KR20020069362A - 함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

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스즈키유이치
기무라마나미
니이도메데쓰히로
이이무라요이치
데라모토데쓰유키
가네다요시히사
가네코도시히코
구루스노부유키
신묘다이스케
요시카와유키에
하타케야마신지
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Abstract

본 발명은 우수한 칼슘 길항작용, 특히 신경선택적 칼슘 길항작용을 가지는 신규 화합물을 제공한다. 즉, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 제공한다:
식 중에서, Ar는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족환기 등을 나타낸다; 환 A는 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘 등으로부터 선택되는 어느 1종의 환을 나타낸다; 환 B는 치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환 등을 나타낸다; E는 단결합, 식 -CO-로 표기되는 기 등을 나타낸다; X는 단결합, 산소 원자, 등을 나타낸다; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기 등을 나타낸다; D1, D2, W1및 W2는 각각 동일하거나 상이하고 단결합 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다.

Description

함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물 {NITROGENOUS CYCLIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
일본에서의 뇌졸중의 연간 환자수는 약 140만명 이상이며, 그 의료비는 약 2조엔으로 추계되고 있다. 뇌졸중은 악성 종양에 이어서 사인의 제2위를 차지하고 있음과 동시에, 심각한 후유증이 남는 것이 많아 일어나지 못하는 상태를 야기하는 최대의 원인으로 되어 있다. 뇌졸중 치료의 열쇠를 쥐고 있는 것은 급성기(急性期)의 대응으로서, 급성기의 치료가 생명 및 기능 예후(豫後)를 좌우하며, 또한 후유증에 미치는 영향이 크다. 현재는 혈류 개선을 목적으로서, 오자그렐나트륨(Ozagrel Sodium: 트롬복산 합성 효소 저해제), 만성 동맥폐쇄증 치료제인 아르가트로반(Argatroban: 항트롬빈제), 혈전용해제인 t-PA(Alteplase: 조직 플라스미노겐 활성제, 단 발증 후 3시간 이내에 한정) 등, 수 종류의 약품이 인가 내지는 적응외 사용되고 있다. 그러나, 종래의 약제에 의한 치료는 이하의 [1]내지 [6]과 같은 복잡한 방법이며, 충분한 지식ㆍ경험에 기초하는 전문의의 신중한 판단이 필요했다. 즉, [1] 혈전형의 뇌경색이면 우선 최초에 호흡관리ㆍ혈압관리ㆍ수액관리를 행한다. [2] 혈액 가스의 초크 및 혈압을 정기적으로 측정한다. [3] 급성기에서는 반응성인 고혈압을 볼 수 있지만, 심장ㆍ콩팥 등의 합병증이 보이지 않으면, 강압을 행하지 않는다. [4] 다음에 CT에서 저흡수역이 확인되지 않는 초급성기의 증례로서는 혈전용해제 "우로키나아제"를 사용한다. [5] 그 적응이 되지 않는 증례나 발증 후 24시간 이상을 경과한 증례에서는 "오자그렐나트륨"을 투여한다. 단, 라쿠나(lacunar) 경색에는 아르가트로반은 적응되지 못한다. [6] 뇌부종의 진전 예방을 위해 "글리세린" 또는 "만니톨"을 적량 투여한다.
또, 종래 사용되고 있었던 이들 약제의 치료 효과는 결코 만족할 수 있는 것이 아니었을 뿐 아니라, 주약효에 기인하는 출혈 경향을 수반하는 위험성도 있어, 숙련된 전문 의사 이외에는 사용하기 어려운 문제점이 있었다.
한편, N 타입 및/또는 P/Q 타입 칼슘채널 저해작용을 가지는 화합물이 신경세포사 억제제, 뇌신경세포 보호제, 신경질환 치료ㆍ개선제로서 유용하고, 또 뇌혈관장애 급성기, 두부 외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머증, 뇌순환대사 장애, 뇌기능 장해 또는 동통의 치료ㆍ개선제, 항경련제, 정신분열병 치료ㆍ개선제, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성 질환(파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤병), 뇌허혈, 간질, 두부외상, AIDS 치매 복합증, 부종, 불안 장애 또는 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) 등의 예방ㆍ치료ㆍ개선제, 나아가서는 부종, 불안 장애, 정신분열병, 당뇨병성 신경병증 또는 편두통의 예방ㆍ치료ㆍ개선제가 될 수있는 것 등에 관해서, 이하의 간행물에 보고되어 있다.
(1) 뇌혈관장애 급성기: Annj. Rev. Physiol., 52, 543-559, 1990.
(2) 두부외상: SCRIP, No 2203, 24, 1997.
(3) 허혈-뇌신경세포사: Advances in Phamacology, 22, 271-297, 1991.
(4) 알츠하이머병: Trends in Neuroscience, 16, 409, 1993.
(5) 뇌순환대사 장애: 日藥理誌, 85, 323-328, 1985.
(6) 뇌기능 장해: Acta Neurol. Scand., 78:2, 14-200, 1998.
(7) 진통: Drug of the Future, 23(2) , 152-160, 1998.
(8) 뇌허혈, 편두통, 간질, 조울병: Casopis Lekau Ceskych., 130(22-23), 625-630, 1991.
(9) 신경변성 질환(파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤병), 뇌허혈, 간질, 두부외상, AIDS 치매 복합증: Revista de Neurologia., 24(134), 1199-1209, 1996.
(10) 부종: Brain Research, 776, 140-145, 1997.
(11) 불안 장애, 정신분열병: 순환제어, 14(2) , 139-145, 1993.
(12) 당뇨병성 신경병증: 신경내과, 50, 423-428, 1999.
(13) 편두통: Neurology, 50(4) , 1105-1110, 1998.
상기와 같이, 의약으로서 유용한 칼슘 길항제, 그중에서도 신경 선택적인 칼슘 길항제의 제공이 대망되고 있지만, 우수한 칼슘 길항 작용을 나타내고, 또한, 의약으로서 약리활성, 투여량, 안전성 등의 점을 만족시키며, 또한 임상에서 유효하게 작용하는 약제는 아직 발견되어 있지 않다. 즉, 본 발명의 목적은 그와 같은 우수한 칼슘채널 길항제를 탐색하여 발견하는 것에 있다.
본 발명은 칼슘 길항제로서 유용한 신규 화합물, 그 염, 그들의 수화물, 그 제조법 및 그 의약 조성물에 관한 것으로, 특히 신경 선택적 칼슘 길항제, 그중에서도 P/Q 타입 칼슘채널 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해활성을 가지는 신규 화합물 등에 관한 것이다.
도 1은 참고예 97에서의 HPLC 차트를 나타낸다.
도 2은 참고예 100 및 101에서의 HPLC 차트를 나타내고, 도면 중 번호 1의 스펙트럼이 참고예 100에서의 스펙트럼을, 번호 2의 스펙트럼이 참고예 101에서의 스펙트럼을 각각 나타낸다.
도 3은 참고예 103에서의 HPLC 차트를 나타낸다.
본 발명자들은, 상기 사정을 감안하여, 아직 유용한 약제가 없는 뇌혈관장애 급성기(acute ischemic stroke)에 대하여 우수한 치료ㆍ개선효과를 가지고, 또한, 출혈 경향을 발생하지 않는 안정성이 높은 약제를 구하여, 신경 세포에 직접 작용하여 경색소의 진전을 저지하는 신경 선택적인 전위의존성 칼슘채널 길항제에 주목하여, 예의 연구를 거듭하였다. (3 PAGE 중간)
그 결과, 하기 식(I)으로 표기되는 신규한 함질소환 화합물, 그 염 및 그들의 수화물을 합성하는 것에 성공하고, 또한, 놀랍게도 이들 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물이, P/Q 타입 칼슘채널 또는 N 타입 칼슘채널 길항 작용에 기초하는 우수한 신경세포사 억제작용 및 뇌신경 보호작용을 가지며, 종래의 칼슘길항제에 비해 세포장애성 및 독성이 현저하게 저감되고, 안전성에도 뛰어난 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
식 중에서, Ar는
(1) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
(2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
(3) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기로 치환된 C1-6알킬기 또는
(4) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기를 나타낸다;
환 A는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘 또는 디아자비사이클로[2,2,1]헵탄환을 나타낸다;
환 B는
(1) 치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환 또는
(2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환을 나타낸다;
E는
(1) 단결합(單結合),
(2) 식 -CO- 또는
(3) -CH(OH)-으로 표기되는 기를 나타낸다;
X는
(1) 단결합,
(2) 산소 원자,
(3) 황 원자,
(4) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄,
(5) 식 -NR2-(식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다),
(6) -CO-,
(7) -COO-,
(8) -OOC-,
(9) -CONR3-(식 중에서, R3는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(10) -NR4CO-(식 중에서, R4는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(11) -SO-,
(12) -SO2-,
(13) -SONR5-(식 중에서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(14) -NR6SO-(식 중에서, R6는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(15) -SO2NR7-(식 중에서, R7는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(16) -NR8SO2-(식 중에서, R8는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(17) ＞C=N-OR9(식 중에서, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(18) -NR10-W3-O-(식 중에서, R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다),
(19) -NH-CO-NH-,
(20) -NH-CS-NH-,
(21) -C(=NR15)NR16-(식 중에서, R15및 R16는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타낸다),
(22) -NHC(=NH)-,
(23) -O-CO-S-,
(24) -S-CO-O-,
(25) -OCOO-,
(26) -NHCOO-,
(27) -OCONH-,
(28) -CO(CH2)mO-(식 중에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다),
(29) -CHOH- 또는
(30) -CHOH(CH2)nO-(식 중에서, n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 표기되는 기를 나타낸다;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 수산기,
(4) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(5) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기,
(6) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기,
(7) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기,
(9) C1-6알콕시-C1-6알킬기,
(10) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노-C1-6알킬기,
(11) 식 -N(R11)R12(식 중에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다)로 표기되는 기,
(12) 아르알킬기,
(13) 모르폴리닐기,
(14) 티오모르폴리닐기,
(15) 피페리딜기,
(16) 피롤리디닐기 또는
(17) 피페라지닐기를 나타낸다;
D1, D2, W1및 W2는 각각 동일하거나 상이하고
(1) 단결합 또는
(2) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다;
단, 상기 정의에 있어서, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진 및 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진은 제외된다.
즉, 본 발명의 제 1의 특징은,
[1] 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물이며, 또한,
[2] 상기 [1]에 있어서, Ar는 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환일 수도 있고,
[3] 상기 [1]에 있어서, Ar는 각각 치환되어 있을 수도 있는 티오펜환 또는 벤젠환일 수도 있고,
[4] 상기 [1]에 있어서, Ar는 니트릴기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환일 수도 있고,
[5] 상기 [1]에 있어서, Ar는 니트릴기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 티오펜환 또는 벤젠환일 수도 있고,
[6] 상기 [1]에 있어서, 환 A는 피페라진, 호모피페라진 또는 피페리딘환일 수도 있고,
[7] 상기 [1]에 있어서, 환 A는 피페라진환일 수도 있고,
[8] 상기 [1]에 있어서, 환 A는 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환되어 있을수도 있다 C2-6알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기 및 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시카르보닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진, 호모피페라진 또는 피페리딘환일 수도 있고,
[9] 상기 [1]에 있어서, 환 B는 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환일 수도 있고,
[10] 상기 [1]에 있어서, 환 B는 각각 치환되어 있을 수도 있는 벤젠, 티오펜, 피리딘, 1,4-벤조디옥산, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2-케토-1-벤즈이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 인다논, 벤조푸란, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌환일 수도 있고,
[11] 상기 [1]에 있어서, 환 B는 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, 저급 아실기, C1-6알킬설포닐기 및 아르알킬기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환일 수도 있고,
[12] 상기 [1]에 있어서, D1및 D2는 동일하거나 상이하고 (1) 단결합 또는 (2) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄일 수도 있고,
[13] 상기 [1]에 있어서, E는 단결합일 수도 있고,
[14] 상기 [1]에 있어서, D1및 D2는 C1-6알킬렌쇄이고, 또한 E는 단결합일 수도 있고,
[15] 상기 [1]에 있어서, 부분 구조 -D1-E-D2-는 C1-4알킬렌기일 수도 있고,
[16] 상기 [1]에 있어서, W1및 W2는 동일하거나 상이하고 (1) 단결합 또는 (2) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알콕시기 및 C2-6알케닐옥시기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄일 수도 있고,
[17] 상기 [1]에 있어서, W1는 (1) 단결합 또는 (2) (i) 니트릴기, (ii) C1-6알콕시기 및 C2-6알케닐옥시기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 및 (iii) C2-6알케닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄이고, 또한 W2는 단결합일 수도 있고,
[18] 상기 [1]에 있어서, W1및 W2가 동일하거나 상이하고 C1-6알킬기 및 C2-6알케닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환된 C1-6알킬렌쇄이고, 또한 상기 C1-6알킬기 및/또는 C2-6알케닐기끼리 결합에 의해 함께 환을 형성하고 있거나 또는 상기 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기가 환 B 또는 X와 결합하여 환을 형성하고 있을 수도 있고,
[19] 상기 [1]에 있어서, X는 (1) 단결합, (2) 산소 원자, (3) 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕, (4) -NR10-W3-O-〔식 중에서, R10는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다〕 또는 (5) -NH-SO2-로 표기되는 기일 수도 있고,
[20] 상기 [1]에 있어서, X는 (1) 산소 원자, (2) 식 -NR2-〔식 중에서, R2는수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕 또는 (3) -NH-SO2-로 표기되는 기일 수도 있고,
[21] 상기 [1]에 있어서, 부분 구조 -W1-X-W2-는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기일 수도 있고,
[22] 상기 [1]에 있어서, W1가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄이고, W2가 단결합이고, 또한 X가 산소 원자 또는 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 상기 정의와 동의의를 나타낸다〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[23] 상기 [22]에 있어서, W1의 치환기가 (1) 니트릴기, (2) C1-6알콕시기 또는 C2-6알케닐옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 및 (3) C2-6알케닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기이고, 또한 R2가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기일 수도 있고,
[24] 상기 [1]에 있어서, R1는 C1-6알킬기일 수도 있고,
[25] 상기 [1]에 있어서, R1는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 iso-프로필기일 수도 있고,
[26] 상기 [1]에서의 화합물은, 식
〔식 중에서, R1는 상기 정의와 동의의를 나타낸다;
R13및 R14는 동일하거나 상이하고
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 수산기,
(4) 메르캅토기,
(5) 수산기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(6) 수산기, 할로겐 원자 및 C1-6알콕시카르보닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기,
(7) 니트로기,
(8) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,
(9) 시아노기,
(10) 카르복시기,
(11) C1-6알콕시카르보닐기,
(12) C1-6티오알콕시기,
(13) C1-6알킬설포닐기,
(14) 저급 아실기,
(15) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
(16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
(17) 아릴옥시기 또는
(18) 아르알킬옥시기를 나타내거나, 또는
(19) R13끼리 또는 R14끼리가 결합하여 함께 (i) 치환되어 있을 수도 있는 지환(脂環), (ii) 치환되어 있을 수도 있는 복소환 또는 (iii) 알킬렌디옥시기를 형성하고 있을 수도 있다;
n은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타낸다;
p는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
q는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
r는 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다;
단, 상기 정의에 있어서 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진 및 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진은 제외된다〕로 표기되는 화합물일 수도 있고,
[27] 상기 [1]에서의 화합물은, 식
〔식 중에서, R1및 R2는 상기 정의와 동의의를 나타낸다;
R13및 R14는 동일하거나 상이하고
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 수산기,
(4) 메르캅토기,
(5) 수산기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(6) 수산기, 할로겐 원자 및 C1-6알콕시카르보닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기,
(7) 니트로기,
(8) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,
(9) 시아노기,
(10) 카르복시기,
(11) C1-6알콕시카르보닐기,
(12) C1-6티오알콕시기,
(13) C1-6알킬설포닐기,
(14) 저급 아실기,
(15) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
(16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
(17) 아릴옥시기 또는
(18) 아르알킬옥시기를 나타내거나 또는
(19) R13끼리 또는 R14끼리가 결합하여 함께 (i) 치환되어 있을 수도 있는 지환, (ii) 치환되어 있을 수도 있는 복소환 또는 (iii) 알킬렌디옥시기를 형성하고 있을 수도 있다;
n은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타낸다;
p는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
q는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
r는 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다〕로 표기되는 화합물일 수도 있고,
[28] 상기 [1]에 있어서, 화합물은
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N-(4-플루오로페닐)-N’-(2-메틸프로필)-1(2H)-피라진카르복시이미다미드;
1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-{4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)-티에닐]헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘;
1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘;
1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(벤조티아졸릴)피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-메톡시)벤조티아졸릴]피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-벤즈옥사졸릴)피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진;
4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸시아니드;
4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트;
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀릴)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘;
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페라진;
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페리딘;
(S)-3-페닐-2-아미노-프로판산 {1-[4-시아노-5-메틸-5-(2-티오닐)헥실]피페라지닐}아미드;
4-[4-(4-페닐피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
4-[4-(4-시아노-4-페닐피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드 및
4-[4-(4-벤질피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드로부터 선택되는 어느 1종일 수도 있다.
또, 본 발명의 제2의 특징은,
[29]식
〔식 중에서, Ar는
(1) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
(2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
(3) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기로 치환된 C1-6알킬기 또는
(4) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기를 나타낸다;
환 A는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘 또는 디아자비사이클로[2,2,1]헵탄환을 나타낸다;
환 B는
(1) 치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환 또는
(2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환을 나타낸다;
E는
(1) 단결합,
(2) 식 -CO- 또는
(3) -CH(OH)-로 표기되는 기를 나타낸다;
X는
(1) 단결합,
(2) 산소 원자,
(3) 황 원자,
(4) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄,
(5) 식 -NR2-(식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다),
(6) -CO-,
(7) -COO-,
(8) -OOC-,
(9) -CONR3-(식 중에서, R3는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(10) -NR4CO-(식 중에서, R4는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(11) -SO-,
(12) -SO2-,
(13) -SONR5-(식 중에서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(14) -NR6SO-(식 중에서, R6는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(15) -SO2NR7-(식 중에서, R7은 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(16) -NR8SO2-(식 중에서, R8는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(17) ＞C=N-OR9(식 중에서, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
(18) -NR10-W3-O-(식 중에서, R10는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다),
(19) -NH-CO-NH-,
(20) -NH-CS-NH-,
(21) -C(=NR15)NR16-(식 중에서, R15및 R16는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타낸다),
(22) -NHC(=NH)-,
(23) -O-CO-S-,
(24) -S-CO-O-,
(25) -OCOO-,
(26) -NHCOO-,
(27) -OCONH-,
(28) -CO(CH2)mO-(식 중에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다),
(29) -CHOH- 또는
(30) -CHOH(CH2)nO-(식 중에서, n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 표기되는 기를 나타낸다;
R1는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 수산기,
(4) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(5) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기,
(6) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기,
(7) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기,
(9) C1-6알콕시-C1-6알킬기,
(10) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노-C1-6알킬기,
(11) 식 -N(R11)R12(식 중에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다)로 표기되는 기,
(12) 아르알킬기,
(13) 모르폴리닐기,
(14) 티오모르폴리닐기,
(15) 피페리딜기,
(16) 피롤리디닐기 또는
(17) 피페라지닐기를 나타낸다;
D1, D2, W1및 W2는 각각 동일하거나 상이하고
(1) 단결합 또는
(2) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다;
단, 상기 정의에 있어서, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진 및 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진은 제외된다〕로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 있고, 또한,
[30] 상기 [29]에서의 조성물은, 칼슘 길항제일 수도 있고,
[31] 상기 [29]에서의 조성물은, 신경선택적 칼슘 길항제일 수도 있고,
[32] 상기 [29]에서의 조성물은, P/Q 타입 칼슘채널 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해제일 수도 있고,
[33] 상기 [29]에서의 조성물은, P/Q 타입 칼슘채널 저해작용 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제일 수도 있고,
[34] 상기 [29]에서의 조성물은, 신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포 보호제일 수도 있고,
[35] 상기 [29]에서의 조성물은, 신경질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제일 수도 있고,
[36] 상기 [35]에서의 신경질환은, 뇌혈관장애 급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌위축성 측삭경화증, 헌팅톤병, 뇌순환대사 장애, 뇌기능 장해, 동통, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성 질환, 뇌허혈, AIDS 치매 복합증, 부종, 불안 장애, 당뇨병성 신경병증, 뇌혈관성 치매 또는 다발성 경화증일 수도 있고,
[37] 상기 [29]에서의 조성물은 진통약일 수도 있다.
본 발명은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써, 칼슘 길항 작용이 유효한 질환, 신경선택적 칼슘 길항 작용이 유효한 질환 또는 P/Q 타입 칼슘채널 저해작용 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법, 신경세포사를 억제 또는 뇌신경세포를 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신경질환 또는 통증을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 칼슘 길항제, 신경선택적 칼슘 길항제, P/Q 타입 칼슘채널 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해제, P/Q 타입 칼슘채널 저해작용 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제, 신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포 보호제의 제조에 이용하는 용도를 제공한다.
또, 본 발명은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 신경질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제 또는 진통약의 제조에 이용하는 용도를 제공한다.
신경질환은, 예를 들면, 뇌혈관장애 급성기ㆍ뇌졸중ㆍ뇌경색ㆍ두부외상ㆍ뇌신경세포사ㆍ알츠하이머병ㆍ파킨슨병ㆍ뇌위축성 측삭경화증ㆍ헌팅톤병ㆍ뇌순환대사 장애ㆍ뇌기능 장해ㆍ동통ㆍ경련ㆍ정신분열병ㆍ편두통ㆍ간질ㆍ조울병ㆍ신경변성 질환ㆍ뇌허혈ㆍAIDS 치매 복합증ㆍ부종ㆍ불안 장애ㆍ당뇨병성 신경병증ㆍ뇌혈관성 치매 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 어느 1종의 질환이다.
이하에, 본원 명세서에 있어서 기재하고 있는 기호, 용어 등의 의미를 설명하여, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본원 명세서 중에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타낼 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 한쪽의 이성체 및 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본 발명 화합물에는, 분자 내에 부제탄소 원자를 가지고 광학활성체 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고, 모두가 포함된다. 또, 결정 다형이 존재할 수도 있지만, 동일하게 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일이거나 또는 결정형 혼합물일 수도 있고, 무수물 이외에 수화물일 수도 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물이 생체 내에서 분해되어 생기는, 이른바 대사물도 본 발명의 특허청구의 범위에 포함된다.
본원 명세서에서의 "및/또는"이란 어구는, "및"의 경우와 "또는"의 경우 양쪽을 포함하는 의미에서 사용된다. 따라서, 예를 들면 "A 및/또는 B"란, "A 및 B"인 경우와 "A 또는 B"인 경우의 양쪽을 포함하고, 어느 경우라도 좋은 것을 나타내고 있다.
본원 명세서에서의 "신경질환"이란, 주로 뇌혈관장애 급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌위축성 측삭경화증, 헌팅톤병, 뇌순환대사 장애, 뇌기능 장해, 동통, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성 질환, 뇌허혈, AIDS 치매 복합증, 부종, 불안 장애, 당뇨병성 신경병증, 뇌혈관성 치매 또는 다발성 경화증을 나타낸다.
본원 명세서에서의 "진통약"이란, 마취상태나 의식상실을 일으키지 않고서 침해수용기 자극의 지각을 변화시켜 통증을 완화시키거나 또는 없애는 약제를 말한다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "할로겐 원자"란, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 등의 원자를 나타내고, 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자이다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C1-6알킬기"란, 탄소수가 1 내지 6개인 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C2-6알케닐기"란, 탄소수가 2 내지 6개인 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기이다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C2-6알키닐기"란, 탄소수가 2 내지 6개의 알키닐기를 나타내고, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기, 등의 직쇄상 또는 분자쇄상의 알키닐기이다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C1-6알콕시기"란, 상기 정의에서의 C1-6알킬기와 동의의인 기에 산소 원자가 결합한 "C1-6알킬옥시기"를 나타내고, 바람직한 기로는 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C1-6알케닐옥시기"란, 상기 정의에서의 C1-6알케닐기와 동의의인 기에 산소 원자가 결합한 기를 나타내고, 바람직한 기로는 예를 들면 비닐옥시기, 아릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1,3-헥산디에닐옥시기, 1,6-헥산디에닐옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C3-8사이클로알킬기"란, 3 내지 8개의 탄소원자로 환이 형성된 사이클로알킬기를 나타내고, 바람직한 기로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다. 또, 본원 명세서에 있어서 사용하는 "C3-8사이클로알칸"이란, 상기 C3-8사이클로알킬기에 대응하는 환을 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C3-8사이클로알케닐기"란, 3 내지 8개의 탄소원자로 환이 형성된 C3-8사이클로알케닐기를 나타내고, 예를 들면 식
로 표기되는 기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "방향족환기"란, C6-14방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내는 어구이다.
(1) 상기 "C6-14방향족 탄화수소환기"로는, 예를 들면 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아즈레닐기, 헵타레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페날레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기, 등의 단환식, 2환식 또는 3환식의 C6-14 방향족 탄화수소환기를 들 수 있다. 또,
(2) "5 내지 14원 방향족 복소환기"로는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 어느 하나의 복소원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 단환식, 2환식 또는 3환식 5 내지 14원 방향족 복소환을 들 수 있고, 예를 들면
(i) 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기, 등의 함질소 방향족 복소환;
(ii) 티에닐기, 벤조티에닐기, 등의 함황 방향족 복소환;
(iii) 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 등의 함산소 방향족 복소환;
(iv) 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아디닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독사지닐기, 등 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 2종 이상의 이종 복소원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "C3-14탄화수소환"이란, C3-8사이클로알칸, C3-8사이클로알켄 또는 C6-14방향족 탄화수소환을 나타내고, 이들 환의 의의는, 상기 정의에서의 C3-8사이클로알칸, C3-8사이클로알켄 및 C6-14방향족 탄화수소환과 각각 동의의를 나타낸다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "5 내지 14원 복소환"이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 복소원자를 함유하여 이루어지는 5 내지 14원의 복소환을 나타내고, 이러한 환에는, 방향족 복소환과 비방향족 복소환이 포함된다. 여기에서,
(1) 상기 "5 내지 14원 방향족 복소환"이란, 상기 정의에서의 5 내지 14원 방향족 복소환과 동의의를 나타낸다. 또,
(2) "5 내지 14원 비방향족 복소환"에서의 바람직한 환으로는, 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 아지리딘, 옥시란, 옥사티오란, 피리돈환, 등의 5 내지 14원 비방향족 복소환이나, 프탈이미드환, 숙신이미드환 등의 축합환를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "탄화수소기"란, 구체적으로는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기 또는 C6-14방향족 탄화수소환기를 나타내고, 각각의 의의에 관해서는 상기와 같다.
[Ar의 의의]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, Ar란 (1) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기, (2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기로 치환된 C1-6알킬기 또는 (4) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기를 나타낸다.
상기 "C6-14방향족 탄화수소환기"에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 페닐기, 펜탈레닐기, 인데닐기, 나프틸기, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 벤조사이클로옥테닐기, 테트라닐기, 페난트레닐기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 페닐기, 나프틸기 등이다.
또, "5 내지 14원 방향족 복소환"에서의 바람직한 환으로는, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리딘닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 프로피롤릴기, 피리독사지닐기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는티에닐기, 피리딜기 등이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기이다.
Ar가 "치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기"인 경우에서의 상기 "치환기"로는, 예를 들면
(i) 수산기,
(ii) 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등),
(iii) 니트릴기,
(iv) C1-6알킬기(바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등),
(v) C2-6알케닐기(바람직하게는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등),
(vi) C2-6알키닐기(바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기 등)
(vii) C1-6알콕시기(바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등),
(viii) C1-6알킬티오기(바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, n-헥실티오기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1-프로필프로필티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기 등),
(ix) C1-6알콕시카르보닐기,
(x) 하이드록시 C1-6알킬기,
(xi) 할로겐화 C1-6알킬기,
(xii) 하이드록시이미노 C1-6알킬기,
(xiii) 니트로기,
(xiv) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,
(xv) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기,
(xvi) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기,
(xvii) 저급 아실기,
(xviii) 방향족 아실기,
(xix) 메틸설포닐기 등의 C1-6알킬설포닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는
(a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 니트릴기, (d) C1-6알킬기, (e) C1-6알킬설포닐기, (f) C1-6알콕시기, (g) C1-6알킬티오기 등이고, 보다 바람직하게는 니트릴기, 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자 등)이다.
또한, Ar 에서의 보다 바람직한 "치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기"의 예로서는, 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 티오펜, 피리딘, 벤젠 또는 나프탈렌환을 들 수 있고, 가장 바람직한 예로서는 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 티오펜환, 즉, 식
〔식 중에서, R13a, R13b및 R13c는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타낸다〕로 표기되는 환을 들 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, Ar가 "치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기로 치환된 C1-6알킬기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기"인 경우에서의 "치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는5 내지 14원 방향족 복소환기"란, 상기 정의에서의 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기와 각각 동의의인 기를 나타내고, 그들의 기에 의해 치환된 C1-6알킬기란, 이러한 기로 치환된 C1-6알킬기를 나타낸다. 여기에서, 상기 "C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있고, "치환되어 있을 수도 있는 방향족기로 치환된 C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는, 니트릴기, 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수 있는 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기, 피리딜메틸기, 피라지닐메틸기, 피리미디닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 퀴놀릴메틸기, 이소퀴놀릴메틸기, 푸르푸릴기, 티에닐메틸기, 티아졸릴메틸기 등을 들 수 있다.
또, Ar의 정의에서의 "C1-6알콕시카르보닐기"에서의 바람직한 기란, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, iso-프로폭시카르보닐기, sec-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, iso-부톡시카르보닐기, sec-부톡시카보닐카르보닐기, tert-부톡시카보닐카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, i-펜톡시카르보닐기, sec-펜톡시카르보닐기, tert-펜톡시카르보닐기, n-헥소옥시카르보닐기, iso-헥소옥시카르보닐기, 1,2-디메틸프로폭시카르보닐기, 2-에틸프로폭시카르보닐기, 1-메틸-2-에틸프로폭시카르보닐기, 1-에틸-2-메틸프로폭시카르보닐기, 1,1,2-트리메틸프로폭시카르보닐기, 1,1,2-트리메틸프로폭시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2-메틸펜톡시카르보닐기, 3-메틸펜톡시카르보닐기 등이다.
상기 "하이드록시 C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시 n-프로필기, 하이드록시 iso-프로필기, 하이드록시-sec-프로필기, 하이드록시-n-부틸기, 하이드록시-iso-부틸기, 하이드록시-sec-부틸기, 하이드록시-tert-부틸기, 하이드록시-n-펜틸기, 하이드록시-iso-펜틸기, 하이드록시-n-헥실기, 하이드록시-iso-헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알킬기 등을 들 수 있다.
상기 "할로겐화 C1-6알킬기"란, 상기 정의에서의 C1-6알킬기와 동의의인 "C1-6알킬기"에 1개 이상의 동일 또는 상이한 할로겐 원자가 결합한 기를 나타내고, 바람직한 예로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
상기 "하이드록시이미노 C1-6알킬기"란, 상기 정의에서의 C1-6알킬기와 동의의인 기에 하이드록시이미노기가 결합한 기를 나타낸다.
상기 "질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노기"란, 식 -N(R15)R16〔식 중에서, R15및 R16는 동일하거나 상이하고
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-6알케닐기 또는 C1-6알키닐기,
(3) 할로겐 원자로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기,
(4) 할로겐 원자로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-6알케닐기, C1-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, C1-6알콕시기, C6-14방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 5 내지 10원 비방향족 복소환기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환된 카르보닐기,
(5) C1-6알킬기, C1-6알케닐기, C1-6알키닐기, C6-14방향족 탄화수소환기 및 5 내지 14원 방향족 복소환기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 또는
(6) C1-6알킬기, C1-6알케닐기 및 C1-6알키닐기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환된 설포닐기 등을 나타내거나, 또는
(7) R15와 R16가 결합에 의해 함께, 결합하는 질소 원자를 함유하여 이루어지는 3 내지 10원의 비방향족 복소환기를 형성할 수도 있으며, 또한 또 상기 복소환기는 수산기, 할로겐 원자, C1-6알콕시기 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있다〕로 표기되는 아미노기를 나타낸다.
상기 아미노기에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 무치환의 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 아세트아미드기(CH3CONH-), 프로피온아미드기, 메탄술폰아미드기, 에탄술폰아미드기, 피롤리디닐기, 피라조리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기 등을 들 수 있다. 상기 "치환되어 있을 수도 있는 아미노기"에서의보다 바람직한 기로는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 및 C3-8사이클로알케닐기로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등을 들 수 있다.
상기 "질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기"란, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기 등으로부터 선택되는 등의 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다. 또, 상기 카르바모일기에는, 카르바모일기의 질소 원자가 환형 아민의 일부인 경우도 당연히 포함된다. "질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기"에서의 바람직한 기로는, 무치환의 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 1-피라졸린닐카르보닐기, 1-피페리딜카르보닐기, 1-피페라지닐카르보닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, 4-티오모르폴리닐카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 "질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기"란, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기 등으로부터 선택되는 기로 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기를 나타낸다. 또, 상기 설파모일기에는, 설파모일기의 질소 원자가 환형 아민의 일부인 경우도 당연히 포함된다. "질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기"에서의 바람직한 기로는, 무치환의 설파모일기(-SO2NH2), N-메틸설파모일기(-SO2NHCH2), N,N-디메틸설파모일기(-SO2NH(CH3)2), N-에틸설파모일기(-SO2NHC2H5), N,N-디에틸설파모일기-SO2NH(C2H5)2), N-메틸-N-에틸설파모일기(-SO2N(CH3)C2H5), 1-피롤리디닐설포닐기, 1-피라졸리닐설포닐기, 1-피페리딜설포닐기, 1-피페라지닐설포닐기, 4-모르폴리닐설포닐기, 4-티오모르폴리닐설포닐기 등을 들 수 있다.
상기 "저급 아실기"란, 탄소수 1 내지 6개의 지방산으로부터 유도되는 직쇄 또는 분자쇄상의 아실기를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 기로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
[환 A의 의의]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, 환 A는 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘 및 디아자비사이클로[2,2,1]헵탄환으로부터 선택되는 어느 1종의 환을 나타낸다. 환 A에서의 바람직한 환으로는, 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘환을 들 수 있고, 보다 바람직하게는피페리딘환, 피페라진환이며, 더욱 바람직하게는 피페라진환이다. 또, 환 A가 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 또는 디아자비사이클로[2,2,1]헵탄환인 경우에 있어서, 환 A에 대하여 결합쇄 D2및 W1가 결합하는 바람직한 태양으로는, 식
로 표기되는 태양을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 식
이다.
[환 B의 의의]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, 환 B란 (1) 치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환 또는 (2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환을 나타낸다.
(1) 환 B의 정의에서의 "C3-14탄화수소환"이란, C3-8사이클로알칸, C3-8사이클로알켄 또는 C6-14방향족 탄화수소환을 나타낸다. 환 B가 "C3-8사이클로알칸"의 경우에서의 바람직한 환으로는, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로 헵탄 등의 3 내지 8원 사이클로알칸을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등이다. 환 B가 "C3-8사이클로알켄"의 경우에서의 바람직한 환으로는, 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 등의 3 내지 8원 사이클로알켄을 들 수 있고, 또한, 방향족 탄화수소환에서의 탄소탄소 이중결합이 일부 포화 된 비방향족 불포화 탄화수소환도 포함되고, 보다 바람직하게는 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등이다. 환 B가 "C6-14방향족 탄화수소환"의 경우에서의 바람직한 환으로는, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌,1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 아줄렌, 헵탈렌, 벤조사이클로옥텐, 페난트렌환 등을 들 수 있고, C3-8사이클로알칸과 방향족 탄화수소환과의 축합환이나, C3-8사이클로알켄과 방향족 탄화수소환과의 축합환도 상기 "C6-14방향족 탄화수소환"에 포함된다.
(2) 환 B의 정의에서의 "5 내지 14원 복소환"이란, 5 내지 14원 비방향족 복소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환을 나타낸다. 환 B가 "5 내지 14원 비방향족 복소환"의 경우에서의 바람직한 환으로는, 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 테트라하이드로피란, 아지리딘, 옥시란환이나, 프탈이미드, 숙신이미드환 등을 들 수 있다. 환 B가 "5 내지 14원 방향족 복소환"의 경우에서의 바람직한 환으로는, 피롤, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 인돌, 이소인돌릴, 인돌리진, 푸린, 인다졸, 퀴놀린-이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나트틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 신놀린, 프테리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 페리미딘, 페난트롤린, 페나신, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 티아졸, 이소티아졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸로옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노퓨란, 푸로피롤, 피리독사진, 1,4-벤조디옥산, 벤즈옥사졸, 2-케토-1-벤즈이미다졸, 옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 인다논, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린환 등을 들 수 있다.
