78(s, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.42(s, 1H)

제조예 100

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.12g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 분말로 얻었다.

수량: 980mg (99%)

실시예 67에서 71

이들 화합물은 제조예 96, 98, 100에서 얻어진 아민체와 제조예 42와 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 101

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-에톡시 페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 p-페네티딘(3.28g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물의 갈색 분말을 얻었다.

수량: 7.00g (91%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.21-1.31(m, 2H), 1.37(t, 3H, J=7.0Hz), 1.46(s, 9H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 3.96(q,2H, J=7.0Hz), 3.99-4.10(m, 2H), 6.57(d, 2H, J=8.8Hz), 6.77(d, 2H, J=9.0Hz)

제조예 102

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-에톡시페닐)아미노]피페리딘(641mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물의 황색 부정형 결정을 얻었다.

수량: 2.08g (94%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.36(t, 3H, J=7.9Hz), 1.44(s, 9H), 1.49-1.58(m, 2H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.62-3.72(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.12-4.29(m, 2H), 4.39(s, 2H), 6.75(d, 2H, J=9.2Hz), 6.78(d, 2H, J=9.6Hz), 7.14-7.18(m, 3H), 7.55(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 103

4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(1.08g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 1.01g (98%)

제조예 104

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-에톡시페닐)아미노]피페리딘(641mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 452mg (39%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.82-1.90(m, 1H), 2.68-2.82(m, 2H), 3.52-3.61(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.94(q, 2H, J=7.0Hz), 4.10-4.25(m, 2H), 4.40(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.77(d, 2H, J=9.2Hz), 6.81(d, 2H, J=9.2Hz), 7.67(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=2.0Hz), 8.62(d, 1H, J=2.1Hz)

제조예 105

4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-복리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(452mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 380mg (88%)

제조예 106

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-에톡시페닐)아미노]피페리딘(641mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.06g (92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.36(t, 3H, J=7.0Hz), 1.44(s, 9H), 1.53-1.59(m, 2H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.70-2.83(m, 2H), 3.64-3.73(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 3.94(q, 2H, J=7.0Hz), 4.10-4.29(m, 2H), 4.41(s, 2H), 6.71(s, 2H), 6.76(s, 4H), 7.26(d, 1H, J=7.9Hz), 7.33(dd, 1H, J=7.4Hz, 7.4Hz), 7.38(d, 1H, J=7.6Hz), 7.42(s, 1H)

제조예 107

4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-에톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.06g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 913mg (97%)

실시예 72 내지 79

이들 화합물은 제조예 103, 105, 107에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻었다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 108

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-부톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-부톡시아닐린(3.95g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다.

수량: 6.91g (83%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 0.96(t, 3H, J=7.2Hz), 1.23-1.35(m, 2H), 1.42-1.53(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.68-1.76(m, 2H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 3.88(t, 2H, J=6.6Hz), 3.96-4.12(m, 2H), 6.57(d, 2H, J=9.0Hz), 6.77(d, 2H, J=8.8Hz)

제조예 109

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-부톡시페닐)아미노]피페리딘(696mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 980mg (81%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 0.95(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.50(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.67-1.76(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.70-2.82(m, 2H), 3.61-3.71(m, 1H), 3.84-3.90(m, 5H), 3.94(s, 6H), 4.10-4.28(m,2H), 4.39(s, 2H), 6.74(d, 2H, J=9.4Hz), 6.78(d, 2H, J=9.4Hz), 7.14-7.18(m, 3H), 7.56(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 110

4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(980mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.

수량: 926mg (99%)

제조예 111

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-부톡시페닐)아미노]피페리딘(697mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 485mg (40%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 0.95(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.57(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.69-2.81(m, 2H), 3.51-3.60(m, 1H), 3.87(q, 2H, J=6.6Hz), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.06-4.23(m, 2H), 4.39(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.77(d, 2H, J=9.2Hz), 6.81(d, 2H, J=9.2Hz), 6.81(d, 2H, J=9.4Hz), 7.67(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=1.8Hz), 8.62(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 112

4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(485mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 456mg (98%)

제조예 113

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-부톡시페닐)아미노]피페리딘(697mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.17g (97%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 0.95(t, 3H, J=7.3Hz), 1.40-1.61(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.83-1.90(m, 2H), 2.70-2.83(m, 2H), 3.63-3.72(m, 2H), 3.87(q, 2H, J=6.6Hz), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.09-4.28(m, 2H), 4.41(s, 2H), 6.70(s, 2H), 6.76(s, 4H), 7.26(d, 2H, J=8.0Hz), 7.33(t, 1H, J=7.6Hz), 7.38(d, 1H, J=7.3Hz), 7.42(s, 1H)

제조예 114

4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-부톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.17g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 1.02g (98%)

실시예 80 내지 87

이들 화합물은 제조예 110, 112, 114에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 115

4-(m-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(4.78g)과 m-아니시딘(2.96g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 4.83g (66%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.20-1.39(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.99-2.05(m, 2H), 2.89(dt, 2H, J=13.5Hz, 2.2Hz), 3.33-3.44(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.96-4.07(m, 2H), 6.14(t, 1H, J=2.2Hz), 6.18-6.29(m, 2H), 7.05(t, 1H, J=8.1Hz)

제조예 116

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(m-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 789mg (70%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.50-1.67(m, 2H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.74-2.87(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.88-3.98(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.14-4.32(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.28(dd, 1H, J=2.2Hz, 2.2Hz), 6.31-6.37(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.16(s, 2H), 7.55(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 117

4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(789mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 710mg (95%)

제조예 118

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(m-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 396mg (35%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.54-1.66(m, 2H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.73-2.87(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.87-3.93(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.14-4.29(m, 2H), 4.51(s, 2H), 6.30-6.35(m, 2H), 6.38(d, 1H, J=7.2Hz), 6.68(s, 2H), 7.12(dd, 1H, J=8.8Hz, 8.8Hz), 7.66(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=2.0Hz), 8.66(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 119

4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(396mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 348mg (92%)

제조예 120

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

4-(m-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로 얻었다.

