KR20040004448A - 미량 유체 장치 - Google Patents

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Abstract

채널(140)이 부분들(142,144)로 분할된다. 각 채널 부분(142,144)의 측벽은 반대 극성의 표면 전하를 가진다. 2개의 채널 부분(142,144)은 유리 원료 또는 겔 층과 같은 염 다리(133)에 의해 물리적으로 상호 연결된다. 염다리(133)는 이온 유체 용기(135)로부터 채널(140) 내의 유체를 분리한다. 전기삼투압력 및 전기영동력을 채널(140)을 따라 (A)부와 (B)부 사이에 각각 도입한다. 부가적으로, 제 3전극이 용기(135) 내에 놓여진다.

Description

미량 유체 장치{MICROFLUIDIC DEVICE}
본 출원은 본 발명의 모든 목적을 위해 본원에 참조된, 1996년 6월 28일자 출원된 미국 특허출원 제 08/671,986호의 일부 계속출원인 1996년 12월 6일자 출원된 미국 특허출원 제 08/760,446호의 일부 계속출원이다.
화학 및 생화학적 정보의 취득을 위한 미량 유체 시스템(microfluidic systems)의 제작 및 용도에 대한 관심이 증대되어 왔다. 사진석판술, 화학적 습식에칭과 같은 반도체 전자산업과 관련된 기술들이 이러한 미량 유체 시스템의 제작에 사용된다. 상기 "미량유체"이란 용어는 미크론 또는 서브미크론 크기, 예를 들어 약 0.1㎛ 내지 500㎛ 범위의 하나 이상의 횡단면 치수를 갖는 크기로 제작되는 채널 또는 챔버를 구비한 시스템 또는 장치를 지칭한다. 미량 유체 시스템의 제작을 위한 평면칩 기술의 용도에 대한 초기의 논의가 맨쯔 등의 분석 화학의경향(Trends in Anal. Chem.)(1990), 10(5):144-149 페이지, 및 맨쯔 등의 크로마토그래피의 발전(Adv. in Chromatog.)(1993), 33:1-66 페이지에 제시되어 있으며, 상기 문헌에서는 실리콘 및 유리 기판 내에 전술한 유체 장치, 특히 미세 모세관 장치를 제작하는 것에 관해 설명되어 있다.
미량 유체 시스템의 적용예들은 많다. 예를 들어, 국제 공개번호 WO 96/04547호로 1996년 2월 15일자로 공고된 국제특허 출원에는 모세관 전기영동법, 액체 크로마토그래피, 유동 주입 분석법, 및 화학 반응 및 합성법의 용도가 설명되어 있다. 1996년 6월 28일자 출원되고 본원에 참조된 미국특허 출원 08/671,987호에는 화학 및 특히, 생화학적 시스템에 영향을 주는 다수의 화합물을 신속하게 분석하기 위해 미량 유체 시스템을 폭넓게 적용하는 방법이 설명되어 있다. 상기 용어 "생화학적 시스템"은 일반적으로 살아있는 유기물에서 발견되는 일반적인 형태의 분자들을 포함하는 화학적 상호반응을 지칭한다. 전술한 상호반응은 효소, 결합, 신호 및 기타 반응들을 포함하는 살아있는 시스템에서 발생하는 폭넓은 이화 및 동화 반응을 포함한다. 특히 흥미로운 생화학 시스템으로는 예를 들어, 수용체-배위자(receptor-ligand) 상호반응, 효소-기질 상호반응, 세포 신호경로, 생물학적 이용가능성을 선별하기 위한 모델 배리어(model barrier) 시스템(예를 들어, 세포 또는 막 부분) 및 다양한 일반 시스템을 포함하는 전달 반응들이 포함된다.