환 B에서의 "치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환"에서의 상기 "치환기"로는, 예를 들면 (1) 수산기, (2) 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (3)니트릴기, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기(예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, 하이드록시이미노기 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기), (5) 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기(예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, 하이드록시이미노기 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기), (6) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기(예를 들면 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, 하이드록시이미노기 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기), (7) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, (8) C1-6알콕시카르보닐기, (9) 니트로기, (10) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (11) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, (12) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기, (13) 저급 아실기, (14) 방향족 아실기, (15) C1-6알킬설포닐기(예를 들면 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 등), (16) C6-14방향족 탄화수소환기, (17) 5 내지 14원 방향족 복소환기, (18) 아르알킬기(예를 들면 벤질기, 페네틸기 등) 등으로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있고, 바람직하게는 (i) 수산기, (ii) 할로겐 원자(플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 등), (iii) 니트릴기, (iv) C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, tert-부틸기 등), (v) C6-14방향족 탄화수소환기, (vi) 5 내지 14원 방향족 복소환기 등이고, 보다 바람직하게는 니트릴기, 플루오르 원자, 염소 원자 등이다.
환 B에서의 가장 바람직한 태양은, 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환이며, 구체적으로 예를 들면 니트릴기, 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), C6-14방향족 탄화수소환기(예를 들면 페닐기, 나프틸기 등), 5 내지 14원 방향족 복소환기(예를 들면 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기 등), C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, iso-부틸기 등), 저급 아실기 및 C1-6알킬설포닐기(예를 들면 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 등)로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 벤젠, 티오펜, 피리딘, 1,4-벤조디옥산, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2-케토-1-벤즈이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 인다논, 벤조푸란, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌환 등이다.
[E의 의의]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, 결합쇄 E는 단결합, 식 -CO- 또는 -CH(OH)-로 표기되는 기를 나타낸다. E에서의 가장 바람직한 태양은 단결합이다.
[X의 의의]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, 결합쇄 X는 (1) 단결합, (2) 산소 원자, (3) 황 원자, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄, (5) 식 -NR2-(식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다), (6) -CO-, (7) -COO-, (8) -OOC-, (9) -CONR3-(식 중에서, R3는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (10) -NR4CO-(식 중에서, R4는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (11) -SO-, (12) -SO2-, (13) -SONR5-(식 중에서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (14) -NR6SO-(식 중에서, R6는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (15) -SO2NR7-(식 중에서, R7은 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (16) -NR8SO2-(식 중에서, R8은 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (17) ＞C=N-OR9(식 중에서,R9는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다), (18) -NR10-W3-O-(식 중에서, R10는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다), (19) -NH-CO-NH-, (20) -NH-CS-NH-, (21) -C(=NR15)NR16-(식 중에서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타낸다), (22) -NHC(=NH)-, (23) -O-CO-S-, (24) -S-CO-O-, (25) -OCOO-, (26) -NHCOO-, (27) -OCONH-, (28) -CO(CH2)mO-(식 중에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다), (29) -CHOH- 또는 (30) -CHOH(CH2)nO-(식 중에서, n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 표기되는 기를 나타낸다.
X가 "치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄"의 경우에서의 "C1-6알킬렌쇄"란, 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-6알칸으로부터 유도되는 사슬을 나타내고, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 트리메틸렌-이소프로필리덴, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1,2-부틸렌, 1,3-부틸렌, 2,3-부틸렌-이소부틸렌쇄 등을 들 수 있다.
X의 정의에 있어서, R2내지 R10으로 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기"에서의 가장 바람직한 기로는, 수산기, 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 니트릴기, 니트로기, C1-6알콕시기(예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기 등) 등으로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기 등)를 들 수 있다.
X의 정의에 있어서, R2및 R10으로 나타내는 "C3-8사이클로알킬기"에서의 바람직한 기로는, 사이클로프로파닐기, 사이클로부타닐기, 사이클로펜타닐기, 사이클로헥사닐기, 사이클로헵타닐기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 사이클로프로파닐기, 사이클로부타닐기, 사이클로펜타닐기, 사이클로헥사닐기 등이다.
X의 정의에 있어서, R2및 R10으로 나타내는 "저급 아실기"에서의 바람직한 기로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
X의 정의에 있어서, R2및 R10으로 나타내는 "C1-6알킬설포닐기"에서의 바람직한 기로는, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, iso-프로필설포닐기, sec-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, iso-부틸설포닐기, sec-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, iso-펜틸설포닐기, sec-펜틸설포닐기, tert-펜틸설포닐기, n-헥실설포닐기, iso-헥실설포닐기, 1,2-디메틸프로필설포닐기, 2-에틸프로필설포닐기, 1-메틸-2-에틸프로필설포닐기, 1-에틸-2-메틸프로필설포닐기,1,1,2-트리메틸프로필설포닐기, 1,1,2-트리메틸프로필설포닐기, 1,1-디메틸부틸설포닐기, 2,2-디메틸부틸설포닐기, 2-에틸부틸설포닐기, 1,3-디메틸부틸설포닐기, 2-메틸펜틸설포닐기, 3-메틸펜틸설포닐기 등을 들 수 있다.
X의 정의에 있어서, R15및 R16는, 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타내지만, 양자의 바람직한 기를 예시하면, 각각 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등이고, 보다 바람직하게는, R15가 니트릴기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기 또는 사이클로헥실기이고, 또한 R16이 수소 원자인 경우이며, 또한, 식 -C(=NR15)NR16-에서의 가장 바람직한 태양으로는, 식 -C(=NCN)NH-으로 표시되는 사슬을 들 수 있다.
이상이 X의 정의에 제시되는 각 기의 의의이지만, (1) X에서의 바람직한 태양으로는, 단결합, 산소 원자, 황 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄, 식 -NR2-(식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 의미한다), -CO-, -NR10-W3-O-〔식 중에서, R10는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다〕, -NH-SO2-로 표기되는 사슬 등이며, (2) 보다 바람직하게는 산소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄, 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕, -CO-, -NR10-W3-O-〔식 중에서, R10는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다〕, -NH-SO2-로 표기되는 사슬이며, (3) 더욱 바람직하게는 산소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄, 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기, C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕, -CO-, -NH-SO2-로 표기되는 사슬이며, (4) 보다 더 바람직하게는 산소 원자, 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕로 표기되는 사슬이다.
[R 1 의 의의]
상기 식(I)에 있어서 R1로 나타내는 기는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 수산기,
(4) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(5) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기,
(6) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기,
(7) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기,
(9) C1-6알콕시-C1-6알킬기,
(10) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노-C1-6알킬기,
(11) 식 -N(R11)R12(식 중에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다)로 표기되는 기,
(12) 아르알킬기,
(13) 모르폴리닐기,
(14) 티오모르폴리닐기,
(15) 피페리딜기,
(16) 피롤리디닐기 또는
(17) 피페라지닐기
를 나타낸다.
상기 "할로겐 원자"에서의 바람직한 원자로는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자이다.
R1에서의 "C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, 더욱 바람직하게는 n-프로필기, iso-프로필기이며, 가장 바람직하게는 iso-프로필기이다.
R1에서의 "C2-6알케닐기"에서의 바람직한 기로는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기 등이다.
R1에서의 "C2-6알키닐기"에서의 바람직한 기로는, 에티닐기, 1-프로피닐기,2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
R1에서의 "C3-8사이클로알킬기"에서의 바람직한 기로는 사이클로프로파닐기, 사이클로부타닐기, 사이클로펜타닐기, 사이클로헥사닐기 등을 들 수 있다.
R1에서의 "C1-6알콕시-C1-6알킬기"란, 상기 정의에서의 C1-6알콕시기와 동의의인 기로 치환된 C1-6알킬기를 나타내고, 바람직한 기로는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 2-메톡시-n-프로필기, 3-메톡시-n-프로필기, 2-(n-프로폭시)에틸기 등을 들 수 있다.
R1에서의 "니트릴기로 치환된 C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는, 시아노메틸기, 2-시아노에틸기, 3-시아노-n-프로필기, 2-시아노-iso-프로필기, 2-시아노-n-부틸기, 2-시아노-sec-부틸기, 2-시아노-tert-부틸기, 2-시아노-n-펜틸기, 3-시아노-n-헥실기 등을 들 수 있다.
R1에서의 "질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노-C1-6알킬기"에서의 바람직한 기로는, 아미노메틸기, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 아세트아미드메틸기, 피롤리디닐메틸기, 2-피라졸리닐에틸기, 1-피페리딜에틸기, 피페라지닐메틸기 등을 들 수 있다.
R1에서의 "아르알킬기"에서의 바람직한 기로는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기 등을 들 수 있다.
이상이 R1의 정의에 제시되는 각 기의 의의이지만, R1에서의 바람직한 태양으로는, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, 하이드록시 C1-6알킬기, C1-6알콕시-C1-6알킬기, 시아노-C1-6알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 수산기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기이며, 더욱 바람직하게는 C1-6알킬기(특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기)를 들 수 있다.
[D 1 , D 2 , W 1 및 W 2 의 의의]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물에 있어서, D1, D2, W1및 W2는 동일하거나 상이하고 각각 (1) 단결합 또는 (2) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄"에서의 "C1-6알킬렌쇄"에서의 바람직한 태양으로는, 메틸렌쇄, 에틸렌쇄, 에틸리덴쇄, 트리메틸렌쇄-이소프로필리덴쇄, 프로필렌쇄, 테트라메틸렌쇄, 1,2-부틸렌쇄, 1,3-부틸렌쇄, 2,3-부틸렌쇄-이소부틸렌쇄 등을 들 수 있다.
또, 이들 C1-6알킬렌쇄에 있어서, 좌우 비대칭의 사슬이 포함되지만, 이러한 경우, 그 결합 방향은 한정되지 않고, 어느 결합 방향이더라도 상기 "C1-6알킬렌쇄"에 포함된다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄"에서 상기 "치환기"에서의 바람직한 태양으로는, (i) 수산기, (ii) 할로겐 원자(예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등, (iii) 니트릴기, (iv) C1-6알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등, (v) C2-6알케닐기(예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기 등, (vi) C1-6알콕시기(예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기 등) 등을 들 수 있다.
또한, 상기 "치환기"가 C1-6알킬기 및/또는 C2-6알케닐기인 경우, 이들 치환기끼리 결합하여 5 내지 14원환을 형성할 수 있고, W1및 W2의 경우에서는, 그들의 치환기가 환 B 또는 X와 결합하여 5 내지 14원환을 형성할 수도 있다.
D1, D2, W1및 W2에서의 바람직한 태양으로는, 동일하거나 상이하고 각각 (1) 단결합 또는 (2) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 메틸렌쇄, 에틸렌쇄, 에틸리덴쇄, 트리메틸렌쇄,이소프로필리덴쇄, 프로필렌쇄, 테트라메틸렌쇄, 1,2-부틸렌쇄, 1,3-부틸렌쇄, 2,3-부틸렌쇄, 이소부틸렌쇄 등을 들 수 있다.
이상이 E, X, D1, D2, W1및 W2각각의 의의이다. 여기에서, 부분 구조 -D1-E-D2-에서의 바람직한 태양으로는, 에틸렌쇄(-CH2-CH2-), 에틸리덴쇄(-CH(CH3)-), 트리메틸렌쇄(-(CH2)3-), 이소프로필리덴쇄(-C(CH3)2-), 프로필렌쇄(-CH(CH3)CH2-), 테트라메틸렌쇄(-(CH2)4-), 1,2-부틸렌쇄(-CH(C2H5)CH2-), 1,3-부틸렌쇄(-CH(CH3)CH2CH2-), 2,3-부틸렌쇄(-CH(CH3)CH(CH3)-), 이소부틸렌쇄(-CH(CH3)2CH2-) 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 트리메틸렌쇄(-(CH2)3-), 이소프로필리덴쇄(-C(CH3)2-), 프로필렌쇄(-CH(CH3)CH2-), 테트라메틸렌쇄(-(CH2)4-), 1,2-부틸렌쇄(-CH(C2H5)CH2-) 등이며, 더욱 바람직하게는 트리메틸렌쇄(-(CH2)3-) 등이다. 또, 부분 구조 -W1-X-W2-에서의 바람직한 태양으로는, 단결합, 식 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR2-, -(CH2)3-O- 또는 -(CH2)3-NR2-으로 표기되는 사슬을 들 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물의 태양은 특별히 한정되지 않고, 당업자이면, Ar, 환 A, 환 B, E, X, R1, D1, D2, W1및 W2각각에 관해서 상기 정의에 제시된 기를 자유롭게 조합하여, 그 범위 내에서의 모든 화합물을 실시할수 있다. 그 중의 보다 바람직한 태양을 들면, Ar가 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로, 환 A가 피페라진환, 피페리딘환 또는 피롤리딘환으로, 환 B가 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환으로, E가 단결합이고, 또한 X가 단결합, 산소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄 또는 식 -NR2-(식 중에서, R2는 상기 정의와 동의의를 나타낸다)로 표기되는 기의 경우를 들 수 있다. 또 바람직한 태양으로는, 식
또는
〔식 중의 각 기호는 각각 상기 정의와 동의의를 나타낸다〕로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 태양에는, 후에 제시하는 실시예 화합물도 당연히 포함되며, 대표적인 것으로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-메틸프로필)-1(2H)-피라진카르복시이미다미드;
1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진;
1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-{4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)-티에닐]헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘;
1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘;
1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(벤조티아졸릴)피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-메톡시)벤조티아졸릴]피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-벤즈옥사졸릴)피페라진;
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진;
4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트;
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀릴)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘;
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페라진;
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페리딘;
(S)-3-페닐-2-아미노-프로판산 {1-[4-시아노-5-메틸-5-(2-티오닐)헥실]피페라지닐}아미드;
4-[4-(4-페닐피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
4-[4-(4-시아노-4-페닐피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
4-[4-(4-벤질피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 공지된 제조법 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 공지된 제조법으로는, 예를 들면 일본국 특개2000-169462호 공보에 기재되어 있는 제조법(상기 공보에서의 단락번호 "0054"부터 "0065"에 기재되어 있는 제조법)이나, 특원2000-12207호, 특원2000-12208호, 특원2000-12209호에 기재되어 있는 제조법을 들 수 있다.
또, 화합물(I)의 제조에서의 원료화합물은, 염이나 수화물을 형성하고 있을 수도 있고, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또, 본 발명에 따른 화합물(I)이 프리체로서 얻어지는 경우는, 상기의 화합물(I)이 형성하고 있을 수도 있는 염의 상태로 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물이 프리체로서 제조되는 경우는, 통상의 방법에 따라서 염의 상태로 변환할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물(I)에 대해 얻어지는 여러 가지 이성체(예를 들면 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체, 등)은, 보통의 분리 수단(예를 들면 재결정, 부분입체이성질(diasteromer)염법, 효소분할법, 여러 가지 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여 단리할 수 있다.
본원 명세서에서의 "염"이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 할로겐화수소산염(예를 들면 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(예를 들면 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등)유기 카르복시산염(예를 들면 초산염, 트리플루오로초산염, 옥살산염, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기 술폰산염(예를 들면 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄포르술폰산염 등), 아미노산염(예를 들면 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 염산염, 옥살산염, 트리플루오로초산염 등이다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하고, 바람직한 제형으로는 정제, 산제, 미립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 토로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는, 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 또는 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화할 수 있다. 이들 성분으로는 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알콜, 베헤닐알콜 등의 고급 알콜; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르, 솔비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈,메틸 셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알콜; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등의 다가 알콜; 글루코스, 자당 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다. 구체적으로, 부형제로는, 예를 들면 유당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등; 결합제로는, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셀라크, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜ㆍ폴리옥시에틸렌ㆍ블록폴리머, 메글루민, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; 붕괴제로는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로오스ㆍ칼슘 등; 활택제로는, 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등; 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어떠한 것이라도 되고; 교미교취제로는, 코코아 가루, 박하뇌, 방향산(芳香散), 박하유, 용뇌, 계피 분말 등; 항산화제로는, 아스코르브산, α-토코페롤 등 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 이용된다.
예를 들면 (1) 경구제제는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염 또는 이들 수화물과 부형제, 또 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 산제, 미립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다. (2) 정제ㆍ과립제의 경우에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절히 코팅하는 것은 물론 상관없다. (3) 시럽제, 주사용 제제, 점안제 등의 경우는, pH조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제, 등을 가하고 통상의 방법에 의해 제제화한다. 상기 제제의 경우, 동결건조물로 하는 것도 가능하고, 또, 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수 있다. 현탁화제에서의 바람직한 예로서는, 메틸 셀룰로오스, 폴리소르베이트80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 용해 보조제에서의 바람직한 예로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트80, 나이아신아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 안정화제에서의 바람직한 예로서는, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제에서의 바람직한 예로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다. (4) 또, 외용제의 경우는, 특별히 제법이 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료로는, 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용할 수 있고, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알콜류, 지방산류, 실리콘오일, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가 알콜류, 수용성 고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화 유도작용을 가지는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여형태ㆍ염의 종류, 약제에 대한 감수성 차이, 질환이 구체적인종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구투여로 약 30㎍ 내지 1000mg, 바람직하게는 100㎍ 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 100㎍ 내지 100mg을, 주사투여로 약 1 내지 3000㎍/kg, 바람직하게는 3 내지 1000㎍/kg을 각각 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 칼슘 길항제, 특히 신경선택적 칼슘 길항제로서 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은, P/Q 타입 칼슘채널 저해활성 및 N 타입 칼슘채널 저해활성을 가지고, P/Q 타입 칼슘채널 저해작용이나 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 치료ㆍ개선제로서 유용하다. 또, 본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 종래의 칼슘 길항제에 비교하여, 세포장애의 정도가 현저하게 낮고, 독성이 저감된 안전한 칼슘 길항제이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 신경세포사의 억제제, 뇌신경세포의 보호제, 신경질환의 치료ㆍ개선제, 및 진통약으로서 유용하고, 특히 뇌혈관장애 급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤병, 뇌순환대사 장애, 뇌기능 장해, 동통, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성 질환, 뇌허혈, AIDS 치매 복합증, 부종, 불안 장애, 당뇨병성 신경병증, 뇌혈관성 치매, 다발성 경화증, 등에 대한 치료ㆍ예방ㆍ개선제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물에서의 최선의 실시 태양으로서, 이하에 그 예를 나타내지만, 이들 참고예, 실시예 (또한 그의 약리학적으로 허용되는 염, 그들의 수화물 또는 이들을 포함하여 이루어지는 의약) 및 시험예는 예시적인 것이고, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체적인 예에 제한되지 않다. 당업자는 이하에 나타내는 실시예 뿐 아니라 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 여러 가지 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있고, 이러한 변경은 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 포함되는 것이다.
또, 이하의 참고예 또는 실시예 에 있어서 사용하는 기호 "Z"란 벤질옥시카르보닐기를, "Bn"이란 벤질기를, 또한 "HPLC"란 고속 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography)를 각각 나타낸다.
참고예 1; 2-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-5-벤질-2,5-디아자비사이클로 [2,2,1]헵탄
실시예 15에 기재된 방법에 준하여, 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(15%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.16(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.57(m, 1H), 1.64(dd, J=9.6Hz, J=33.6Hz, 2H), 1.94(dt, J=4.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 2.07-2.23(m, 2H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.50-2.71(m, 5H), 3.19(d, J=14Hz, 2H), 3.66(q, J=14Hz, 2H), 7.19-7.40(m, 10H).
참고예 2; 3-메틸-2-(2-나프틸)부티로니트릴
2-나프틸아세토니트릴 3.00g(17.9mmol)을 디메틸설폭사이드 10ml에 용해하고, 2-브로모프로판 2.43g(19.7mmol), 테트라n-부틸암모늄요오다이드 330mg(0.90mmol, cat), 50% 수산화칼륨 10ml를 차례로 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 150g(초산에틸:헥산=1:10)으로 처리하여 표제화합물 2.42g(11.6mmol, 64.6%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.07(d, J=6.8Hz, 3H), 1.11(d, J=6.8Hz, 3H), 2.10-2.30(m, 1H), 3.84(d, J=3.84Hz, 1H), 7.38(dd, J=1.8Hz, 8.6Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.79-7.88(m, 4H)
참고예 3; 4-시아노-5-메틸-4-(2-나프틸)헥산올
3-메틸-2-(2-나프틸)부티로니트릴 1.00g(4.78mmol)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 나트륨수소화물 191mg(4.78mmol, 60% wt)을 가하고, 가열했다. 30분 후, 실온으로 되돌리고, (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란 0.93ml(4.00mmol)을 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 50g(초산에틸:헥산=1:18)으로 처리하여 목적물, 원료, 불순물의 혼합물 1.40g을 얻었다. 이 혼합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용했다. 즉, 상기 조생성물인 4-시아노-5-메틸-5-(2-나프틸)헥사녹시-tert-부틸디메틸실란 1.40g을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하고 테트라암모늄플루오르 5ml(5mmol)를 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을, 포화 염화 암모늄, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 50g(초산에틸:헥산=1:4)으로 처리하여 표제화합물 590mg(2.21mmol, 46.2%, 2steps)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H),1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.57-1.69(m, 1H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.20-2.37(m, 2H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 7.38(dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.84-7.91(m, 3H), 7.95(brd-s, 1H)
참고예 4; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-t-부톡시카보닐아미노피롤리딘
4-시아노-5-메틸-5-페닐헥실요오다이드 2.76g(8.44mmol)을 아세토니트릴 50.0ml에 용해하고, 트리에틸아민 1.29ml(9.28mmol) 및 3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘 1.88g(10.1mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸, 포화 식염수로 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸:헥산=2:1)로 처리하여 표제화합물 2.97g(7.76mmol, 91.3%)을 담황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.25(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.88-2.00(m, 1H), 2.00-2.28(m, 4H), 2.28-2.60(m, 4H), 2.65-2.70(m, 1H), 4.05-4.20(brd-s, 1H), 4.82-4.95(brd-s, 1H), 7.26-7.59(m, 5H)
참고예 5; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-아미노피롤리딘
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘 2.36g(6.12mmol)을 테트라하이드로푸란 5ml, 메탄올 10ml의 혼합액에 용해하고 4N 염화수소-초산에틸 용액을 가했다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 조절하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고 조생성물 1.66g(5.82mmol, 95.1%, 오렌지 시럽)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.4, 3H), 1.20(d, J=6.8, 3H), 1.08-1.24(m, 1H), 1.42-1.62(m, 2H), 1.84-2.00(m, 3H), 2.08-2.28(m, 4H), 2.32-2.48(m, 3H), 2.58-2.67(m, 2H), 3.42-3.51(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H)
참고예 6; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-아미노피롤리딘 700mg(2.45mmol)을 메탄올 15ml에 용해하고, 아크릴로니트릴 0.19mmol(2.85mmol)을 가하고, 가열환류시켰다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 20g(초산에틸100%)로 처리하여 표제화합물775mg(2.29mmol, 93.5%)을 오렌지 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.24(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.24(m, 1H), 1.46-1.62(m, 2H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.04-2.24(m, 4H), 2.28-2.46(m, 4H), 2.46-2.62(m, 2H), 2.49(t, J=6.8Hz, 2H), 2.85(t, J=6.8Hz, 2H), 3.22-3.30(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H)
참고예 7; 3-플루오로페녹시아세트알데히드
m-플루오로페놀 2.00g(17.8mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 용해하고, 나트륨수소화물 785mg(19.6mmol, 60%wt, mineral), 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 3.21ml(21.3mmol)을 차례로 가한 후, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 105g(초산에틸:헥산=1:40)로 처리하여 표제화합물 3.17g(13.9mmol, 78.1%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 3.55-3.82(m, 4H), 3.99(d, J=5.0Hz, 2H), 4.82(t, J=5.0Hz, 1H), 6.61-6.72(m, 3H), 7.17-7.25(m, 1H)
상기 아세탈 1.68g(7.38mmol)을 아세톤 30ml, 2.5N 염산 20ml에 용해하여 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 이하의 목적 화합물을 포함하는 조생성물 800mg을 얻었다. 이 조생성물은 정제하지 않고 전술한 반응에 이용했다.
참고예 8; 1-벤질-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘
1-벤질-3-아미노피롤리딘 4.00g(22.7mmol)을 메탄올 70ml에 용해하고, 아크릴로니트릴 1.49ml(22.7mmol)을 가하고, 70℃로 가열했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 하에 농축하여 얻은 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 100g(초산에틸100%)로 처리하여 표제화합물 4.60mg(20.1mmol, 88.4%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.54-1.66(m, 1H), 2.10-2.22(m, 1H), 2.40-2.60(m, 2H), 2.49(t, J=6.8Hz, 2H), 2.67-2.78(m, 2H), 2.86(t, J=6.8Hz, 2H), 3.30-3.38(m, 1H), 3.57-3.73(m, 2H), 7.22-7.36(m, 5H)
참고예 9; 1-벤질-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(4-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
1-벤질-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘 2.03g(8.87mmol)을 디클로로에탄 50ml에 용해하고 별도 합성한 4-시아노페녹시아세트알데히드 1.30g(8.06mmol), 초산 1.02ml(17.7mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 2.56g(12.1mmol)을 차례로 가했다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 조절하고 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 250g(초산에틸:헥산=2:3)로 처리하여 표제화합물 2.39g(6.38mmol, 79.2%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.70-1.84(m, 1H), 2.03-2.14(m, 1H), 2.40-2.54(m, 1H), 2.47(t, J=6.8Hz, 2H), 2.55-2.68(m, 2H), 2.76-2.88(m, 1H), 2.91-3.09(m, 4H), 3.48-3.68(m, 2H), 3.64-3.74(m, 1H), 4.03(t, J=5.6Hz, 2H), 6.9(t, J=9.2Hz, 2H), 7.24-7.40(m, 5H), 7.57(t, J=9.2Hz, 2H)
참고예 10; 3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(4-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
1-벤질-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(4-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘을 디클로로에탄에 용해하고, ACECl(0.84ml, 7.66mmol)을 가하고, 가열환류시켰다. 약 1시간 후, 또한 ACECl(0.12ml)를 추가하고 가열을 계속했다. 반응 종료 후, 감압농축하고 메탄올 30ml를 가한 후, 가열환류시켰다. 1시간 후, 반응액을 감압농축했다. 2N 염산으로 추출하고, 에테르로써 세정 후, 5N 수산화나트륨으로써 pH를 11-12로 조정하여 초산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸:메탄올 = 1:0∼3:1)로 처리하여 표제화합물 1.12g(3.93mmol, 61.6%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.64-1.76(m, 1H), 1.94-2.06(m, 1H), 2.52(t, J=6.8Hz, 2H), 2.56-2.70(m, 2H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.91-3.20(m, 5H), 3.36-3.51(m, 1H), 4.08(t, J=5.6Hz, 2H), 6.96(t, J=9.2Hz, 2H), 7.60(t, J=9.2Hz, 2H)
참고예 11; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(메톡시카보닐)메틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 1.00g(3.50mmol), 트리에틸아민0.54ml(3.85mmol)을 테트라하이드로푸란 25ml에 용해하고, 빙냉 하에 브로모초산메틸 0.35ml(3.85mmol)을 적하했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸:헥산=1:2)로 처리하여 표제화합물 1.22g(3.41mmol, 97.5%)을 오렌지색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.64(m, 1H), 1.84-1.93(m, 1H), 2.06-2.18(m, 2H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.31-2.46(m, 4H), 2.46-2.60(m, 4H), 3.19(s, 2H), 3.71(s, 3H), 7.24-7.39(m, 5H)
참고예 12; 3-플루오로벤즈아미드옥심
3-플루오로벤즈시아니드 10.0g(82.6mmol)의 에탄올 200ml 용액에 하이드록시아민염산염 8.61g(124mmol), 탄산칼륨 22.8g(165mmol)을 가하고 가열환류시켰다. 반응 종료 후, 감압농축하고 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 100g(초산에틸:헥산=1:2-1:4)로 처리하여 표제화합물 8.00g(51.9mmol, 62.8%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.75-4.85(m, 2H), 7.09-7.59(m, 4H)
참고예 13; N-Z-4-피페리딘에탄올
4-피페리딘에탄올 4.70g(36.4mmol) 및 탄산칼륨 10.0g(72.8mmol)을 에테르(50ml), 물(50ml)에 용해하고, 빙냉 하에 ZCl(4.44ml, 25.0mmol)을 에테르 30ml에 용해하여 적하했다. 얻어진 표제화합물의 물성치를 이하에 제시한다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고 에테르로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 100g(초산에틸:헥산=1:2)로 처리하여 표제화합물 5.48g(20.8mmol, 57.2%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05-1.25(m, 2H), 1.40-1.75(m, 5H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.71(t, J=6.59Hz, 2H), 4.10-4.25(m, 2H), 5.12(s, 2H), 7.28-7.39(m, 5H)
참고예 14; 1-벤질옥시카보닐-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘
N-Z-4-피페리딘에탄올 2.00g(7.60mmol), 4-플루오로페놀 1.70g(15.2mmol), 트리페닐포스핀 2.39g(9.12mmol)을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해하여 빙냉했다.10분 후, 디에틸아조디카르복실레이트 1.44ml(9.12mmol)를 적하한 후, 실온에서 교반했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 100g(초산에틸:헥산=1:3)로 처리하여 표제화합물 2.19g(6.12mmol, 80.6%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10-1.30(m, 2H), 1.65-1.80(m, 5H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.96(t, J=6.0HZ, 2H), 4.10-4.28(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.79-6.84(m, 2H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.28-7.38(m, 5H)
참고예 15; 4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘
1-벤질옥시카보닐-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘 2.19g(6.12mmol)을 메탄올 40ml에 용해하고 10% 팔라듐-카본 300mg을 가하고, 수소치환했다. 반응 종료 후, 여과하고 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸:헥산=1:3 내지 초산에틸:메탄올= 6:1)로 처리하여 표제화합물 1.30g(5.82mmol, 95.1%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10-1.23(m, 2H), 1.60-1.77(m, 5H), 2.59(dt, J=2.4Hz, 12.2Hz, 2H), 3.96(t, J=6.0HZ, 2H), 4.10-4.28(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.79-6.85(m, 2H), 6.92-6.99(m, 2H)
참고예 16; 1-벤질-4-하이드록시프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
3-피리딘프로판올 5.00g(36.4mmol)을 아세토니트릴 150ml에 용해하고, 벤질브로마이드 4.55ml(38.3mmol)를 가하고, 70℃로 가열한 2시간 후, 가열을 중지하고, 감압 하에 농축한 후, 메탄올 100ml에 용해하고 0℃로 냉각했다. 여기에 나트륨보로히드라이드 4.12g(109mmol)을 가했다. 반응 종료 후, 50ml의 물을 첨가하고, 감압 하에 농축한 후, 초산에틸, 포화 식염수로써 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 150g(초산에틸:헥산=1:6∼1:1)로 처리하여 표제화합물 6.48g(28.0mmol, 77.0%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65-1.74(m, 2H), 2.02-2.13(m, 4H), 2.55(t, J=6.0Hz, 2H), 2.93-2.98(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.64(t, J=6.4Hz, 2H), 5.38-5.42(m, 1H), 7.22-7.37(m, 5H)
참고예 17; 1-벤질-4-하이드록시프로필피페리딘
1-벤질-4-하이드록시프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 6.48g을 메탄올 60ml에 용해하고 PtO288mg를 가한 후, 수소치환했다. 반응 종료 후, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제화합물 4.50g(19.3mmol, 68.9%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.16-1.33(m, 5H), 1.33-1.41(brd-s, 1H), 1.53-1.74(m, 4H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.83-2.90(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.62(t, J=6.4Hz, 2H), 7.16-7.27(m, 5H)
참고예 18; 1-벤질-4-메탄술포닐옥시프로필피페리딘
1-벤질-4-하이드록시프로필피페리딘 2.58g(11.1mmol) 및 트리에틸아민 3.26ml(23.4mmol)을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드 1.67ml(21.6mmol)를 적하했다. 반응 종료 후, 초산에틸, 포화 식염수에 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸:헥산=1:1)로 처리하여 표제화합물 2.90g(9.31mmol, 83.9%)을 황색 유상물로서 얻었다. 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.18-1.37(m, 5H), 1.58-1.68(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.48(s, 2H), 4.21(t, J=6.8Hz, 2H), 7.13-7.32(m, 5H)
참고예 19; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
1-벤질-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘 2.43g(6.49mmol)을 1,2-디클로로에탄 30ml에 용해하고, ACE-Cl 0.85ml(7.79mmol)을 가하고, 가열환류시켰다. 45분 후, 감압 하에 농축한 후, 메탄올 30ml를 가하고 다시 가열환류시켰다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축하고 물로 추출하고, 에테르로써 세정했다. 이 수층을 알칼리성으로 조정 후, 초산에틸, 포화 식염수로써 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고 황색의 조생성물 1.62g(5.69mmol, 87.7%)을 얻었다. 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.86-1.04(m, 3H), 1.07-1.28(m, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.29-1.44(m, 1H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.74-1.85(m, 1H), 2.04-2.14(m, 2H), 2.49(dt, J=2.4Hz, 12.0Hz, 2H), 2.95-3.02(m, 2H), 7.26-7.40(m, 5H)
참고예 20; 3-시아노-3-(2-티에닐)프로판올
질소분위기 하에 티오펜-2-아세토니트릴(1g)과 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(2.06g)이 용해된 DMF 용액(25mL)에, 얼음욕으로써 수소 하에 나트륨(650mg)을 가했다. 20분 후, 포화 염화암모늄 수용액, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(20mL)에 용해하고, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액(9.7mL)을 가하고 실온에서 교반했다. 18시간 후, 물, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로 정제하여, 적색 유상의 표제화합물(637mg, 43%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.08-2.16(m, 1H), 3.08(t, J=7.0Hz, 2H), 3.75(t, J=7.0Hz, 2H), 4.15-4.20(m, 1H), 7.14(dd, J=3.8Hz, 4.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=0.8Hz, 4.8Hz, 1H), 7.75(dd, J=0.8Hz, 3.8Hz, 1H).
참고예 21; 2-[(3-시아노-3-페닐)프로필]-1,3-디옥솔란
질소분위기 하, 페닐아세토니트릴(3g)이 용해된 테트라하이드로푸란 용액(25mL)에 나트륨아미드(1.11g)를 가했다. 30분 후, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(4.64g)이 용해된 테트라하이드로푸란 용액(25mL)을 적하깔때기로 반응액에 가했다. 2시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로써 정제하여, 표제화합물을 얻었다(3.47g, 62%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.75-1.90(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 3.80-4.00(m, 5H), 4.91(t, J=4.4Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 5H).
참고예 22; 4-메틸-3-페닐펜탄산에틸에스테르
질소분위기 하 -78℃에서, 리튬디이소프로필아미드ㆍ테트라하이드로푸란 용액(1.5M, 21.6mL)을 가한 테트라하이드로푸란 용액(100mL)에 트리메틸실릴초산에틸(5.19g)을 가했다. 20분 후, 이소부티로페논(4.0g)이 용해된 테트라하이드로푸란 용액(10mL)을 가하고, 그대로 자연스럽게 실온으로 되돌렸다. 18시간 교반 후, 아황산나트륨ㆍ1수화물(0.6g)을 가하여 교반하고, 다시 10분 후 0.2N 염화수소 용액(250mL)과 초산에틸(200mL)을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 조생성물(7.9g) 중, 756mg을 메탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐ㆍ카본(9.5mg)을 촉매량 가하고 수소분위기 하에 교반했다. 4시간 후, 촉매를 여과분리한 후 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로써 정제하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(350mg).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.75(d, J=6.4Hz, 3H), 0.95(d, J=6.8Hz, 3H),1.06(t, J=7.2Hz, 3H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.58(dd, J=10Hz, 15.2Hz, 1H), 2.77(dd, J=5.6Hz, 15.2Hz, 1H), 2.84-2.91(m, 1H), 7.12-7.29(m, 5H).
참고예 23; 4-메틸-3-페닐펜타놀
질소분위기 하 -78℃에서, 4-메틸-3-페닐펜탄산에틸에스테르(350mg)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해하고, 수소화리튬알루미늄ㆍ테트라하이드로푸란 용액(1.0M, 1.58mL)을 가하고 교반했다. 자연스럽게 실온으로 되돌리면서 교반하고 1.5시간 후, 물(0.05mL), 2N 수산화나트륨 수용액(0.05mL)과 물(0.15mL)을 순차 가하고 교반, 또 디에틸에테르를 가한 후, 생긴 불용물을 여과분리하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사는 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로써 정제하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(257mg, 42%; 2스텝).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.73(d, J=6.8Hz, 3H), 0.97(d, J=6.4Hz, 3H), 1.78-1.88(m, 2H), 2.04-2.14(m, 1H), 2.36-2.46(m, 1H), 3.34-3.54(m, 2H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.25-7.31(m, 2H).