수량: 1.01g (90%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.56-1.67(m, 2H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.85-3.98(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.12-4.30(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.27-6.34(m, 2H), 6.38(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.72(s, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.2Hz, 8.2Hz), 7.21-7.27(m, 1H), 7.3217.43(m, 3H)

제조예 121

4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.01g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 820mg (92%)

실시예 88 내지 95

이들의 화합물은 제조예 117, 119, 121에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 변환했다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 122

4-(o-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(4.78g)과 o-아니시딘(2.96g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 2.61g (36%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.31-1.41(m, 2H), 1.47(s, 9H), 2.00-2.08(m, 2H), 2.90-3.01(m, 2H), 3.38-3.47(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.00-4.21(m, 2H), 6.60-6.69(m, 2H), 6.76-6.89(m, 2H)

제조예 123

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(o-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 763mg (68%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.41-1.58(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.62-2.78(m, 2H), 3.29(tt, 1H, J=7.6Hz, 3.7Hz), 3.86(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.37(s, 2H), 6.80(ddd, 1H, J=7.6Hz, 7.6Hz, 1.2Hz), 6.87(dd, 1H, J=8.5Hz, 1.0Hz), 7.00-7.06(m, 2H), 7.14(s, 2H), 7.20(dd, 1H, J=4.9Hz, 1.0Hz), 7.61(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 124

4-[N-(2-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(763mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 701mg (97%)

제조예 125

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(o-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 353mg (31%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.46-1.53(m, 2H), 1.82-1.91(m,2H), 2.62-2.78(m, 2H), 3.24-3.33(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 6H), 4.03-4.16(s, 2H), 4.37(s, 2H), 6.64(s, 2H), 6.79(ddd, 1H, J=7.6Hz, 7.6Hz, 1.2Hz), 6.84(dd, 1H, J=7.0Hz, 1.2Hz), 6.97-7.06(m, 2H), 7.68(dd, 1H, J=1.3Hz, 1.3Hz), 8.49(d, 1H, J=2.0Hz), 8.56(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 126

4-[N-(2메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(353mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 312mg (93%)

제조예 127

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

4-(o-아니시디노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(613mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로 얻었다.

수량: 1.12g

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 51.43(s, 9H), 1.46-1.57(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.61-2.76(m, 2H), 3.31(tt, 1H, J=11.1Hz, 3.3Hz), 3.84(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.91(s, 6H), 4.00-4.16(m, 2H), 4.36(s, 2H), 6.67(s, 2H), 6.78(t, 1H, J=7.3Hz), 6.85(d, 1H, J=7.9Hz), 6.96-7.03(m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.43(s, 1H)

제조예 128

4-[N-(2-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2-메톡시페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.12g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 987mg (99%)

실시예 96 내지 101

이들의 화합물은 제조예 124, 126, 128에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 129

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(2,3-디메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(4.78g)과 2,3-디메톡시아닐린(3.68g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 3.18g (39%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.29-1.42(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.97-2.03(m, 2H), 2.92(dt, 2H, J=13.5Hz, 2.2Hz), 3.38(dt, 1H, J=13.8Hz, 4.1Hz), 3.77(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.99-4.03(m, 2H), 4.17(m, 1H), 6.27-6.32(m, 2H), 6.88(t, 1H, J=8.4Hz)

제조예 130

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2,3-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(2,3-디메톡시페닐)아미노]피페리딘(673mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 613mg (52%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.56-1.70(m, 2H), 1.84-1.91(m, 2H), 2.62-2.76(m, 2H), 3.58(tt, 1H, J=11.8Hz, 3.6Hz), 3.83(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.93(s, 6H), 4.08-4.25(m, 2H), 4.35(s, 2H), 6.56-6.63(m, 2H), 6.86(t,1H, J=8.3Hz), 7.14(s, 2H), 7.17(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.2Hz), 7.62(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 131

4-[N-(2,3-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(2,3-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(613mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 512mg (88%)

실시예 102

4-[N-(2,3-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-[N-(2,3-디메톡시페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염(113mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(59mg)을 실시예 2와 동일하게 반응시키고, 이어서, 염산염으로 하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 21mg (12%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.76-1.96(m, 4H), 2.00-2.13(m, 2H), 2.86-3.00(m, 2H), 3.42-3.60(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.41(s, 2H), 6.57(d, 1H, J=8.0Hz), 6.62(d, 1H, J=8.2Hz), 6.85(dd, 1H, J=8.4Hz, 8.4Hz), 7.11-7.29(m, 6H), 7.59(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=4.9Hz), 8.59(d, 1H, J=4.9Hz)

제조예 132

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린(4.23g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 5.22g (60%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.25-1.40(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.98-2.08(m, 2H), 2.83-2.98(m, 2H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.97-4.12(m, 2H), 6.58(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.8Hz)