전술한 미량 유체 시스템 또는 장치내에 유체, 예를 들어 샘플, 분석제, 완충제 및 시약들을 전달 및 지향시키는 다수의 방법들이 공지되어 있다. 그중 하나의 방법으로는 장치내의 기계식 미소펌프 및 밸브에 의해서 미량 유체 시스템내에 유체를 이동시키는 방법이다. 공고된 영국특허 출원번호 2 248 891(10/18/90), 공고된 유럽특허 출원번호 568 902(5/2/92), 미국 특허 제 5,271,724(8/21/91) 및 5,277,556(7/3/91) 참조. 또한, 미야자끼 등에게 허여된 미국 특허 제 5,171,132(12/21/90) 참조. 다른 방법으로는 음향 스트리밍 효과에 의해 유체샘플을 장치내로 이동시키기 위해 음향에너지를 이용하는 방법이 사용된다. 노오쓰럽 및 화이트의 PCT 출원 국제 공개번호 WO 94/05414호 참조. 직접적인 방법으로서 유체를 장치내로 이동시키기 위해 외기압을 사용하는 방법이 있다. 예를 들어, 윌딩 등에게 허여된 미국 특허 제 5,304,487호의 설명 참조.
또하나의 방법으로는 미량 유체 시스템의 채널을 통해 유체 재료를 이동시키기 위해 전기장을 사용한다. 예를 들어, 해리슨 코바크스 등에게 허여된 유럽 특허 출원번호 376 611(12/30/88)호, 어낼리시스 케미컬(Anal. Chem.)(1992) 64:1926-1923 및 맨쯔 등의 제이. 크로마토그래피(J. chromatog.)(1992) 593:253-258, 소안느에게 허여된 미국 특허 제 5,126,022호 참조. 동전기력(electrokinetic forces)은 직접 제어, 신속 응답 및 단순함의 측면에서 장점을 가진다. 그러나, 몇몇 단점이 있다. 최고의 효율을 위해서는 대상재료가 가능한 한 근접되게 전달되는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 상기 재료들은 다른 전달재료로부터 상호-오염(cross-contamination)되지 않도록 전달되어야 한다. 또한, 미량 유체 시스템내의 한 장소에 하나의 상태로 유지되는 재료들은 미량 유체 시스템내의 다른 위치로 이동된 후에도 동일한 상태를 유지해야만 한다. 이러한 상태를 유지해야만 화합물질의 실험, 분석 및 반응을 원하는 시점 및 장소에서 제어할 수 있다.
상기 재료들이 동전기력의 힘에 의해 이동되는 미량 유체 시스템에 있어서, 상기 재료영역 및 상기 재료영역 이외의 영역내에 있는 대전된 분자 및 이온들은 유체 흐름에 영향을 주는 다양한 전기장을 받게 된다.
그러나, 상기 전기장의 적용시 상기 대상재료내의 상이하게 대전된 분자 및 이온들은 상이한 전기영동적 이동도(electrophoretic mobilities)를 나타낸다. 즉, 양으로 대전된 분자 및 이온들은 음으로 대전된 분자 및 이온들과는 상이한 비율로 이동하게 된다. 과거에, 전기장을 받는 샘플내의 상이한 종류(species)들의 분리에는 별어려움이 없는 것으로 간주되었으며, 실제로 예를 들어 모세관 전기영동법으로 바람직한 결과를 얻을 수 있었다. 그러나, 단순한 유체의 전달이 바람직한 경우에, 전술한 상이한 이동도는 대상재료에 바람직하지 않은 변경이나 "전기영동 바이어스"를 초래할 수 있다.
상호-오염을 방지하기 위한 고려 및 대책이 없다면, 상기 미량 유체 시스템은 대상재료들을 폭넓게 분리하거나 최악의 경우 상기 시스템을 통해 한번에 하나의 재료를 이동시켜야 한다. 어떠한 경우에도, 상기 미소 시스템의 효율은 현저하게 감소된다. 또한, 전달된 재료의 상태가 전달 도중에 유지될 수 없다면, 변화하지 않은 상태로 어떤 지점에 상기 재료들이 도달되어야만 하는 많은 경우에 있어서 적용치 못하는 경우가 발생한다.