참고예 24; 4-메틸-3-페닐펜탄산
질소분위기 하 0℃에서, t-부틸디에틸포스포노아세테이트(4.9g)를 가한 테트라하이드로푸란 용액(30mL)에 수소화나트륨(60%, 1.2g)을 가했다. 10분 후에 실온으로 되돌려 교반하였다. 1시간 후, 이소부티로페논(4.0g)이 용해된 테트라하이드로푸란 용액(10mL)을 가했다. 13시간 교반 후, 물, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 조생성물(6.1g) 중, 5.48g을 메탄올(30mL)에 용해하고 10% 팔라듐ㆍ카본(250mg)을 촉매량 가하고 수소 감압 하(3.9kg/㎠)에 반응했다. 1.3시간 후, 촉매를 여과분리한 후 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로써 정제했다. 얻어진 생성물(3.0g)은 아세톤(50mL), 5N 염산(20mL)에 용해하여 환류조건에서 3시간 교반했다. 감압 하에 농축하고 적황색 유상의 표제화합물을 얻었다(1.96g, 58%; 3스텝).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.75(d, J=6.8Hz, 3H), 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 1.80-1.91(m, 1H), 2.62(dd, J=10.0Hz, 15.6Hz, 1H), 2.80(dd, J=5.6Hz, 15.6Hz, 1H), 2.82-2.91(m, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H).
참고예 25; N-메틸-N-메톡시-4-메틸-3-페닐펜탄아미드
질소분위기 하 0℃에서 4-메틸-3-페닐펜탄산(1.96g)과 N,O-디메틸하이드록시아민염산염(1.18g), 트리에틸아민(1.63mL)이 용해된 테트라하이드로푸란용액(24mL)에, 시아노포스폰산디에틸에스테르(1.97g), 트리에틸아민(1.63mL)이 용해된 디메틸포름아미드 용액을 가했다. 19시간 후, 디에틸에테르와 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로써 정제하여, 표제화합물을 얻었다(1.13g, 47%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 1.84-1.96(m, 1H), 2.74-2.86(m, 2H), 2.97-3.05(m, 1H), 3.06(s, 3H), 3.57(s, 3H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.24-7.29(m, 2H).
참고예 26; 4-메틸-3-페닐펜타날
질소분위기 하 -78℃에서, N-메틸-N-메톡시-4-메틸-3-페닐펜탄아미드(215mg)를 테트라하이드로푸란(9.1mL)에 용해하고, 디이소부틸알루미늄수소화물ㆍ톨루엔 용액(1.5M, 1.2mL)을 가했다. 1시간 후, 메탄올(3mL)을 반응계에 가하고, 발포가 안정된 후에 실온으로 되돌려 교반을 계속했다. 디에틸에테르, 물, 1N 염산을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(200mg). 얻어진 화합물은 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 이용했다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.8Hz, 3H), 1.82-1.92(m, 1H), 2.70-2.84(m, 2H), 2.90-2.98(m, 1H), 7.13-7.32(m, 5H), 9.59-9.61(m, 1H).
참고예 27; 4-메틸-3-페닐헥사날
질소분위기 하 -78℃에서, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드(627mg)의 테트라하이드로푸란 용액에, n-부틸리튬ㆍ테트라하이드로푸란 용액(1.53M, 1.2mL)을 가한 후, 0℃까지 상승시켰다. 20분 후, -78℃로 외부 온도를 내린 후에, 4-메틸-3-페닐펜타날(200mg)을 테트라하이드로푸란(4mL)과 함께 가했다. 45분 후, 실온으로 되돌리고 다시 20분 교반했다. 디에틸에테르, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(200mg). 얻어진 화합물은, 이소프로판올(2mL)/물(2mL)에 용해하고 p-톨루엔술폰산(6mg)을 가한 후, 환류조건으로 8.5시간 반응했다. 디에틸에테르, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로정제하여, 무색 유상의 표제화합물(103mg, 59%, 3스텝)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.72(d, J=6.8Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.12-2.28(m, 4H), 7.07-7.10(m, 2H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.26-7.35(m, 2H), 9.63-9.65(m, 1H).
참고예 28; 1-[2-비닐2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 104의 방법에 준하여, 표제화합물을 합성했다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.50-2.60(m, 4H), 2.59(dd, J=4.0Hz, 13.6Hz, 1H), 2.77(dd, J=7.5Hz, 13.6Hz, 1H), 2.86-2.90(m, 4H), 4.70-4.76(m, 1H), 5.22(brd, J=10.6Hz, 1H), 5.27(brd, J=17.2Hz, 1H), 5.87(ddd, J=5.7Hz, 10.6Hz, 17.2Hz, 1H), 6.82-6.89(m, 2H), 6.89-6.97(m, 2H).
참고예 29; 4-브로모-2-티오펜카르보알데하이드 디메틸아세탈
(90%) 4-브로모-2-티오펜카르보알데하이드(10.0g)를 메탄올(50ml)에 용해하고 이온교환 수지 Amberlite IR120B(5g)를 가했다. 10시간 가열환류한 후, 실온까지 방냉하고, 이온교환 수지를 여과 분리했다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 (NH)실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산)으로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(8.93g, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.36(s, 6H), 5.59(d, J=0.8Hz, 1H), 7.00(dd, J=0.8Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.20(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 30; 3-시아노-5-티오펜카르보알데하이드
방법 1) 4-브로모-2-티오펜카르보알데하이드 디메틸아세탈(6.82g)을 DMF(50ml)에 용해하고, 시안화구리(4.29g)를 가했다. 3시간 가열 환류한 후, 실온까지 방냉하여, 초산에틸을 가하고, 암모니아수, 물, 0.1N 염산수, 그리고 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 오일을 얻었다. 이 잔사를 80% 초산수(100ml)에 용해하고 60℃에서 1시간 교반했다. 식염수로써 세정했다. 실온까지 방냉하여, 초산에틸을 가하고, 포화 중탄산나트륨수, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제 후, 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 담황백색 결정의 표제화합물(2.44g, 62%)을 얻었다.
방법 2) 4-브로모-2-티오펜카르보알데하이드(5.00g)를 DMF(40ml)에 용해하고, 시안화구리(3.52g)를 가했다. 3시간 가열 환류한 후, 실온까지 방냉하여, 초산에틸을 가하고, 암모니아수, 물, 0.1N 염산수, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제 후, 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 담황백색 결정의 표제화합물(2.30g, 71%)을 얻었다.
표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.94(d, J=1.2Hz, 1H), 8.27(d, J=1.2Hz, 1H), 9.95(d, J=1.2Hz, 1H).
참고예 31; 3-시아노-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)티오펜
3-시아노-5-티오펜카르보알데하이드(2.00g)를 무수에테르(100ml)와 무수 THF(20ml)에 용해하고, 0℃에서 (2.0M)이소프로필마그네슘클로라이드 에테르 용액(10.9ml)을 가했다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 초산에틸을 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(1.25g, 47%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H), 1.99(sext, J=6.8Hz, 1H), 2.42(d, J=4Hz, 1H), 4.68(dd, J=4Hz, J=6Hz, 1H),7.08-7.10(m, 1H), 7.85(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 32; 3-시아노-5-(1-옥소-2-메틸프로필)티오펜
염화옥살릴(0.70ml)을 염화메틸렌(10ml)에 용해 후, -60 내지∼-50℃로 냉각하고, 디메틸설폭시드(0.57ml)를 가하고, 2분간 교반했다. 또 -60 내지-50℃로 3-시아노-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)티오펜(1.21g)의 염화메틸렌(6ml) 용액을 가하고, 15분간 교반한 후, 트리에틸아민(4.65ml)을 가하고, 실온까지 온도 상승시켰다. 초산에틸을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 에탄올로부터 재결정하고 담황백색 결정의 표제화합물(0.59g)을, 또 여과액을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하고 표제화합물(0.41g)을 얻었다. (총수득량: 1.00g, 84%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.27(d, J=6.8Hz, 6H), 3.36(qui, J=6.8Hz, 1H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 8.18(d, J=0.8Hz, 1H).
참고예 33; [1-시아노-1-(3-시아노-5-티에닐)-2-메틸프로필]디에틸포스페이트
3-시아노-5-(1-옥소-2-메틸프로필)티오펜(0.90g)을 THF(50ml)에 용해하고,(0.5M)시안화리튬 DMF 용액(30.1ml)과 (90%)디지에틸시아노포스포네이트(2.29ml)를 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 초산에틸과 헥산을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(1.72g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27-1.34(m, 9H), 2.49(qui, J=6.8Hz, 1H), 4.00-4.21(m, 4H), 7.56(d, J=1.2Hz, 1H), 8.04(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 34; 3-시아노-5-(1-시아노-2-메틸프로필)티오펜
[1-시아노-1-(3-시아노-5-티에닐)-2-메틸프로필]디에틸포스페이트(45mg)를 초산에틸(5ml)에 용해하고, (10%)팔라듐탄소(20mg)를 가하고, 실온 상압에서 2시간 수소 첨가했다. 촉매를 여과 분리하고, 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(22mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14(d, J=6.8Hz, 3H), 2.20(sext, J=6.8Hz, 1H), 3.96(d, J=6.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.91(d, J=1.6Hz,1H).
참고예 35; 4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산산에틸
칼륨 tert-부톡사이드(35mg)를 DMF(5ml)에 현탁하고, 3-시아노-5-(1-시아노-2-메틸프로필)티오펜(0.60g)의 DMF(5ml) 용액을 가했다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 초산에틸을 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(0.55g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 1.23(d, J=6.8Hz, 3H), 1.24(t, J=6.8Hz, 3H), 2.04-2.15(m, 3H), 2.45-2.60(m, 2H), 4.04-4.17(m, 2H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 7.93(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 36; 4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산올
4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산산에틸(0.55g)을 THF(10ml)에 용해하고, 리튬보로하이드라이드(46mg)를 가하고, 1.5시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉 후, 0℃에서 1N 염산수와 물을 첨가하고 초산에틸로써 추출하고, 다시 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(1.25g, 47%)을 얻었다. 또한, 촉매를 여과분리하고, 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(0.39g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.41(m, 1H), 1.45-1.70(m, 1H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.88(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.09(qui, J=6.8Hz, 1H), 2.30(dt, J=4Hz, J=12.4Hz, 1H), 3.66(t, J=6.4Hz, 2H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H).
참고예 37; N-(2-시아노에틸)-N-(2-요오드에틸)아닐린
N-(2-시아노에틸)-N-(2-하이드록시에틸)아닐린2.00g(10.5mmol)을 아세토니트릴 60.0ml에 용해하고, 빙냉 하에서 트리에틸아민 2.20ml(15.8mmol), 메실클로라이드 0.90ml(11.6mmol)를 차례로 가했다. 반응 종료 후 포화 식염수를 가하고, 에테르로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 아세톤에 용해하고, 요오드화나트륨 12.0g(80.1mmol)을 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:3으로 용출)로 처리하여 표제화합물 2.78g(9.26mmol, 88.2%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.62(t, J=7.0Hz, 2H), 3.26(t, J=8.0Hz, 2H), 3.71-3.81(m, 4H), 6.66-6.72(m, 2H), 6.81-6.86(m, 1H), 7.25-7.32(m, 2H)
참고예 38; 1-{2-[N-(2-시아노에틸)아닐리노]에틸}피페라진
상기의 요오드화물 2.78g(9.26mmol)을 아세토니트릴 50.0ml에 용해하고, 1-tert-부톡시카보닐피페라진 2.5g(13.4mmol), 트리에틸아민 1.29ml(13.4mmol)을 순차 가하고, 60℃로 가열했다, 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 메탄올 40ml에 용해하고 4N 염화수소-초산에틸 용액 30ml를 가했다. 반응 종료 후, 물, 5N HCl 10ml를 가하고, 초산에틸로 세정한 후, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로써 pH 11로 조정 후, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 농축하여 조생성물로서 표제화합물1.81g(7.01mmol, 75.7%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00-2.10(brd-s, 1H), 2.45-2.58(m, 4H), 2.54(t, J=6.8Hz, 2H), 2.69(t, J=7.2Hz, 2H), 2.92(t, J=5.0Hz, 4H), 3.51(t, J=6.8Hz, 2H), 3.71(t, J=7.2Hz, 2H), 6.65-6.72(m, 2H), 6.73-6.79(m, 1H), 7.22-7.29(m, 2H)
참고예 39; 3-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜
톨루엔 230ml에 3-티오펜알데히드 20.3g(181mmol), 에틸렌글리콜 50ml, PPTS 2.00g(7.96mmol)을 용해하고 Dean-stark를 이용하여 탈수했다. 반응 종료 후, 초산에틸로써 추출하고, 포화 염화나트륨으로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:10으로 용출)로 처리하여 표제화합물 12.1g(77.3mmol, 86.7%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.97-4.15(m, 4H), 5.91(s, 2H), 7.16(ddd, J=0.4Hz, 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.42(ddd, J=0.4Hz, 1.2Hz, 2.8Hz, 1H)
참고예 40; 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티오펜카르보알데하이드
3-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜 5.00g(32.0mmol)을 THF 100ml에 용해했다. 여기에 n-부틸리튬(1.5mol/l) 24.5ml를 적하했다. 0.5시간 교반 후, -70℃로 냉각하고, 여기에 DMF 3.10ml(40.0mmol)를 가한 후, 얼음욕에 옮겼다. 약 2시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:2로 용출)로 처리하여 표제화합물 3.68g(20.0mmol, 62.4%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.97-4.15(m, 4H), 5.91(s, 2H), 7.16(ddd, J=0.4Hz, 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.42(ddd, J=0.4Hz, 1.2Hz, 2.8Hz, 1H)
참고예 41; 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티오펜아세토니트릴
칼륨 tert-부톡사이드(KTB) 4.49g(40.0mmol)의 THF 20ml 용액을 -45∼-30℃로 냉각하고, TOSmic 3.90g(20.0mmol)의 THF 20ml용액, 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티오펜카르보알데하이드 3.68g(20.0mmol)의 THF 20ml 용액을 차례로 가했다. 40분 후, -15℃에서 메탄올 60ml를 가하고, 15분 가열환류한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨으로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸:헥산=1:4로 용출)로 처리하여 표제화합물 1.43g(7.32mmol, 36.6%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.00-4.15(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.91(s, 1H), 7.06(d, J=5.6Hz, 2H), 7.21(d, J=5.6Hz, 2H)
참고예 42; 2-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티에닐]-4-메틸부티로니트릴
3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티오펜아세토니트릴 1.43g(7.32mmol)을 디메틸설폭사이드 2ml에 용해하고, 2-브로모프로판 1.08g(8.78mmol), 테트라 n-부틸암모늄요오다이드 100mg(cat), 50% 수산화칼륨 3ml를 차례로 가했다. 25분 후에 2-브로모프로판 300mg, 또한 50분 후에 50% 수산화칼륨 1ml, DMSO 2ml를 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 100g(초산에틸:헥산=1:8)로 처리하여 표제화합물 853g(3.59mmol,49.1%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 2.17-2.27(m, 1H), 3.97-4.13(m, 4H), 4.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.06(d, J=5.2Hz, 2H), 7.24(d, J=5.2Hz, 2H)
참고예 43; 2-(3-포르밀-2-티에닐)-4-메틸부티로니트릴
2-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-티에닐]-4-메틸부티로니트릴 2.16g(9.10mmol)을 아세톤 40ml에 용해하여 5N HCl 15ml를 가하고, 3분간 70℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 75g(초산에틸:헥산=1:2)로 처리하여 표제화합물 1.66g(8.58mmol, 94.3%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14(d, J=6.8Hz, 3H), 2.18-2.29(m, 1H), 4.97(d, J=6.4Hz, 1H), 7.34(d, J=5.2Hz, 2H), 7.44(d, J=5.2Hz, 2H), 10.01(s, 1H)
참고예 44; 2-(3-시아노-2-티에닐)-4-메틸부티로니트릴
2-(3-포르밀-2-티에닐)-4-메틸부티로니트릴 1.66g(8.58mmol)을 에탄올 40ml에 용해하고, 여기에 히드록실아민ㆍ염산염 894mg(12.9mmol) 및 초산나트륨 1.41g(17.2mmol)을 포함하는 수용액 10ml를 가한 후 80℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 옥심체의 조산물을 얻었다. 이 옥심을 디메틸포름아미드 50ml에 용해하고, 카르보디이미다졸 5.56g(34.3mmol)을 가했다. 그 후 60℃로 가열하고, 50분 후에 트리에틸아민 2.40ml(17.2ml)을 가했다. 반응 종료 후, 냉각 하에 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:9로 용출)로 처리하여 표제화합물 1.07mg(5.47mmol, 63.7%)을 오렌지 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 2.27-2.38(m, 1H), 4.20(d, J=7.2Hz, 1H), 7.22(d, J=5.6Hz, 2H), 7.40(d, J=5.6Hz, 2H)
참고예 45; 에틸4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥사놀레이트
2-(3-시아노-2-티에닐)-4-메틸부티로니트릴 1.07g(5.47mmol)과 에틸아크릴레이트 0.71ml(6.56mmol)를 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시켰다. 이 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 123mg(1.09mmol, cat.)을 실온 하에 소량씩 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수, 포화 염화암모늄 수용액, 2N HCl을 순차 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수, 물로써 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:9로 용출)로 처리하여 표제화합물 904mg(3.11mmol, 56.9%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.29(d, J=6.4Hz, 3H), 2.04-2.26(m, 1H), 2.46-2.74(m, 4H), 4.07-4.16(m, 2H), 7.29(d, J=5.3Hz, 2H), 7.31(d, J=5.3Hz, 2H)
참고예 46; 4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥산올
에틸4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥사놀레이트 500mg(1.72mmol)를 THF 10ml에 용해하고, 리튬보로히드라이드 37.5mg(1.72mmol)을 가하고, 가열환류시켰다. 1시간 20분 후, 가열을 중지하고 빙냉 하에서 2N HCl을 가했다. 초산에틸로 추출하고, 포화 식염수, 물로써 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=35:65로 용출)로 처리하여 표제화합물 244mg(0.98mmol, 57.1%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.4Hz, 3H), 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.24-1.39(m, 1H), 1.68-1.82(m, 1H), 2.28-2.48(m, 2H), 2.59-2.70(m, 1H), 3.64-3.72(m, 2H), 7.28-7.29(m, 2H)
참고예 47; 4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥실요오다이드
4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥산올 244mg(0.98mmol)을 아세토니트릴 10ml, 트리에틸아민 0.16ml(1.18mmol)에 용해했다. 여기에 메실클로라이드 83.6㎕(1.08mmol)를 가했다. 약 5분 후 요오드화나트륨 1.47g(9.80mmol)을 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수, 초산에틸을 가하고, 초산에틸층을 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:10으로 용출)로 처리하여 표제화합물 334mg(0.93mmol, 95.1%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.49-1.62(m, 1H), 1.98-2.10(m, 1H), 2.27-2.36(m, 1H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.60-2.71(m, 1H), 3.12-3.22(m, 2H), 7.29-7.31(m, 2H)
참고예 48; 4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실요오다이드
4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥산올 1.05g(4.23mmol)을 아세토니트릴 40ml, 트리에틸아민 0.80ml(5.71mmol)에 용해했다. 여기에 메실클로라이드 0.39ml(5.07mmol)를 가했다. 약 10분 후 요오드화나트륨 6.34g(42.3mmol)을 가했다. 반응 종료 후, 포화 식염수, 초산에틸을 가하고, 초산에틸층을 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:2로 용출)로 처리하여 표제화합물 1.39g(3.88mmol, 91.7%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.49-1.62(m, 1H), 1.98-2.10(m, 1H), 2.27-2.36(m, 1H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.60-2.71(m, 1H), 3.12-3.22(m, 2H), 7.29-7.31(m, 2H)
참고예 49; 메틸3-(5-브로모-2-티에닐)프로파노네이트
J. Med. Chem., 1992,35(21), 3870에 기재된 방법에 따라서 합성한 메틸3-(2-티에닐)프로파노네이트 3.50g(20.6mmol)를 DMF 20ml에 용해하고 DMF 10ml에 용해한 NBS 3.85g(21.6mmol)를 가하고 80℃로 가열했다. 2시간 후, 포화 식염수를 가하고 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:9)로 처리하여 표제화합물 4.62g(18.6mmol, 90.1%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.65(t, J=7.4Hz, 2H), 3.08(t, J=7.4Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 6.58(d, J=3.6Hz, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H)
참고예 50; 메틸3-(5-시아노-2-티에닐)프로파노네이트
메틸3-(5-브로모-2-티에닐)프로파노네이트 4.62g(18.6mmol), Zn(CN)21.75g(14.9mmol), DPPF 516mg(0.93mmol)를 DMF 100ml, 물 1ml의 용액에 현탁한 후, Pd2dba3341mg(0.37mmol)를 가하고 120℃로 가열했다. 2시간 후, 방냉하여 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수, 2N HCl로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:9)로 처리하여 표제화합물 2.96g(18.6mmol, 100%)을 녹색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.71(t, J=7.4Hz, 2H), 3.19(t, J=7.4Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H), 7.46(d, J=3.6Hz, 1H)
참고예 51; 3-(2-티에닐)프로판올
메틸3-(2-티에닐)프로파노네이트 1.32g(7.75mmol)를 THF 50ml에 용해하고, -20℃로 냉각후, LiAlH4(1.0M 용액) 6.00ml를 가했다. 반응 종료 후, 물, 5N NaOH를 이용하여 담금질(quenching)하고 셀라이트 여과했다. 여과액을 농축하고 얻은 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=1:1)로 처리하여 표제화합물 1.05g(7.38mmol, 95.2%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(t, J=6.0Hz, 1H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.95(t, J=7.6Hz, 2H), 3.72(q, J=6.0Hz, 2H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 7.11-7.14(m, 1H)
참고예 52; 3-(5-시아노-2-티에닐)프로판올
메틸3-(5-시아노-2-티에닐)프로파노네이트 2.96g(18.6mmol)를 THF 100ml에 용해하고, 리튬보로히드라이드 450mg(18.6mmol)을 가하고, 가열환류시켰다. 1시간후, 가열을 중지하고 빙냉 하에서 2N HCl을 가했다. 초산에틸로 추출하고, 포화 식염수, 물로써 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔(초산에틸:헥산=25:75∼50:50으로 용출)로 처리하여 표제화합물 1.37g(8.19mmol, 44.0%)을 녹색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.32-1.37(m, 1H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.99(t, J=7.6Hz, 2H), 3.68-3.76(m, 2H), 6.84(d, J=3.6Hz, 1H), 7.47(d, J=3.6Hz, 1H)
참고예 53; tert-부틸 4-[3-(2-티에닐)프로필]-1-피페라진카르복실레이트
3-(2-티에닐)프로판올 1.05g(7.38mmol)을 아세토니트릴 60ml에 용해하고, 이 용액에 트리에틸아민 2.58ml(18.5mmol), 메실클로라이드 0.63ml(8.12mmol)를 가했다. 25분 후, tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 2.07g(11.1mmol), 요오드화나트륨 3.32g(22.7mmol), 물 6ml를 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸:헥산=2:8로 용출)로 처리하여 표제화합물 1.94g(6.25mmol, 84.7%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.35-2.42(m, 2H), 2.87(t, J=7.6Hz, 2H), 3.40-3.46(m, 4H), 6.77-6.80(m, 1H), 6.91(dd, J=3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
참고예 54; tert-부틸 4-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]-1-피페라진카르복실레이트
참고예 53에서의 tert-부틸 4-[3-(2-티에닐)프로필]-1-피페라진카르복실레이트의 제법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 74.2%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.83-1.91(m, 2H), 2.34-2.41(m, 6H), 2.91(t, J=7.6Hz, 2H), 3.41-3.46(m, 4H), 6.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.46(d, J=4.0Hz, 1H)
참고예 55; 1-[3-(2-티에닐)프로필]피페라진
tert-부틸4-[3-(2-티에닐)프로필]-1-피페라진카르복실레이트 1.94g(6.25mmol)를 메탄올 20ml에 용해하고 4N 염화수소-초산에틸 용액 15ml를 가했다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축하고 2N 수산화나트륨 수용액으로써 pH 11로 조정 후, 클로로포름으로 목적물을 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고, 조생성물로서 표제화합물 1.23g(5.85mmol, 93.6%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.84-1.92(m, 2H), 2.35-2.48(m, 6H), 2.83-2.93(m, 6H), 6.77-6.80(m, 1H), 6.91(dd, J=3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
참고예 56; 1-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진
참고예 55에서의 1-[3-(2-티에닐)프로필]피페라진의 제법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 96.0%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.83-1.91(m, 2H), 2.33-2.44(m, 6H), 2.87-2.94(m, 6H), 6.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.46(d, J=4.0Hz, 1H)
참고예 57; 2-(클로로메틸)벤즈옥사졸
SYNTHTIC COMMUNICATION, 19(16), 2921-2924(1989)에 기재된 방법에 준하여표제화합물을 제조하였다(수율; 정량적).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.77(s, 2H), 7.34-7.43(m, 2H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.73-7.77(m, 1H)
참고예 58; 벤질4-[(2-벤조옥사조일)메틸]-1-피페라진카르복실레이트
2-(클로로메틸)벤즈옥사졸 2.00g(11.9mmol)을 아세토니트릴 50ml에 용해하고, 트리에틸아민 1.66ml(11.9mmol) 및 벤질1-피페라진카르복실레이트 3.15g(14.3mmol)를 가하고, 80℃로 교반했다. 2시간 후, 반응 용액을 농축하고 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이것을 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸:헥산=25:75)로 처리하여 표제화합물 3.57g(10.2mmol, 85.7%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.56-2.68(brd-s, 4H), 3.56-3.62(m, 4H), 3.89(s, 2H), 5.12(s, 2H), 7.28-7.37(m, 7H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.70-7.74(m, 1H)
참고예 59; 1-[(2-벤조옥사조일)메틸]피페라진
벤질4-[(2-벤조옥사조일)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 3.57g(10.2mmol)를 메탄올 50ml에 용해하고 10% Pd-C 400mg을 가했다. 수소치환한 후 교반했다. 반응 종료 후, 여과하고 감압 하에 농축하여 조생성물로서 표제화합물 2.15g(9.89mmol, 97.0%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.56-2.66(m, 4H), 2.93-2.98(m, 4H), 3.87(s, 2H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.51-7.56(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H)
참고예 60; 2-(클로로메틸)-5-시아노벤즈옥사졸
SYNTHTIC COMMUNICATION, 19(16), 2921-2924(1989)에 기재된 방법에 준하여 표제화합물을 제조하였다(수율; 79.8%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.78(s, 2H), 7.66-7.73(m, 2H), 8.08-8.10(m, 1H)
참고예 61; 벤질4-[{2-(5-시아노벤조옥사조일)}메틸]-1-피페라진카르복실레이트
참고예 58에서의 벤질4-[(2-벤조옥사조일)메틸]-1-피페라진카르복실레이트의 제법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율; 85.6%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.57-2.70(brd-s, 4H), 3.56-3.63(m, 4H), 3.92(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.62-7.68(m, 2H), 8.04-8.05(m, 1H)
참고예 62; 1-[{2-(5-시아노벤조옥사조일)}메틸]피페라진
참고예 59에 기재된 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율; 58.0%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.59-2.66(m, 4H), 2.93-3.00(m, 4H), 3.90(s, 2H), 7.62-7.67(m, 2H), 8.03-8.05(m, 1H)
참고예 63; 4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산산에틸
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 114의 방법에 따라서 3-티에닐아세토니트릴을 출발원료로 하여 얻어진 3-메틸-2-(3-티에닐)부탄니트릴(6.23g)과 에틸아크릴레이트(4.53g)를 디메틸포름아미드(15ml)에 용해하고 실온에서 칼륨-tert-부톡사이드(423mg)이 용해된 디메틸포름아미드 용액(60ml)에 가했다. 그대로 5시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액, 디에틸에테르를 가하고 유기층을 분배하고 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하고, 황색 유상의 표제화합물(6.66g, 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H), 2.00-2.18(m, 3H), 2.38-2.50(m, 2H), 4.02-4.14(m, 2H), 6.94(dd, J=1.4Hz, 5.0Hz, 1H), 7.29(dd, J=1.4Hz, 2.8Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.9Hz, 5.0Hz, 1H).
참고예 64; 4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산올
4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산산에틸(6.66g)이 용해된 테트라하이드로푸란용액(35ml)을 수소화리튬알루미늄(668mg)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 적하했다. 2시간 교반 후, 2N NaOH수, 물을 첨가하여 처리하고, 생긴 침전물을 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하고, 황색 유상의 표제화합물(5.30g, 95%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.17(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18-1.22(m, 1H), 1.22-1.36(m, 1H), 1.56-1.72(m, 1H), 1.90(ddd, J=4.6Hz, 12.1Hz, 13.4Hz, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.14-1.22(m, 1H), 3.58-3.65(m, 2H), 6.95(dd, J=1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.28(dd, J=1.5Hz, 3.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=3.0Hz, 5.1Hz, 1H).
참고예 65; 1-요오드-4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산
질소분위기 하 실온에서 4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산올(400mg), 트리에틸아민(0.75ml)의 아세토니트릴 용액(9.0ml)에 메탄설포닐클로라이드(0.20ml)를 가하고 교반했다. 2시간 후 물, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 아세톤(18ml)에 용해하고, 요오드화나트륨(2.68g)을 가하고 40℃에서 2시간 교반했다. 물, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하여 황색 유상의 표제화합물(670mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H),1.46-1.60(m, 1H), 1.86-2.00(m, 1H), 2.02-2.20(m, 2H), 3.05-3.20(m, 2H), 6.95(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.28(dd, J=1.2Hz, 2.8Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.8Hz, 5.2Hz, 1H).
참고예 66; 4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)티에닐]헥산산에틸
질소분위기 하, 4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산산에틸(1.8g)을 디메틸포름아미드(7mL)에 용해하고, 거기에 실온에서 N-브로모숙신이미드(1.33g)/디메틸포름아미드(7mL) 용액을 30분 동안에 적하했다. 50℃에서 4.5시간 교반 후, 물, 디에틸에테르를 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고, 황색 유상의 4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-브로모)티에닐]헥산산에틸(2.42g)을 얻었다. 얻어진 브롬화물(2.42g)을 질소분위기 하에 시안화아연(637mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(188mg)을 디메틸포름아미드(17mL)/물(0.17mL)의 혼합 용매에 용해했다. 팔라듐ㆍ디벤질리덴아세톤 착물(124mg)을 가하고, 3회 질소 교환을 한 후에 120℃에서 5시간 교반했다. 물, 디에틸에테르, 암모니아수를 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제화합물(338mg, 17%; 2스텝)을 얻었다(참고 문헌: P. E. Maligres 등 "Tetrahedron 40(1999) 8193-8195").
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.95-2.15(m, 3H), 2.40-2.53(m, 2H), 4.04-4.14(m, 2H), 7.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.58(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 67; 4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-4-티에닐)헥산올
상기 LiBH4환원법에 준하여 황색 유상의 표제화합물을 얻었다(30%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.33(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.16-2.26(m, 1H), 3.60-3.68(m, 2H), 7.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.57(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 68; 1-요오드-4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)티에닐]헥산
참고예 63, 64 및 65에 기재된 방법에 준하여, 황색 유상의 표제화합물을 합성하였다(91%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.40-1.55(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.16-2.26(m, 1H), 3.06-3.17(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H), 7.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.57(d, J=1.6Hz, 1H).
참고예 69; 2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)에틸피페라진
질소분위기 하 얼음욕으로 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진카르복시산벤질에스테르(1.86g)의 테트라하이드로푸란 용액(10ml)에, 칼륨-tert-부톡사이드(869mg)를 가했다. 1시간 교반 후, 드라이아이스 메탄올 냉각조에 반응계를 옮기고, 10분 후에 2,5-디플루오로벤조니트릴(1.09g)ㆍ테트라하이드로푸란 용액(5ml)을 가했다. 자연스럽게 실온으로 되돌리면서 2시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액, 디에틸에테르를 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로 정제하고, 무색 유상의 중간체(1.10g, 46%)를 얻었다. 중간체(1.10g)를 메탄올(10ml)에 용해하고 10% 팔라듐-카본(100mg)을 가하고, 수소분위기 하 실온에서 교반했다. 1.5시간 후, 반응촉매를 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압농축했다. 얻어진 표제화합물(647mg, 80%)은 그대로 다음 반응에 이용했다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.55-2.63(m, 4H), 2.87(t, J=5.7Hz, 2H), 2.89-2.92(m, 4H), 4.19(t, J=5.7Hz, 2H), 6.93(dd, J=4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.21-7.29(m, 2H).
참고예 70; 4-시아노-5-메틸-4-[4-(2, 5-디브로모)티에닐]헥산올
질소분위기 하, 4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산올(500mg)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 거기에 실온에서 N-브로모숙신이미드(1.0g)를 가했다. 100℃에서 1시간 교반 후, 물, 디에틸에테르를 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여, 황색 유상의 표제화합물(670mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.60-1.74(m, 1H), 2.08(ddd, J=4.3Hz, 12.1Hz, 13.6Hz, 1H), 2.43(ddd, J=4.6Hz, 12.3Hz, 13.6Hz, 1H), 2.59(sept, J=6.8Hz, 1H), 7.05(s, 1H).
참고예 71; 2-(4-메틸설포닐페녹시)에틸피페라진
질소분위기 하, 4-(메틸티오)페놀(4.2g)과 브롬화에탄올(5.6g)을 디메틸포름아미드 용액(60ml)에 녹이고, 탄산칼륨(12.4g)을 가하고, 100℃에서 가열교반했다.3시간 후에 실온으로 되돌린 후, 디에틸에테르, 물을 첨가하여 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하고, 백색 결정의(4-메틸티오페녹시)에탄올(3.55g, 64%)을 얻었다. 이 생성물(1.0g)을 디클로로메탄(50ml)에 용해하여 메탄올-드라이아이스 냉각조로 냉각하고, 메타클로로퍼벤조에이트(3.6g)를 가하고 교반했다. 2시간 자연스럽게 실온까지 되돌린 후에, 1N 탄산수소나트륨수, 1N Na2S2O3수를 첨가하여 교반 후, 디클로로메탄으로써 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 잔사를 아세토니트릴(18ml)에 용해하고, 트리에틸아민(2.3ml), 메탄설포닐클로라이드(0.5ml)를 가한 후 실온에서 교반했다. 1.5시간 후, 요오드화나트륨(4.9g)과 t-부틸1-피페라진카르복실레이트(1.2g)를 가하고, 60℃에서 가열교반했다. 4.5시간 교반 후, 초산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하고, 백색 결정의 tert-부틸-2-(4-메틸설포닐페녹시)에틸-1-피페라진카르복실레이트(1.15g)를 얻었다. 이 생성물(1.15g)을 메탄올(10ml)에 용해하고 얼음욕에서 4N 염산-초산에틸 용액(30ml)에 가했다. 실온에서 하룻밤 교반하고 생긴 백색 결정을 여과분리하고 디에틸에테르로 세정 후 했다. 이 결정에 1N 수산화나트륨 수용액과 디클로로메탄을 가하고, 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층을 감압하에 농축하고 황색 유상의 표제화합물(820mg, 53%; 3스텝)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.52-2.60(m, 4H), 2.83(t, J=5.8Hz, 2H), 2.93(brt, J=4.8Hz, 4H), 3.03(s, 3H), 4.18(t, J=5.8Hz, 2H), 7.03(brd, J=9.0Hz, 2H), 7.86(brd, J=9.0Hz, 2H).
참고예 72; 2-(3-아세틸페녹시)에틸피페라진
질소분위기 하, 3-하이드록시아세토페논(4.1g)과 브롬화에탄올(5.6g)을 디메틸포름아미드 용액(60ml)에 녹이고, 탄산칼륨(12.4g)을 가하고, 100℃에서 가열교반했다. 3시간 후에 실온으로 되돌린 후, 디에틸에테르, 물을 첨가하여 유기층을 분배하여 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하고, 백색 결정의 (3-아세틸페녹시)에탄올(3.28g, 61%)을 얻었다. 이 생성물(977mg)을 아세토니트릴(18ml)에 용해하고, 트리에틸아민(2.3ml), 메탄설포닐클로라이드(0.5ml)를 가한 후 실온에서 교반했다. 1.5시간 후, 요오드화나트륨(4.9g)과 tert-부틸1-피페라진카르복실레이트(1.2g)를 가하고, 60℃에서 가열교반했다. 4.5시간 교반 후, 초산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하고, 황색 유상의 tert-부틸-2-(3-아세틸페녹시)에틸-1-피페라진카르복실레이트(1.33g)를 얻었다. 이 생성물(1.33g)을 메탄올(10ml)에 용해하고 얼음욕에서 4N 염산-초산에틸 용액(30ml)에 가했다. 실온에서 하룻밤 교반하여, 생긴 백색 결정을 여과 분리하고 디에틸에테르로 세정했다. 이 결정에 1N 수산화나트륨 수용액과 디클로로메탄을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고 황색 유상의 표제화합물(830mg, 62%; 2스텝)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.52-2.60(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.82(t, J=5.8Hz, 2H), 2.93(brt, J=4.9Hz, 4H), 4.16(t, J=5.8Hz, 2H), 7.12(ddd, J=1.1Hz, 2.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.50(dd, J=1.5Hz, 2.6Hz, 1H), 7.54(ddd, J=1.1Hz, 1.5Hz, 7.5Hz, 1H).