제조예 133

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]피페리딘(721mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 543mg (44%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.73-2.88(m, 2H), 3.88-3.99(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.15-4.34(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.68(d, 2H, J=9.2Hz), 7.07(d, 2H, J=8.6Hz), 7.12(dd, 1H, J=5.2Hz, 1.3Hz), 7.15(s, 2H), 7.52(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.2Hz)

제조예 134

4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(543mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 481mg (93%)

제조예 135

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]피페리딘(721mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 201mg (16%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.54-1.67(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.74-2.86(m, 2H), 3.84-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.16-4.30(m, 2H), 4.52(s, 2H), 6.67(s, 2H), 6.72(d, 2H, J=9.4Hz), 7.06(d, 2H, J=8.4Hz), 7.64(t, 1H, J=2.1Hz), 8.49(d, 1H, J=2.2Hz), 8.68(d, 1H, J=2.1Hz)

제조예 136

4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(201mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 185mg (96%)

제조예 137

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[41(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]피페리딘(721mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.06g (86%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.56-1.68(m, 2H), 1.83-1.90(m, 2H), 2.71-2.86(m, 2H), 3.87-3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.16-4.29(m, 2H), 4.51(s, 2H), 6.70(d, 2H, J=9.3Hz), 6.70(s, 2H), 7.04(d, 2H, J=8.5Hz), 7.22(d, 1H, J=7.8Hz), 7.34-7.44(m, 3H)

제조예 138

4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.06g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물건을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 795mg (84%)

실시예 103 내지 110

이들의 화합물은 제조예 134, 136, 138에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 139

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[ 4-(메틸티오)페닐]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-(메틸티오)아닐린(3.33g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 3.80g (49%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.26-1.38(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.98-2.06(m,2H), 2.41(s, 3H), 2.88-2.97(m, 2H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.48-3.56(br, 1H), 3.96-4.12(m, 2H), 6.55(d, 2H, J=8.8Hz), 7.21(d, 2H, J=8.8Hz)

제조예 140

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(메틸티오)페닐]아미노]피페리딘(644mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 671mg (58%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.50-1.66(m, 2H), 1.81-1.89(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.74-2.87(m, 2H), 3.88-3.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.15-4.29(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.67(d, 2H, J=9.0Hz), 7.11-7.18(m, 1H), 7.16(s, 2H), 7.22(d, 2H, J=6.6Hz), 7.54(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 141

4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(671mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 602mg (94%)

제조예 142

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(메틸티오)페닐]아미노]피페리딘(645mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 312mg (27%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.53-1.63(m, 2H), 1.83-1.89(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.73-2.85(m, 2H), 3.87-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.16-4.30(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.67(s, 2H), 6.71(d, 2H, J=9.0Hz), 7.21(d, 2H, J=9.0Hz), 7.64(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=2.2Hz), 8.66(d, 1H, J=2.1Hz)

제조예 143

4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(312mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 251mg (84%)

제조예 144

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[(메틸티오)페닐]아미노]피페리딘(645mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.10g(95%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.73-2.86(m, 2H), 3.87-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.15-4.29(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.68-6.73(m, 4H), 7.19-7.24(m, 3H), 7.33-7.43(m, 3H)

제조예 145

4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(메틸티오)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.109)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 866mg (89%)

실시예 111 내지 118

이들의 화합물은 제조예 141, 143, 145에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리염기의 NMR 데이터는 아래에 나타낸다.

제조예 146

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-메틸페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 p-톨루이딘(2.56g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 5.79g (83%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.25-1.36(m, 2I-I), 1.46(s, 9H), 1.99-2.06(m,2H), 2.23(s, 3H), 2.86-2.96(m, 2H), 3.30-3.43(m, 2H), 3.96-4.10(m, 2H), 6.53(d, 2H, J=8.4Hz), 6.98(d, 2H, J=8.0Hz)

제조예 147

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-메틸페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메틸페닐)아미노]피페리딘(581mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.00g (91%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.55-1.59(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.81-3.94(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.14-4.30(m, 2H), 4.45(s, 2H), 6.66(d, 2H, J=8.6Hz), 7.02(d, 2H, J=8.2Hz), 7.13-7.16(m, 3H), 7.55(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=8.1Hz)

제조예 148

4-[N-(4-메틸페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메틸페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(1.00g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 924mg (97%)

제조예 149

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메틸페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-메틸페닐)아미노]피페리딘(581mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.70(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.77-3.86(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.10-4.28(m, 2H), 4.47(s, 2H), 6.67(s, 2H), 6.70(d, 2H, J=8.6Hz), 7.01(d, 2H, J=8.2Hz), 7.67(dd, 1H, J=2.1Hz, 2.1Hz), 8.50(d, 1H, J=2.0Hz), 8.64(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 150

4-[N-(4메틸페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메틸페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(426mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 400mg (99%)

제조예 151

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메틸페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-메틸페닐)아미노]피페리딘(581mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.03g (94%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.50-1.66(m, 2H), 2.72-2.85(m, 2H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.11-4.30(m, 2H), 4.47(s, 2H), 6.68(d, 2H, J=8.6Hz), 6.71(s, 2H), 7.00(d, 2H, J=8.8Hz), 7.23-7.27(m, 1H), 7.32-7.44(m, 3H)

제조예 152

4-[N-(4-메틸페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메틸페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.03g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 882mg (97%)