본 발명은 동전기적 전달시의 상기 문제점들을 해결하거나 거의 완화하는 것이다. 본 발명의 경우에, 미량 유체 시스템은 전달재료의 바람직하지 않은 변화없이 재료들을 효율적으로 이동시킬 수 있다. 본 발명은 화학, 생화학, 생물공학, 분자 생물학 및 기타 분야에 있어서 폭넓은 적용가능성을 갖는, 미량 유체 시스템의 채널을 통과하는 재료이동에 대해 신속하고 직접으로 제어할 수 있는 고효율의 미량 유체 시스템을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 "대상재료 영역"으로도 지칭되는 유체 슬러그 내의 대상 재료를 채널을 통해 미량 유체 시스템 내의 제 1지점으로부터 제 2지점으로 전기삼투압적으로 이동시키는 미량 유체 시스템을 제공하는 것이다. 적어도 하나의 낮은 이온농도 영역이 제 1 및 제 2지점 사이에 항상 존재하여 대부분의 전압 강하 및 결과적인 두 지점 사이의 전기장이 낮은 이온 농도영역에 걸쳐질 수 있도록, 높은 이온농도를 갖는 제 1스페이서 영역은 적어도 한 측면에서 각각의 대상재료 영역과 접촉하고 낮은 이온농도를 갖는 제 2스페이서 영역은 대상재료의 대상재료 영역과 제 1 또는 높은 이온농도 스페이서 영역과 함께 배열된다.
또한, 본 발명은 상기 대상재료를 전기 삼투압력에 의해 이동시키는 미량 유체 시스템과 조합될 수 있는 전기적 피펫터를 제공하고자 하는 것이다. 상기 전기적 피펫터는 채널을 구비한 모세관을 가진다. 전극이 상기 모세관의 외측 길이를 따라 부착되어 모세관의 단부에 있는 전극 링에서 종결된다. 상기 모세관의 단부가 재료 소오스 내측에 놓일 때 채널이 유체 연결되는 목표 용기에 있는 전극의 전압을 조절함으로써, 상기 재료는 채널내측으로 동전기적으로 도입된다. 일련의 재료영역, 높고 낮은 이온농도 영역의 완충제 또는 스페이서 영역은 미량 유체 시스템 내측으로의 용이한 도입을 위해 채널 내측에 형성될 수 있다.
또한, 본 발명은 대상재료가 미량 유체 시스템의 채널을 따라 동전기적으로 전달될 때 전기영동 바이어스를 보상하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 미량 유체 시스템의 두 지점 사이에 있는 채널은 반대의 표면 전하를 갖는 측벽을 구비한 두 부분을 가진다. 전극은 상기 두 부분 사이에 놓인다. 상기 두 지점에서의 전압이 거의 동일하고 상기 두 지점 사이의 중간 전극이 상이하게 설정되는 경우에, 전기영동적 힘은 상기 두 부분에서 반대 방향으로 지향되나, 전기삼투압은 동일한 방향을 가진다. 대상재료가 한 지점으로부터 다른 지점으로 전달될 때, 전기영동 바이어스는 전기삼투압적 힘이 채널을 통해 유체 재료를 이동시키는 동안에 보상된다.
다른 실시예에서, 챔버는 미량 유체 시스템 채널의 교차점에 형성된다. 상기 챔버는 교차채널의 측벽을 연결하는 측벽을 가진다. 대상재료 영역이 상기 교차점에서 하나의 채널로부터 다른 채널로 분기될 때, 상기 챔버측벽은 상기 대상재료 영역이 제 2채널 내측으로 흐르게 한다. 상기 제 2채널의 폭은 대상재료가 제 1채널을 따라 이동할 때 대상재료 영역내에서 전기삼투압적으로 바이어스되는 어떤 대상재료가 확산되어 혼합될 수 있을 정도이다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 본 발명은 적어도 두 개의 교차채널을 갖는 미량유체 장치내에서 유체 스트림을 제어가능하게 분배하기 위한 미량 유체 시스템 및 그러한 시스템의 사용방법을 제공하기 위한 것이다. 상기 시스템은 내부에 배열된 적어도 두 개의 교차 채널을 갖는 기판을 포함한다. 이러한 측면에서, 상기 채널중의 하나는 다른 채널보다 더 깊이 형성된다. 또한, 상기 시스템은 전기삼투압적 유체 지향시스템을 포함한다. 상기 시스템은 유체 스트림이 상이한 이온강도를 갖는 적어도 두 개의 유체영역을 포함하는 경우에 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 전기적 피펫터를 사용하는 샘플링 시스템을 제공한다. 상기 샘플링 시스템은 샘플 기판을 포함하는데, 상기 샘플 기판은 기판상에 고정된 복수의 상이한 샘플을 가진다. 또한, 상기 시스템은 상기 샘플 기판과 관련하여 전기적 피펫터를 이동시키기 위한 전환 시스템을 포함한다.