참고예 73; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]피페라진
실시예 84에 준하여 합성한 1-요오드-4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥산(744mg)과 트리에틸아민(0.93ml)의 아세토니트릴 용액(11ml)에, tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트(540ml)를 가하고, 질소분위기 하 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압농축한 후, 조생성물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산계)로써 정제하여, 무색 유상의 생성물을 얻었다(705mg, 81%). 얻어진 생성물(705mg)을 메탄올(5ml)에 용해하고 4N 염산ㆍ초산에틸 용액(15ml)을 가하고 10시간 교반했다. 디에틸에테르, 초산에틸을 가하고 얼음욕으로써 교반하여, 생긴 표제화합물의 염산염을 여과분리하였다(백색 결정, 490mg, 75%). 얻어진 표제화합물의 염산염은 디클로로메탄과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출함으로써 유리체로 변환되어 다음 반응에 이용했다.
염산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.82(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10(d, J=6.6Hz, 3H), 1.30-1.55(m, 1H), 1.60-1.83(m, 1H), 1.83-2.00(m, 1H), 2.22-2.30(m, 2H), 3.00-3.80(m, 10H), 7.07(dd, J=5.1Hz, 3.5Hz, 1H), 7.11(dd, J=3.5Hz, 1.3Hz, 1H), 7.59(dd, J=5.1Hz, 1.3Hz, 1H), 9.30-9.70(m, 2H).
ESI-MS(m/e): 292(M+H).
참고예 74; 1-[3-시아노-4-메틸-3-(2-티에닐)펜틸]피페라진
참고예 73의 제조법에 준하여 표제화합물을 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.6Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.20-2.18(m, 2H), 2.28-2.52(m, 6H), 2.83-2.90(m, 4H), 6.94-6.98(m, 1H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.25-7.30(m, 1H).
참고예 75; 4-(1,4-디아제판-1-일)-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
실시예 73에 준하여, tert-부틸-1-호모피페라진카르복실레이트로부터 표제화합물을 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.02-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.44-1.62(m, 1H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.06-2.20(m, 2H), 2.36-2.48(m, 2H), 2.50-2.59(m, 4H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.89(t, J=6.1Hz, 2H), 7.25-7.34(m, 1H), 7.36-7.40(m, 4H).
참고예 76; 1-(비닐설포닐)피페리딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.47-1.60(m, 2H), 1.60-1.70(m, 4H), 3.07-3.18(m, 4H), 5.99(d, J=9.9Hz, 1H), 6.20(d, J=16.7Hz, 1H), 6.41(dd, J=16.7Hz, 9.9Hz, 1H).
참고예 77; 1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀리닐 비닐술폰
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.95-2.05(m, 2H), 2.81(t, J=6.8Hz, 2H), 3.75-3.85(m, 2H), 5.91(d, J=10.4Hz, 1H), 6.23(d, J=16.4Hz, 1H), 6.46(dd, J=16.4Hz, 10.4Hz, 1H), 7.00-7.20(m 3H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H).
참고예 78; 5-(2, 5-디하이드로-1H-1-피롤릴)-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
질소분위기 하에 3-피롤린(262mg), 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산(692mg)의 테트라하이드로푸란 용액(15ml)에 실온에서 시아노포스폰산디에틸에스테르(618mg)를 가하고 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압농축한 후, 조생성물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산계)로써 정제하여, 황색 유상의 표제화합물을 얻었다(440mg).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.6Hz, 3H), 2.00-2.30(m, 3H), 2.40-. 60(m, 2H), 4.00-4.30(m, 4H), 5.70-5.80(m, 1H), 5.80-5.90(m, 1H), 6.87-7.00(m 1H), 7.15(m, 1H), 7.23-7.26(m, 1H).
이하의 화합물의 물리화학 데이터에 있어서, NMR에 관해서는 유리체를, ESI-MS에 관해서는 염산염을 측정한 값을 기재하고 있다. 또, 염산염은 일본 특원평11-206862호 기재의 방법에 따라서 제조했다.
참고예 79; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘
4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥산올 867mg(3.49mmol)을 아세토니트릴 20ml에 용해했다. 이 용액에 트리에틸아민 0.58ml(1.20eq), 메실클로라이드 0.30ml(1.10eq)를 가했다. 10분 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 30ml에 용해하고, 요오드화나트륨 1.57g(3.00eq), 트리에틸아민 0.54ml(1.10eq), (3R)-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘 845mg(4.54mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 100g(초산에틸:헥산=초산에틸 25-35%)로 처리하여 표제화합물 1.34g(3.21mmol, 92.0%)을 황색 오일로서 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.17-1.30(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.72-1.84(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.15-2.30(m, 3H), 2.31-2.49(m, 4H), 2.49-2.55(m, 1H), 2.62-2.75(m, 1H), 4.07-4.20(m, 1H), 4.70-4.82(brd-s, 1H), 7.15(d, J=3.6Hz, 1H), 7.52(d, J=3.6Hz, 1H)
참고예 80; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-아미노피롤리딘
참고예 79에서 얻어진 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘(1.34g=3.21mmol)을 메탄올 10ml에 용해하고 4N 염화수소-초산에틸 용액 10ml를 가했다. 반응 종료 후, 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 조절하고 클로로포름으로써 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고 조생성물 998mg(3.15mmol, 99.5%, 적색 오일)을 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18-1.32(m, 1H), 1.39-1.71(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.01-2.19(m, 2H), 2.19-2.29(m, 2H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 7.15(d, J=3.6Hz, 1H), 7.52(d, J=3.6Hz, 1H)
참고예 81; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘의 제조
참고예 80에서 얻어진 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-아미노피롤리딘 998mg(3.15mmol)을 메탄올 25ml에 용해하고, 아크릴로니트릴 0.26ml(3.94mmol)을 가하고 가열환류시켰다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸 100%)로 처리하여 표제화합물 1.01g(2.73mmol, 86.7%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.31(m, 1H), 1.48-1.71(m, 2H), 1.76-1.86(m, 1H), 2.02-2.15(m, 2H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.30-2.39(m, 3H), 2.43-2.56(m, 4H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.86(t, J=6.4Hz, 2H), 3.25-3.33(m, 1H), 7.16(d, J=4.0Hz, 1H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H)
참고예 82; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]피페라진
실시예 77의 제조법에 준하여, 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트로부터 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-(tert-부톡시카보닐)피페라진을 합성했다. 이것을 참고예 79의 제조법에 준하여, Boc기의 탈보호을 행하여 표제화합물을 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32(m, 1H), 1.59-1.83(m, 2H), 2.01-2.11-1.80(m, 1H), 2.17-2.40(m, 7H), 2.80-2.92(m, 4H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H)
참고예 83; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-플루오로페닐)헥실]피페라진
참고예 73에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.17(m, 1H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.81-1.89(m, 1H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.22-2.29(m, 6H), 2.83-2.87(m, 4H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.32-7.36(m, 2H).
참고예 84; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-플루오로페닐)헥실]피페라진
참고예 73에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(d, J=6.6Hz, 3H), 0.81-1.19(m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.54-1.59(m, 1H), 1.81-1.89(m, 1H), 2.05-2.29(m, 8H), 2.83-2.87(m, 4H), 6.97-7.03(m, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H).
참고예 85; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-플루오로페닐)헥실]피페라진
참고예 73에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.16(m, 1H), 1.22(d, J=6.6Hz, 3H), 1.55-1.64(m, 1H), 2.03-2.11(m, 1H), 2.17-2.34(m, 7H), 2.43-2.50(m, 1H), 2.80-2.87(m, 4H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.26-7.34(m, 1H), 7.56-7.61(m, 1H).
참고예 86; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-트릴)헥실]피페라진
참고예 73에 준하여, 표제화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.24(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.64(m, 1H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.14-2.30(m, 1H), 2.20-2.40(m, 6H), 2.36-2.54(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.78-2.90(m, 4H), 7.10-7.24(m, 3H), 7.46-7.56(m, 1H).
참고예 87; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-메톡시페닐)헥실]피페라진
참고예 73에 준하여, 표제화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.75(d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.20-2.40(m, 6H), 2.35-2.50(m, 1H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.75-2.90(m, 4H), 3.80(s, 3H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 6.95(t, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.55(d, J=7.6Hz, 1H).
참고예 88; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-클로로페닐)헥실]피페라진
참고예 73에 준하여, 표제화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.02-1.18(m, 1H), 1.23(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.20-2.40(m, 6H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.88-3.02(m, 1H), 7.22-7.32(m, 2H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.71-7.77(m, 1H).
참고예 89; 1-벤질-4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-1-옥소프로필]피페라진
4-플루오로페닐초산메틸(10.0g)을 테트라하이드로푸란(150ml)에 용해하고, 빙냉 하에 60% 수소화나트륨(5.95g)을 가했다. 빙냉 하에 10분간 교반 후 1,5-디브로모펜탄(11.3ml)을 1시간에 걸쳐 적하했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 얼음물을 첨가하고 초산에틸로써 추출했다. 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸계)로써 정제하여 오일 7.37g(53%)을 얻었다.
상기 오일(7.35g)을 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해하고, -50∼-40℃에서 1.0M 수소화리튬알루미늄-디에틸에테르 용액(18.7ml)을 적하했다. 이 온도로 20분간 교반 후, 빙냉 하에 물, 5N수산화나트륨 수용액, 또 물을 첨가하고 셀라이트를 이용하여 불용물을 여과 분리했다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸계)로써 정제하여 오일 3.43g(53%)을 얻었다.
염화옥살릴(1.05ml)을 염화메틸렌(25ml)에 용해하고, -60∼-50℃에서 디메틸설폭사이드(0.85ml)의 염화메틸렌(5ml) 용액을 적하했다. 2분간 교반 후, 상기 오일(2.08g)의 염화메틸렌(10ml) 용액을 5분 이내에 적하했다. 이 온도로 15분 교반 후, 트리에틸아민(6.96ml)을 가하고, 5분간 교반 후 실온까지 온도를 올렸다. 물, 포화 식염수로써 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하여 오일 1.91g(93%)을 얻었다.
60% 수소화나트륨(0.55g)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 현탁하고, 빙냉 하에 트리에틸포스포노아세테이트(2.73ml)의 테트라하이드로푸란(5ml)을 적하했다. 빙냉 하에 15분간 교반 후, 상기 오일(1.89g)의 테트라하이드로푸란(15ml) 용액을 적하했다. 이 온도로 15분간 교반 후, 실온에서 또 1시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸계)로써 정제하여 오일 2.07g(82%)을 얻었다.
상기 오일(1.02g)을 에탄올(20ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(0.2g)를 가하고, 상온 상압에서 30분간 수소 첨가했다. 촉매를 여과 분리 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸계)로써 정제하여 오일 0.97g(94%)을 얻었다.
상기 오일(9.03g)을 에탄올(50ml)에 용해하고 2N 수산화나트륨 수용액(50ml)을 가했다. 2시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하고 감압농축하여 얻어진 잔사를 초산에틸에 현탁하여, 5N 염산으로써 pH 2로 조제했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 초산에틸/ n-헥산으로부터 재결정하고, 백색 결정 6.45g(79%)을 얻었다.
1-벤질피페라진(2.82g)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해하고, 상기 결정(4.00g), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.16g)을 가했다. 빙냉 하에 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(3.63g)의 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 용액을 적하했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 불용물을 여과분리하고 여과액을 초산에틸과 1N 염산으로써 추출했다. 2N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로써 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸계)로 정제하여 오일로서 표제화합물 6.23g(95%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29-1.50(m, 4H), 1.50-1.63(m, 4H), 1.80-1.94(m, 4H), 1.99-2.07(m, 2H), 2.27(t, J=4.8Hz, 2H), 2.34(t, J=4.8Hz, 2H), 3.10(t, J=4.8Hz, 2H), 3.47(s 2H), 3.54(t, J=4.8Hz, 2H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.22-7.34(m, 7H).
ESI-Mass; 409(MH+).
참고예 90; 1-벤질-4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]프로필]피페라진
1-벤질-4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-1-옥소프로필]피페라진(5.90g)을 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해하고, 빙냉 하 80% 수소화리튬알루미늄(1.03g)을 가했다. 1.5시간 가열 환류 후, 실온까지 방냉하고 빙냉 하에 물, 1N 수산화나트륨 수용액, 또 물을 첨가하고 불용물을 여과분리했다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 에탄올로부터 재결정하고, 백색 결정의 표제화합물 4.48g(79%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.06-1.15(m, 2H), 1.28-1.58(m, 12H), 1.98-2.06(m, 2H), 2.14(t, J=8Hz, 2H), 2.20-2.54(m, 8H), 3.47(s 2H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.20-7.32(m, 7H).
ESI-Mass; 395(MH+).
참고예 91; 4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]프로필]피페라진
1-벤질-4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]프로필]피페라진(4.00g)을 메탄올(100ml)에 용해하고, 20% 수산화팔라듐탄소(0.4g)를 가하고, 상온 상압에서 6시간 수소 첨가했다. 촉매를 여과분리 후, 감압농축하고 오일인 표제화합물 3.09g(정량적)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.07-1.17(m, 2H), 1.28-1.60(m, 10H), 1.75(bs,1H), 1.99-2.07(m, 2H), 2.12(t, J=8Hz, 2H), 2.25(bs, 4H), 2.82(t, J=4.8Hz, 2H), 6.94-7.01(m, 2H), 7.21-7.27(m, 2H).
ESI-Mass; 305(MH+).
참고예 92; 에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-2-피페라진카르복실레이트
에틸1-벤질-4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-2-피페라진카르복실레이트(857mg)를 에탄올(15ml)에 용해하고 10% Pd-C 770mg를 가했다. 수소 치환한 후, 교반했다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축하고 조생성물로서 표제화합물 639mg(93%)을 얻었다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-1.16(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22-1.29(m, 3H), 1.53-1.64(m, 1H), 1.86-1.95(m, 1H), 2.05-2.33(m, 6H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.97-3.04(m, 1H), 3.47-3.52(m, 1H), 4.14-4.21(m, 2H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.34-7.39(m, 4H).
참고예 93; 에틸 4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트
하기 실시예 241에 준하여 합성했다, 에틸 1-벤질-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트(977mg)를 에탄올(15ml)에 용해하고 10% Pd-C 210mg를 가했다. 수소치환한 후 교반했다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축하고 조생성물로서 표제화합물 752mg(100%)을 얻었다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24-1.28(m, 3H), 2.33-2.34(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.72-2.91(m, 4H), 3.04-3.10(m, 2H), 3.56-3.59(m, 1H), 4.04-4.08(m, 2H), 4.16-4.22(m, 2H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.94-6.99(m, 2H).
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 제조중간체 중, 광학활성인 것은 공지된 제조법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 제조할 수 있는 외에, 예를 들면 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
참고예 94; 3-메틸-2-(2-티에닐)부탄니트릴
2-티오펜아세토니트릴 47.6g(0.39mol), 2-브로모프로판 57.0g(0.46mol)을 DMSO 100ml에 용해시키고, 50% KOH 수용액을 적하했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 톨루엔으로 추출했다. 포화 식염수, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 감압증류(2-3mmHg: 132-137deg)로 처리하여 표제화합물 46.4g(0.28mol, 72.7%)을 무색 오일로서 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(d, J=6.8Hz, 3H), 1.12(d, J=6.8Hz, 3H), 2.14-2.24(m, 1H), 3.95(d, J=6.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=4.0Hz, 5.20Hz, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 7.27(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
참고예 95; 에틸 4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥산올레이트
칼륨 tert-부톡사이드 1.49g(13.3mmol, cat.)을 DMF 120ml에 용해하고, 이 용액에 3-메틸-2-(2-티에닐)부탄니트릴 43.9g(0.27mol)과 에틸아크릴레이트 30.2ml(0.28mol)의 혼합액을 실온 하에 소량씩 가했다. (원료가 남는 경우는 에틸아크릴레이트 및 칼륨 tert-부톡사이드를 추가했다.) 이 동안에 발열이 계속되었다. 반응 종료 후, 포화 식염수100ml, 포화 염화암모늄 수용액 200ml를 순차 가하고, 헥산 500ml로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수 400ml로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고, 에스테르의 조생성물(에틸 4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥사놀레이트) 67.0g를 황색 오일로서 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 2.01-2.19(m, 3H), 2.41-2.58(m, 2H), 4.01-4.15(m, 2H),6.96(dd, J=3.6Hz, 5.1Hz1H), 7.12(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29(dd, J=1.2Hz, 5.1Hz, 1H)
참고예 96; dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ사이클로헥실아민염
실시예 에서 얻어진 상기 에스테르체 67.0g를 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시키고, 이 용액에 5N NaOH 200ml, 에탄올 50ml를 가하고 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하고 목적물을 포함하는 수층을 톨루엔 200mlx4로 세정한 후, 5N HCl 320ml를 가하고, pH 1-2로 조정한 후 톨루엔 750ml로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압농축함으로써 조생성물 카르복시산으로서 55.6g(황색 유상)을 얻었다. 이 카르복시산을 톨루엔 150ml에 용해하고, 사이클로헥실아민 22.5g(0.23mol)을 가했다. 석출한 백색 결정을 여과채취하여 55.6g(0.17mol)의 표제화합물을 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 6H), 1.57-1.67(m, 1H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.92-2.11(m, 3H), 2.30-2.42(m, 1H), 2.44-2.54(m, 1H), 2.85-2.96(m, 1H), 6.95(dd, J=3.2Hz, 5.2Hz1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.2Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H)
참고예 97; 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염
dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ사이클로헥실아민염 55g(0.16mol)을 5N HCl 100ml, 물 50ml에 현탁하고 톨루엔 300ml로 추출했다. 2N HCl, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압농축함으로써 조산물 카르복시산으로서 38.7g를 얻었다. 이 dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산 38.7g을 톨루엔 120ml에 용해시켰다. 이 카르복시산을 포함하는 용액에(S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민 18.8g(0.14mol, 0.85eq)/톨루엔 40ml를 가하고, 여기에 미리 조제해 둔 표제화합물의 결정(6mg)을 접종하고 방냉 방치했다. 석출한 부분입체이성질염(염 1)을 여과채취했다. 염 1을 톨루엔 250ml로 가열 용해시키고, 교반 하에 실온까지 방냉했다. 석출한 부분입체이성질염(염 2: 광학순도 90.5% ee HPLC)를 여과채취하여 표제화합물 21.3g(57.2mmol, 35.1%)(광학순도 90.5% ee)를 얻었다.
(예 2) dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산(96.6mmol)을 상기의 분할법에 준하여, 염으로서 결정화한 후, 2회 재결정을 반복하여 표제화합물 14.5g(38.9mmol, 40.3%)(광학순도 95% ee＜)를 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다. 또, HPLC 분석의 조건을 이하에 나타냄과 동시에, 그 분석 결과(HPLC 차트)를 도 1에 나타내었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H),1.42(d, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.11(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.30-2.50(m, 2H), 3.74(brd-s, 3H), 6.95(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.29(m, 1H)
HPLC 분석조건
컬럼: Daicel chemical industries, Ltd. CHIRALCEL OJ, 4.6x 250mm
이동상: 20%(B)
(A) n-헥산/트리플루오로아세트산 혼액(1000:1)
(B) n-헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 혼액(500:500:1)
유속: 0.5ml/분
검출기: UV 231nm
유지시간: 15.5분
참고예 98; 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-페닐에틸아민염
참고예 97에 준한 방법에 따라서 dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산(168.8g)에 대하여 (S)-1-페닐에틸아민(67.4g), 톨루엔(990ml)을 사용하더라도, 광학활성인 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-페닐에틸아민염(107.7g, 39%)(백색 결정, 광학순도 96.9% ee)를 얻을 수 있었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.94(d, J=7Hz, 3H), 1.23(d, J=7Hz, 3H,, 1.65(d, J=7Hz, 3H), 2.02(ddd, J=15Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.14(ddd, J=14Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.18(qq, J=7Hz, 7Hz, 1H), 2.33(ddd, J=15Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.52(ddd, J=14Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 4.44(q, J=7Hz, 1H), 7.04(dd, J=5Hz, 3Hz, 1H), 7.14(dd, J=3Hz, 1Hz, 1H), 7.44(dd, J=5Hz, 1Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 5H).
EI-Mass(m/z): 135, 177, 195, 273(M+)
융점: 136-144℃
HPLC 분석조건
컬럼: 다이세루고교, 도쿄: CHIRALCEL OJ
이동상: 10%(B)
(A) n-헥산/트리플루오로아세트산(1000:1)
(B) n-헥산/2-프로판올/트리플루오로아세트산(500:500:1)
유속: 0.5ml/분
검출기: UV 231nm
유지시간: 26.2분
참고예 99; 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산·(R)-1-페닐에틸아민염
(R)-1-페닐에틸아민과 dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산을 이용하여,참고예 98의 방법에 준하여 백색 결정으로서 표제화합물을 얻었다.
융점: 136-144℃
HPLC 분석조건
컬럼: 다이세루고교, 도쿄: CHIRALCEL OJ
이동상: 10%(B)
(A) n-헥산/트리플루오로초산(1000:1)
(B) n-헥산/2-프로판올/트리플루오로초산(500:500:1)
유속: 0.5ml/분
검출기: UV 231nm
유지시간: 19.9분
참고예 100; 4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염
참고예 96과 참고예 97에 준하여 합성한 dl-4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산(11.4g)과 (S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민(5.45g)으로부터, 백색 결정으로서 표제화합물 5.60g(광학순도 86.7% ee)를 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다. 또, HPLC 분석의 조건을 이하에 나타냄과 동시에, 그 분석 결과(HPLC 차트)를 도 2에 나타내었다.
유리체: 4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 2.02-2.18(m, 3H), 2.38-2.58(m, 2H), 6.94(dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.30(dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38(dd, J=5.1Hz, 3.1Hz, 1H).
염: 4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.15(d, J=6.6Hz, 3H), 1.42(d, J=6.6Hz, 3H), 1.80-2.10(m, 3H), 2.27-2.42(m, 2H), 2.33(s, 3H), 4.14(q, J=6.8Hz, 1H), 6.91(dd, J=5.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.13(brd, J=8.0Hz, 2H), 7.20(brd, J=8.0Hz, 2H). 7.24(dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.33(dd, J=5.1Hz, 3.1Hz, 1H).
융점: 140-143℃
HPLC 분석조건
컬럼: 다이세루고교, 도쿄: CHIRALCEL OJ
이동상: Hexane:IPA:TFA(900:100:1)
유속: 0.5ml/분
검출기: UV 235nm
유지시간: 15.7분
참고예 101; 광학활성4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산
참고예 97에 준한 방법에 의해, 4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염(5.6g)을 염산수로 처리함으로써 표제의 유리체(3.94g)로 만들 수 있다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다. 또, HPLC 분석의 조건을 이하에 나타냄과 동시에, 그 분석 결과(HPLC 차트)를 도 2에 나타내었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 2.02-2.18(m, 3H), 2.38-2.58(m, 2H), 6.94(dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.30(dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38(dd, J=5.1Hz, 3.1Hz, 1H).
참고예 102; 4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(R)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염
(R)-1-(4-메틸페닐)에틸아민과 dl-4-시아노-4-(3-티에닐)-5-메틸헥산산을 이용하고 실시예의 제조법에 준하여 백색 결정으로서 표제화합물(35%, 광학순도 88.5% ee)을 얻었다.
융점: 140-143℃
HPLC 분석조건
컬럼: 다이세루고교, 도쿄: CHIRALCEL OJ
이동상: Hexane:IPA:TFA(900:100:1)
유속: 0.5ml/분
검출기: UV 235nm
유지시간: 12.8분
참고예 103; 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(R)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염
(R)-1-(4-메틸페닐)에틸아민과 dl-4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산을 이용하고 참고예 97의 제조법에 준하여 표제화합물을 제조했다. HPLC 분석의 조건을 이하에 나타냄과 동시에, 그 분석 결과(HPLC 차트)를 도 3에 나타내었다.
HPLC 분석조건
컬럼: Daicel chemical industries, Ltd. CHIRALCEL OJ, 4.6x 250mm
이동상: 20%(B)
(A) n-헥산/트리플루오로아세트산 혼액(1000:1)
(B) n-헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 혼액(500:500:1)
유속: 0.5ml/분
검출기: UV 231nm
유지시간: 12.8분
참고예 104; 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산올(광학활성체)
참고예 97에서 얻어진 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산ㆍ(S)-1-(4-메틸페닐)에틸아민염을 참고예 97에 준하여 카르복시산 유리체로 되돌렸다. 이것의 8.31g(35.0mmol)를 테트라하이드로푸란 140ml에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드를 파스퇴르 피펫으로 3방울 가한 후 빙냉했다. 이 반응용액에 옥살릴클로라이드 3.51ml(40.3mmol)를 적하한 후, 실온으로 되돌리고 1.5시간 교반했다. 반응용매를 감압 하에 농축한 후, 테트라하이드로푸란 80ml를 가하고 다시 빙냉했다. 여기에 메탄올 75ml 및 트리에틸아민 6.10ml(43.8mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 올리고 교반했다. 반응 종료 후, 초산에틸로써 추출하고, 포화 탄산수소 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 얻어진 조생성물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산ㆍ초산에틸계)로 조정제하고 메틸에스테르체 8.00g(31.8mmol, 90.9%)을 얻었다. 이 에스테르체 8.00g(31.8mmol)를 테트라하이드로푸란 50ml에 용해하고 외부온도를 -50∼-40℃로 냉각한 수소화리튬알루미늄 845mg(22.3mmol)의 THF 현탁액에 적하한 후 0.5시간 외부온도를 -20℃까지 온도를 올렸다. 반응 종료 후, 다시 냉각하고, 물 0.9ml, 5N 수산화나트륨 0.9ml, 물 2.70ml를 차례로 가한 후, 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고 얻어진 조생성물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산ㆍ초산에틸계)로 정제하고 표제화합물 6.60g(29.6mmol, 93.1%)을 무색 오일로서 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
카르복시산 A:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.01-2.23(m, 3H), 2.47-2.58(m, 2H), 6.97(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
카르복시산 A로부터 얻어지는 메틸에스테르체:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.03-2.20(m, 3H), 2.43-2.58(m, 2H), 3.64(s, 3H), 6.96(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
알콜 A:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.33-1.46(m, 1H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.08(sept, J=6.8Hz, 1H), 2.27(ddd, J=4.4Hz, 12.0Hz, 13.2Hz, 1H), 3.63(brd-s, 2H), 6.96(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11-7.14(m, 1H), 7.27(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
참고예 105; 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥산올(광학활성체)
참고예 104에서 얻어진 알콜 A를 출발물질로 하고, 실시예 80에 준하여 브로모화 반응, 계속해서 시아노화 반응을 행했다. 즉, 브로모화 반응에 의해 광학활성인 4-시아노-4-(5-브로모-2-티에닐)-5-메틸헥산올을 합성하고, 이것을 정제하지 않고, 시아노화 반응을 행하여 표제화합물을 수율 77.9%로 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.59Hz, 3H), 1.22(d, J=6.78Hz, 3H), 1.28-1.42(m, 1H), 1.66-1.78(m, 1H), 1.83-1.93(m, 1H), 2.03-2.16(m, 1H), 2.32(ddd, J=4.40Hz, 12.4Hz, 13.2Hz, 1H), 3.58-3.74(m, 2H), 7.16(d, J=3.60Hz, 1H), 7.52(d, J=3.60Hz, 1H)
실시예 1; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-아세틸페녹시)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 86-5)의 방법에 준하여, 표제화합물을 합성하였다(61%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.48(m, 4H), 2.48-2.65(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.81(t, J=5.8Hz, 2H), 4.13(t, J=5.8Hz, 2H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.34-7.40(m, 5H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.52-7.56(m, 1H).
또한, 이 유리체를 일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 20의 방법에 준하여 처리하여 표제화합물의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 448(MH+).
실시예 2; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(1-벤질-2-피롤리딘)메틸]피페라진
1-벤질-2-피롤리딘메탄올(83mg)을 아세토니트릴(3ml)에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민(0.18ml)과 염화메실(0.037ml)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(124mg)의 아세토니트릴(3ml) 용액을 가했다. 3시간 가열 환류한 후, 실온까지 방냉하여, 초산에틸을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 (NH) 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여, 담황색유상의 표제화합물(58mg, 29%)을 얻었다. 또한, 상기 유리체를 통상의 방법으로 염산염으로 하여 표제화합물의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.18(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.49-1.73(m, 4H), 1.83-2.00(m, 3H), 2.07-2.18(m, 2H), 2.20-2.64(m, 13H), 2.87-2.93(m, 1H), 3.23(d, J=12.8Hz, 1H), 4.19(d, J=12.8Hz, 1H), 7.19-7.39(m, 10H).
염산염;
ESI-Mass; 459(MH+).
실시예 3; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤조푸라닐)메틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(0.19g)을 1,2-디클로로에탄(6ml)에 용해하고, 벤조푸란-2-카르보알데하이드(0.11g), 초산(0.095ml), 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 초산에틸을 가하고, 물 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 (NH) 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여담황색 유상의 표제화합물(0.28g, 정량적)을 얻었다. 또한, 상기 유리체를 통상의 방법으로 염산염으로 하여 표제화합물의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.18(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.48-1.60(m, 1H), 1.87(dt, J=4.4Hz, J=12Hz, 1H), 2.07-2.17(m, 2H), 2.27(t, J=7.2Hz, 2H), 2.38(bs, 4H), 2.52(bs, 4H), 3.66(s, 2H), 6.57(s, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.32-7.37(m, 4H), 7.44-7.53(m, 2H).
염산염;
ESI-Mass; 416(MH+).
실시예 4; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)메틸]피페라진
실시예 3의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(86%). 또한, 상기 유리체를 통상의 방법으로 염산염으로 만들었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.18(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.60(m, 1H), 1.90(dt, J=4.4Hz, J=12.4Hz, 1H),2.05-2.38(m, 8H), 2.50(bs, 4H), 3.79(s, 2H), 3.84(s, 3H), 7.21-7.40(m, 8H), 7.71-7.75(m, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 430(MH+).
실시예 5; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(3-인돌릴)메틸]피페라진
실시예 3의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(76%). 또한, 통상의 방법으로 표제화합물의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.18(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.60(m, 1H), 1.86(dt, J=4.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 2.03-2.16(m, 2H), 2.22-2.32(m, 2H), 2.33(bs, 4H), 2.49(bs, 4H), 3.70(s, 2H), 7.05-7.20(m, 4H), 7.23-7.48(m, 5H), 7.70(d, J=6.8Hz, 1H), 8.25-8.40(m, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 415(MH+).
실시예 6; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-퀴놀리닐)메틸]피페라진
실시예 3의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(62%). 또한, 통상의 방법으로 표제화합물의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.18(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.90(dt, J=4.4Hz, J=12Hz, 1H), 2.07-2.18(m, 2H), 2.24-2.35(m, 2H), 2.38(bs, 4H), 2.54(bs, 4H), 3.82(s, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.51(d, J=8Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66-7.72(m, 1H), 7.79(d, J=8Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 427(MH+).
실시예 7; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(4-페닐3-피리딜)메틸]피페라진
실시예 3의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(47%). 또한, 통상의 방법으로 표제화합물의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.18(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.59(m, 1H), 1.87(dt, J=4Hz, J=12Hz, 1H), 2.06-2.34(m, 8H), 2.34(bs, 4H), 3.39(s, 2H), 7.18(d, J=4.8Hz, 1H), 7.25-7.46(m, 10H), 8.52(d, J=4.8Hz, 1H), 8.63(s, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 453(MH+).
실시예 8; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일)피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(150mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하고 1-하이드록시벤조트리아졸(71mg)과 1,2,3,4-테트라하이드로-2-헵탈렌산(93mg)을 가하고, 또 디사이클로헥실카르보디이미드(120mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액을 가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 불용물을 여과분리하고 여과액 중에 초산에틸을 가하고, 1N 염산을 소량 가하고 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 (NH) 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(220mg, 94%)을 얻었다. 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.20(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.63(m, 1H), 1.86-2.04(m, 3H), 2.09-2.23(m, 2H), 2.24-2.36(m, 6H), 2.75-2.94(m, 4H), 3.03-3.12(m, 1H), 3.49(t, J=4.8Hz, 2H), 3.56-3.68(m, 2H), 7.06-7.13(m, 4H), 7.27-7.40(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 444(MH+).
실시예 9; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)메틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일)피페리딘(150mg)을 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해하고, 빙냉 하 1.0M 보란ㆍ테트라하이드로푸란 착체(1.35ml)를 가했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 감압농축하고 메탄올(5ml)과 2N 염산(5ml)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 감압농축하고 초산에틸을 가하고, 포화 탄산나트륨 수용액, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올)로써 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(72mg, 50%)을 얻었다. 또한 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.20(m, 2H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.29-1.43(m, 2H), 1.51-1.63(m, 2H), 1.65-1.73(m, 1H), 1.90(dt, J=4.4Hz, J=12Hz, 1H), 1.90-2.00(m, 4H), 2.08-2.19(m, 2H), 2.25-2.48(m, 7H), 2.77-2.92(m, 3H), 7.04-7.10(m, 4H), 7.26-7.48(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 430(MH+).
실시예 10; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1,4-벤조디옥사노일)]피페라진
실시예 8의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(86%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.51-1.63(m, 1H), 1.92(dt, J=4.4Hz, J=12Hz, 1H), 2.09-2.23(m, 2H), 2.25-2.40(m, 6H), 3.49-3.57(m, 2H), 3.63-3.76(m, 2H), 4.30(dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 4.46(dd, J=2.8Hz, J=12Hz, 1H), 4.79(dd, J=2.8Hz, J=8Hz, 1H), 6.83-6.91(m, 4H), 7.27-7.40(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 448(MH+).
실시예 11; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1,4-벤조디옥사닐)메틸]피페라진
실시예 9의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(56%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.89(dt, J=4.4Hz, J=12.8Hz, 1H), 2.08-2.19(m, 2H), 2.24-2.34(m, 2H), 2.36(bs, 4H), 2.52(bs, 4H), 2.61(ddd, J=5.6Hz, J=13.2Hz, J=40.4Hz, 2H), 3.96(dd, J=7.6Hz, J=11.6Hz, 1H), 4.24-4.31(m, 2H), 6.79-6.89(m, 4H), 7.26-7.39(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 434(MH+).
실시예 12; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(1-메틸-2-인도러일)피페라진
실시예 8의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(82%). 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 2.08-2.22(m, 2H), 2.28-2.38(m, 6H), 3.72(bs, 4H), 3.81(s, 3H), 6.56(s, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.25-7.39(m, 7H), 7.61(d, J=8Hz, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 443(MH+).
실시예 13; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(1-메틸-2-인돌릴)메틸]피페라진
실시예 9의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(40%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.20(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.49-1.62(m, 1H), 1.89(dt, J=4.4Hz, J=12Hz, 1H), 2.07-2.17(m, 2H), 2.21-2.37(m, 6H), 2.44(bs, 4H), 3.60(s, 2H), 3.76(s, 3H),6.34(s, 1H), 7.07(t, J=8Hz, 1H), 7.18(t, J=8Hz, 1H), 7.25-7.38(m, 6H), 7.54(d, J=8Hz, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 429(MH+).
실시예 14; 2-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2, 5-디아자비사이클로[2,2,1]헵탄
2-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-5-벤질-2,5-디아자비사이클로[2,2,1]헵탄(37mg)을 메탄올(5ml)에 용해하고, 20% 수산화팔라듐탄소(10mg)를 가하고, 실온 상압에서 8시간 수소 첨가했다. 촉매를 여과분리 후, 여과액을 감압농축하여 담황색 유상의 잔사(29mg)를 얻었다. 이 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.027ml)과 2-(4-플루오로페녹시)에틸브로마이드(25mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액을 가했다. 50℃에서 하룻밤 교반한 후, 실온까지 방냉하여, 초산에틸을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올계)로써 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(20mg, 48%)을 얻었다. 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.57(m, 1H), 1.66-1.73(m, 2H), 1.95(dt, J=4.4Hz, J=12Hz, 1H), 2.11(qui, J=6.8Hz, 1H), 2.14-2.23(m, 1H), 2.32-2.40(m, 1H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.63-2.81(m, 3H), 2.91(dqui, J=6Hz, J=40.4Hz, 2H), 3.21(s, 1H), 3.36(s, 1H), 3.94-4.03(m, 2H), 6.79-6.85(m, 2H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.26-7.40(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 436(MH+).
실시예 15; 8-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로-[4,5]데칸-4-온
4-시아노-5-메틸-4-페닐헥산올(120mg)을 아세토니트릴(6ml)에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민(0.23ml)과 염화메실(0.051ml)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로-[4,5]데칸-4-온(140mg)의 아세토니트릴(3ml) 용액을 가했다. 2.5시간 가열 환류한 후, 실온까지 방냉하여, 초산에틸을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(61mg, 26%)을 얻었다. 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(d, J=6.4Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 1.26(t, J=7.2Hz, 2H), 1.55-1.73(m, 3H), 1.94-2.05(m, 1H), 2.08-2.25(m, 2H), 2.38-2.52(m, 2H), 2.60-2.90(m, 6H), 4.72(s, 2H), 6.85(t, J=7.2Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 2H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.33-7.41(m, 4H), 7.62(bs, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 431(MH+).