실시예 119 내지 126

이들의 화합물은 제조예 148, 150, 152로 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 153

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-(트리플루오로)아닐린(3.85g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 3.30g (40%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.30-1.41(m, 2H), 1.47(s, 9H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.88-2.99(m, 2H), 3.32-3.52(m, 1H), 3.83-3.89(m, 1H), 4.00-4.14(m, 2H), 6.59(d, 2H, J=8.4Hz), 7.39(d, 2H, J=8.4Hz)

제조예 154

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]피페리딘(688mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 412mg (34%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.54-1.68(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.92(s, 6H), 3.98-4.07(m, 1H), 4.18-4.33(m, 2H), 4.55(s, 2H), 6.73(d, 2H, J=8.8Hz), 7.09(d, 1H, J=3.7Hz), 7.13(s,2H), 7.44(d, 2H, J=8.8Hz), 7.49(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 155

4-[N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(412mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 359mg (91%)

제조예 156

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]피페리딘(689mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 522mg (44%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.58-1.70(m, 2H), 1.83-1.90(m, 2H), 2.76-2.87(m, 2H), 3.87(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.96-4.06(m, 1H), 4.15-4.30(m, 2H), 4.58(s, 2H), 6.68(s, 2H), 6.76(d, 2H, J=8.8Hz), 7.19(s, 1H, J=7.4Hz), 7.33-7.44(m, 5H)

제조예 157

4-[N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(522mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 460mg (99%)

실시예 127 내지 132

이들의 화합물은 제조예 155, 157에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 158

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모페닐)아미노피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-브로모아닐린(4.11g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 3.09g (36%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.25-1.37(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.86-2.96(m, 2H), 3.33-3.42(m, 2H), 3.47-3.57(m, 1H), 3.96-4.12(m, 2H), 6.47(d, 2H, J=8.8Hz), 7.24(d, 2H, J=9.0Hz)

제조예 159

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모페닐)아미노피페리딘(711mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 607mg (50%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.50-1.64(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 2.74-2.88(m, 2H), 3.86-3.94(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.14-4.32(m, 2H), 4.46(s, 2H), 6.59(d, 2H, J=9.1Hz), 7.10(d, 1H, J=5.2Hz), 7.14(s, 2H), 7.28(d, 2H, J=9.1Hz), 7.50(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.0Hz)

제조예 160

4-[N-(4-브로모페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(607mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 541mg (93%)

제조예 161

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)아미노]피페리딘(711mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 347mg (28%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.80-1.89(m, 2H), 2.72-2.87(m, 2H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.14-4.33(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.63(d, 2H, J=9.2Hz), 6.65(s, 2H), 7.28(d, 2H, J=9.4Hz), 7.61(s, 1H), 8.47(d, 1H, J=2.0Hz), 8.67(d, 1H, J=2.2Hz)

제조예 162

4-[N-(4-브로모페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(347mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 302mg (91%)

제조예 163

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)아미노]피페리딘(711mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.14g (93%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.80-1.89(m, 2H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.84-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.11-4.32(m, 2H), 4.49(s, 2H), 6.62(d, 2H, J=9.2Hz), 6.69(s, 2H), 7.19(d, 1H, J=7.6Hz), 7.25(d, 2H, J=5.5Hz), 7.32-7.42(m, 3H)

제조예 164

4-[N-(4-브로모페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-브로모페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.03g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 973mg (84%)

실시예 133 내지 140

이들의 화합물은 제조예 160, 162, 164로 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 165

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-클로로페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-클로로아닐린(3.05g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 3.80g (49%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.24-1.38(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.86-2.96(m, 2H), 3.32-3.42(m, 2H), 3.51(br, 1H), 6.52(d, 2H, J=9.0Hz), 7.11(d, 2H, J=9.0Hz)

제조예 166

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-클로로페닐)아미노]피페리딘(621mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 789mg (69%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.51-1.68(m, 2H), 1.80-1.89(m, 2H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.87-3.90(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.64(s, 2H), 6.64(d, 2H, J=9.0Hz), 7.14(d, 1H, J=5.3Hz), 7.15(d, 2H, J=9.0Hz),7.51(s, 2H), 8.57(d, 2H, J=5.1Hz)

제조예 167

4-[N-(4-클로로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(789mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 673mg (90%)

제조예 168

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-클로로페닐)아미노]피페리딘(621mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 268mg (24%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.56-1.76(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.76-2.83(m, 2H), 3.86-3.90(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.15-4.30(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.68(d, 2H, J=9.2Hz), 7.15(d, 2H, J=9.0Hz), 7.63(s, 1H), 8.47(d, 1H, J=2.0Hz), 8.66(d, 1H, J=2.0Hz)

제조예 169

4-[N-(4클로로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(268mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 233mg (91%)

제조예 170

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-클로로페닐)아미노]피페리딘(622mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.04g (92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.58-1.67(m, 2H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.74-2.86(m, 2H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.35-4.41(m, 2H), 4.49(s, 2H), 6.66(d, 2H, J=9.2Hz), 6.70(s, 2H), 7.12(d, 2H, J=9.0Hz), 7.20(d, 2H, J=7.3Hz), 7.33-7.43(m, 3H)

제조예 171

4-[N-(4-클로로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.04g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 899mg (97%)

실시예 141 내지 148

이들의 화합물은 제조예 167, 169, 171에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 172

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 3,4-디플루오로아닐린(3.09g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 4.66g (62%)