후술하는 바와 같이, 본 발명은 이하에서 본 발명의 예로서 제시한 복수의 상이한 용도로 사용될 수 있다.
즉, 적어도 제 1대상재료를 채널을 따라 제 1위치로부터 제 2위치로 전달하고 인가전압에 의해 채널을 따라 이송되는 낮은 이온농도를 갖는 하나 이상의 영역을 이용함에 있어서의 채널을 갖는 기판의 용도.
한 영역의 이온농도가 대상재료의 농도보다 실질적으로 더 낮은 곳에서 사용되는 전술한 본 발명의 용도.
복수의 대상재료가 높은 이온농도의 스페이서 영역에 의해 전달되고 분리되는 곳에 사용되는 전술한 본 발명의 용도.
적어도 제 1대상재료가 채널을 따라 전달될 수 있고, 전기영동 바이어스의 보상시 상기 채널이 제 1 및 제 2부분으로 분할되고 상기 채널의 벽 또는 벽들이 서로 반대로 대전되어 상기 제 1부분내에서의 전달에 의해 적어도 제 1대상재료상의 전기영동 바이어스가 제 2부분에서의 전달로 인한 전기영동 바이어스에 의해 보상되는 채널을 갖는 기판의 용도.
제 1전극이 상기 제 1부분의 말단부에 위치되고 제 2전극이 상기 부분들 사이의 교차점에 위치되며 제 3전극이 상기 제 2부분의 말단부에 위치되는 전술한 본 발명의 용도.
상기 기판이 미량 유체 시스템인 전술한 본 발명의 용도.
상기 기판이 전기적 피펫터인 전술한 본 발명의 용도.
상기 전기적 피펫터가 대상재료의 전달을 위한 주 채널과 상기 주 채널에 유체연결되어 상기 주 채널을 따라 전달될 다른 재료를 얻을 수 있는 적어도 하나의 다른 채널을 갖는 전술한 본 발명의 용도.
각각의 복수의 분리 대상재료 사이의 완충제 영역으로서의 주 채널 내측으로 다른 재료가 흡인되는 전술한 본 발명의 용도.
최적 유동 조건에서, 서로 상이한 깊이를 갖는 채널과 교차하는 적어도 제 1 및 제 2유체 채널을 갖는 미량 유체 시스템의 용도.
하나의 채널이 다른 채널보다 2 내지 10배로 더 깊은 전술한 본 발명의 용도.
제 1채널과 상기 제 1채널을 교차하는 제 2채널을 가지며, 전기영동 보상시 상기 채널들 사이의 교차점은 상기 제 2채널을 향해 제 1채널을 따라 전달되는 유체가 상기 교차점에서 혼합되고 상기 유체내의 전기영동 바이어스가 제거되도록 형성되는 미량 유체 시스템의 용도.