실시예 16; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-케토-1-벤즈이미디졸리닐)피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(23%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(d, J=6.8Hz, 3H), 1.11-1.34(m, 2H), 1.23(d, J=6.8Hz, 3H), 1.55-1.67(m, 1H), 1.73-1.82(m, 2H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.08-2.23(m, 3H), 2.30-2.52(m, 4H), 2.88-3.02(m, 2H), 4.28-4.38(m, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.22-7.32(m, 2H), 7.33-7.43(m, 4H), 10.12-10.30(m, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 417(MH+).
실시예 17; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(30%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.19(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.62(m, 3H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.89(dt, J=4.4Hz, J=13.6Hz, 1H), 2.00(bt, J=12.4Hz, 1H), 2.04-2.20(m, 4H), 2.25-2.31(m, 2H), 2.72(bt, J=11.6Hz, 2H), 3.69-3.80(m, 1H), 4.92-5.02(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H),7.13-7.17(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.33-7.40(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 417(MH+).
실시예 18; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-벤조티아졸릴)아미노피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(52%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.46-1.62(m, 3H), 1.77(bs, 1H), 1.85-1.94(m, 1H), 1.96-2.05(m, 1H), 2.05-2.18(m, 4H), 2.25-2.32(m, 2H), 2.70(bt, J=12.4Hz, 2H), 3.56-3.66(m, 1H), 5.24(bd, J=6.8Hz, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.33-7.39(m, 4H), 7.50-7.58(m, 2H).
염산염;
ESI-Mass; 433(MH+).
실시예 19; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤조티아졸릴)(메틸)아미노]피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(30%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.51-1.64(m, 1H), 1.74-2.20(m, 9H), 2.30(t, J=7.2Hz, 2H), 2.82-2.93(m, 2H), 3.05(s, 3H), 3.94-4.05(m, 1H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.24-7.33(m, 2H), 7.34-7.40(m, 4H), 7.51-7.59(m, 2H).
염산염;
ESI-Mass; 447(MH+).
실시예 20; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤조티아졸릴)(2-프로필)아미노]피페리딘
실시예 18에서 합성한 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤조티아졸릴)아미노]피페리딘(50mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해하고 60% 수소화나트륨(7mg)을 가했다. 50℃에서 1시간 교반한 후 2-브로모프로판(0.012ml)을 가했다. 또 50℃에서 하룻밤 교반한 후 2-브로모프로판(0.012ml)을 추가했다. 또 50℃에서 6시간 교반한 후 60% 수소화나트륨(7mg)을 추가했다. 또 50℃에서 하룻밤 교반한 후 실온까지 방냉하여 초산에틸을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 (NH) 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(31mg, 57%)을 얻었다. 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.50(d, J=6.8Hz, 6H), 1.69-2.34(m, 13H), 2.63-2.74(m, 2H), 2.81-2.90(m, 1H), 6.86-6.91(m, 1H), 6.96-7.02(m, 1H), 7.11-7.16(m, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.33-7.41(m, 4H).
염산염;
ESI-Mass; 475(MH+).
실시예 21; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)아미노]피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(12%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.42-1.61(m, 3H), 1.84-1.93(m, 1H), 1.98-2.20(m, 6H), 2.27(t, J=7.2Hz, 2H), 2.69-2.76(m, 2H), 3.45(s, 3H), 3.86-4.01(m, 2H), 7.01-7.12(m, 3H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.33-7.39(m, 4H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 430(MH+).
실시예 22; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[[1-(2-프로필)-2-벤즈이미다졸릴]아미노]피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(54%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.40-1.55(m, 3H), 1.57(d, J=6.8Hz, 6H), 1.85-1.93(m, 2H), 2.02-2.20(m, 5H), 2.28(t, J=7.2Hz, 2H), 2.67-2.75(m, 2H), 3.85-4.00(m, 2H), 4.33(qui, J=6.8Hz, 1H), 6.97-7.10(m, 2H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.34-7.39(m, 4H), 7.46-7.48(m, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 458(MH+).
실시예 23; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(5, 6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘
실시예 15의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(30%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.36(m, 4H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.38-1.95(m, 8H), 2.08-2.18(m, 2H), 2.18-2.32(m, 2H),2.65-2.83(m, 4H), 3.22(dd, J=8Hz, J=17.6Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.86(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26-7.41(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 489(MH+).
실시예 24; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[[2-(4-플루오로페녹시)에틸](2-시아노에틸)아미노]피페리딘
하기 실시예 35의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(21%). 또한, 통상의 방법으로 상기 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.18(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.42-1.61(m, 3H), 1.66-1.80(m, 3H), 1.83-1.92(m, 2H), 2.08-2.17(m, 2H), 2.19-2.32(m, 2H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.44(t, J=6.8Hz, 2H), 2.78-2.94(m, 6H), 3.92(t, J=6Hz, 2H), 6.79-6.85(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.27-7.39(m, 5H).
염산염;
ESI-Mass; 491(MH+).
실시예 25; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-나프틸)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(2-나프틸)헥산올 310mg(1.16mmol)을 아세토니트릴 5ml에 용해하고, 트리에틸아민 190㎕(1.36mmol), 메실클로라이드 105㎕(1.36mmol)를 가했다. 메실화 종료 후, 요오드화나트륨 1.11g(7.38mmol), 탄산칼륨 255mg(1.85mmol), 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진 414mg(1.85mmol), 디메틸포름아미드 5ml, 물 1ml를 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸/헥산=2/3으로 용출)로 처리하여 표제화합물 384mg(0.81mmol, 69.9%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.15(m, 1H), 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.18-2.60(m, 12H), 2.75(t, J=5.8Hz, 1H), 4.02(t, J=5.8Hz, 2H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.36(dd, J=2.0Hz, 8.8Hz, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.81-7.88(m, 3H), 7.94(brd-s, 1H)
ESI-MS: 474(M+H)+
실시예 26; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(1-나프틸)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 25의 방법에 준하여 표제화합물을 무색 유상물(수율 57.8%)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.90(m, 3H), 0.95-1.10(m, 1H), 1.20-1.40(m, 4H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.10-2.56(m, 10H), 2.56-2.70(m, 1H), 2.73(t, J=5.8Hz, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 4.01(t, J=5.8Hz, 2H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.78-7.92(m, 3H), 8.22-8.31(brd-s, 1H)
ESI-MS: 474(M+H)+
실시예 27; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-피리딜)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 25의 방법에 준하여 합성한 4-시아노-5-메틸-4-(2-피리딜)헥산올을 종래 방법인 SO3-피리딘으로 산화하고, 얻어진 조 알데히드체를 하기 실시예 42의 방법에 준하여 환원적으로 아미노화 반응시켜 무색 유상물의 표제화합물(수율 69.1%)을 합성했다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.74(d, J=6.8Hz, 3H), 0.90-1.10(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.24-1.30(m, 1H), 1.53-1.66(m, 1H), 2.03-2.23(m, 2H), 2.24-2.74(m, 10H), 2.81(t, J=5.4Hz, 2H), 4.06t, J=5.4Hz, 2H), 6.79-6.85(m, 2H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.21(ddd, J=1.2Hz, 4.8Hz, 8.0Hz, 1H), 7.57(dt, J=1.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.69(dt, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 8.58-8.62(m, 1H)
ESI-MS : 425(M+H)+
실시예 28; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-피리딜)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 25의 방법에 준하여, 표제화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 70%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-1.20(m, 1H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 1.50-1.64(m, 1H), 1.85-2.00(m, 1H), 2.08-2.25(m, 2H),2.26-2.75(m, 10H), 2.82(t, J=5.4Hz, 2H), 4.07(t, J=5.4Hz, 2H), 6.79-6.85(m, 2H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.31(dd, J=1.6Hz, 4.4Hz, 2H), 8.63(dd, J=1.6Hz, 4.4Hz, 2H)
ESI-MS : 425(M+H)+
실시예 29; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-페닐피페라진
4-시아노-5-메틸-5-페닐헥실요오다이드 100mg(0.30mmol)를 아세토니트릴 2ml에 용해하고, 탄산칼륨 55mg(0.36mmol) 및 페닐피페라진 60mg(0.36mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸, 포화 식염수로써 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 20g(초산에틸/헥산=1/5)로 처리하여 표제화합물 137mg(정량적)을 무색 시럽으로서 얻었다. 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.26(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.52-1.66(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.08-2.23(m, 2H), 2.28-2.37(m, 2H), 2.42-2.52(m, 4H), 3.10-3.20(m, 4H), 6.82-6.86(m, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 7.22-7.32(m, 4H), 7.34-7.40(m, 3H)
ESI-MS : 362(M+H)+
실시예 30; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-페닐에틸)피페라진
1-(2-페닐에틸)피페라진을 이용하여, 실시예 29의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 100%; 무색 유상물).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.4Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.63(m, 1H), 1.84-1.93(m, 1H), 2.07-2.19(m, 2H), 2.24-2.60(m, 12H), 2.74-2.82(m, 2H), 7.16-7.21(m, 3H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.35-7.38(m, 4H)
ESI-MS : 390(M+H)+
실시예 31; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(3-페닐프로필)피페라진
1-(3-페닐프로필)피페라진을 이용하여 실시예 29의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 100%; 무색 유상물).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.20(m, 1H),1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.74-1.92(m, 3H), 2.06-2.18(m, 2H), 2.20-2.50(m, 12H), 2.61(t, J=7.6Hz, 2H), 7.14-7.19(m, 3H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.34-7.37(m, 4H)
ESI-MS : 404(M+H)+
실시예 32; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(3-플루오로페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘 250mg(0.74mmol)을 디클로로메탄 7ml에 용해하고 별도합성한 3-플루오로페녹시아세트알데히드 171mg(1.11mmol), 초산 0.08ml(1.48mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 235mg(1.11mmol)을 차례로 가했다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 조절하고 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 25g(초산에틸/헥산=1/3)로 처리하여 표제화합물 290mg(0.61mmol, 82.2%)을 무색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.25(m, H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.80(m, 2H), 1.85-2.28(m, 4H), 2.29-2.70(m, 6H), 2.48(t,J=6.8Hz, 2H), 2.90-3.25(m, 4H), 3.40-3.55(m, 1H), 3.98(t, J=5.6Hz, 2H), 6.56-6.62(m, 1H), 6.63-6.90(m, 3H), 7.18-7.25(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H)
ESI-MS: 477(M+H)+
실시예 33; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(3-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘 250mg(0.74mmol)을 디클로로메탄 7ml에 용해하고, 별도로 3-플루오로페녹시아세트알데히드의 제조와 같이 하여 합성한 3-시아노페녹시아세트알데히드 179mg(1.11mmol), 초산 0.08ml(1.48mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 235mg(1.11mmol)을 차례로 가했다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 조절하고 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 25g(초산에틸/헥산=1/3)로 처리하여 표제화합물 318mg(0.66mmol, 88.9%)을 무색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.25(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.80(m, 2H), 1.85-2.28(m, 4H), 2.29-2.72(m, 6H),2.48(t, J=6.8Hz, 2H), 2.90-3.05(m, 4H), 3.42-3.55(m, 1H), 4.01(t, J=5.6Hz, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.23-7.40(m, 7H)
ESI-MS : 484(M+H)+
실시예 34; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(2-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘 263mg(0.78mmol)을 디클로로메탄 7ml에 용해하고 별도 합성한 3-시아노페녹시아세트알데히드 251mg(1.56mmol), 초산 0.09ml(1.56mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 247mg(1.17mmol)을 차례로 가했다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성에 조절하고 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 25g(초산에틸/헥산=1/3)로 처리하여 표제화합물 311mg(0.64mmol, 82.4%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.25(m, 1H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.45-1.80(m, 2H), 1.85-2.16(m, 3H), 2.16-2.70(m, 7H), 2.54(t, J=6.8Hz, 2H), 2.90-3.12(m, 4H), 3.45-3.60(m, 1H), 4.11(t, J=6.8Hz,2H), 6.40-7.04(m, 2H), 7.26-7.40(m, 5H), 7.50-7.58(m, 2H)
ESI-MS: 484(M+H)+
실시예 35; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(4-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
4-시아노-5-메틸-5-페닐헥실헥산올 217mg(1.00mmol)을 아세토니트릴 5.00ml에 용해하여 0℃로 냉각했다. 이 용액에 트리에틸아민 320㎕(2.30eq), 메실클로라이드 85㎕l(1.10eq)를 가한 후, 실온까지 온도를 올렸다. 15분 후, 요오드화나트륨 450mg(3.00eq), 3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(4-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘 370mg(1.30mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 37g(초산에틸/헥산=1/1)으로 처리하여 표제화합물 316mg(0.65mmol, 65%)을 담황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.25(m, 1H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.63(m, 1H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.78-1.97(m, 1H), 1.98-2.17(m, 2H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.30-2.73(m, 6H), 2.48(t, J=6.8Hz, 2H),2.90-3.07(m, 4H), 3.43-3.56(m, 1H), 4.04(t, J=5.8Hz, 2H), 6.94(d, J=9.2Hz, 2H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.34-7.40(m, 4H), 7.59(d, J=9.2Hz, 2H)
ESI-MS : 484(M+H)+
실시예 36; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(4-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
4-시아노-5-메틸-5-(2-티에닐)헥산올 을 이용하여, 실시예 35의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 38%; 담황색 시럽).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.25-1.40(m, 1H), 1.55-1.85(m, 2H), 1.98-2.12(m, 3H), 2.18-2.78(m, 7H), 2.48(t, J=6.8Hz, 2H), 2.90-3.10(m, 4H), 3.44-3.58(m, 1H), 4.05(t, J=5.6Hz, 2H), 6.92-6.98(m, 3H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.59(d, J=8.8Hz, 2H)
ESI-MS : 490(M+H)+
실시예 37; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-{2-(3-시아노페녹시)에틸}아미노]피롤리딘
4-시아노-5-메틸-5-(2-티에닐)헥산올 및 3-시아노페녹시아세트알데히드를 이용하여, 실시예 35의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 98%; 담황색 시럽).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.28-1.45(m, 1H), 1.58-1.90(m, 2H), 2.00-2.15(m, 3H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.32-2.80(m, 6H), 2.49(t, J=6.8Hz, 2H), 2.90-3.08(m, 4H), 3.47-3.62(m, 1H), 4.02(t, J=5.6Hz, 2H), 6.96(dd, J=5.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.11-7.16(m, 3H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.38(dd, J=7.8Hz, 9.0Hz, 1H)
ESI-MS : 490(M+H)+
실시예 38; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(6-페닐피리딘-3-일)메틸]피페라진
(6-페닐피리딘-3-일)메탄올(185mg, 1.00mmol), 트리에틸아민 0.29ml를 아세토니트릴 5ml에 용해하고, 메탄설포닐클로라이드 85.1㎕(1.10mmol)를 적하했다.원료의 소실(消失)을 박층 크로마토그래피로써 확인한 후, 반응용액에 실온 하의 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 340mg(1.19mmol)을 가하고, 이어서, 요오드화나트륨 899mg, 디메틸포름아미드 5ml, 물 1ml를 가했다. 그 후, 80℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸/헥산=1/2)로 처리하여 표제화합물 300mg(0.66mmol, 66.3%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.26(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.64(m, 1H), 1.84-1.97(m, 1H), 2.06-2.22(m, 2H), 2.23-2.60(m, 10H), 3.54(s, 2H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.32-7.43(m, 5H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.95-7.99(m, 2H), 8.58(brd-s, 1H)
ESI-MS: 453(M+H)+
실시예 39; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(5-페닐이속사조-3-일)메틸]피페라진
(5-페닐이속사졸-3-일)메탄올(61.3mg, 0.35mmol), 트리에틸아민 0.10ml를 아세토니트릴 3ml에 용해하고, 메탄설포닐클로라이드 27.1㎕(0.35mmol)를 적하했다.원료의 소실을 박층 크로마토그래피로써 확인한 후, 반응용액에 실온 하의 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 100mg(0.35mmol)을 가하고, 이어서, 요오드화나트륨 262mg, 디메틸포름아미드 2ml를 가했다. 그 후, 70℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 15g(초산에틸/헥산=2/3)로 처리하여 표제화합물 45mg(0.10mmol, 29.0%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.26(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.64(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1H), 2.06-2.20(m, 2H), 2.25-2.70(m, 10H), 3.63(s, 2H), 6.54(s, 1H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.32-7.39(m, 4H), 7.39-7.49(m, 3H), 7.74-7.79(m, 2H)
ESI-MS : 443(M+H)+
실시예 40; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-페닐티아조-4-일)메틸]피페라진
(2-페닐티아졸-4-일)메탄올(66.9mg, 0.35mmol), 트리에틸아민 0.10ml를 아세토니트릴 3ml에 용해하고, 메탄설포닐클로라이드 27.1㎕(0.35mmol)를 적하했다.원료의 소실을 박층 크로마토그래피로써 확인한 후, 반응용액에 실온 하의 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 100mg(0.35mmol)을 가하고, 이어서, 요오드화나트륨 262mg, 디메틸포름아미드 2ml, 아세토니트릴 2ml를 가했다. 그 후, 70℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 15g(초산에틸/헥산=1/2)로 처리하여 표제화합물 63mg(0.14mmol, 40.0%)을 무색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.25(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.64(m, 1H), 1.82-1.98(m, 1H), 2.05-2.22(m, 2H), 2.23-2.80(m, 10H), 3.74(s, 2H), 7.13(s, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.32-7.39(m, 4H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.91-7.95(m, 2H)
ESI-MS : 459(M+H)+
실시예 41; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-페닐옥사조4-일)메틸]피페라진
(2-페닐옥사졸-4-일)메탄올(61.3mg, 0.35mmol), 트리에틸아민 0.10ml를 아세토니트릴 3ml에 용해하고, 메탄설포닐클로라이드 27.1㎕(0.35mmol)를 적하했다.원료의 소실을 박층 크로마토그래피로써 확인한 후, 반응용액에 실온 하의 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 100mg(0.35mmol)을 가하고, 이어서, 요오드화나트륨 262mg, 디메틸포름아미드 2ml를 가했다. 그 후, 70℃로 가열했다. 반응 종료 후 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 15g(초산에틸/헥산=2/3)로 처리하여 표제화합물 41mg(0.09mmol, 26.5%)을 무색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.24(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.49-1.64(m, 1H), 1.84-1.96(m, 1H), 2.06-2.20(m, 2H), 2.26-2.74(m, 10H), 3.54(s, 2H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.32-7.39(m, 4H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.58(s, 1H), 8.01-8.06(m, 2H)
ESI-MS : 443(M+H)+
또, 상기 실시예에서, (6-페닐피리딘-3-일)메탄올 및 (5-페닐이속사졸-3-일)메탄올은, Med. Chem.1998, 41, 2390-2410에 기재된 방법에 준하여 합성하고, (2-페닐옥사졸-4-일)메탄올은 Org. Chem.1996, 61, 6496-6497에 기재된 방법에 준하여 합성하고, (2-페닐티아졸-4-일)메탄올은 Bull. Chem. Soc. Jpn,71, 1391-1396(1998)에 기재된 방법에 준하여 합성했다.
실시예 42; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]피페라진
2-(4-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트알데히드디메틸아세탈을 아세톤 5ml, 2.5N 염산 6mL에 용해하여 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-(4-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트알데히드의 조생성물 300mg을 얻었다. 이 조생성물은 정제하지 않고 이하의 반응에 이용했다. 즉, 2-(4-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트알데히드를 디클로로에탄 5ml에 용해하고, 상기의 2-(4-페닐-2-옥소-3-옥사졸리디닐)아세트알데히드 300mg(1.46mmol), 초산 0.11ml(2.00mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 318mg(1.50mmol)을 차례로 가했다. 반응 종료 후, 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 조절하고 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸/헥산=1/1)로 처리하여 표제화합물 447mg(0.94mmol, 94.2%)을 무색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.22(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.63(m, 1H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.06-2.18(m, 2H), 2.20-2.52(m, 12H), 2.84(dt, J=6.4Hz, 14.4Hz, 1H), 3.57(dt, J=6.4Hz, 14.4Hz,1H), 4.05(dd, J=7.6Hz, 8.8Hz, 1H), 4.61(t, J=8.8Hz, 1H), 4.90-4.98(m, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.34-7.43(m, 8H)
ESI-MS : 475(M+H)+
실시예 43; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(3-페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]피페라진
J. Med. Chem.989, 2, 673-1681 기재의 방법에 준하여 5-(하이드록시메틸)-3-페닐-2-옥소옥사졸리딘을 합성했다. 이러한 5-(하이드록시메틸)-3-페닐-2-옥소옥사졸리딘(193mg, 1.00mmol), 트리에틸아민 0.29ml를 아세토니트릴 5ml에 용해하고, 메탄설포닐클로라이드 85.1㎕(1.10mmol)를 적하했다. 원료의 소실을 박층 크로마토그래피로써 확인한 후, 반응용액에 실온 하의 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 340mg(1.19mmol)을 가하고, 이어서, 요오드화나트륨 899mg, 디메틸포름아미드 5ml, 물 1ml를 가했다. 그 후, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 50g(초산에틸/헥산=1/1)로 처리하여 표제화합물 110mg(0.24mmol, 23.9%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.25(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.86-2.03(m, 1H), 2.05-2.22(m, 2H), 2.22-2.80(m, 12H), 3.75-3.82(m, 1H), 4.06(t, J=8.8Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 7.11-7.16(m, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.33-7.40(m, 6H), 7.51-7.56(m, 2H)
ESI-MS; 461(M+H)+
실시예 44; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(5-페닐1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페라진
벤즈아미드옥심 95.3mg(0.70mmol), 분자체(molecular sieve) 4A(400mg)를 테트라하이드로푸란 3ml에 용해하고, 나트륨히드라이드 32mg(0.8mmol), 추가로 20mg을 가하고 60℃로 가열했다. 10분 후, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(메톡시카보닐)메틸]피페라진 500mg(1.40mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 3ml를 가하고 가열환류시켰다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 조제용(제조용)크로마토그래피(초산에틸100%)로 처리하고 다시 Cromatorex NH 실리카겔 25g(초산에틸/헥산=3/5)로 처리하여 표제화합물 127mg(0.29mmol, 40.9%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.4Hz, 3H), 1.04-1.20(m, 1H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.80-1.92(m, 1H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.22-2.31(m, 2H), 2.31-2.50(m, 4H), 2.55-2.70(m, 4H), 3.90(s, 2H), 4.06(t, J=8.8Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.33-7.37(m, 4H), 7.45-7.51(m, 3H), 8.06-8.10(m, 2H)
ESI-MS: 444(M+H)+
실시예 45; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페라진
3-플루오로벤즈아미드옥심을 이용하여, 실시예 44에서의 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(5-페닐1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페라진의 제조법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 26%; 담황색 시럽).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.22(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.83-1.96(m, 1H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.20-2.54(m, 6H), 2.55-2.76(m, 4H), 3.90(s, 2H), 4.06(t, J=8.8Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 7.17-7.25(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.86-7.90(m, 1H)
ESI-MS : 462(M+H)+
실시예 46; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘
4-시아노-5-메틸-5-페닐헥실요오다이드 100mg(0.30mmol)를 아세토니트릴 2ml에 용해하고, 탄산칼륨 55mg(0.36mmol) 및 4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘 80mg(0.36mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸, 포화 식염수로써 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 40g(초산에틸/헥산=1/5)로 처리하여 표제화합물 120mg(0.28mmol, 94.7%)을 무색 시럽으로서 얻었다. 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.24(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 2H), 1.42-1.80(m, 7H), 1.81-1.92(m, 2H), 2.07-2.18(m, 2H), 2.20-2.28(m, 2H), 2.70-2.80(m, 2H), 3.93(t, J=6.8Hz, 2H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.25-7.38(m, 5H)
ESI-MS : 423(M+H)+
실시예 47; 1-벤질-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
3-메틸-2-페닐펜탄니트릴 2.39g(15.0mmol)을 DMF 70ml에 용해하고 나트륨히드라이드 600mg(60% wt, 15mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 30분 후, 실온으로 되돌리고 DMF 10ml에 용해한 1-벤질-4-메탄술포닐옥시프로필피페리딘 2.90g(9.31mmol)을 가하고, 다시 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸, 포화 식염수로써 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 실리카겔 100g(초산에틸/헥산=1/100∼1/0)로 처리하여 표제화합물 2.57g(6.86mmol, 73.7%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-0.98(m, 1H), 1.06-1.26(m, 6H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.30-1.44(m, 1H), 1.44-1.56(m, 2H), 1.74-1.90(m, 3H), 2.03-2.15(m, 2H), 2.76-2.86(m, 2H), 3.44(s, 2H), 7.20-7.38(m, 10H)
실시예 48; 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘 200mg(0.70mmol)을 아세토니트릴5ml에 용해하고, 탄산칼륨 69mg(0.50mmol) 및 4-플루오로페녹시에틸브로미드 110mg(0.50mmol)를 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 초산에틸, 포화 식염수로써 분배했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 40g(초산에틸/헥산=1/7)로 처리하여 표제화합물 160mg(0.38mmol, 76.0%)을 무색 시럽으로서 얻었다. 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-0.98(m, 1H), 1.10-1.30(m, 5H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.30-1.43(m, 1H), 1.50-1.66(m, 2H), 1.74-1.85(m, 1H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.05-2.14(m, 2H), 2.72(t, J=6.0Hz, 2H), 2.88-2.95(m, 2H), 4.03(t, J=6.0Hz, 2H), 6.79-6.84(m, 2H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.26-7.38(m, 5H)
ESI-MS : 423(M+H)+
실시예 49; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-시아노-3-(2-티에닐)프로필]피페라진
3-시아노-3-(2-티에닐)프로판올(114mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(90mg)(일본 특원평10-280103호 공보, 화학식 86참조)으로부터 황색 유상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(63mg, 22%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.73(m, 2H), 1.82-1.95(m, 2H), 1.95-2.08(m, 2H), 2.08-2.18(m, 2H), 2.20-2.45(m, 10H), 4.10-4.15(m, 1H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.04-7.06(m, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.35-7.40(m, 5H).
또한, 통상의 방법에 의해 상기 유리체(표제화합물) 63mg을 처리하고, 염산염 60mg을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 449(MH+).
실시예 50; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(4-시아노-4-(4'-플루오로페닐)부틸)피페라진
2-[(3-시아노-3-페닐)프로필]-1,3-디옥솔란(1.77g)을 2N HCl(15mL), 테트라하이드로푸란(15mL)의 용액에 용해했다. 실온에서 13시간 교반 후, 2N NaOH(15mL), 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사(5-옥소-2-페닐프로판니트릴) 중 99mg과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(99mg), 초산(0.1mL)을 디클로로메탄(3.5mL)에 용해하고 트리아세톡시수소화붕소나트륨(147mg)을 가했다. 실온에서 18시간 30분 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 중화 후, 디클로로메탄으로써 추출했다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여, 표제화합물을 얻었다(136mg, 88%; 수율은 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진을 기준으로 환산했다).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.19(m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 3H), 1.80-2.00(m, 3H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.20-2.45(m, 12H), 3.80-3.88(m, 1H), 7.25-7.40(m, 9H).
또한, 통상의 방법에 의해 상기 유리체(표제화합물) 136mg을 처리함으로써 염산염 141mg을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 461(M H+).
실시예 51; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[4-히드록심4-(4’-플루오로페닐)부틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg), 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(91mg), 트리에틸아민(0.1mL)이 용해된 아세토니트릴 용액(10mL)을 환류조건에서 교반했다. 6시간 후 실온으로 되돌리고 물, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(메탄올/초산에틸계)로써 정제하여, 전구체 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[4-(4-플루오로페닐)부탄-1-온]피페라진을 얻었다(56mg). 이 중 27mg을 에탄올(2mL)에 용해하고, 염화하이드록시암모늄(8.3mg), 초산나트륨(9.8mg)을 가하고 환류조건 하에 교반했다. 2시간 후 실온으로 되돌리고 물, 초산에틸을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(메탄올/초산에틸계)로써 정제하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(17mg).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.20(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.75-1.82(m, 2H), 1.82-1.92(m, 1H),2.05-2.20(m, 2H), 2.22-2.55(m, 12H), 2.72-2.78(m, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.31-7.36(m, 4H), 7.58-7.62(m, 2H).
또한, 통상의 방법에 의해 상기 유리체(표제화합물) 17mg을 처리함으로써 염산염 14mg을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 465(M H+).
실시예 52; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[4-메틸-3-페닐펜탄]피페라진
실시예 49의 방법에 준하여, 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(85mg, 60%)를 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.71(d, J=6.6Hz, 3H), 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.03-1.16(m, 2H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.46-1.60(m, 3H), 1.70-2.16(m, 6H), 2.18-2.42(m, 10H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.20-7.32(m, 4H), 7.33-7.36(m, 4H).
또한, 이 유리체를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 표제화합물의염산염(80mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 446(M H+).
실시예 53; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[4-메틸-3-페닐헥산]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 1의 방법에 준하여, 표제화합물(150mg, 수율94%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.69(d, J=6.86Hz, 3H), 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H), 1.03-1.16(m, 2H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18-1.28(m, 2H), 1.65-1.90(m, 4H), 2.05-2.14(m, 3H), 2.14-2.44(m, 10H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.33-7.36(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 460(M H+).
실시예 54; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)부티-3-일]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 104의 방법에 준하여, 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(183mg, 38%)를 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.19(m, 1H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.64(m, 1H), 1.82-1.92(m, 1H), 2.06-2.18(m, 2H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.28-2.40(m, 4H), 2.48-2.64(m, 5H), 2.75(dd, J=7.7Hz, 13.4Hz, 1H), 4.65-4.73(m, 1H), 5.20(d, J=10.6Hz, 1H), 5.25(d, J=17.4Hz, 1H), 5.85(ddd, J=5.8Hz, 10.6Hz, 17.4Hz, 1H), 6.81-6.88(m, 2H), 6.88-6.97(m, 2H), 7.25-7.31(m, 1H), 7.32-7.40(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 450(M H+).
실시예 55; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-아릴옥시-2-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 104의 방법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(67mg, 62%)를 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.18(m, 1H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.66(m, 1H), 1.87(dt, J=4.4Hz, 12.4Hz, 1H), 2.06-2.18(m, 2H), 2.22-2.40(m, 6H), 2.44-2.54(m, 1H), 2.68-2.74(m, 2H), 2.93-3.00(m, 1H), 3.95-3.98(m, 2H), 4.06(d, J=5.2Hz, 2H), 5.16(brd, J=10.4Hz, 1H), 5.24(dd, J=1.6Hz, 17.2Hz, 1H), 5.81-5.92(m, 1H), 6.80-6.97(m, 4H), 7.24-7.33(m, 1H), 7.34-7.39(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 494(M H+).
실시예 56; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(n-프로파녹시)-2-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
수소분위기 하 실온에서, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-아릴옥시-2-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진(85mg)을 에탄올(3.5mL)에 용해하고 거기에 10% 팔라듐ㆍ카본(10mg)을 가하고 교반했다. 3시간 20분 후, 팔라듐ㆍ카본을 여과분리하고 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여 표제화합물(34mg, 40%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 0.88(dt, J=2.7Hz, 7.2Hz, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.82-1.92(m, 1H), 2.05-2.20(m, 3H), 2.20-2.60(m, 9H), 2.66-2.78(m, 2H), 3.31-3.41(m, 2H), 3.61(d, J=5.5Hz, 1H), 4.06(d, J=5.1Hz, 1H), 6.81-6.98(m, 4H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.32-7.40(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 496(M H+).
실시예 57; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-하이드록시-2-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-아릴옥시-2-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진(125mg)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해하고 수소화붕소나트륨(14.4mg), 이어서 요오드(64mg)/테트라하이드로푸란(2mL)을 가했다. 1시간 교반 후, 초산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(70mg, 61%)을 얻었다. 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 436(M H+).
실시예 58; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 89의 방법에 준하여, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 표제화합물을 얻었다(34%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.66(m, 1H), 1.85-1.98(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.24-2.56(m, 11H), 2.73(brt, J=6.4Hz, 2H), 3.29(brt, J=5.6Hz, 3H), 3.36-3.41(m, 2H), 3.39(brt, J=7.8Hz, 2H), 3.45-3.52(m, 2H), 6.52-6.59(m, 2H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.00-7.15(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.34-7.38(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 445(M H+).
실시예 59; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-메틸프로필)-1(2H)-피라진카르복시이미다미드
질소분위기 하 얼음욕에서, 1-(플루오로페닐)-3-이소부틸우레아(300mg), 트리페닐포스핀(561mg), 트리에틸아민(0.3mL)을 가한 디클로로메탄(10mL) 용액에, 4브롬화탄소(948mg)가 녹은 디클로로메탄(4mL) 용액을 가했다. 45분 후 실온으로 되돌리고 물, 디클로로메탄을 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에농축하고 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 신속하게 정제하여 무색 유상의 중간체 카르보디이미드를 얻었다. 이 카르보디이미드와 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)을 2-프로판올(10mL)에 용해하여 환류조건 하에 교반했다. 2시간 후 용매를 감압농축하고 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여, 무색 개체의 표제화합물(174mg, 25%; 2스텝)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.88-0.91(m, 6H), 1.05-1.18(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.06-2.20(m, 2H), 2.22-2.36(m, 4H), 2.79(brd, J=6.8Hz, 1H), 3.05(dd, J=6.0Hz, 6.8Hz, 1H), 3.14-3.20(m, 1H), 4.82-4.91(m, 1H), 6.52-6.58(m, 1H), 6.72-6.78(m, 1H), 6.91-7.04(m, 3H), 7.22-7.31(m, 4H), 7.35-7.38(m, 3H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 478(M H+).
실시예 60; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N-(4-플루오로벤질)-N'-(2-메틸프로필)-1(2H)-피라진카르복시이미다미드
실시예 59의 방법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(62%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.80-0.88(m, 6H), 1.05-1.18(m, 1H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.43-1.60(m, 1H), 1.84-1.95(m, 1H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.25-2.40(m, 6H), 2.87-2.95(m, 2H), 3.22-3.38(m, 4H), 3.49(s, 2H), 4.35-4.45(m, 2H), 7.02-7.09(m, 2H), 7.27-7.34(m, 3H), 7.34-7.41(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 492(M H+).
실시예 61; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N,N'-디사이클로헥실피라진카르복시이미다미드
실시예 59의 방법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(수율 62%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.46(m, 9H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.46-1.74(m, 6H), 1.74-1.86(m, 6H), 1.86-1.18(m, 2H), 2.07-2.22(m, 2H), 2.24-2.40(m, 6H), 3.05-3.16(m, 2H), 3.23-3.32(m, 4H), 3.41-3.52(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.35-7.42(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 492(M H+).
실시예 62; N-시아노-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N'-[(4-플루오로페녹시)에틸]피라진카르복시이미다미드
질소분위기 하에 N-시아노-N'-에틸(4-플루오로페녹시)-O-페닐이소우레아(168mg)와 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(80mg)을 2-프로판올(5mL)에 용해하여 환류조건 하 교반했다. 24시간 후 감압 하에 농축하고 얻어진 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여, 무색개체의 표제화합물(98mg, 71%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08(d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.34(m, 1H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.92(ddd, J=4.9Hz, 11.6Hz, 13.6Hz, 1H), 2.05-2.23(m, 2H), 2.24-2.38(m, 6H), 3.43-3.50(m, 2H), 3.78-3.82(m, 2H), 4.04-4.09(m, 2H), 5.00-5.05(m, 1H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.92-7.01(m, 2H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.34-7.39(m, 4H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 491(M H+).
실시예 63; (2-티에닐)-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실피페라지노]메탄이민
실시예 62의 방법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(수율 62%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.64(m, 1H), 1.88-2.08(m, 1H), 2.08-2.22(m, 2H), 2.28-2.38(m, 6H), 3.32-3.44(m, 4H), 7.00(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.34(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.35-7.39(m, 4H).
이 유리체를 실시예 1과 같이 처리하여 표제화합물의 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 345(M H+).
실시예 64; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드
2-클로로-1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸(4g)과 1-(4-시아노-5-메틸-4-헥실)피페라진(5g)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고 개방계에서 150℃의 오일배스에서 6시간 교반했다. 반응물을 NH 실리카겔(초산에틸/헥산계)로써 정제하여, 갈색 유상의 표제화합물을 얻었다(6.8g, 85%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 0.84(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.52-1.67(m, 1H), 1.95-2.07(m, 1H), 2.08-2.23(m, 1H), 2.23-2.43(m, 4H), 2.43-2.50(m, 4H), 3.21-3.25(m, 4H), 3.80(d, J=7.6Hz, 2H), 7.08-7.64(m, 9H)
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 458(M H+).