1H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.24-1.37(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.97-2.05(m,2H), 2.85-2.96(m, 2H), 3.26-3.36(m, 1H), 3.38-3.52(m, 1H), 3.96-4.14(m, 2H), 6.22-6.28(m, 1H), 6.38(ddd, 1H, J=12.7Hz, 6.6Hz, 2.9Hz), 6.94(dd, 1H, J=19.1Hz, 9.0Hz)

제조예 173

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피페리돈(625mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 534mg (47%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.50-1.70(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.73-2.88(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.15-4.30(m, 2H), 4.43(s, 2H), 6.33-6.39(m, 1H), 6.52(ddd, 1H, J=13.6Hz, 6.4Hz, 3.1Hz), 6.98(dd, 1H, J=19.1Hz, 9.2Hz), 7.11(dd, 1H, J=5.0Hz, 1.3Hz), 7.16(s, 2H), 7.51(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 174

4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(534mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 442mg (87%)

제조예 175

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피페리딘(625mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 350mg (31%)

제조예 176

4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(350mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 305mg (92%)

제조예 177

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]피페리딘(625mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.04g (92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.81-1.89(m, 2H), 2.72-2.85(m, 2H), 3.78(tt, 1H, J=11.8Hz, 3.8Hz), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.12-4.30(m, 2H), 4.45(s, 2H), 6.36-6.42(m, 1H), 6.54(ddd, 1H, J=13.9Hz, 6.8Hz, 2.9Hz), 6.71(s, 2H), 6.95(dd, 1H, J=19.2Hz, 9.2Hz), 7.20(d, 1H, J=7.4Hz), 7.36-7.43(m, 3H)

제조예 178

4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(3,4-디플루오로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(980mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 819mg (94%)

실시예 149 내지 156

이들의 화합물은 제조예 174, 176, 178에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 179

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 4-플루오로아닐린(2.66g)을제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 4.99g (71%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.23-1.36(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.30-3.39(m, 2H), 3.96-4.14(m, 2H), 6.51-6.57(m, 2H), 6.84-6.91(m, 2H)

제조예 180

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘(589mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 702mg (64%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.48-1.64(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.72-2.85(m, 2H), 3.69-3.98(m, 1H), 3.89(br, 3H), 3.94(m, 6H), 4.16-4.28(m, 2H), 4.43(s, 2H), 6.66-6.73(m, 2H), 6.91(dd, 2H, J=9.2Hz, 9.2Hz),7.12-7.16(m, 3H), 7.53(s, 1H)

제조예 181

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(702mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 561mg (84%)

제조예 182

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘(589mg)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 190mg (17%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.50-1.73(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.71-2.85(m, 2H), 3.71(tt, 1H, J=11.7Hz, 3.1Hz), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.12-4.30(m, 2H), 4.45(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.73-6.78(m, 2H), 6.91(dd, 2H, J=9.2Hz, 8.2Hz), 7.65(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=2.0Hz), 8.65(d, 1H, J=2.0Hz)

제조예 183

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(190mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 165mg (91%)

제조예 184

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘(589mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 1.01g (92%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.44(s, 9H), 1.51-1.65(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.82-2.84(m, 2H), 3.78(tt, 1H, J=11.7Hz, 3.5Hz), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.45(s, 2H), 6.68-6.73(m, 4H), 6.89(dd, 2H, J=9.2Hz, 8.2Hz), 7.21-7.25(m, 1H), 7.32-7.41(m, 3H)

제조예 185

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.0AG)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 790mg (88%)

실시예 157 내지 164

이들의 화합물은 제조예 181,183, 185에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 42, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 186

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐아미노피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5.00g)과 아닐린(2.23g)을 제조예 37과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

수율: 3.77g (57%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.25-1.38(m, 2H), 1.47(s, 9H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.87-2.97(m, 2H), 3.38-3.53(m, 2H), 3.96-4.14(m, 2H), 6.57-6.62(m, 2H), 6.70(tt, 1H, J=6.2Hz, 1.0Hz), 7.17(dd, 2H, J=8.6Hz, 7.2Hz)

제조예 187

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-페닐-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐아미노피페리딘(553mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 760mg (71%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.53-1.63(m, 2H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.76-2.90(m, 2H), 3.86-3.97(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.14-4.32(m, 2H), 4.49(s, 2H), 6.71-6.78(m, 3H), 7.14(s, 1H), 7.15(s, 2H), 7.21(dd, 2H, J=8.8Hz, 7.4Hz), 7.55(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.1Hz)

제조예 188

4-[N-페닐-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-페닐-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(760mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 652mg (90%)

제조예 189

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-페닐-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-N-페닐아미노피페리딘(553mg)(와)과 5-클로로메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(588mg)을 실시예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로서 얻었다.

수량: 222mg (21%)

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.74-2.87(m, 2H), 3.88-3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.14-4.31(m, 2H), 4.53(s, 2H), 6.67(s, 2H), 6.74-6.80(m, 3H), 7.21(dd, 2H, J=8.8Hz, 7.2Hz), 7.67(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=5.3Hz, 2.2Hz), 8.66(d, 1H, J=2.1Hz)

제조예 190

4-[N-페닐-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-페닐-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘(222mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 197mg (94%)

제조예 191

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-페닐-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐아미노피페리딘(553mg)과 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질클로라이드(586mg)를 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 부정형 결정으로 얻었다.