도 1은 미량 유체 시스템의 일 실시예를 도시하는 개략도이며,
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 도 1 미량 유체 시스템 채널내에서 이동하는 유체 영역을 도시하는 도면이며,
도 2b는 본 발명에 따른 미량 유체 시스템 채널내에서 이동하는 상이한 유체영역을 도시하는 도면이며,
도 3a는 미량 유체 시스템 채널 내에서 이동하는 대상재료 영역 이전에 높은 이온농도의 스페이서 영역의 다른 배열을 도시하는 도면이며,
도 3b는 미량 유체 시스템 채널 내에서 이동하는 대상재료 영역 이후에 높은 이온농도의 스페이서 영역의 배열을 도시하는 도면이며,
도 4a는 본 발명에 따른 전기적 피펫터의 일 실시예를 도시하는 개략적인 다이어그램이며,
도 4b는 본 발명에 따른 전기적 피펫터의 다른 실시예를 도시하는 개략적인 다이어그램이며,
도 5는 본 발명에 따른 미량 유체 시스템에 반대로 대전된 측벽을 구비한 부분을 갖는 채널의 개략적인 다이어그램이며,
도 6a 내지 도 6d는 본 발명에 따른 미량 유체 시스템 채널의 교점에 깔대기형 측벽의 혼합작용을 설명하는 도면이며,
도 7a는 저염 완충제내에 두 개의 반대로 대전된 성분으로 형성된 샘플 유체를 저염 완충제로 채워진 모세관 내측에 주입한 3개의 샘플 주입 결과를 나타내는 도면이며,
도 7b는 샘플이 고염 완충제내에 있고 고염 완충제 유체가 안내띠(guide band)로서의 역할을 하는 샘플영역의 어느 한 단부로 주입되며 샘플/안내 띠가 저염 완충제로 채워진 모세관내에서 이동되는 3개의 샘플 주입결과를 나타내는 도면이며,
도 7c는 상기 샘플/고염 스페이서(안내 띠) 사이의 저염 스페이서 영역의 크기가 감소되어 샘플원소가 이후 또는 이전 샘플과 조합되지 않게 하면서 샘플내에 있는 화학성분의 부분용해를 가능하게 하는 것을 제외하면, 도 7b의 실시예와 유사한 3개의 샘플 주입결과를 나타내는 도면이며,
도 8은 기판 시트 또는 매트릭스상에 고정된, 예를 들어 건조된 샘플을 사용하는 샘플링 시스템과 함께 사용되는 전기적 피펫터의 개략도이며,
도 9a는 본 발명에 따라 전기적 피펫터에 주기적으로 주입되어 상기 전기적 피펫터를 통해 이동되는 실험 화학성분으로 제조되는 샘플유체의 운동을 설명하는 발광대 시간을 축으로 하는 도면이며,
도 9b는 상이한 변수하에서 전기적 피펫터에 연결된 미량 유체 기판을 통과하는 화학성분과 샘플 유체의 운동을 설명하는 도면이며,
도 9c는 공기부식된 기판으로 형성된 전기적 피펫터를 통과하는 화학성분과샘플유체의 운동을 설명하는 도면이며,
도 10은 본 발명에 따라 주기적으로 전기적 피펫터로 주입되는 샘플 유체내의 화학성분, 즉 미량의 분자화합물들의 운동을 설명하는 도면이다.
* 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명 *
100 : 미량 유체 시스템102 : 기판
110, 112, 114, 116 : 채널104, 106, 108 : 용기
200 : 대상재료 영역201, 202 : 완충제 영역
Ⅰ. 미량 유체 시스템의 일반적 조직
도 1은 본 발명에 따른 예시적인 미량 유체 시스템(100)의 대표적인 다이어그램이다. 도시한 바와 같이, 상기 장치(100)의 전체는 평탄한 기판(102)으로 제조된다. 적합한 기판재료는 일반적으로 장치에 의해 수행될 특정작용에 따른 조건들과의 양립성을 기초로하여 선택된다. 그러한 조건들에는 pH, 온도, 이온농도의 한계치 및 전기장의 인가 등이 포함된다. 추가로, 기판재료는 상기 시스템에 의해 수행될 분석이나 합성시의 임계적 성분에 대한 불활성 여부로 선택된다.