실시예 65; 비스-1,4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진
질소분위기에서 빙냉 하에 (4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥산올(2.33g)에 염화티오닐(4mL)을 가한 후 환류조건으로 가열교반했다. 2시간 후 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여 황색 유상의 (4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실클로라이드(2.35g, 93%)를 얻었다. 얻어진 염화물(454mg)과 [(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(166mg), 요오드화나트륨(289mg)을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고 환류조건 하에 교반했다. 2시간 후 실온으로 되돌린 후에, 초산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분배하고, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여, 담황색 유상의 표제화합물(213mg, 23%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 6H), 1.02-1.16(m, 2H), 1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.40-2.17(m, 4H),2.17-2.36(m, 12H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.33-7.37(m, 8H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 485(M H+).
실시예 66; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]피페라진
실시예 65의 방법에 준하여 담황색 유상의 표제화합물을 얻었다(수율 52%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 0.765(d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.18(m, 1H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44-1.60(m, 1H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.00-2.18(m, 4H), 2.18-2.44(m, 10H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.33-7.40(m, 8H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 471(M H+).
실시예 67; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1',2'-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘
실시예 49의 방법에 준하여 표제화합물을 얻었다(수율 51%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.48-1.76(m, 7H), 1.80-1.94(m, 2H), 2.06-2.18(m, 2H), 2.18-2.28(m, 2H), 2.53-2.60(m, 2H), 2.70-2.80(m, 2H), 5.92(s, 2H), 6.82-6.70(m, 2H), 6.70-6.78(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H).
또한, 이 유리체(표제화합물)를 실시예 1과 같이 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 433(M H+).
실시예 68; 1-[4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산올(0.13g)을 아세토니트릴(5ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.21ml)과 염화메실(0.048ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 물을 첨가하고 초산에틸로써 추출하고, 또 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 담황 유상물질을 얻었다. 상기 유상물질을 DMF(2ml)에 용해하고, 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진(0.14g)의 DMF(4ml) 용액, 트리에틸아민(0.21ml), 요오드화나트륨(0.15g)을 가했다. 60℃에서 하룻밤 교반한 후, 초산에틸을 가하고, 물, 또한 포화 식염수로써 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 (NH) 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로써 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(0.09g, 33%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.31(m, 1H), 1.60-1.73(m, 1H), 1.77(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.06(qui, J=6.8Hz, 1H), 2.20(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.33(t, J=7.6Hz, 2H), 2.42(bs, 4H), 2.58(bs, 4H), 2.82(t, J=5.6Hz, 2H), 4.13(t, J=5.6Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28(d, J=1.2Hz, 1H), 7.58(d, J=8.8Hz, 2H), 7.90(d, J=1.2Hz, 1H).
또한, 상기 유리체(표제화합물)를 통상의 방법에 의해 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 462(MH+).
실시예 69; 1-[4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 68과 같이하고, 4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산올과 1-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진으로부터 담황색 유상의 표제화합물(0.15g, 58%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 1H), 1.60-1.73(m, 1H), 1.79(dt, J=4Hz, J=12.4Hz, 1H), 2.07(qui, J=6.8Hz, 1H), 2.21(dt, J=4Hz, J=12.4Hz, 1H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 2.43(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.82(t, J=5.6Hz, 2H), 4.11(t, J=5.6Hz, 2H), 7.12-7.40(m, 5H), 7.91(s, 1H).
또한, 상기 유리체(표제화합물)를 통상의 방법에 의해 처리하여 염산염을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 462(MH+).
실시예 70; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥산올 400mg(1.61mmol)을 아세토니트릴 10.0ml에 용해하여 0℃로 냉각했다. 이 용액에 트리에틸아민 0.26ml(1.85mmol), 메실클로라이드 0.14ml(1.77mmol)를 가한 후, 실온까지 온도를 올렸다. 20분 후, 에테르, 포화 식염수를 가했다. 에테르층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조산물인 메실체의 1/2량(약 0.1mmol)를 디메틸포름아미드 8.00ml에 용해하고, 요오드화나트륨 724mg(4.83mmol), 탄산칼륨 111mg(0.81mmol), 1-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진 243mg(1.05mmol)을 가하고, 60℃로 가열했다. 반응 종료 후, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 목적물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 농축하고 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸/헥산=1/1으로 용출)로 처리하여 표제화합물 289mg(0.63mmol, 77.3%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.80Hz, 3H), 1.21(d, J=6.40Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 1H), 1.60-1.86(m, 2H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.30-2.75(m, 10H), 2.80-2.90(m, 2H), 4.08-4.18(m, 2H), 7.11-7.18(m, 3H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.52(d, J=3.60Hz, 1H)
ESI-MS : 462(M+H)+
실시예 71; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-{N-(2-시아노에틸)아닐리노}에틸]피페라진
[2-{N-(2-시아노에틸)아닐리노}에틸]피페라진을 이용하여, 실시예 70에서의 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진의 제조법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 90.1%; 담황색 오일).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.33(m, 1H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.58-1.73(m, 1H), 1.73-1.84(m, 1H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.23(dt, J=4.0Hz, 12.8Hz, 1H), 2.31-2.64(m, 12H), 2.68t, J=7.2Hz, 2H), 3.51(t, J=6.8Hz, 2H), 3.69(t, J=7.2Hz, 2H), 6.67(d, J=8.0Hz, 3H), 6.76(t, J=7.4Hz, 1H), 7.15(d, J=4.00Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 489(M+H)+
실시예 72; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥실요오다이드 111mg(0.31mmol)를 아세토니트릴 1.5ml에 용해하고, 트리에틸아민 56.2㎕(0.40mmol) 및 1-(3-시아노페녹시에틸)피페라진 109mg(0.47mmol)을 가하고, 3일간 교반했다. 반응액에 초산에틸, 포화 식염수로써 분배한 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 12.5g(초산에틸/헥산=1:2)로 처리하여 표제화합물 144mg(정량적)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.28(m, 1H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 1.60-1.75(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.27-2.70(m, 12H), 2.81(t, J=6.0Hz, 2H), 4.10(t, J=6.Hz, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.26-7.28(m, 2H), 7.33-39(m, 1H)
ESI-MS : 462(M+H)+
실시예 73; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 72의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 82.3%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.29(m, 1H), 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.74(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.27-2.70(m, 12H), 2.80(t, J=6.0Hz, 2H), 4.08(t, J=6.0Hz, 2H), 6.59-6.70(m, 3H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.26-7.28(m, 2H)
ESI-MS : 455(M+H)+
실시예 74; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 72의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 70.2%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14-1.29(m, 1H),1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.74(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.27-2.70(m, 12H), 2.78(t, J=6.0Hz, 2H), 4.05(t, J=6.0Hz, 2H), 6.81-6.85(m, 2H), 6.93? 6.98(m, 1H), 7.26-7.28(m, 2H)
ESI-MS : 455(M+H)+
실시예 75; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실요오다이드를 이용하여, 실시예 72의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 94.7%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 1H), 1.55-1.72(m, 1H), 1.73-1.83(m, 1H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.35-2.65(m, 8H), 2.81(t, J=5.9Hz, 2H), 4.10(t, J=5.9Hz, 2H), 6.93-6.97(m, 1H), 7.10-7.17(m, 3H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.33-7.39(m, 1H).
ESI-MS : 437(M+H)+
실시예 76; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실요오다이드를 이용하여, 실시예 72의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 40.9%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.56-1.70(m, 1H), 1.72-1.81(m, 1H), 2.01-2.10(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.27-2.34(m, 2H), 2.34-2.62(m, 8H), 2.81(t, J=6.0Hz, 2H), 4.12(t, J=6.0Hz, 2H), 6.92-6.96(m, 3H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.57(d, J=8.8Hz, 2H).
ESI-MS : 437(M+H)+
실시예 77; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실요오다이드 200mg(0.56mmol)를 아세토니트릴 3ml에 용해하고, 트리에틸아민 78.0㎕(0.56mmol) 및 1-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진 178mg(0.76mmol)을 가하고, 55℃로 교반했다. 5시간 후, 반응용액을 농축하고 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸/헥산=1/2)로 처리하여 표제화합물 243mg(0.52mmol, 92.8%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18-1.31(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.73-1.91(m, 3H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.28-2.50(m, 12H), 2.88(t, J=7.6Hz, 2H), 6.80(d, J=4.0Hz, 1H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.45(d, J=4.0Hz, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 466(M+H)+
실시예 78; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[3-(2-티에닐)프로필]피페라진
실시예 77에 기재된 제조법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 96.4%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.31(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.72-1.81(m, 1H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 2.27-2.54(m, 12H), 2.85(t, J=7.6Hz, 2H), 6.78(dd, J=0.8Hz, 3.6Hz, 1H), 6.91(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=0.8Hz,5.2Hz, 1H), 7.14(d, J=4.0Hz, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 441(M+H)+
실시예 79; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실요오다이드를 이용하여, 실시예 77에 기재된 제조법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 96.4%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.23-1.37(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.72-1.90(m, 3H), 2.02-2.09(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.26-2.52(m, 12H), 2.88(t, J=7.6Hz, 2H), 6.80(d, J=3.6Hz, 1H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.45(d, J=3.6Hz, 1H)
ESI-MS : 441(M+H)+
실시예 80; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[3-(2-티에닐)프로필]피페라진
실시예 69의 방법에 따라서 합성한 4-시아노-5-메틸-4-(4-시아노-2-티에닐)헥산올 및 1-[3-(2-티에닐)프로필]피페라진을 이용하여 이하에 기술된 tert-부틸4-[3-(2-티에닐)프로필]-1-피페라진카르복실레이트의 합성조건으로 제조하였다(수율 23.6%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 1H), 1.59-1.72(m, 1H), 1.72-1.91(m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.15-2.24(m, 1H), 2.28-2.56(m, 12H), 2.85(t, J=7.6Hz, 2H), 6.77-6.80(m, 1H), 6.91(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.28(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(d, J=1.2Hz, 1H)
ESI-MS : 441(M+H)+
실시예 81; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[(2-벤조옥사조일)메틸]피페라진
전술한 1-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진과 동일하게 합성한 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]피페라진 230mg(0.82mmol)을 아세토니트릴 5ml에 용해하고, 2-(클로로메틸)벤즈옥사졸 120mg(0.72mmol), 트리에틸아민 0.10ml(0.72mmol)을 가하고, 50℃로 가열했다. 5시간 후, 반응용액을 농축하고 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸/헥산=1/2)로 처리하여 표제화합물 244mg(0.58mmol, 80.5%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 1H), 1.55-1.69(m, 1H), 1.71-1.81(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.28-2.53(m, 6H), 2.55-2.73(m, 4H), 3.86(s, 2H), 6.93(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.68-7.73(m, 1H)
ESI-MS : 423(M+H)+
실시예 82; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[(2-벤조옥사조일)메틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실요오다이드 200mg(0.56mmol)를 아세토니트릴 3ml에 용해하고, 트리에틸아민 78.0㎕(0.56mmol) 및 1-[(2-벤조옥사조일)메틸]피페라진 146mg(0.67mmol)을 가하고, 55℃에서 교반했다. 14시간 후, 반응용액을 농축하고 Cromatorex NH 실리카겔(초산에틸/헥산=1/2)로 처리하여 표제화합물 237mg(0.53mmol, 94.6%)을 황색 시럽으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.59-1.70(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 2.37-2.52(m, 4H), 2.57-2.72(m, 4H), 3.87(s, 2H), 7.14(d, J=4.0Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.50(d, J=4.0Hz, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.68-7.73(m, 1H)
ESI-MS : 448(M+H)+
실시예 83; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[{2-(5-시아노벤조옥사조일)}메틸]피페라진
실시예 82에 기재된 제조법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 89.3%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.36(m, 1H), 1.56-1.70(m, 1H), 1.71-1.80(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.36-2.52(m, 4H), 2.56-2.71(m, 4H), 3.89(s, 2H), 6.93(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 8.02-8.04(m, 1H)
ESI-MS : 448(M+H)+
실시예 84; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진
질소분위기 하에 실온에서 1-요오드-4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥산 (50mg), 트리에틸아민(0.06ml)의 아세토니트릴 용액(3ml)에, 일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 제조예 1의 방법에 준하여 합성한 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(50mg)을 가했다. 50℃에서 4시간 교반 후, 용매를 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸계)로 정제하여, 황색 유상의 표제화합물(62mg, 96%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16(d, J=6.6Hz, 3H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.29(t, J=7.2Hz, 2H), 2.30-2.47(m, 4H), 2.47-2.65(m, 4H), 2.79(t, J=6.0Hz, 2H), 4.07(t, J=6.0Hz, 2H), 6.58-6.70(m, 3H), 6.92(dd, J=1.5Hz, 5.0Hz, 1H), 7.17-7.24(m, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.33(dd, J=3.0Hz, 5.0Hz, 1H).
또한, 상기 유리체(표제화합물) 62mg을 메탄올에 용해하고 과잉의 4N 염산ㆍ초산에틸 용액을 가했다. 교반 후 감압농축했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가한 후, 드라이아이스 메탄올 냉각조에 담가 수용액을 얼게 했다. 일주야 동결건조로 용매를 제거하여, 표제화합물의 염산염(백색 무정형, 62mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 430(M H+).
실시예 85; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(85%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16(d, J=6.6Hz, 3H), 1.15-1.30(m, 1H), 1.54-1.66(m, 1H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.02-2.15(m, 2H), 2.25-2.33(m, 2H), 2.33-2.48(m, 4H), 2.48-2.65(m, 4H), 2.80(t, J=5.7Hz, 2H), 4.10(t, J=5.7Hz, 2H), 6.93(dd, J=1.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.10-7.30(m, 2H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 437(M H+).
실시예 86; 1-{4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)티에닐]헥실}-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(76%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84(d, J=6.8Hz, 3H), 1.01-1.02(m, 1H), 1.17(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.00-2.08(m, 1H), 2.08-2.18(m, 1H), 2.27-2.33(m, 2H), 2.33-2.48(m, 4H), 2.48-2.66(m, 4H), 2.80(t, J=5.8Hz, 2H), 4.07(t, J=5.8Hz, 2H), 6.59-6.70(m, 3H), 7.17-7.25(m, 1H), 7.46(d, J=1.6Hz, 1H), 7.56(d, J=1.6Hz, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 455(M H+).
실시예 87; 1-{4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)-티에닐]헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(78%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84(d, J=6.8Hz, 3H), 1.01-1.02(m, 1H), 1.17(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.09-2.18(m, 1H), 2.27-2.33(m, 2H), 2.33-2.48(m, 4H), 2.48-2.66(m, 4H),2.81(t, J=5.8Hz, 2H), 4.10(t, J=5.8Hz, 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.36(dt, J=0.8Hz, 7.8Hz, 1H), 7.46(d, J=1.6Hz, 1H), 7.56(d, J=1.6Hz, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 462(M H+).
실시예 88; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(72%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.52-1.70(m, 1H), 1.73-1.83(m, 1H), 2.00-2.11(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.27-2.33(m, 2H), 2.33-2.51(m, 4H), 2.51-2.70(m, 4H), 2.86(t, J=5.8Hz, 2H), 4.17(t, J=5.8Hz, 2H), 6.89-6.97(m, 2H), 7.09-7.12(m, 1H), 7.20-7.30(m, 2H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을얻었다.
ESI-Mass; 455(M H+).
실시예 89; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(72%)를 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16(d, J=6.6Hz, 3H), 1.16-1.20(m, 1H), 1.50-1.66(m, 1H), 1.76-1.86(m, 1H), 2.01-2.13(m, 2H), 2.24-2.33(m, H), 2.33-2.51(m, 4H), 2.51-2.70(m, 4H), 2.87(t, J=5.8Hz, 2H), 4.17(t, J=5.8Hz, 2H), 6.89-6.97(m, 2H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.33-7.38(m, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 455(M H+).
실시예 90; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]피페라진
참고예 69와 동일한 방법으로 합성한 2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸피페라진을 원료로 하여 실시예 84와 동일한 방법으로써, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(64%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.52-1.70(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.27-2.33(m, 2H), 2.33-2.51(m, 4H), 2.51-2.70(m, 4H), 2.85(t, J=5.8Hz, 2H), 4.20(t, J=5.8Hz, 2H), 6.94(dd, J=3.7Hz, 5.2Hz, 1H), 7.00(t, J=8.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.3Hz, 3.7Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.35(dd, J=1.9Hz, 10.4Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 1H).
이 유리체를 실시예 84와 같이 처리하여 표제합물의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 455(M H+).
실시예 91; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]피페라진
참고예 69에 준한 방법으로 합성한 2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸피페라진을 원료로 하여, 실시예 84의 제조법에 준하여 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(64%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.52-1.70(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.00-2.13(m, 2H), 2.25-2.33(m, 2H), 2.33-2.49(m, 4H), 2.49-2.68(m, 4H), 2.85(t, J=5.8Hz, 2H), 4.20(t, J=5.8Hz, 2H), 6.92(dd, J=1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.00(t, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.40(ddd, J=1.3Hz, 1.8Hz, 8.4Hz, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 455(M H+).
실시예 92; 1-{4-시아노-5-메틸-4-[(2,5-디브로모)-3-티에닐]헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(78%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.6Hz, 3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.52-1.70(m, 1H), 1.82-2.02(m, 1H), 2.30-2.53(m, 8H), 2.53-2.68(m, 4H), 2.81t, J=5.8Hz, 2H), 4.10(t, J=5.8Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.34-7.39(m, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 593, 595, 597(M H+).
실시예 93; 1-{4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-시아노-3-티에닐)헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
1-{4-시아노-5-메틸-4-[(2, 5-디브로모)-3-티에닐]헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진(145mg)을 질소분위기 하에 시안화아연(57.3mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(13.5mg)을 디메틸포름아미드(10mL)/물(0.1mL)의 혼합 용매에 용해했다. 팔라듐ㆍ디벤질리덴아세톤 착체(8.9mg)를 가하고, 3회 질소교환을 한 후에 120℃에서 4시간 교반했다. 물, 디에틸에테르, 암모니아수를 가하고 유기층을 분배하여, 얻어진 유기층은 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조,건조제를 여과 제거 후 감압 하에 농축하고 LC-MS(ODS 컬럼; 아세토니트릴/수계)로 정제하여 황색 유상의 표제화합물(8mg, 6.7%)을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(d, J=6.6Hz, 3H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.19-1.25(m, 1H), 1.53-1.68(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.30-2.70(m, 12H), 2.83(t, J=5.7Hz, 2H), 4.11(t, J=5.7Hz, 2H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.34-7.39(m, 1H), 7.55(s, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 540, 542(M H+).
실시예 94; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(4-메틸티오페녹시)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 45에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(64%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H),1.22-1.38(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.11-2.21(m, 1H), 2.27-2.35(m, 2H), 2.35-2.50(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.78(t, J=5.9Hz, 2H), 4.07(t, J=5.9Hz, 2H), 6.84(brd, J=8.8Hz, 2H), 6.94(dd, J=3.7Hz, 4.9Hz, 1H), 7.11(brd, J=3.7Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 3H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 456(M H+).
실시예 95; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(4-메틸설포닐페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(85%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.55-1.71(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.11-2.21(m, 1H), 2.27-2.35(m, 2H), 2.35-2.50(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.83(t, J=5.8Hz, 2H), 3.03(s, 3H), 4.16(t, J=5.8Hz, 2H), 6.84(brd, J=8.8Hz, 2H), 6.94(dd, J=3.7Hz, 4.9Hz, 1H), 7.11(brd, J=3.7Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 3H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 490(M H+).
실시예 96; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-아세틸페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(72%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.55-1.71(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.02-2.10(m, 1H), 2.11-2.21(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.35-2.50(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.82(t, J=5.8Hz, 2H), 4.14(t, J=5.8Hz, 2H), 6.94(dd, J=3.5Hz, 4.9Hz, 1H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.36(t, J=7.9Hz, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.54(brd, J=7.9Hz, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 454(M H+).
실시예 97; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(3-아세틸페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(60%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.6Hz, 3H), 1.16(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.30(m, 1H), 1.50-1.68(m, 1H), 1.75-1.84(m, 1H), 2.02-2.13(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.47(m, 4H), 2.47-2.68(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.81(t, J=5.9Hz, 2H), 4.14(t, J=5.9Hz, 2H), 6.92(dd, J=1.4Hz, 4.9Hz, 1H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.51-7.56(m, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 454(M H+).
실시예 98; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(55%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.30(m, 1H), 1.50-1.68(m, 1H), 1.72-1.84(m, 1H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.45(m, 4H), 2.45-2.65(m, 4H), 2.81(t, J=5.8Hz, 2H), 4.12(t, J=5.8Hz, 2H), 6.90-6.97(m, 3H), 7.23-7.32(m, 1H), 7.32-7.36(m , 1H), 7.57(d, J=8.6Hz, 2H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 437(M H+).
실시예 99; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(4-메틸티오페녹시)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 45에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(59%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.6Hz, 3H), 1.16(d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.30(m, 1H), 1.50-1.68(m, 1H), 1.72-1.84(m, 1H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.48(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.48-2.65(m, 4H), 2.78(t, J=5.9Hz, 2H), 4.06(t, J=5.9Hz, 2H), 6.84(brd, J=6.6Hz, 2H), 6.92(dd, J=1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.33(dd, J=3.0Hz, 5.1Hz, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 456(M H+).
실시예 100; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(4-메틸설포닐페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(56%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=6.6Hz, 3H), 1.16(d, J=6.8Hz, 3H),1.16-1.30(m, 1H), 1.50-1.68(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.48(m, 4H), 2.48-2.65(m, 4H), 2.82(t, J=5.9Hz, 2H), 3.03(s, 3H), 4.16(t, J=5.9Hz, 2H), 6.92(dd, J=1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.02(brd, J=8.8Hz, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.33(dd, J=3.0Hz, 5.1Hz, 1H), 7.86(brd, J=8.8Hz, 2H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 490(M H+).
실시예 101; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(87%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.10-2.22(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.50(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.78(t, J=5.8Hz, 2H), 4.06(t, J=5.8Hz, 2H), 6.80-6.85(m, 1H), 6.94(brdd, J=3.5Hz,5.0Hz, 1H), 7.04-7.15(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 490, 492(M H+).
실시예 102; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-(2-페녹시에틸)피페라진
실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(97%).
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.10-2.22(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.35-2.50(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.80(t, J=5.8Hz, 2H), 4.09(t, J=5.8Hz, 2H), 6.87-6.97(m, 4H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.23-7.30(m, 2H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 412(M H+).
실시예 103; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 114-5)로 얻어진 [4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-티에닐)헥실옥시]-tert-부틸디메틸실란(700mg)을 이용하여, 일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 114-8)에 준하고 황색 유상의 4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-티에닐)헥산올(371mg, 80%)을 합성했다. 상기 화합물 105mg과 2-(3-시아노페녹시)에틸피페라진 96mg으로부터, 실시예 84에 기재된 제조법에 준하여, 무색 유상의 표제화합물(138mg, 62%)을 합성했다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.30-2.38(m, 2H), 2.38-2.50(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.81(t, J=5.8Hz, 2H), 4.10(t, J=5.8Hz, 2H), 6.90(dd, J=3.8Hz, 8.6Hz, 2H), 7.10-7.17(m, 2H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.33-7.40(m, 1H).
또한, 실시예 84 기재의 방법에 준하여, 이 유리체(표제화합물)의 염산염을 얻었다.
ESI-Mass; 515, 517(M H+).
실시예 104; 1-[4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(4-메틸술포닐페녹시)에틸]피페라진
실시예 68의 방법에 준하여, 4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산올과 1-[2-(4-메틸술포닐페녹시)에틸]피페라진으로부터 담황색 유상의 표제화합물(39%)을 합성했다. 또한, 이 유리체(표제화합물)를 통상의 방법에 의해 처리하고, 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.31(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.78(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.07(qui, J=6.8Hz, 1H), 2.20(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 2.42(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.83(t, J=5.6Hz, 2H), 3.03(s, 3H), 4.16(t, J=5.6Hz, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H), 7.90(d, J=1.2Hz, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 515(MH+).
실시예 105; 1-[4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(3-아세틸페녹시)에틸]피페라진
실시예 68의 방법에 준하여, 4-시아노-4-(3-시아노-5-티에닐)-5-메틸헥산올과 1-[2-(3-아세틸페녹시)에틸]피페라진(으)로부터, 담황색 유상의 표제화합물(수율 38%)을 얻었다. 또한, 이 유리체(표제화합물)를 통상의 방법에 의해 처리하고, 염산염을 얻었다.
유리체;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.32(m, 1H), 1.60-1.74(m, 1H), 1.78(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.07(qui, J=6.8Hz, 1H), 2.20(dt, J=4Hz, J=13.2Hz, 1H), 2.29-2.37(m, 2H), 2.43(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.60(s, 3H), 2.83(t, J=5.6Hz, 2H), 4.15(t, J=5.6Hz, 2H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.29(d, J=1.2Hz, 1H), 7.37(t, J=8Hz, 1H), 7.49(dd, J=1.6Hz, J=2.8Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.90(d, J=1.2Hz, 1H).
염산염;
ESI-Mass; 479(MH+).
실시예 106; 1-[4-시아노5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[{2-(5-시아노벤조푸라닐)}메틸]피페라진
1-[{2-(5-시아노벤조푸라닐)}메틸]피페라진을 이용하여, 실시예 75의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 100%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.37(m, 1H), 1.56-1.70(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.32(t, J=7.2Hz, 2H), 2.35-2.65(m, 8H), 3.70(s, 2H), 6.65(brd-s, 1H), 6.93(dd, J=3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.2Hz, 3.2Hz, 1H), 7.24(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.85-7.87(m, 1H)
ESI-MS : 447(M+H)+
실시예 107; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-(2-페녹시에틸)피페라진
1-[2-페녹시에틸]피페라진을 이용하여, 실시예 77의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 96.5%). 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.32(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.48(m, 4H), 2.50-2.70(m, 4H), 2.81(t, J=6.0Hz, 2H), 4.10(t, J=6.0Hz, 2H), 6.88-6.97(m, 3H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 437(M+H)+
실시예 108; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페라진
1-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페라진을 이용하여, 실시예 77의 방법에 준하여 표제화합물을 합성하였다(수율 83.5%). 표제화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.4Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.72-1.83(m, 1H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.17-2.28(m, 1H), 2.28-2.50(m, 6H), 2.50-2.67(m, 4H), 2.80(t, J=6.0Hz, 2H), 4.10(t, J=6.0Hz, 2H), 6.81-6.86(m, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.10-7.14(m, 1H), 7.16(d, J=3.6Hz, 1H), 7.52(d, J=3.6Hz, 1H)
MS(ESI)m/z 515, 517(M+H)+
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 1, 89 또는 99의 방법에 따라서, 또는 이들 방법에 준하여, 실시예 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120의 화합물을 합성했다.
실시예 109; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 1에 준하여 표제화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
염산염:
ESI-MS(m/e): 515, 517(M+H).
실시예 110; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-클로로페녹시)에틸]피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H),1.21-1.32(m, 1H), 1.55-1.73(m, 2H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.15-2.30(m, 1H), 2.30-2.38(m, 2H), 2.38-2.45(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.80(t, J=5.8Hz, 2H), 4.07(t, J=5.8Hz, 2H), 6.76-6.82(m, 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 7.13-7.21(m, 3H), 7.51(d, J=3.8Hz, 1H).
염산염:
ESI-MS(m/e): 471(M+H).
실시예 111; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-요오드페녹시)에틸]피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.32(m, 1H), 1.55-1.73(m, 2H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.15-2.30(m, 1H), 2.30-2.38(m, 2H), 2.38-2.45(m, 4H), 2.50-2.65(m, 4H), 2.79(t, J=5.8Hz, 2H), 4.06(t, J=5.8Hz, 2H), 6.86-6.99(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 7.15(d, J=3.8Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.51(d, J=3.8Hz, 1H).
염산염:
ESI-MS(m/e): 563(M+H).
실시예 112; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-{N-[3-시아노페닐)-N-이소프로필아미노]에틸}피페라진
염산염:
ESI-MS(m/e): 478(M+H).
실시예 113; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-{N-[3-시아노페닐)-N-메틸아미노]에틸}피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 1H), 1.45-1.70(m, 1H), 1.70-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.24-2.60(m, 12H), 3.00(s, 3H), 3.46(t, J=7.4Hz, 2H), 6.84-6.98(m, 4H), 7.11(dd, J=3.5Hz, 1.1Hz, 1H), 7.23-7.33(m, 2H).
염산염:
ESI-MS(m/e): 450(M+H).
실시예 114; 1-[3-시아노-4-메틸-5-(2-티에닐)펜틸]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진의 합성
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.85-1.98(m, 1H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.30-2.70(m, 10H), 2.80(t, J=5.9Hz, 2H), 4.09(t, J=5.9Hz, 2H), 6.95(dd, J=5.1Hz, 3.7Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 3H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.33-7.39(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 423(M+H).
실시예 115; 1-[3-시아노-4-메틸-5-(2-티에닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.85-1.98(m, 1H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.30-2.70(m, 10H), 2.78(t, J=5.9Hz, 2H), 4.04(t, J=5.9Hz, 2H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.92-6.99(m, 3H), 7.10-7.13(m, 1H),7.26-7.30(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 416(M+H).
실시예 116; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-(사이클로헥실메틸)피페라진
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 388(M+H)
실시예 117; 4-[4-(4-페닐피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
Rf = 0.5(전개 용매, 초산에틸:헥산=2:1, Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 444(M+H).
실시예 118; 4-[4-(4-시아노-4-페닐피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
Rf = 0.4(전개 용매, 초산에틸:헥산=2:1, Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 469(M+H).
실시예 119; 4-[4-(4-벤질피페리디닐)-피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
Rf = 0.5(전개 용매, 초산에틸:헥산=2:1, Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 458(M+H).
실시예 120; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-{2-[N-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀리닐)설파모일]에틸}피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 63 또는 67의 방법에 따라서, 또는 이들 방법에 준하여, 표제화합물을 합성했다.
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 515(M+H)
실시예 121; 1-[3-시아노-4-메틸-5-(2-티에닐)펜틸]-4-{2-[N-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀리닐)설파모일]에틸}피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 63 또는 67의 방법에 따라서, 또는 이들 방법에 준하여, 표제화합물을 합성했다.
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 501(M+H).
실시예 122; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-{2-[N-(피페리디닐)설파모일]에틸}피페라진
일본 특원평11-206862호 공보에 기재된 실시예 63 또는 67의 방법에 따라서, 또는 이들 방법에 준하여, 표제화합물을 합성했다.
염산염;
ESI-MS(m/e): 467(M+H).
실시예 123; 비스-1,4-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]피페라진
3-메틸-2-(2-옥소에틸)-2-페닐부탄니트릴(100mg)과 무수 피페라진(22mg)을 염화메틸렌 용액(5ml)에 용해하고, 초산(0.085ml), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(158mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염화메틸렌을 가하고 유기층을 분배하여, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸계)로 정제하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(81mg, 71%). 이 유리체를 통상의 방법에 의해 처리하여 표제화합물의 염산염(89mg)을 얻었다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 6H), 1.10-1.20(m, 2H), 1.19(d, J=6.8Hz, 6H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.90-2.15(m, 6H), 2.00-2.45(m, 8H), 7.25-7.42(m, 10H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 457(M+H).
실시예 123의 방법에 준하여, 실시예 124 내지 126의 표제화합물을 합성했다.
실시예 124; 비스-1,4-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]호모피페라진
염산염;
ESI-MS(m/e): 471(M+H).
실시예 125; 비스-1,4-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)헥실]호모피페라진
염산염;
ESI-MS(m/e): 499(M+H).
실시예 126; 비스-1,4-[3-시아노-4-메틸-3-(2-티에닐)펜틸]피페라진
염산염;
ESI-MS(m/e): 469(M+H).
실시예 127; (S)-3-페닐-2-아미노-프로판산 {1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라지닐}아미드
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(10mg)과 N-(tert-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌(14mg)을 염화메틸렌(0.5ml)에 용해한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(10mg), 트리에틸아민(0.015ml)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 실리카겔 크로마토그래피그래피(디에틸에테르)로 정제한 후, 용매를 질소 취입하여 제거했다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(0.4ml)에 용해한 후에, 트리플루오로초산(0.2ml)을 가하고 실온에서 9시간 교반했다. 반응용매를 35℃에서 질소를 불어주면서 하룻밤 방치하여 제거하고 표제화합물의 염산염을 얻었다(21mg, 91%).
염산염;
ESI-MS(m/e): 433(M+H).
실시예 127의 방법에 준하여, 실시예 128 및 129의 표제화합물을 합성했다.
실시예 128; (S)-3-페닐-2-아미노-프로판산 {1-[4-시아노-5-메틸-5-(2-티오닐)헥실]피페라지닐}아미드
염산염;
ESI-MS(m/e): 439(M+H).
실시예 129; (S)-3-페닐-2-아미노-프로판산 {1-[3-시아노-4-메틸-4-(2-티오닐)헥실]피페라지닐}아미드
염산염;
ESI-MS(m/e): 425(M+H).
실시예 130; 5-[3-(벤질아미노)-4-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
질소분위기 하에 실온에서, 5-(2,5-디하이드로-1H-1-피롤릴)-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴(260mg)을 디메틸설폭사이드(2ml), 물(0.1ml)의 혼합 용매에 용해하고 N-브로모숙신이미드(177mg)를 가하고 하룻밤 교반했다. 반응액을 초산에틸/물로써 분액하여, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산계)로 정제하여 무색 유상의 중간체를 얻었다(140mg). 이 중간체(20mg)를 테트라하이드로푸란(0.05ml)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(0.06ml)을 가하고 실온에서 교반했다. 45분간 교반한 후, 벤질아민(11mg)/테트라하이드로푸란(0.05ml) 용액을 가하고, 70℃에서 하룻밤 교반했다. 실온으로 되돌리고 반응액을 초산에틸/물로써 분액하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산계)로써 정제하여, 무색 유상의 표제화합물을 얻었다(20mg).
염산염;
ESI-MS(m/e): 412(M+H).
실시예 130의 방법에 준하여, 실시예 131 내지 136의 표제화합물을 합성했다.
실시예 131; 5-[3-(N-메틸벤질아미노)-4-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
염산염;
ESI-MS(m/e): 426(M+H).
실시예 132; 5-[3-(2-티에닐에틸아미노)-4-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
염산염;
ESI-MS(m/e): 432(M+H).
실시예 133; 5-[3-(N-페닐피페라지노)-4-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 467(M+H).
실시예 134; 5-{3-[4-(2,3-디하이드로-1H-1-인돌릴)피페리디노]-4-하이드록시테트라하이드로-1H-피롤릴}-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 507(M+H).
실시예 135; 5-[3-(3-피리딜에틸아미노)-4-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 427(M+H).
실시예 136; 5-{3-[4-(1H-1-인돌릴)피페리디노]-4-하이드록시테트라하이드로-1H-피롤릴}-2-이소프로필-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴
트리플루오로초산염;
ESI-MS(m/e): 505(M+H).
상기 실시예 64의 방법에 준하여, 실시예 137 내지 172의 표제화합물을 합성했다.
실시예 137; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(벤조티아졸릴)피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.87-1.20(m, 1H), 2.08-2.24(m, 2H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.40-2.48(m, 4H), 3.52-3.64(m, 4H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.24-7.34(m, 2H), 7.35-7.40(m, 4H), 7.50-7.61(m, 2H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 449(M+H).
실시예 138; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-메톡시)벤조티아졸릴]피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.87-1.20(m, 1H), 2.08-2.24(m, 2H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.38-2.48(m, 4H), 3.50-3.62(m, 4H), 3.82(s, 3H), 6.86-6.92(m, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.22-7.35(m, 3H), 7.35-7.40(m, 3H), 7.43-7.48(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 419(M+H).
실시예 139; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-벤즈옥사졸릴)피페라진
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.77-1.20(m, 1H), 2.08-2.25(m, 2H), 2.28-2.38(m, 1H), 2.38-2.48(m, 4H), 3.60-3.72(m, 4H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.28-7.43(m, 5H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 403(M+H).
실시예 140; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진
유리체;
Rf = 0.6(전개 용매, 디에틸에테르, Merck silica gel 60F 254TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 413(M+H).
실시예 141; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(1-이소퀴놀리닐)피페라진
유리체;
Rf = 0.45(전개 용매, 디에틸에테르, Merck silica gel 60F 254TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 413(M+H).
실시예 142; 4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 0.81(d, J=8.1Hz, 6H), 1.08-1.30(m, 1H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.77-1.20(m, 2H), 2.00-2.32(m, 4H), 2.40-2.52(m, 2H), 2.60-2.67(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 3.48-3.60(m, 4H), 3.81(d, J=7.3Hz, 2H), 7.07-7.18(m, 3H), 7.25-7.42(m, 5H), 7.51-7.56(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 472(M+H).