수량: 1.06g (100%)

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.45(s, 9H), 1.52-1.68(m, 2H), 1.83-1.92(m, 2H), 2.73-2.86(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.94(tt, 1H, J=11.7Hz, 3.3Hz), 4.14-4.30(m, 2H), 4.52(s, 2H), 6.69-6.78(m, 6H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.32-7.42(m, 3H)

제조예 192

4-[N-페닐-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘·염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-페닐-N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]아미노]피페리딘(1.06g)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 909mg (97%)

실시예 165 내지 169

이들의 화합물은 제조예 188, 190, 192에서 얻어진 아민체와 제조예 3, 48에서 얻어진 클로라이드체를 반응시킴으로서 얻어졌다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 193 내지 203

이들의 화합물은 제조예 1에서 3까지 방법을 이용해 제조했다. 구조와 NMR데이터를 아래에 나타냈다.

제조예 204

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[(2-페닐피리딘-4-일)메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(612mg)과 4-클로로메틸-2-페닐피리딘(204mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량:407mg (43%)

제조예 205

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[(2-페닐피리딘-4-일)메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4메톡시페닐)-N-[(2-페닐피리딘-4일)메틸]아미노]피페리딘(407mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 365mg (95%)

제조예 206

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(2-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(2-메톡시페닐)피리딘(234mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 237mg (72%)

제조예 207

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(2-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(2-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(360mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 이득

수량: 365mg (65%)

제조예 208

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘(234mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 550mg (이론량)

제조예 209

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4메톡시페닐)-N-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(550mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 436mg (85%)

제조예 210

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(4-에톡시페닐)피리딘(248mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 515mg (99%)

제조예 211

4-[N-[2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(515mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 418mg (80%)

제조예 212

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘(264mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 600mg (이론량)

제조예 213

4-[N-[[2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(600mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 416mg (80%)

제조예 214

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(2-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(2-플루오로페닐)피리딘(222mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 530mg (이론량)

제조예 215

4-[N-[2-(2-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(2-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(530mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 432mg (85%)

제조예 216

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(153mg)과 4-클로로메틸-2-(3-플루오로페닐)피리딘(111mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 270mg (이론량)

제조예 217

4-[N-[2-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(3-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(270mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 193mg (70%)

제조예 218

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘(222mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 550mg (이론량)

제조예 219

4-[N-[2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(550mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량:439mg (88%)

제조예 220

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4-디플루오로페닐)피리딘(240mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 590mg (이론량)

제조예 221

4-[N-[[2-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[2-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]아미노]피페리딘(590mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 483mg (93%)

제조예 222

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(3,5-디플루오로페닐)피리딘(240mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 530mg (이론량)

제조예 223

4-[N-[[2-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[[2-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-4-일]메틸]-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(530mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 418mg (81%)

제조예 224

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(4-클로로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘의 합성:

4-(p-아니시디노)-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(306mg)과 4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)피리딘(238mg)을 실시예 9와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 600mg (이론량)

제조예 225

4-[N-[2-(4-클로로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘·2염산염의 합성:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[N-[2-(4-클로로페닐)피리딘-4-일]메틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘(600mg)을 제조예 94와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.

수량: 447mg (86%)

실시예 170 내지 202

이들의 화합물은 제조예 96, 205, 207, 209, 211,213, 215, 217, 219, 221, 223, 225에서 얻어진 아민 성분과 제조예 3, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203으로 얻어진 클로라이드체를 반응시켜 얻었다. 얻어진 유리 염기는 염산염으로 하였다. 수율과 유리 염기의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 226

4-[N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]아미노]피페리딘의 합성:

4-[N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N-[4-(메틸티오)페닐]아미노]피페리딘·염산염(52mg, 제조예 145에서 제조)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과벤조산(69mg)을 가했다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 3시간 교반한 후, 포 화 탄산수소나트륨을 가했다. 유기층을 분리한 후, 수층을 다시 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축했다. 얻어진 담황색 유상물은 정제하지 않고, 다음 스텝에 이용했다.

실시예 203

4-[N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]아미노]-1-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·2염산염의 합성:

제조예 226에서 얻어진 조 4-[N-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤질]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]아미노]피페리딘과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(29mg)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켰다. 유리 염기를 2염산염에 변 환시켜 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.

수량: 23mg (2단계에서 26%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.70-1.97(m, 4H), 2.16-2.28(m, 2H), 2.95-3.04(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.87-3.97(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.96(s, 9H), 4.65(s, 2H), 6.59(s, 1H), 6.75(d, 2H, J=9.3Hz), 7.19-7.30(m, 7H), 7.39(dd, 1H, J=7.6Hz, 7.6Hz), 7.60(s, 1H), 7.68(d, 2H, J=9.0Hz), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)

실시예 204

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염(139mg, 제조예 98참조)과 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘(70mg, 제조예 195참조)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 3염산염으로서 얻었다.

수량: 131mg (66%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.70-1.95(m, 4H), 2.05-2.25(m, 2H), 2.90-3.08(m, 2H), 3.45-3.68(m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.88(s, 3), 3.90(s, 9H), 4.46(s, 2H), 6.70-6.85(m, 4H), 6.96(d, 1H, J=8.3Hz), 7.21(br, 1H), 7.38(t, 1H, J=7.8Hz), 7.55(t, 1H, J=7.8Hz), 7.59(s, 1H), 7.63-7.75(m, 2H), 8.50(s, 1H), 8.62(br, 1H)

실시예 205

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]아미노]-1-[[2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

4-[N-(4-메톡시페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염(139mg, 제조예 98참조) 와 4-클로로메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘(80mg, 제조예 197참조)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 3염산염으로서 얻었다.