실시예 143; 4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-(2-크롤페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 0.81(d, J=8.1Hz, 6H), 1.08-1.30(m, 1H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.77-1.20(m, 2H), 2.00-2.32(m, 4H), 2.40-2.52(m, 2H), 2.60-2.67(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 3.48-3.60(m, 4H), 3.81(d, J=7.3Hz, 2H), 7.05-7.35(m, 5H), 7.3035-7.40(m, 1H), 7.51-7.56(m, 1H), 7.72-7.79(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 506(M[34Cl] + H), 508(M[36Cl] + H).
실시예 144; 1-이소프로필-4-[4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.25(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.05-2.23(m, 2H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.40-2.47(m, 4H), 3.42-3.58(m, 4H), 7.00-7.40(m, 9H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 402(M+H).
실시예 145; 1-이소프로필-4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.92-2.03(m, 1H), 2.08-2.25(m, 2H), 2.28-2.45(m, 2H), 2.45-2.56(m, 4H), 3.25-3.35(m, 4H), 3.59(s, 3H), 7.02-7.62(m, 9H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 416(M+H).
실시예 146; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H),1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.3Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 1H), 1.92-2.03(m, 1H), 2.08-2.25(m, 2H), 2.28-2.45(m, 2H), 2.45-2.56(m, 4H), 3.20-3.35(m, 4H), 4.03(q, J=7.3Hz, 2H), 7.14-7.64(m, 9H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 430(M+H).
실시예 147; 4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-이소프로필-1-(2-티에닐)부틸 시아니드
유리체;
Rf = 0.35(전개 용매, 초산에틸:헥산=1:1, Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 436(M+H).
실시예 148; 4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-이소프로필-1-(2-티에닐)부틸 시아니드
유리체;
Rf = 0.4(전개 용매, 초산에틸:헥산=1:1, Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
염산염;
ESI-MS(m/e): 464(M+H).
실시예 149; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.6Hz, 3H), 1.10-1.25(m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.68(m, 7H), 1.90-2.04(m, 1H), 2.05-2.24(m, 2H), 2.25-2.45(m, 2H), 2.45-2.53(m, 4H), 3.15-3.25(m, 4H), 4.56-4.68(m, 1H), 7.09-7.19(m, 2H), 7.25-7.33(m, 1H), 7.34-7.42(m, 5H), 7.60-7.64(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 444(M+H).
실시예 150; 4-[4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.74(d, J=6.6Hz, 3H), 1.00-1.15(m, 1H), 1.14(d, J=6.6Hz, 3H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.78-1.93(m, 3H), 2.00-2.17(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 2.57-2.64(m, 2H), 3.57-3.63(m, 4H), 6.96-7.52(m, 9H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 416(M+H).
실시예 151; 4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.17(m, 1H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.76-2.25(m, 5H), 2.40-2.50(m, 2H),2.60-2.67(m, 2H), 2.68-2.76(m, 2H), 3.53-3.63(m, 4H), 3.57(s, 3H), 7.08-7.54(m, 9H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 430(M+H).
실시예 152; 4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.17(m, 1H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.40(t, J=7.2Hz, 3H), 1.47-1.62(m, 1H), 1.76-2.23(m, 5H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.60-2.67(m, 2H), 2.68-2.76(m, 2H), 3.51-3.63(m, 4H), 4.02(d, J=7.2Hz, 3H), 7.06-7.54(m, 9H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 444(M+H).
실시예 153; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(4-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.13-1.23(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 1.56-1.66(m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.50-2.51(m, 4H), 3.26-3.29(m, 4H), 4.01-4.07(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.14-7.25(m, 3H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.60-7.62(m, 1H).
실시예 154; 1-이소프로필-4-[4-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(4-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-1.15(m, 1H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 1.53-1.57(m, 1H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.02-2.19(m, 2H),2.29-2.38(m, 2H), 2.42(m, 4H), 3.21-3.24(m, 4H), 5.20(s, 2H), 6.99-7.11(m, 4H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.26-7.35(m, 5H), 7.62-7.65(m, 1H).
실시예 155; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(4-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82-0.85(m, 6H), 1.12-1.25(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.14-2.42(m, 4H), 2.48(m, 4H), 3.23-3.25(m, 4H), 3.81(d, J=7.3Hz, 2H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.21-7.23(m, 3H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.60-7.63(m, 1H).
실시예 156; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(3-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77-0.89(m, 9H), 1.13-1.26(m, 1H), 1.21(d, J=6.6Hz, 3H), 1.58-1.65(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.04-2.41(m, 5H), 2.41-2.50(m, 4H), 3.23-3.25(m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H), 6.98-7.03(m, 1H), 7.08-7.23(m, 5H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.60-7.63(m, 1H).
실시예 157; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80-0.88(m, 9H), 1.15-1.25(m, 1H), 1.23(d, J=6.6Hz, 3H), 1.58-1.64(m, 1H), 2.04-2.16(m, 1H), 2.25-2.51(m, 9H), 3.22-3.25(m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.13-7.21(m, 4H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.58-7.62(m, 2H).
실시예 158; 1-이소프로필-4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(3-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(d, J=6.8Hz, 3H), 1.15-1.27(m, 1H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 1.58-1.66(m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 2.01-2.24(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.51-2.53(m, 4H), 3.29-3.32(m, 4H), 3.59(s, 3H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.08-7.21(m, 5H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.58-7.61(m, 1H).
실시예 159; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(3-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(d, J=6.8Hz, 3H), 1.13-1.28(m, 1H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 1.58-1.66(m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 2.04-2.24(m, 2H), 2.33-2.41(m, 2H), 2.51-2.52(m, 4H), 3.27-3.30(m, 4H), 4.01-4.07(m, 2H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.08-7.27(m, 5H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.59-7.62(m, 1H).
실시예 160; 1-이소프로필-4-[4-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(3-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-1.18(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 1.54-1.65(m, 1H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.04-2.20(m, 2H), 2.28-2.36(m, 2H), 2.38-2.43(m, 4H), 3.22-3.25(m, 4H), 5.20(s, 2H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.14-7.21(m, 4H), 7.26-7.36(m, 4H), 7.63-7.64(m, 1H).
실시예 161; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-플루오로페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.81(d, J=6.8Hz, 3H), 1.15-1.28(m, 1H), 1.23(d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 1.59-1.68(m, 1H), 2.04-2.16(m,1H), 2.25-2.54(m, 8H), 3.27-3.30(m, 4H), 4.00-4.06(m, 2H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.13-7.24(m, 4H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.58-7.63(m, 2H).
실시예 162; 1-이소프로필-4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-트릴)부틸 시아니드의 합성
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07(d, J=6.8Hz, 3H), 1.25-1.40(m, 1H), 1.53-1.70(m, 1H), 1.97-2.10(m, 1H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.47(s, 3H), 3.05-3.20(m, 2H), 3.10-3.30(m, 4H), 3.33-3.50(m, 4H), 3.59(s, 3H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.34-7.46(m, 3H).
실시예 163; 1-이소프로필-4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(4-플루오로페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.66(d, J=6.4Hz, 3H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.50-1.67(m, 1H), 1.95-2.30(m, 2H), 2.15-2.27(m, 1H), 2.95-3.20(m, 2H), 3.10-3.30(m, 4H), 3.35-3.50(m, 4H), 3.59(s, 3H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.28(t, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.46(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H).
실시예 164; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-클로로페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.73(d, J=6.8Hz, 3H), 1.12(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.35(m, 1H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.68(m, 1H), 2.00-2.15(m, 1H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.78-2.90(m, 1H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.05-3.30(m, 4H), 3.25-3.45(m, 4H), 4.06(q, J=7.2Hz, 2H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.38-7.49(m, 4H), 7.54(dd, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.65(dd, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H).
실시예 165; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-클로로페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.75(d, J=6.8Hz, 9H), 1.12(d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.45(m, 1H), 1.50-1.70(m, 1H), 2.00-2.25(m, 2H), 2.50-2.65(m, 1H), 2.75-2.90(m, 1H), 3.00-3.30(m, 2H), 3.00-3.30(m, 4H), 3.20-3.45(m, 4H), 3.87(d, J=7.2Hz, 2H), 7.00-7.18(m, 2H), 7.38-7.48(m, 4H), 7.54(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 166; 1-이소프로필-4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메톡시페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.68(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.35-2.50(m, 1H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.95-3.20(m, 2H), 3.05-3.25(m, 4H), 3.30-3.50(m, 4H), 3.59(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.07-7.15(m, 3H), 7.33-7.43(m, 4H).
실시예 167; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메톡시페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.67(d, J=6.4Hz, 3H), 1.08(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.35-2.50(m, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.00-3.20(m, 4H), 3.25-3.45(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.06(q, J=7.2Hz, 2H), 7.01(t, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.14(m, 3H), 7.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 3H).
실시예 168; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메톡시페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.67(d, J=6.8Hz, 3H), 0.74(d, J=6.4Hz, 6H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05-1.30(m, 1H), 1.45-1.65(m, 1H), 1.90-2.03(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.35-2.50(m, 1H), 2.57-2.70(m, 1H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.10-3.25(m, 4H), 3.25-3.45(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.86(d, J=7.6Hz, 2H), 7.01(td, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.06-7.14(m, 3H), 7.33-7.46(m, 4H).
실시예 169; 1-이소프로필-4-[4-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메톡시페닐)부틸 시아니드
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.67(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.25(m, 1H), 1.45-1.65(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.33-2.45(m, 1H), 2.55-2.70(m, 1H), 2.90-3.20(m, 2H), 3.10-3.25(m, 4H), 3.25-3.45(m, 4H), 3.79(s, 3H), 5.30(s, 2H), 6.97-7.20(m, 7H), 7.21-7.47(m, 6H).
실시예 170; 1-이소프로필-4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메틸페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.28(m, 1H), 1.44(t, J=7.3Hz, 3H), 1.55-1.70(m, 1H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.25-2.45(m, 4H), 2.45-2.58(m, 7H), 3.25-3.35(m, 4H), 4.04(q, J=7.3Hz, 2H), 7.15-7.23(m, 6H), 7.57-7.68(m, 1H), 7.59-7.60(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 444(M+H).
실시예 171; 1-이소프로필-4-[4-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메틸페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(d, J=6.8Hz, 3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 1.17-1.25(m, 1H), 1.50-1.65(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.20-2.48(m, 8H), 2.49(s, 3H), 3.19-3.24(m, 4H), 5.19(s, 2H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.08-7.21(m, 8H), 7.27-7.38(m, 2H), 7.43-7.55(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 506(M+H).
실시예 172; 1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-(2-메틸페닐)부틸 시아니드
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(d, J=4.0Hz, 3H), 0.85(d, J=4.0Hz, 3H), 0.87(d, J=6.6Hz, 3H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.29(m, 1H), 1.54-1.65(m, 1H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.24-2.51(m, 9H), 2.52(s, 3H), 3.20-3.25(m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H), 7.12-7.22(m, 6H), 7.48-7.56(m, 1H), 7.59-7.60(m, 1H).
염산염;
ESI-MS(m/e): 472(M+H).
실시예 173; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘
참고예 81에서 얻어진 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘 300mg(0.81mmol)을 디클로로메탄 8ml에 용해하고, 벤즈알데히드 98.9mg(0.93mmol), 초산 0.09ml(1.62mmol), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 258mg(1.22mmol)을 차례로 가했다. 반응 종료 후, 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 조절하고 초산에틸로써 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 Cromatorex NH 실리카겔 25g(초산에틸:헥산=초산에틸 25%)로 처리하여 표제화합물 220mg(0.48mmol, 59.1%)을 무색 시럽으로서 얻었다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.16-1.29(m, 1H), 1.54-1.66(m, 1H), 1.70-1.84(m, 2H), 1.91-2.08(m, 2H), 2.17-2.37(m, 5H), 2.38-2.51(m, 2H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.78-2.94(m, 2H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.60(d, J=14Hz, 1H), 3.71(d, J=14Hz, 1H), 7.13(d, J=3.6Hz, 1H), 7.32-7.39(m, 5H), 7.50(d, J=3.6Hz, 1H)
또, 참고예 103에서 얻어진 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥산산으로부터 참고예 104, 105에 준하여 합성되는 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥산올(이하, "알콜 b"라고 함)와 (3R)-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘으로부터 상기 실시예 173의 제조법에 준하여 실시예 173 표제화합물의 부분입체이성질체가 합성된다. 마찬가지로, 알콜 b와 (3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘으로부터 상기 실시예 173의 제조법에 준하여 실시예 173 표제화합물의 거울상 이성체가 합성된다.
실시예 174; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-(2-티에닐메틸)아미노]피롤리딘
실시예 173의 제조에 준하여, 참고예 81에서 얻어진 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)아미노]피롤리딘과 2-티오펜카르복시알데히드로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
수율 46.7%
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.16-1.29(m, 1H), 1.54-1.67(m, 1H), 1.67-1.84(m, 2H), 1.95-2.09(m, 2H), 2.17-2.35(m, 3H), 2.35-2.56(m, 5H), 2.61-2.70(m, 1H), 2.80-2.96(m, 2H), 3.44-3.54(m, 1H), 3.84(d, J=15.0Hz, 1H), 3.92(d, J=15.0Hz, 1H), 6.92-7.04(m, 2H), 7.13(d, J=4.0Hz, 1H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 175; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘
표제화합물은 이하의 두 가지 방법(합성법 A, B)에 따라 제조할 수 있었다.
[합성법 A]
(1)(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘
참고예 81 및 실시예 173의 제조법에 준하여, (3S)-3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘으로부터 (3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘을 합성했다. 이것을 참고예 80에 준하여, Boc기의 탈보호을 행하여 표제화합물을 얻었다(수율 78.2%; 3공정). 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘의 물리화학 데이터:
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.77-1.95(m, 1H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.32(t, J=6.8Hz, 2H), 2.87(t, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.78(m, 7H), 7.27-7.39(m, 5H)
(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘의 물리화학 데이터:
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.66-1.78(m, 1H), 1.88-2.02(m, 1H), 2.31(t, J=6.8Hz, 2H), 2.78-2.95(m, 4H), 3.02-3.12(m, 2H), 3.32-3.41(m, 1H), 2.87(t, J=6.8Hz, 2H), 3.64(d, J=14Hz, 1H), 3.71(d, J=14Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 5H)
(2)1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘
광학활성체 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드[요오다이드 C(광학활성체)]는 알콜 B로부터 실시예 77(1)에 준하여 합성되었다. 이 요오다이드 C와 (1)에서 얻어진 (3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘으로부터 실시예 77(2)에 준하여 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
수율 90.6%
ESI-MS: 460(M+H)+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H),1.16-1.30(m, 1H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.70-1.81(m, 2H), 1.93-2.10(m, 2H), 2.21-2.44(m, 7H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.80-2.95(m, 2H), 3.39-3.48(m, 1H), 3.62(d, J=14Hz, 1H), 3.69(d, J=14Hz, 1H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.23-7.37(m, 5H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H)
[합성법 B]
실시예 173의 제조에 준하여, 상기의 요오다이드 C(또는 알콜 B)와 (3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노피롤리딘으로부터 표제화합물을 합성했다.
실시예 176; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘
광학활성체 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드[요오다이드 D(광학활성체)]는 알콜 A로부터 실시예 77(1) 에 준하여 합성되었다. 실시예 75에 준하여, 이 요오다이드 D와 실시예 175[합성법 A](1) (1)의 (3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
수율 97%
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.17(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 1H), 1.55-1.68(m, 1H), 1.69-1.82(m, 2H), 1.92-2.10(m, 2H), 2.17-2.43(m, 7H), 2.54-2.66(m, 2H), 2.87(t, J=6.8Hz, 2H), 3.37-3.46(m, 1H), 3.62(d, J=14Hz, 1H), 3.68(d, J=14Hz, 1H), 6.95(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.23-7.39(m, 6H),
실시예 177; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-(3-시아노벤질)아미노]피롤리딘
요오다이드 D와 실시예 175[합성법 A](1)의 제조법에 준하여 합성된 (3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-(3-시아노벤질)아미노]피롤리딘으로부터 실시예 75에 준하여 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
수율 82%
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.16(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.34(m, 1H), 1.54-1.67(m, 1H), 1.67-1.80(m, 2H), 1.93-2.09(m, 2H), 2.16-2.27(m, 2H), 2.27-2.43(m, 5H), 2.59-2.72(m, 2H), 2.88(t, J=6.8Hz, 2H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.68(d, J=15Hz, 1H), 3.74(d, J=15Hz, 1H), 6.96(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.27(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.41-7.48(m, 1H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.62-7.66(m, 2H)
실시예 178; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[{3-메톡시-(2R)-2-(2-피리딜옥시)}프로필]피페라진
실시예 75에 준하여, 요오다이드 D와 1-[{3-메톡시-(2R)-2-(2-피리딜옥시)}프로필]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다. 얻어진 표제화합물의 물성치를 이하에 제시한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(d, J=6.8Hz, 3H), 1.17(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.35(m, 1H), 1.55-1.69(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.00-2.18(m, 2H), 2.20-2.62(m, 10H), 2.62-2.72(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.60-3.70(m, 2H), 5.47-5.55(m, 1H), 6.71-6.78(m, 1H), 6.81-6.87(m, 1H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25(dd, J=1.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.50-7.58(m, 1H), 8.09-8.13(m, 1H)
실시예 179; 1-(6-브로모-2-피리딜)-(3R)-3-{N-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]아미노}피롤리딘
실시예 75에 준하여, 요오다이드 C(광학활성체)와 (3R)-3-{N-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]아미노}피롤리딘으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.23-1.36(m, 1H), 1.57-1.70(m, 1H), 1.73-1.83(m, 2H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.56-2.71(m, 2H), 3.14-3.22(m, 1H), 3.34-3.44(m, 2H), 3.49-3.58(m, 1H, 3.59-3.66(m, 1H, 6.21(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.22(dd, J=7.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.26(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
실시예 180; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(5-클로로벤조옥사조일)메틸]피페라진
1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]피페라진과 실시예 83에 준하여 합성된 2-클로로메틸-5-클로로벤즈옥사졸로부터 실시예 77에 준하여 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.58-1.71(m, 1H), 1.71-1.81(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.34(t, J=6.8Hz, 2H), 2.37-2.54(m, 4H), 2.54-2.73(m, 4H), 3.86(s, 2H), 7.14(d, J=4.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.45(d,J=8.4Hz, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H), 7.68(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 181; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(5-메틸벤조옥사조일)메틸]피페라진
실시예 180에 준하여, 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]피페라진과 실시예 83에 준하여 합성된 2-클로로메틸-5-메틸벤즈옥사졸로부터 실시예 77에 준하여 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.70-1.81(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.33(t, J=6.8Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.37-2.54(m, 4H), 2.55-2.73(m, 4H), 3.85(s, 2H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.14(d, J=4.0Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.49(m, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 182; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-벤조티아조일메틸]피페라진
실시예 180에 준하여, 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]피페라진과 실시예 83에 준하여 합성된 2-클로로메틸벤조티아졸로부터 실시예 77에 준하여 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32(m, 1H), 1.59-1.72(m, 1H), 1.72-1.83(m, 1H), 2.01-2.10(m, 1H), 2.18-2.28(m, 1H), 2.35(t, J=7.4Hz, 2H), 2.35-2.52(m, 4H), 2.54-2.74(m, 4H), 3.95(s, 2H), 7.14(d, J=3.6Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.51(d, J=3.6Hz, 1H), 7.84-7.88(m, 1H), 7.94-7.99(m, 1H)
실시예 183; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)- 5-메틸헥실]-4-[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.31(t, J=7.4Hz, 2H), 2.30-2.48(m, 4H), 2.48-2.65(m, 4H), 2.78(t, J=6.0Hz, 2H), 4.48(t, J=6.0Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.75(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.39-8.44(m, 1H)
실시예 184; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 77에 준하여, 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.31(m, 1H), 1.60-1.82(m, 2H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.17-2.28(m, 1H), 2.28-2.48(m, 6H), 2.48-2.65(m, 4H), 2.79(t, J=6.0Hz, 2H), 4.49(t, J=6.0Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8Hz, 1H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.40-8.44(m, 1H)
실시예 185; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(5-클로로-3-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(5-클로로-3-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.37(m, 1H), 1.55-1.71(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.25-2.49(m, 6H), 2.49-2.65(m, 4H), 2.80(t, J=5.6Hz, 2H), 4.12(t, J=5.6Hz, 2H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.22(t, J=2.0Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 8.18(d, J=2.0Hz, 1H), 8.20(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 186; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(5-클로로-3-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 77에 준하여, 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(5-클로로-3-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.00-2.11(m, 1H), 2.17-2.28(m, 1H), 2.28-2.48(m, 6H), 2.49-2.65(m, 4H), 2.81(t, J=5.6Hz, 2H), 4.13(t, J=5.6Hz, 2H), 7.15(d, J=4.0Hz, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H), 8.19(d, J=1.6Hz, 1H), 8.20(d, J=2.8Hz, 1H)
실시예 187; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(5-클로로-3-피리딜옥시)에틸]피페리딘
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 4-[2-(5-클로로-3-피리딜옥시)에틸]피페리딘으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 2H), 1.40-1.56(m, 1H), 1.60-1.93(m, 9H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.77-2.87(m, 2H), 4.02(t, J=6.4Hz, 2H), 6.95(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 8.16-8.20(m, 2H)
실시예 188; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-(3-피리딜아미노)피페리딘
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 4-(3-피리딜아미노)피페리딘으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.24-1.38(m, 1H), 1.38-1.50(m, 2H), 1.58-1.71(m, 1H), 1.73-1.83(m, 1H), 1.95-2.21(m, 5H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.72-2.81(m, 2H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.48-3.56(m, 1H), 6.81-6.86(m, 2H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.05(dd, J=4.8Hz, 12.8Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.92(dd, J=1.6Hz, 4.8Hz, 1H), 7.99(d, J=2.1Hz, 1H)
실시예 189; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-{N-이소프로필-N-(2-피리딜)아미노}에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-{N-이소프로필-N-(2-피리딜)아미노}에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14-1.21(m, 9H), 1.24-1.38(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.28-2.66(m, 12H), 3.41(t, J=8.0Hz, 2H), 4.74-4.84(m, 1H), 6.47-6.53(m, 2H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H), 8.12-8.16(m, 1H)
실시예 190; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-메톡시메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-메톡시메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
ESI-MS: 457(M+H)+
실시예 191; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-플루오로메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-플루오로메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
얻어진 표제화합물의 물성치를 이하에 제시한다.
ESI-MS: 445(M+H)+
실시예 192; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-브로모-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-브로모-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.25-2.65(m, 10H), 2.76(t, J=6.0Hz, 2H), 4.42(t, J=6.0Hz, 2H),6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H)
실시예 193; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-플루오로-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-플루오로-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
ESI-MS: 431(M+H)+
실시예 194; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
ESI-MS: 413(M+H)+
실시예 195; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-메틸-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.71-1.82(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.27-2.70(m, 10H), 2.42(s, 3H), 2.77(t, J=6.0Hz, 2H), 4.41(t, J=6.0Hz, 2H), 6.51-6.55(m, 1H), 6.67-6.72(m, 1H), 6.94(dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25(dd, J=1.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.2Hz, 8.4Hz, 1H)
실시예 196; 1-[4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-시아노-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 75에 준하여, 4-시아노-4-(2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-시아노-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
ESI-MS: 438(M+H)+
실시예 197; 1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-4-[2-(6-시아노-2-피리딜옥시)에틸]피페라진
실시예 77에 준하여, 4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실요오다이드와 1-[2-(6-시아노-2-피리딜옥시)에틸]피페라진으로부터 표제화합물을 합성했다. 상기 화합물의 물리화학 데이터는 이하와 같았다.
ESI-MS: 463(M+H)+
실시예 198; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-N-2-시아노에틸]아미노피페리딘
실시예 35의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 491(MH+).
실시예 199; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-하이드록시벤질)피페라진
실시예 3의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 406(MH+).
실시예 200; 1-[[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)]헥실]-4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]프로필]피페라진
상기 4-[3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]프로필]피페라진을 이용하여, 실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 510(MH+).
실시예 201; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(3-벤조티에닐)]헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 487(MH+).
실시예 202; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(3-벤조티에닐)]헥실]-4-벤질피페라진
실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 432(MH+).
실시예 203; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(3-벤조티에닐)]헥실]-4-(3-시아노벤질)피페라진
실시예 3의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 457(MH+).
실시예 204; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(3-벤조티에닐)]헥실]-4-[(2-티에닐)메틸]피페라진
실시예 3의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 438(MH+).
실시예 205; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(3-벤조티에닐)]헥실]-4-[(4-시아노-2-티에닐)메틸]피페라진
실시예 3의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 463(MH+).
실시예 206; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(3-벤조티에닐)]헥실]-4-(6-메틸-2-피콜릴)피페라진
실시예 3의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 447(MH+).
실시예 207; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(1-메틸-2-피롤릴)]헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
옥살산염; ESI-Mass; 434(MH+).
실시예 208; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)]헥실]-4-[N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-N-2-시아노에틸]아미노피페리딘
실시예 35의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 522(MH+).
실시예 209; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)]헥실]-4-[N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]- N-2-시아노에틸]아미노피페리딘
실시예 35의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 497(MH+).
실시예 210; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)]헥실]-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘
실시예 17의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 423(MH+).
실시예 211; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)]헥실-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘
실시예 17의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 448(MH+).
실시예 212; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(2-푸릴)]헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진
실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
옥살산염; ESI-Mass; 421(MH+).
실시예 213; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(2-푸릴)]헥실]-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘
실시예 17의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
옥살산염; ESI-Mass; 407(MH+).
실시예 214; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)]헥실]-4-[N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-(2-시아노에틸)아미노]피페리딘
실시예 35의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 476(MH+).
실시예 215; 1-[[4-시아노-5-메틸-4-(2-푸릴)]헥실]-4-[N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-(2-시아노에틸)아미노]피페리딘
실시예 35의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
옥살산염; ESI-Mass; 460(MH+).
실시예 216; 1-[[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)]헥실]-4-(2-피리딜)피페라진
실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 363(MH+).
실시예 217; 1-[[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)]헥실]-4-(2-피리딜)피페라진
실시예 70의 제조법에 준하여 표제화합물을 얻었다.
염산염; ESI-Mass; 369(MH+).
실시예 218; 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀릴)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.64(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20(m, 1H), 1.40-1.60(m, 1H), 1.95-2.15(m, 1H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.60-3.05(m, 11H), 3.59(s, 2H), 7.17(t, J=7.2Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.35-7.50(m, 5H), 7.62(dd, J=8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H),11.88(s, 1H).
실시예 219; 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀릴)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.63(d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85(m, 1H), 1.00-1.45(m, 6H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60(br d, J=12.8Hz, 2H), 1.87-2.08(m, 2H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.75-2.95(m, 2H), 3.20-3.35(m, 2H), 4.08(s, 2H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.28-7.44(m, 6H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.13(s, 1H), 12.13(s, 1H).
실시예 220; 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.63(d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85(m, 1H), 1.00-1.45(m, 6H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.59(br d, J=13.2Hz, 2H), 1.87-2.08(m, 2H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.73-2.95(m, 2H), 3.15-3.33(m, 2H), 3.98(s, 2H), 2.26(d, J=6.8Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.50(dd, J=6.4Hz, 2.0Hz, 1H), 7.62-7.68(m, 1H).
실시예 221; 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.63(d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85(m, 1H), 1.00-1.40(m, 6H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.53(br d, J=13.2Hz, 2H), 1.87-2.08(m, 2H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.40-2.60(m, 2H), 3.04(br d, J=11.6Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.59(d, J=2.8Hz, 1H), 7.66(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 222; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페라진
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.64(d, J=6.4Hz, 3H), 0.80-1.20(m, 1H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.40-1.60(m, 1H), 1.90-2.15(m, 1H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.60-3.10(m, 11H), 3.03(s, 3H), 3.65(s, 2H), 7.13(t, J=7.2Hz, 1H), 7.26-7.47(m, 8H).
실시예 223; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(p-톨루엔설포닐아미노)페닐]메틸}피페라진
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.65(d, J=6.4Hz, 3H), 0.80-1.20(m, 1H),1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 1H), 1.95-2.15(m, 1H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.60-3.05(m, 11H), 3.34(s, 2H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.16-7.24(m, 2H), 7.32(d, J=7.6Hz, 2H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.37-7.46(m, 4H), 7.58(d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 224; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-1.05(m, 1H), 1.05-1.45(m, 6H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 1.50-1.68(m, 2H), 1.73-1.88(m, 1H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.75-2.90(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.60(s, 2H), 6.96-7.11(m, 2H), 7.24-7.36(m, 2H), 7.34-7.44(m, 4H), 7.46-7.52(m, 1H).
실시예 225; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(p-톨루엔설포닐아미노)페닐]메틸}피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-1.02(m, 1H), 1.08-1.30(m, 5H), 1.25-1.44(m, 1H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.57(br t, J=13.6Hz, 2H), 1.76-1.90(m, 3H), 2.06-2.16(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.68(br d, J=11.2Hz, 2H), 3.13(s, 2H), 6.91(d, J=7.2Hz, 1H), 6.95(t, J=7.6Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.26-7.41(m, 5H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 226; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-클로로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 48에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.72(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10(d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-1.25(m, 1H), 1.42-1.60(m, 1H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.45-2.65(m, 1H), 2.60-3.10(m, 13H), 4.09(t, J=5.2Hz, 2H), 6.89-6.99(m, 2H), 7.10(t, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.46(m, 2H), 7.51(dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.62(dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H).
실시예 227; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(0-톨릴)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 48에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.76(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05(d, J=6.4Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.43-1.60(m, 1H), 1.93-2.07(m, 1H), 2.15-2.30(m, 1H), 2.38-2.53(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.65-3.05(m, 12H), 4.07(t, J=5.2Hz, 2H), 6.89-6.96(m, 2H), 7.10(t, J=8.0Hz, 2H), 7.18-7.27(m, 3H), 7.38-7.44(m, 1H).
실시예 228; 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 48에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.66(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07(d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20(m, 1H), 1.40-1.55(m, 1H), 1.85-2.00(m, 1H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.55-2.70(m, 1H), 2.60-3.05(m, 12H), 3.79(s, 3H), 4.07(t, J=5.2Hz, 2H), 6.88-6.96(m, 2H), 6.99(t, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 3H), 7.32-7.42(m, 2H).
실시예 229; N-{1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘-4-일} p-톨루엔술폰아미드
실시예 15에 준하여 표제화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.8Hz, 3H), 0.95-1.15(m, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H), 1.30-1.45(m, 2H), 1.35-1.55(m, 1H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.75-1.95(m, 5H), 2.00-2.15(m, 2H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.45-2.65(m, 2H), 3.00-3.15(m, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 2H), 7.31-7.40(m, 5H), 7.75(d, J=7.6Hz, 2H).
실시예 230; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-하이드록시-1-(4-플루오로페녹시)프로판-2-일]피페라진
실시예 15에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.64(d, J=6.8Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H),1.00-1.40(m, 1H), 1.43-1.60(m, 1H), 1.93-2.15(m, 2H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.60-3.20(m, 11H), 3.45-3.60(m, 2H), 4.04(d, J=5.6Hz, 2H), 6.88-6.96(m, 3H), 7.26(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.36-7.46(m, 4H).
실시예 231; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(3-시아노벤질옥시)피페리딘
실시예 15에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.64(d, J=6.8Hz, 3H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 1.63-1.80(m, 2H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.13-2.27(m, 1H), 2.30-2.45(m, 1H), 2.35-2.55(m, 1H), 2.75-3.00(m, 4H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.52(s, 2H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.40-7.48(m, 4H), 7.54(t, J=8.0Hz, 1H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.77(m, 1H).
실시예 232; 4-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-1-{2-[3-(p-톨루엔설포닐아미노)페녹시]에틸}피페라진
실시예 3에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.64(d, J=6.8Hz, 3H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 2.13-2.50(m, 1H), 2.20-2.50(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.45-2.50(m, 2H), 2.50-2.60(m, 2H), 2.60-2.80(m, 4H), 2.70-3.00(m, 4H), 3.63(t, J=6.4Hz, 2H), 6.41(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.47(d, J=2.0Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 1H), 7.09(t, J=8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.38-7.48(m, 4H), 7.46(d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 233; 4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{2-[3-(p-톨루엔설포닐아미노)페녹시]에틸}피페라진
실시예 15에 준하여 표제화합물 옥살산염을 담갈색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.64(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20(m, 1H), 1.43-1.60(m, 1H), 1.90-2.13(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.25-2.50(m, 4H), 2.80-3.00(m, 8H), 3.57(t, J=6.8Hz, 2H), 6.38-6.43(m, 1H), 6.46(s, 1H), 6.68(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.08(t, J=7.6Hz, 1H),7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.36-7.48(m, 4H), 7.45(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 234; 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{[3-(p-톨루엔설포닐아미노)페녹시]메틸}피페리딘
실시예 15에 준하여 표제화합물을 황색 무정형으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.75(d, J=6.8Hz, 3H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05-1.30(m, 3H), 1.30-1.45(m, 1H), 1.45-1.65(m, 1H), 1.65(br d, J=12.4Hz, 2H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.75-1.95(m, 2H), 2.00-2.18(m, 2H), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.67-2.80(m, 2H), 3.31(d, J=7.6Hz, 2H), 6.43(d, J=8.0Hz, 1H), 6.56(d, J=2.0Hz, 1H), 6.67-6.76(m, 1H), 7.08(t, J=8.0Hz, 1H), 7.22(d, J=6.8Hz, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.45(d, J=8.0Hz, 2H).
실시예 235; 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-{[3-(p-톨루엔설포닐아미노)페녹시]메틸}피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물을 담갈색 무정형으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.73(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.30(m, 2H), 1.35-1.52(m, 1H), 1.68(br d, J=12.4Hz, 2H), 1.73-2.05(m, 3H), 2.00-2.18(m, 2H), 2.30-2.43(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.20-3.38(m, 2H), 6.38(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.58(d, J=1.6Hz, 1H), 7.00(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.07(t, J=8.0Hz, 1H), 7.22(d, J=7.6Hz, 2H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 236; 1-(3-시아노벤질)-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
실시예 48에 준하여 표제화합물 옥살산염을 무색 고체로서 얻었다.
옥살산염;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.63(d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85(m, 1H), 1.00-1.30(m, 5H), 1.08(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 1H), 1.58(br d, J=12.8Hz, 2H), 1.87-2.08(m, 2H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.61(br t, J=11.2Hz, 2H), 3.11(br d, J=10.8Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.34-7.44(m, 4H), 7.61(t, J=7.6Hz, 1H), 7.76(d, J=7.6Hz, 1H), 7.84-7.90(m, 2H).
실시예 237; 1-[(5-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘
실시예 3에 준하여 표제화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-1.00(m, 1H), 1.10-1.45(m, 4H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.60-2.20(m, 5H), 2.80-3.00(m, 2H), 3.54(s, 2H), 7.24-7.48(m, 10H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.78-7.84(m, 1H).
실시예 238; 에틸 1-벤질-4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-2-피페라진카르복실레이트
1-벤질-2-(에톡시카보닐)피페라진(Synthesis 318, 1991)를 이용하여, 실시예 15에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(d, J=6.6Hz, 3H), 1.05-1.10(m, 1H), 1.18-1.31(m, 6H), 1.50-1.63(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.04-2.15(m, 2H), 2.21-2.54(m, 7H), 2.96(m, 1H), 3.22-3.27(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.86-3.90(m, 1H), 4.12-4.23(m, 2H), 7.21-7.37(m, 10H).
실시예 239; 에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-2-피페라진카르복실레이트를 이용하여, 실시예 48에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.11(m, 1H), 1.17-1.29(m, 6H), 1.51-1.62(m, 1H), 1.86-1.91(m, 1H), 2.05-2.11(m, 2H), 2.22-2.36(m, 4H), 2.52-2.55(m, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.13-3.16(m, 1H), 3.38-3.39(m, 1H), 4.01-4.03(m, 2H), 4.14-4.22(m, 2H), 6.78-6.82(m, 2H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.36-7.37(m, 4H).
실시예 240; 1-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-3-하이드록시메틸-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
수소화리튬알루미늄(20mg)의 디에틸에테르 용액(5.0ml)에, 빙냉 하에 에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트 213mg의 디에틸에테르 용액(3.0ml)을 천천히 적하했다. 빙냉 하에 1시간 교반한 후, 반응액에 물(0.1ml), 1규정의 수산화나트륨 수용액(0.1ml), 물(0.2ml)을 차례로 가했다. 반응액에 무수 황산마그네슘을 가하고, 불필요한 물질을 여과했다. 감압 하에 용매를 제거하여 표기화합물(194mg)을 얻었다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 1.09-1.16(m, 1H), 1.20(dd, J=6.8Hz, 1.8Hz, 3H), 1.53-1.60(m, 1H), 1.86-1.91(m, 1H), 2.04-2.27(m, 5H), 2.35-2.61(m, 5H), 2.74-2.78(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.12-3.18(m, 1H), 3.51-3.54(m, 1H), 3.97-4.02(m, 3H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.35-7.39(m, 4H).
실시예 241; 에틸 1-벤질-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트
1-벤질-2-(에톡시카보닐)피페라진(Synthesis 318, 1991)를 이용하여, 실시예 48에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24-1.28(m, 3H), 2.36-2.12(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.71-2.83(m, 4H), 3.02(m, 1H), 3.31-3.34(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.89-3.92(d, J=16.6Hz, 1H), 3.99-4.05(m, 2H), 4.11-4.24(m, 2H), 6.79-6.83(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.23-7.34(m, 5H).
실시예 242; 에틸 1-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트
에틸 4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트를 이용하고, 실시예 15에 준하여 합성했다.
유리체;
ESI-MS(m/e): 496(M+H).
또한, 에틸 4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트
는, 실시예 241의 제조법에 따라서 합성한 에틸 1-벤질-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트(977mg)를 에탄올(15ml)에 용해하고 10% Pd-C 210mg를 가하고 수소치환한 후, 교반하고 반응 종료 후 감압 하에 농축하여 조생성물로서 얻었다(752mg; 100%).
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24-1.28(m, 3H), 2.33-2.34(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.72-2.91(m, 4H), 3.04-3.10(m, 2H), 3.56-3.59(m, 1H), 4.04-4.08(m, 2H), 4.16-4.22(m, 2H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.94-6.99(m, 2H).
실시예 243; 1-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-2-하이드록시메틸-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
에틸 1-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트를 이용하여, 실시예 240에 준하여 합성했다.
유리체;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.14(m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.43-1.56(m, 1H), 1.79-1.90(m, 1H), 2.04-2.83(m, 13H), 3.47-3.51(m, 1H), 3.83-3.91(m, 1H), 4.01-4.10(m, 2H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.26-7.40(m, 5H).
시험예
본 발명에 따른 화합물에 대해, 시험관 내(in vitro)에서의 칼슘채널 저해작용(시험예 1)을 평가함과 동시에, 생체 내(in vivo) 래트 중대뇌동맥 폐색 모델에서의 축소 작용(시험예 2) 및 마우스를 이용한 포르말린 시험에서의 진통 작용(시험예 3)을 평가했다. 각각의 시험 방법과 그 결과는 이하와 같다.
시험예 1; 형광색소(fura2)를 이용한 전위의존성 칼슘채널 활성 측정
현재, 뇌경색(허혈에 의한 신경세포사)의 메커니즘으로서 가장 중요시 되고 있는 것이 "글루탐산-Ca 가설"이다. 즉, 뇌혈류량이 저하되면 혐기성 해당(解糖)이 이루어져 뇌조직의 ATP가 고갈된다. 이 에너지 고갈에 의해 세포 내외의 이온농도 구배가 유지될 수 없게 되고, 탈분극이 발생한다. 프레 시냅스(pre synapse)에서는, 탈분극에 의해 전위의존성 칼슘채널이 활성화하여 글루탐산의 과잉 방출을 유발한다. 포스트 시냅스에서는, 탈분극에 의해 전위의존성 칼슘채널이 활성화하여 세포내 Ca2+농도를 상승시킴과 동시에, 지나치게 방출된 글루탐산이 글루탐산 수용체를 자극하여 세포내 Ca2+농도를 상승시킨다. 이들 결과로, 컬파인, 포스포리파제 등 Ca2+농도에 의존하는 여러 가지 효소가 활성화되어, 신경세포사를 유도한다. 본 실험계는 이들 플로차트 가운데 프레 시냅스에서의 Ca2+유입을 평가할 수 있다.
또한, 이 계에서는 L 타입 저해제인 nifedipine 10μM, N 타입 저해제인 w-conotoxin GVIA 1μM, P/Q 타입 저해제인 w-Agatoxin-IVA 1μM이 각각 Ca2+유입에 대하여 16%, 18%, 64% 저해를 나타내는 것이 알려져 있다(아래 문헌 참조). 따라서 이 계는 N 타입 및 P/Q 타입의 저해를 평가하는 데 적합한 계로 생각된다.
참고 문헌: D. Bowman, S. Alexander and D. Lodge, Pharmacological characterization of the calcium channels coupled to the plateau phase of KCl-induced intracellular free Ca2+elevation in chicken and rat synaptosomes, Neuropharmacology, 32(11) 1195-1202(1993)
(1) 대뇌피질 시냅토솜의 조제: Neuropharmacology, 32(11), 1195-1202, 1993에 기재된 방법에 따라서, 이하와 같이 대뇌피질 시냅토솜을 조제했다. 즉, 래트 단두뇌로부터 대뇌피질을 꺼내고, 가위로 거칠게 파쇄했다. 호모지나이저에 넣고, 0.3M 수크로오스 속에서 균질화한 후, 4℃에서 원심(1,500g ×10분) 처리했다. 얻어진 상청을 다시 4℃에서 원심(10,000g ×20분) 처리했다. 얻어진 침강물에 0.3M 수크로오스를 가하고 현탁시켰다. 현탁액을 0.8M 수크로오스에 합치고, 원심(10,000g ×30분) 처리했다. 얻어진 침강물을 "용액 A"(118mM-NaCl, 4.6mM-KCl, 1mM-CaCl2, 1mM-MgCl2, 1.2mM-Na2HPO4, 10mM-D-글루코오스, 20mM-HEPES-NaOH pH 7.4, 0.1%-BSA)에 현탁하여, 대뇌피질 시냅토솜으로 조제했다.
(2) 칼슘채널 저해작용: 상기 용액 A에 4mM-fura2/AM(同仁)를 현탁하여 부하용 용액으로 했다. 상기에 나타내는 방법으로 조제한 시냅토솜 용액에 등량의 부하용 용액을 가하고 실온으로 40분간 인큐베이션했다. 인큐베이션 종료 후, 원심처리에 의해 부하용 용액을 제거하고, 다시 용액 A로 2회 세정했다. 이것에 본 발명 화합물을 포함한 용액 A를 가하여 10분간 실온에서 인큐베이션했다. 이것에 1/10 체적의 "용액 B"(122.6mM-KCl, 1mM-CaCl2, 1mM-MgCl2, 1.2mM-Na2HPO4, 10mM-D-글루코오스, 20mM-HEPES-NaOH pH 7.4, 0.1%-BSA)를 첨가함으로써 칼슘채널을 자극했다. ARUGUS-FDSS(하마마쓰 포토닉스사)로 340nm와 380nm의 2파장에 의한 비측정으로 세포 내 칼슘 이온 농도를 측정하여, 각 시험 화합물의 IC50값을 구했다. 또한 비교 대조 화합물로서, 염산베라파밀(verapamil hydrochloride)을 이용했다.
결과
[표 1]
시험예 2; 래트 중대뇌동맥 폐색 모델에서의 축소 효과(I)
세포 내의 칼슘 이온은 여러 가지 세포 기능의 발현에 있어서 중요한 역활을 하고 있다. 그러나, 세포 내의 칼슘 이온 농도가 과도하게 상승하면, 세포장애가 유발된다[문헌 1, 2, 이하 동일]. 예를 들면, 뇌허혈 시에 생기는 흥분성 아미노산에 의해 유발되는 신경세포 장애는, 세포 내의 칼슘 이온 농도의 과도한 상승을 야기한다[3, 4]. 국소 뇌허혈 시에, 상승한 흥분성 아미노산에 의해 막전위의 유지기구가 파탄되고[3] 막의 탈분극이 유발되어[5], 전위의존성 칼슘채널을 통한 세포 내에의 칼슘 이온의 유입이 증가한다[6, 7]. 이상의 사실로부터, 신경세포사가 흥분성 아미노산에 의한 흥분 독성에 의거한다고 하는 가설과 세포 내의 칼슘 이온 농도의 상승에 의거한다고 하는 가설은 관련된다는 것, 또한 전위의존성 칼슘채널의 활성화가 신경세포사의 유발에 기여한다는 것이 시사된다[8]. 전기생리학적 및 약리학적 연구로부터, 신경세포에 존재하는 전위의존성 칼슘채널은 6 종류의 서브타입(T, L, N, P, Q, R 타입)으로 분류되어 있다[9]. 이들 중, 래트 대뇌피질 시냅토솜으로부터의 글루탐산의 유리에서는, N, P, Q 타입이 중요한 역할을 하고 있다[10, 11]. 그래서 래트 중대뇌동맥 폐색 모델에 있어서, 본 발명 화합물의 대표예가 가지는, 국소 뇌허혈 후에 유발되는 신경세포 장애에 대한 보호 효과를 평가했다.
(1) 검체의 조제: 본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물을 생리식염수에 용해하고, 1.5, 5, 15mg/kg/h의 용량이 되도록 적시에 조제했다. 검체의 농도는 동물의 평균 체중을 기준으로 산출했다. 또, 평균 체중은 실험에 사용할예정인 모든 동물의 체중을 측정하여 산출했다. 예를 들면 5mg/kg/h의 경우,
검체 농도= 5mg ×평균 체중(kg)/1시간당 투여용량(0.616ml)
으로서 산출했다.
(2) 나일론 색전의 제작: 중대뇌동맥의 폐색에는 4-0 모노필라멘트의 나일론사(Ethicon, Inc., 미국 뉴저지주 Somerville 소재)에서 제작한 색전을 이용했다. 나일론 색전은 미리 선단을 불꽃으로 둥글게 만들고, 25mm의 길이로 단편화하고, 선단으로부터 17mm의 위치에 유성 펠트펜으로 표지를 해 놓은 것을 이용했다.
(3) 정맥 내 투여용 카테터의 이식: 정맥 내 투여용 카테터(아톰 정맥 카테터 3Fr, 아톰메디카루(株), 도쿄)의 이식은 70% 소기-2% 할로테인 마취 하에 행했다. 생리식염액을 채운 카테터를 왼발의 대퇴정맥으로부터 삽입했다.
(4) 중대뇌동맥의 폐색: 중대뇌동맥의 폐색은 Longa 등의 방법[12]에 준하여 행했다. 수술은 카테터를 이식한 직후부터 70% 소기-2% 할로테인 마취 하에 행했다. 수술용 실체 현미경 하에 래트를 위를 향하도록 눕혀 경부를 절개하고, 우측의 총경동맥이 외경동맥과 내경동맥으로 분기되는 부분을 확인했다. 외경동맥을 말초측에서 절단하고, 절단한 외경동맥의 말단으로부터 내경동맥 내로 나일론 색전을 삽입했다. 색전의 선단으로부터 17mm의 위치가 외경동맥과 내경동맥의 분기점과 겹치는 위치까지 색전을 삽입하여 고정했다. 혈류를 재개하기 위해, 중대뇌동맥 폐색으로부터 2시간 후에 나일론 색전을 다시 빼냈다.
(5) 허혈증상을 나타내는 동물의 선별: 중대뇌동맥 폐색으로부터 30분 후에 꼬리를 잡아 래트를 들어 올리고, 앞 다리의 편마비(경색을 부하한 반대측의 앞 다리의 마비)가 명확히 발현되는 개체를 중대뇌동맥이 폐색하여 허혈상태를 만들 수 있었던 예로서 실험에 이용했다.
(6) 매체 및 검체의 투여: 중대뇌동맥 폐색으로부터 30분 후에 편마비가 발현된 래트를 체온 조절장치의 케이지 내에 넣고, 직장 내에 체온 모니터용 프로브를 고정했다. 다음에, 매체 또는 검체를 넣은 시린지를 정맥 내 투여용 카테터에 장착하고, 1시간 동안에 주입되는 용량의 절반량(0.34ml)을 1분 동안에 정맥 내 투여했다. 그 후, 주입용 시린지 펌프(Razel Scientific Instruments, Inc., 미국 코네티컷주 Stamford 소재)를 이용하여 0.682ml/h의 속도로 지속적으로 24시간 투여했다. 투여중 및 투여 종료 후 2시간은 체온 조절 시스템 하에서 직장 온도를 37.0℃ 내지 38.5℃의 범위 내로 조절했다.
(7) 경색소 크기의 측정: (뇌 슬라이스의 TTC 염색) 중대뇌동맥 폐색으로부터 24시간 후에 래트를 단두하여 뇌를 꺼내고, 빙냉한 생리식염액 속에서 부착된 혈액을 세정했다. 후구(嗅球)를 제거한 뇌를 이용하여, 선단으로부터 2mm 간격으로 슬라이스하고(합계 6 슬라이스), 뇌의 뒤쪽 면이 상부가 되도록 2%-TTC 용액 중에 담갔다. TTC는 생리식염액에 적시에 용해했다. TTC 용액 중에서 실온으로 1시간 이상 방치 후, 경색소의 면적 측정에 이용했다.
(8) 경색소 체적의 산출: 각 슬라이스의 상면(뇌의 뒤쪽 면)을 면적의 산출에 이용했다. 뇌 슬라이스는 화상 입력장치(CCD 컬러카메라, 三啓, 도쿄)를 사용하여, 화상을 컴퓨터(PM7500/100, Apple Japan사, 도쿄)에 입력하였다. 화상 중 대뇌피질의 경색소의 면적은, 화상해석 소프트웨어(NIH image ver. 1.60, NationalInstitutes of Health, USA)를 이용하여 측정했다. 1 개체의 경색소의 체적은 측정한 각 슬라이스의 경색소의 면적(단위=㎟)에 슬라이스의 두께인 2(단위=mm)를 곱하고, 6 슬라이스의 총합(단위=㎣)으로서 산출했다.
(9) 데이터 해석법
대뇌피질의 경색소의 체적(단위=㎣)은 평균값 ±표준오차로 표시했다. 매체대조군과 각 검체군 사이의 통계학적 유의성에 관해서는, Dunnett의 다중 비교검정에 의해 해석하고, 유의 수준은 양측 5%로 했다. 용량 반응성에 관해서는 회귀분석에 의해 해석하고, 유의 수준은 편측 5%로 했다.
(10) 결과: 나일론 색전에 의해 중대뇌동맥을 2시간 폐색 후, 나일론 색전을 제거함으로써 혈류를 재개하고, 중대뇌동맥 폐색으로부터 24시간 후에 경색소의 체적을 측정했다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 대뇌피질의 경색소의 체적을 유의적으로 억제하고, 회귀분석의 결과, 본 발명에 따른 화합물에 의한 경색소 축소 작용에는 용량의존성이 확인되었다. 예를 들면, 실시예 70의 화합물은 대조군의 대뇌피질의 경색소의 체적 134.3 ±12.3㎣(n=19)에 대해 중대뇌동맥 폐색으로부터 30분 후부터 1.5, 5 및 15mg/kg/h의 용량으로 정맥 내 투여함으로써, 대뇌피질의 경색소의 체적을 각각 4%(128.9 ±12.5㎣, n=16), 20%(108.0 ±14.9㎣, n=15) 및 44%(75.7 ±11.2㎣, n=12; p＜0.01) 축소시켰다. 또, 실시예 75의 화합물은, 대조군의 대뇌피질의 경색소의 체적 162.9 ±8.4㎣(n=15)에 대해 중대뇌동맥 폐색으로부터 30분 후부터 1.5, 5 및 15mg/kg/h의 용량으로 정맥 내 투여함으로써, 대뇌피질의 경색소의 체적을 각각 26%(119.9 ±12.6㎣, n=16), 37%(102.0 ±14.1㎣,n=14; p＜0.01) 및 49%(83.7 ±21.3㎣, n=11; p＜0.001) 축소했다.
즉, 본 발명에 따른 화합물은, 고농도 KCl에 의해 유발되는 래트 대뇌피질 시냅토솜으로의 칼슘 이온 유입을 저해하여, 래트 대뇌피질 슬라이스로부터의 글루탐산 유리를 저해한다. 또한 본 실험에 있어서 본 발명 화합물은, 국소뇌허혈에 의한 신경세포 장애에 대하여 보호작용을 가지고, 허혈발생으로부터 30분 후의 투여로 유의한 축소효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 인간의 뇌졸중에 있어서도 후투여로 유효성을 나타낼 수 있다.
또한 이들 결과는, N 타입 칼슘채널 저해 펩티드인 SNX-111[CAS 등록번호: 107452-89-1]이 래트 국소뇌허혈 모델에 있어서, 대뇌피질로부터의 글루탐산 유리 및 그 후의 신경세포 장애를 보호했다고 하는 보고[13, 14], 및 P/Q 타입 채널 저해 펩티드인 ω-agatoxin IVA가 래트 국소뇌허혈 모델에 있어서, 신경세포 보호 작용을 나타내었다고 하는 보고에 의해서도 지지된다[15].
참고 문헌:
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[12] Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91(1989).
[13] Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347(1997).
[14] Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nanri, K., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618(1995).
[15] Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomiya, M. P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145(1997).
시험예 3; 마우스를 이용한 포르말린 시험에서의 진통 효과(I)
신경 특이적 칼슘채널의 하나인 N-type 칼슘채널은, 저분자 펩티드인 SNX-111에 의해서 선택적으로 저해된다. 또, 진통 검정의 하나인 포르말린 시험에 있어서, SNX-111은 척수 내 투여에 의해 진통 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다[1, 2]. 그래서, 본 발명 화합물을 정맥 내 투여했을 때의 진통 작용을, 마우스를 이용한 포르말린 시험[3]으로 검토했다.
(1) 실험동물: 실험에는 日本 SLC 株式會社로부터 구입한 ddy 마우스(수컷, 4-7주령)를 사용했다. 마우스는 4일간 이상의 예비사육(사육조건: 실온 23 ±1℃, 습도 55 ±5%, 12시간마다의 명암 사이클)을 행했다. 바닥 천(White Flake, 찰스리버사, 도쿄)을 깐 마우스 20마리용 폴리카보네이트제 케이지에 약 20마리의 그룹으로 수용하여 사육했다. 실험을 행하는 당일 아침에 실험실로 옮겼다. 사료로서 MF(오리엔탈 酵母工業, 도쿄)를 자유 섭취시켰다. 또, 물은 수도물을 자유 섭취시켰다.
(2) 피험(被驗) 화합물: 피험 화합물로서 실시예 7, 20, 47, 49, 58, 63, 64, 198, 199, 209, 189, 123, 124, 219, 221를 이용했다. 또, 기존의 진통약으로서, 마약성 강력 진통약인 몰핀과, 소염진통약인 인도메타신을 사용하여 이들을 대조약으로 했다.
(3) 피험 화합물의 조제: 본 발명에 따른 화합물에 관해서는, 1mg/ml(10mg/kg)이 되도록, 5.28% Mannitol로 용해했다. 피험 화합물은 실험 당일에 저울로 달아 조제했다. 한편, 몰핀은 3mg/ml(30mg/kg)이 되도록 생리식염수로 용해하고 인도메타신은 1mg/ml(10mg/kg)이 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스로 현탁했다. 피험 화합물은 실험 당일에 저울로 달아 조제했다.
(4) 시약의 조제: 시판되는 35.0∼38.0% 포름알데히드액을 30㎕ 취하여, 생리식염수 970㎕에 가했다. 이것을 3% 포르말린으로서 사용했다. 또, 포르말린은 37% 포름알데히드액이며, 사용한 포름알데히드액의 순도는 35.0∼38.0%로 표시되어 있기 때문에, 이번 조제하여 사용하는 3% 포르말린은, 정확하게는 2.84∼3.08% 포르말린이 된다.
(5) 투여량, 투여경로, 실험예의 수: 본 발명 화합물은 10mg/kg을 정맥 내 투여(1mg/ml의 용액을 체중 10g당 0.1ml 투여)했다. 몰핀은 30mg/kg을 경구투여(3mg/ml의 용액을 체중 10g당 0.1ml 투여)했다. 인도메타신은 10mg/kg을 경구투여(1mg/ml의 현탁액을 체중 10g당 0.1ml 투여)했다. 대조는 각각의 용매를 체중 10g당 0.1ml 정맥 내 또는 경구투여했다. 각 군은 5예로 실시했다.
(6) 시험 방법: 본 발명 화합물 10mg/kg을 꼬리정맥 내 투여, 몰핀 30mg/kg을 경구투여, 인도메타신 10mg/kg을 경구투여했다. 각각의 투여 5분, 30분, 90분 후에 마우스 왼쪽 뒷다리의 발바닥으로 3% 포르말린 20㎕을 피하투여하여 투명한 플라스틱제의 관찰 케이지에 넣었다. 포르말린 투여 직후부터 마우스가 왼쪽 뒷다리를 핥는 행동의 지속시간(licking time)을 5분간 측정하여 통증의 지표로 했다. 대조는 각각의 용매를 동일하게 투여했다. 대조에서의 licking time을 100%로 하고, 본 발명 화합물의 억제율(%)을 다음 계산식으로 산출했다.
식: 억제율(%) = (대조의 licking time - 피험 화합물의 licking time)/대조의 licking time) ×100
(7) 결과: 본 발명에 따른 화합물은, 대조군에 대하여 통계학적으로 유의하게 licking time을 억제하고, 그 억제율은 33% 내지 88%의 범위였다. 특히, 실시예 189는 59%의 억제율로 진통 작용을 나타내었다. 한편, 몰핀은 54%의 억제율로 진통 작용을 나타내고, 인도메타신의 억제율은 -38%로 진통 작용이 확인되지 않았다.
즉, 본 발명에 따른 화합물은 신경 특이적 칼슘채널 저해제로서, N-type 칼슘채널 저해제인 SNX-111과 같이 진통 작용을 나타내고, 기존의 진통약과 비교하더라도, 마약성 강력 진통약인 몰핀과 동일한 진통 작용을 나타내고, 또, 소염진통약인 인도메타신보다 우수한 진통 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 통증의 치료ㆍ개선에 매우 유용하다.
참고 문헌:
[1] Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh(1994) Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P- Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14(8): 4882-4890.
[2] S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther(1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249.
[3] Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K(1985) Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.

Claims (43)

  1. 하기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물:
    〔식 중에서, Ar는
    (1) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
    (2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
    (3) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기로 치환된 C1-6알킬기 또는
    (4) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기를 나타낸다;
    환 A는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘 또는 디아자비사이클로[2,2,1]헵탄환을 나타낸다;
    환 B는
    (1) 치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환 또는
    (2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환을 나타낸다;
    E는
    (1) 단결합(單結合),
    (2) 식 -CO- 또는
    (3) -CH(OH)-으로 표기되는 기를 나타낸다;
    X는
    (1) 단결합,
    (2) 산소 원자,
    (3) 황 원자,
    (4) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄,
    (5) 식 -NR2-(식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다),
    (6) -CO-,
    (7) -COO-,
    (8) -OOC-,
    (9) -CONR3-(식 중에서, R3는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (10) -NR4CO-(식 중에서, R4는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (11) -SO-,
    (12) -SO2-,
    (13) -SONR5-(식 중에서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (14) -NR6SO-(식 중에서, R6는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (15) -SO2NR7-(식 중에서, R7는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (16) -NR8SO2-(식 중에서, R8는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (17) ＞C=N-OR9(식 중에서, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (18) -NR10-W3-O-(식 중에서, R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다),
    (19) -NH-CO-NH-,
    (20) -NH-CS-NH-,
    (21) -C(=NR15)NR16-(식 중에서, R15및 R16는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타낸다),
    (22) -NHC(=NH)-,
    (23) -O-CO-S-,
    (24) -S-CO-O-,
    (25) -OCOO-,
    (26) -NHCOO-,
    (27) -OCONH-,
    (28) -CO(CH2)mO-(식 중에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다),
    (29) -CHOH- 또는
    (30) -CHOH(CH2)nO-(식 중에서, n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 표기되는 기를 나타낸다;
    R1은
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 수산기,
    (4) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
    (5) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기,
    (6) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기,
    (7) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기,
    (9) C1-6알콕시-C1-6알킬기,
    (10) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노-C1-6알킬기,
    (11) 식 -N(R11)R12(식 중에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다)로 표기되는 기,
    (12) 아르알킬기,
    (13) 모르폴리닐기,
    (14) 티오모르폴리닐기,
    (15) 피페리딜기,
    (16) 피롤리디닐기 또는
    (17) 피페라지닐기를 나타낸다;
    D1, D2, W1및 W2는 각각 동일하거나 상이하고
    (1) 단결합 또는
    (2) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다;
    단, 상기 정의에 있어서, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진 및 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진은 제외된다〕.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar가 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar가 각각 치환되어 있을 수도 있는 티오펜환 또는 벤젠환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar가 니트릴기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    Ar가 니트릴기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 티오펜환 또는 벤젠환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항에 있어서,
    환 A가 피페라진, 호모피페라진 또는 피페리딘환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    환 A가 피페라진환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항에 있어서,
    환 A가 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시카르보닐기 및 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시카르보닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진, 호모피페라진 또는 피페리딘환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제1항에 있어서,
    환 B가 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서,
    환 B가 각각 치환되어 있을 수도 있는 벤젠, 티오펜, 피리딘, 1,4-벤조디옥산, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2-케토-1-벤즈이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 인다논, 벤조푸란, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항에 있어서,
    환 B가 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, 저급 아실기, C1-6알킬설포닐기 및 아르알킬기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  12. 제1항에 있어서,
    D1및 D2가 동일하거나 상이하고 (1) 단결합 또는 (2) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  13. 제1항에 있어서,
    E가 단결합인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  14. 제1항에 있어서,
    D1및 D2가 C1-6알킬렌쇄이고, 또한 E가 단결합인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  15. 제1항에 있어서,
    부분 구조 -D1-E-D2- 가 C1-4알킬렌기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  16. 제1항에 있어서,
    W1및 W2가 동일하거나 상이하고 (1) 단결합 또는 (2) 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알콕시기 및 C2-6알케닐옥시기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  17. 제1항에 있어서,
    W1이 (1) 단결합 또는 (2) (i) 니트릴기, (ii) C1-6알콕시기 및 C2-6알케닐옥시기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 및 (iii) C2-6알케닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄이고, 또한 W2가 단결합인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  18. 제1항에 있어서,
    W1및 W2가 동일하거나 상이하고 C1-6알킬기 및 C2-6알케닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환된 C1-6알킬렌쇄이고, 또한, 상기 C1-6알킬기 및/또는 C2-6알케닐기끼리 결합에 의해 함께 환을 형성하고 있거나 또는 상기 C1-6알킬기 또는 C2-6알케닐기가 환 B 또는 X와 결합하여 환을 형성하고 있는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  19. 제1항에 있어서,
    X가 (1) 단결합, (2) 산소 원자, (3) 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕, (4) -NR10-W3-O-〔식 중에서, R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타내고; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다〕 또는 (5) -NH-SO2-로 표기되는 기인, 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  20. 제1항에 있어서,
    X가 (1) 산소 원자, (2) 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다〕 또는 (3) -NH-SO2-로 표기되는 기인, 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  21. 제1항에 있어서,
    부분 구조 -W1-X-W2-가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  22. 제1항에 있어서,
    W1이 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄이고, W2가 단결합이고, 또한 X가 산소 원자 또는 식 -NR2-〔식 중에서, R2는 상기 정의와 동의의를 나타낸다〕로 표기되는 기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  23. 제22항에 있어서,
    W1의 치환기가 (1) 니트릴기, (2) C1-6알콕시기 또는 C2-6알케닐옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 및 (3) C2-6알케닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기이고, 또한 R2가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  24. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-6알킬기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  25. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 iso-프로필기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  26. 하기 식(II)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물:
    〔식 중에서, R1은 상기 정의와 동의의를 나타낸다;
    R13및 R14는 동일하거나 상이하고
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 수산기,
    (4) 메르캅토기,
    (5) 수산기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
    (6) 수산기, 할로겐 원자 및 C1-6알콕시카르보닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기,
    (7) 니트로기,
    (8) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,
    (9) 시아노기,
    (10) 카르복시기,
    (11) C1-6알콕시카르보닐기,
    (12) C1-6티오알콕시기,
    (13) C1-6알킬설포닐기,
    (14) 저급 아실기,
    (15) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
    (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
    (17) 아릴옥시기 또는
    (18) 아르알킬옥시기를 나타내거나, 또는
    (19) R13끼리 또는 R14끼리가 결합하여 함께, (i) 치환되어 있을 수도 있는 지환(脂環), (ii) 치환되어 있을 수도 있는 복소환 또는 (iii) 알킬렌디옥시기를 형성하고 있을 수도 있다;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타낸다;
    p는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
    q는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
    r는 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다;
    단, 상기 정의에 있어서 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진 및 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진은 제외된다〕.
  27. 하기 식(III)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물:
    〔식 중에서, R1및 R2는 상기 정의와 동의의를 나타낸다;
    R13및 R14는 동일하거나 상이하고
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 수산기,
    (4) 메르캅토기,
    (5) 수산기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
    (6) 수산기, 할로겐 원자 및 C1-6알콕시카르보닐기로부터 선택되는 어느 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기,
    (7) 니트로기,
    (8) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,
    (9) 시아노기,
    (10) 카르복시기,
    (11) C1-6알콕시카르보닐기,
    (12) C1-6티오알콕시기,
    (13) C1-6알킬설포닐기,
    (14) 저급 아실기,
    (15) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
    (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
    (17) 아릴옥시기 또는
    (18) 아르알킬옥시기를 나타내거나, 또는
    (19) R13끼리 또는 R14끼리가 결합하여 함께, (i) 치환되어 있을 수도 있는 지환, (ii) 치환되어 있을 수도 있는 복소환 또는 (iii) 알킬렌디옥시기를 형성하고 있을 수도 있다;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타낸다;
    p는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
    q는 1 내지 6의 정수를 나타낸다;
    r는 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다〕.
  28. 제1항에 있어서,
    화합물이
    4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-메틸프로필)-1(2H)-피라진카르복시이미다미드;
    1-이소프로필-4-[4-(1-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페라지노]-1-페닐부틸 시아니드;
    1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
    1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
    1-[4-시아노-5-메틸-4-(5-시아노-2-티에닐)헥실]-4-[3-(5-시아노-2-티에닐)프로필]피페라진;
    1-[4-시아노-5-메틸-4-(3-티에닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
    1-{4-시아노-5-메틸-4-[4-(2-시아노)-티에닐]헥실}-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진;
    1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[(2-벤즈옥사졸릴)아미노]피페리딘;
    1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3S)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘;
    1-[4-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)-5-메틸헥실]-(3R)-3-[N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노]피롤리딘;
    1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(벤조티아졸릴)피페라진;
    1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-메톡시)벤조티아졸릴]피페라진;
    1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-벤즈옥사졸릴)피페라진;
    1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-퀴놀리닐)피페라진;
    4-[4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
    4-[4-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
    에틸 4-(4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실)-1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2-피페라진카르복실레이트;
    1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀릴)메틸]-4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페리딘;
    4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페라진;
    4-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-1-{[2-(메탄설포닐아미노)페닐]메틸}피페리딘;
    (S)-3-페닐-2-아미노-프로판산 {1-[4-시아노-5-메틸-5-(2-티오닐)헥실]피페라지닐}아미드;
    4-[4-(4-페닐피페리디닐)피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드;
    4-[4-(4-시아노-4-페닐피페리디닐)피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드 및
    4-[4-(4-벤질피페리디닐)피페리디닐]-1-이소프로필-1-페닐부틸 시아니드
    로부터 선택되는 어느 1종인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  29. 하기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여이루어지는 의약 조성물:
    〔식 중에서, Ar은
    (1) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기,
    (2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기,
    (3) 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기로 치환된 C1-6알킬기 또는
    (4) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기를 나타낸다;
    환 A는 각각 치환되어 있을 수도 있는 피페라진, 호모피페라진, 피페리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘 또는 디아자비사이클로[2,2,1]헵탄환을 나타낸다;
    환 B는
    (1) 치환되어 있을 수도 있는 C3-14탄화수소환 또는
    (2) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환을 나타낸다;
    E는
    (1) 단결합,
    (2) 식 -CO- 또는
    (3) -CH(OH)-로 표기되는 기를 나타낸다;
    X는
    (1) 단결합,
    (2) 산소 원자,
    (3) 황 원자,
    (4) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄,
    (5) 식 -NR2-(식 중에서, R2는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다),
    (6) -CO-,
    (7) -COO-,
    (8) -OOC-,
    (9) -CONR3-(식 중에서, R3는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (10) -NR4CO-(식 중에서, R4는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (11) -SO-,
    (12) -SO2-,
    (13) -SONR5-(식 중에서, R5는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (14) -NR6SO-(식 중에서, R6는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (15) -SO2NR7-(식 중에서, R7는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (16) -NR8SO2-(식 중에서, R8는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (17) ＞C=N-OR9(식 중에서, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기를 나타낸다),
    (18) -NR10-W3-O-(식 중에서, R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬기, 저급 아실기 또는 C1-6알킬설포닐기를 나타낸다; W3는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다),
    (19) -NH-CO-NH-,
    (20) -NH-CS-NH-,
    (21) -C(=NR15)NR16-(식 중에서, R15및 R16는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타낸다),
    (22) -NHC(=NH)-,
    (23) -O-CO-S-,
    (24) -S-CO-O-,
    (25) -OCOO-,
    (26) -NHCOO-,
    (27) -OCONH-,
    (28) -CO(CH2)mO-(식 중에서, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다),
    (29) -CHOH- 또는
    (30) -CHOH(CH2)nO-(식 중에서, n은 0 또는 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 표기되는 기를 나타낸다;
    R1은
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 수산기,
    (4) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
    (5) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기,
    (6) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기,
    (7) 수산기, 할로겐 원자 및 니트릴기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기,
    (9) C1-6알콕시-C1-6알킬기,
    (10) 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 아미노-C1-6알킬기,
    (11) 식 -N(R11)R12(식 중에서, R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다)로 표기되는 기,
    (12) 아르알킬기,
    (13) 모르폴리닐기,
    (14) 티오모르폴리닐기,
    (15) 피페리딜기,
    (16) 피롤리디닐기 또는
    (17) 피페라지닐기를 나타낸다;
    D1, D2, W1및 W2는 각각 동일하거나 상이하고
    (1) 단결합 또는
    (2) 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌쇄를 나타낸다;
    단, 상기 정의에 있어서, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진, 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진 및 1-[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진은 제외된다〕.
  30. 제29항에 있어서,
    칼슘 길항제인 조성물.
  31. 제29항에 있어서,
    신경선택적 칼슘 길항제인 조성물.
  32. 제29항에 있어서,
    P/Q 타입 칼슘채널 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해제인 조성물.
  33. 제29항에 있어서,
    P/Q 타입 칼슘채널 저해작용 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제인 조성물.
  34. 제29항에 있어서,
    신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포 보호제인 조성물.
  35. 제29항에 있어서,
    신경질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제인 조성물.
  36. 제35항에 있어서,
    신경질환이 뇌혈관장애 급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌위축성 측삭경화증, 헌팅톤병, 뇌순환대사 장애, 뇌기능 장해, 동통, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성 질환, 뇌허혈, AIDS 치매 복합증, 부종, 불안장애, 당뇨병성 신경병증, 뇌혈관성 치매 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 어느 1종의 질환인 조성물.
  37. 제29항에 있어서,
    진통약인 조성물.
  38. 제1항의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 칼슘 길항제, 신경선택적 칼슘 길항제, P/Q 타입 칼슘채널 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해제, P/Q 타입 칼슘채널 저해작용 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제, 신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포 보호제, 신경질환의 치료ㆍ예방ㆍ개선제 또는 진통약의 제조에 이용하는 용도.
  39. 제38항에 있어서,
    신경질환이 뇌혈관장애 급성기ㆍ뇌졸중ㆍ뇌경색ㆍ두부외상ㆍ뇌신경세포사ㆍ알츠하이머병ㆍ파킨슨병ㆍ뇌위축성 측삭경화증ㆍ헌팅톤병ㆍ뇌순환대사 장애ㆍ뇌기능장해ㆍ동통ㆍ경련ㆍ정신분열병ㆍ편두통ㆍ간질ㆍ조울병ㆍ신경변성질환ㆍ뇌허혈ㆍAIDS 치매 복합증ㆍ부종ㆍ불안장애ㆍ당뇨병성 신경병증ㆍ뇌혈관성 치매 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 어느 1종의 질환인 용도.
  40. 제1항의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써, 칼슘 길항작용이 유효한 질환, 신경선택적 칼슘 길항작용이 유효한 질환 또는 P/Q 타입 칼슘채널 저해작용 및/또는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법.
  41. 제1항의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써, 신경세포사를 억제 또는 뇌신경세포를 보호하는 방법.
  42. 제1항의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써 신경질환 또는 통증을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    신경질환이 뇌혈관장애 급성기ㆍ뇌졸중ㆍ뇌경색ㆍ두부외상ㆍ뇌신경세포사ㆍ알츠하이머병ㆍ파킨슨병ㆍ뇌위축성 측삭경화증ㆍ헌팅톤병ㆍ뇌순환대사 장애ㆍ뇌기능 장해ㆍ동통ㆍ경련ㆍ정신분열병ㆍ편두통ㆍ간질ㆍ조울병ㆍ신경변성 질환ㆍ뇌허혈ㆍAIDS 치매 복합증ㆍ부종ㆍ불안장애ㆍ당뇨병성 신경병증ㆍ뇌혈관성 치매 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 어느 1종의 질환인, 신경질환 또는 통증을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법.
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