수량: 139mg (67%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.70-1.95(m, 4H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.45-3.60(m, 3H), 3.73(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.46(s, 2H), 6.65(s, 2H) 6.74-6.82(m, 4H), 6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 7.15(br, 1H), 7.52(br, 1H), 7.58-7.71(m, 3H), 8.50(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.2Hz), 8.62(br, 1H)

실시예 206

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염(135mg, 제조예 183참조)과 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘(70mg, 제조예 195참조)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 3염산염으로서 얻었다.

수량: 178mg (92%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.73-1.95(m, 4H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.93-3.05(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.64(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 9H), 4.51(s, 2H), 6.66(s, 2H), 6.70-6.76(m, 2H), 6.90(t, 2H,J=8.3Hz), 6.96(d, 1H, J=8.3Hz), 7.21(br, 1H), 7.38(t, 1H, J=8.0Hz), 7.54(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.74(br, 1H), 8.50(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.1Hz), 8.65(br, 1H)

실시예 207

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산의 합성:

4-[N-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염(135mg, 제조예 183참조)과 4-클로로메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)피리딘(80mg, 제조예 197참조)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 3염산염으로서 얻었다.

수량: 195mg (96%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.70-1.95(m, 4H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.94-3.09(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.64(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 6H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.51(s, 2H), 6.65(s, 2H), 6.69-6.78(m, 2H), 6.86-6.97(m, 3H), 7.16(d, 1H, J=4.9Hz), 7.51(d, 1H, J=8.5Hz), 7.60-7.70(m, 3H), 8.50(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.9Hz), 8.65(s, 1H)

실시예 208

4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘·3염산염의 합성:

4-[N-(3,4-디플루오로페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염(160mg, 제조예 176참조)과 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘(80mg, 제조예 195참조)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 3염산염으로서 얻었다.

수량: 130mg (57%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃) δ: 1.73-1.90(m, 4H), 2.01-2.24(m, 2H), 2.92-3.05(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.67(br, 1H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.52(s, 2H), 6.36-6.42(m, 1H), 6.50-6.58(m, 1H), 6.67(s, 2H), 6.93- 7.01(m, 2H), 7.20(br, 1H), 7.38(t, 1H, J=7.8Hz), 7.52-7.62(m, 2H), 7.62-7.72(m, 2H), 8.48(br, 1H), 8.61(br, 1H), 8.66(d, 1H, J=2.0Hz)

실시예 209

4-[N-(4-메틸티오페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]-1-[[2-(3-메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페리딘의 합성:

4-[N-(4-메틸티오페닐)-N-[[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-5-일]메틸]아미노]피페리딘·2염산염(121mg, 제조예 143참조)과 4-클로로메틸-2-(3-메톡시페닐)피리딘(55mg, 제조예 195참조)을 실시예 2와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

수량: 71mg (44%)

¹H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDC1₃): 1.72-1.83(m, 4H), 2.12-2.20(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.97(d, 2H, J=10.8Hz), 3.56(s, 2H), 3.75-3.81(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 6H), 4.54(s, 2H), 6.64-6.69(m, 3H), 6.94(dd, 1H, J=7.8Hz, 1.9Hz), 7.17-7.26(m, 4H), 7.35(t, 1H, J=7.8Hz), 7.51-7.66(m, 4H), 8.47(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=4.6Hz), 8.63(s, 1H)

시험예 1

(세포 접착 저해작용)

로스(Ross) 등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 8537-8543 (1992))을 참고로 하여 행했다. 즉, 사람 제대정맥 유래 혈관내피 세포(HUVEC)를 48웰 플레이트로 콘플루언트가 될 때까지 배양 후, TNFα를 첨가했다. 첨가 5시간 후에 PKH2(Sigma-Aldrich제)로 형광 표지한 사람 단구/조직구 유래 세포인 U937을 각 웰에 1×10⁶세포 첨가했다. 실온에서 1시간 정치하고, 접착되어 있지 않은 U937을 세정하여 흘린 후, 1% Triton X-100에 세포를 용해하고, 잔존하는 형광 강도를 측정하였다(여기 파장 485nm, 측정 파장 530nm). HUVEC은 EGM-2(Sanko Junyaku K. K.)에서, 또한, U937은 10% FCS 함유 RPMI 1640에서 배양했다. 시험 화합물의 첨가는 HUVEC으로는 TNFα첨가시에, U937로는 세포접착 시험의 24시간 전에 행했다. 저해활성은 A=(시험화합물 무첨가에서 TNFα 자극한 HUVEC으로의 U937의 접착 세포수), B=(시험화합물 무첨가에서 TNFα 무자극의 HUVEC으로의 U937의 접착 세포수), C=(시험화합물 첨가에서 TNFα 자극한 HUVEC으로의 U937의 접착 세포수)일 때, [(A-C) /(A-B) × 100(%)]으로서 산정했다. 이 결과를 표 1에 나타낸다. 대조 화합물로서 일본국 특개평 9-143075호 공보의 시험 화합물 1 및 일본국 특개평 11-92382호 공보의 딜라젭(dilazep)을 동시에 평가했다.

표 1

실시예	IC50(μM)
3	0.3
5	0.2
7	0.3
10	0.04
13	0.03
16	0.3
19	0.3
23	0.03
29	0.03
36	0.2
40	0.2
42	0.07
67	0.09
88	0.07
89	0.09
111	0.08
157	0.09
시험 화합물 1	10
딜라젭	>10

상기에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 분자의 양단에, 각각, 페닐-피리딜기, 또는 비페닐기를 가지는 환상 아민 화합물인 것을 특징으로 하고 있다.

제조예 91에서 얻어진 분자의 양단에 피리딜기를 가지는 환상 아민 화합물의 세포 접착 저해작용을 상기와 동일하게 측정했다. 그 결과, 이 화합물은 10μM의 고농도에서도 세포 접착 저해작용을 나타내지 않았다.

이하에 구체적인 제제예를 나타낸다.

제제예 1(캅셀제)

실시예 13의 화합물30mg

미결정 셀루로오즈 30mg

락토오즈 57mg

스테아린산마그네슘 3mg

전량 120mg

상기 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀제를 얻었다.

제제예 2 (정제)

실시예 13의 화합물30mg

전분 44mg

전분(김용) 5.6mg

스테아린산마그네슘 0.4mg

카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 20mg

전량 100mg

상기 성분을 통상의 방법에 의해 혼합하여 정제를 얻었다.

제제예 3(주사제)

실시예 13의 화합물(100mg) 및 염화나트륨(900mg)을 약 80㎖의 주사용 증류수에 용해하고, 이어서, 얻어진 용액에 주사용 증류수를 가하여 총량 100㎖로 하였다. 이것을 무균 여과한 후, 앰플 10개에 분주하고, 씰링하여 무균의 주사제를 얻었다.

본 발명 화합물(1)은 우수한 세포 접착 저해작용 및 세포 침윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 서식, 류머티즘, 동맥경화증, 염증, 쉐그렌 증후군 등의 예방 또는 치료용 의약으로서 유용하다.

Claims (17)

1. 일반식(1)

   〔식중, R¹, R²및 R³는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 치환 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 알카노일기를 나타내고;

   W¹및 W²는 각각 독립하여 N, 또는 CH를 나타내고;

   X는 O, NR⁴, CONR⁴또는 NR⁴CO를 나타내고;

   R⁴는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 치환 또는 무치환 아릴기, 치환 또는 무치환 헤테로아릴기, 치환 또는 무치환 아랄킬기, 또는 치환 또는 무치환 헤테로아랄킬기를 나타내고;

   l, m 및 n은 각각 0 또는 1의 수를 나타낸다]

   로 표시되는 환상 아민 화합물, 그의 염 또는 이들의 용매화물.
2. 제 1항에 있어서, R¹, R²및 R³가 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁-C₈-알킬기, 할로겐 치환 C₁-C₈-알킬기, C₁-C₈-알콕시기, C₁-C₈-알킬티오기, 카르복실기, C₁-C₆-알콕시카르보닐기 또는 C₁-C₆-알카노일기인 화합물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R⁴가, 수소원자, C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-알케닐기, C₃-C₈-알키닐기, 치환 또는 무치환 C₆-C₁₄-아릴기, 치환 또는 무치환이어 질소 원자를 1∼4개 함유하는 5 또는 6원환으로 이루어진 헤테로아릴기, 치환 또는 무치환 C₆-C₁₄-아릴-C₁-C₆-알킬기, 또는 치환 또는 무치환이며 질소 원자를 1∼4개 함유하는 5 또는 6원환으로 이루어진 헤테로아릴-C₁-C₆-알킬기인 화합물.
4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 있어서, R⁴에 있어서의 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로아랄킬기의 치환기가 알킬기, 알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기, 트리플루오로메틸기 및 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 1∼3개의 기 또는 원자인 화합물.
5. 제 1항 내지 제 4항의 어느 1항에 있어서, X 가 NR⁴이고, R⁴가 치환 또는 무치환C₆-C₁₄-아릴기 또는 치환 또는 무치환이며 질소 원자를 1∼4개 함유하는 5 또는 6원환으로 이루어진 헤테로아릴기인 화합물.
6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 1항에 있어서, W²가 N인 화합물.
7. 제 1항 내지 제 6항의 어느 1항 기재의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 의약.
8. 제 7항에 있어서, 세포 접착 및/또는 세포 침윤에 기인하는 질환의 치료약인 의약.
9. 제 8항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘, 동맥경화 및 쉐그렌 증후군으로부터 선택되는 질환인 의약.
10. 제 1항 내지 제 6항의 어느 1항 기재의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
11. 제 10항에 있어서, 세포 접착 및/또는 세포 침윤에 기인하는 질환의 치료용 의약 조성물인 의약.
12. 제 11항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘, 동맥경화 및 쉐그렌 증후군으로부터 선택되는 질환인 의약 조성물.
13. 제 1항 내지 제 6항의 어느 1항 기재의 화합물의 의약 제조를 위한 사용.
14. 제 13항에 있어서, 의약이 세포 접착제 및/또는 세포 침윤에 기인하는 질환의 치료약으로의 사용.
15. 제 14항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘, 동맥경화 및, 쉐그렌 증후군으로부터 선택되는 질환으로의 사용.
16. 제 1항 내지 제 6항의 어느 1항 기재의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 세포 접착 및/또는 세포 침윤에 기인하는 질환의 처치방법.
17. 제 16항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘, 동맥경화 및 쉐그렌 증후군으로부터 선택되는 질환의 처치 방법.