기판재료로는 예를 들어, 유리, 석영 및 실리콘이 유용하며, 또한 예를 들어 플라스틱과 같은 중합체 기판도 유용하다. 전도체 또는 반도체 기판의 경우에는 기판상에 절연층이 있어야 한다. 이는 상기 장치가 전기소자, 예를 들어 전기적 유체 지향시스템, 센서 등과 결합되거나 후술하는 바와 같이, 상기 시스템과 관련하여 재료를 이동시키기 위해 전기삼투압적 힘을 사용하는 경우에 특히 중요하다. 중합체 기판의 경우에, 상기 기판재료는 의도된 사용용도에 따라 경질, 반경질, 또는 비경질이고 불투명, 반투명 또는 투명할 수 있다. 예를 들어, 광학 또는 시각 탐지소자를 포함하는 장치는 적어도 일부분이 투명한 재료로 조립되어 탐지기능을 가능하게 하거나 적어도 용이하게 한다. 이와는 달리, 예를 들어 유리 또는 석영으로 제조된 투명 창이 이러한 형태의 탐지소자를 위한 장치와 결합될 수 있다. 또한, 중합체 재료는 선형 또는 분기된 배면판을 가질 수 있고 교차결합 또는 비교차결합될 수도 있다. 특히 바람직한 중합체 재료의 예로서는 예를 들어, 폴리다이메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리스틸렌, 폴리설폰, 폴리카보네이트 등이다.
도 1에 도시된 시스템은 기판(102)의 표면에 조립된 일련의 채널(110,112,114,116)을 포함한다. "미량 유체"의 정의에서 설명한 바와 같이, 상기 채널들은 통상적으로 매우 작은 횡단면 치수, 바람직하게 0.1 내지 100㎛의 치수를 가진다. 후술하는 특정 적용예에서는 약 10㎛의 깊이와 약 60㎛의 폭을 갖는 채널이 효과적으로 작동하나 이들 치수로부터 벗어나는 것도 가능하다.
이들 채널 및 기타의 미세한 소자들을 기판(102) 표면상에 제작하는 것은 본 기술분야에 공지된 임의의 다수의 미세 조립기술에 의해 수행된다. 예를 들어, 사진석판술은 반도체 제조산업 분야에 공지된 방법에 따라 유리, 석영 또는 실리콘 기판을 제조하는데 사용된다. 사진석판술에 의한 마스킹, 플라즈마 또는 습식 에칭 및 다른 반도체 처리기술이 기판 표면에 제조되는 소자들의 크기를 결정한다. 이와는 달리, 레이저 천공법, 미세 밀링법 등과 같은 미세 정합법이 사용될 수도 있다. 유사하게, 중합체 기판의 처리를 위해서는 공지의 제작기술이 사용될 수 있다. 이들 기술로는 예들들어, 커다란 시트의 기판을 제조하기 위한 압연 스탬프 방법을 사용하여 다수의 기판을 제조하는 사출성형 기술 또는 스탬프 몰딩 기술이나 기판을 미세조립된 몰드내에 중합시키는 중합체 미세 주조법이 있다.
기판(102)이외에, 미량 유체 시스템은 도관을 형성하기 위하여 다양한 채널을 둘러싸고 유밀시키도록 홈이 파진 기판을 덮는 추가의 평면 부재(도시되지 않음)를 포함한다. 예컨대 열접착, 접착제 또는, 유리, 또는 반경질(semi-rigid) 및 비경질(non-rigid)의 폴리머 기판들의 경우, 2개의 구성요소 간의 자연적 접착 등을 포함하는 다양한 수단에 의해 평면 덮개 부재가 기판에 부착된다. 평면 덮개부재에는 추가적으로 특정 스크린에 필요한 다양한 유체 요소를 도입하기 위한 접근 포트 및/또는 용기가 제공될 수도 있다.
도 1에 도시된 시스템(100)은 또한 용기(104, 106 및 108)를 포함하며, 이들은 각각 채널(114, 116 및 110)의 단부에 유동적으로 연결되어 배치된다. 도시된 바와 같이, 샘플 채널(112)은 다수개의 상이한 대상재료를 장치내로 도입하기 위하여 사용된다. 이와 같이, 상기 채널(112)은 개별적으로 샘플 채널(112)로 도입되고 이어서 다른 채널(110)로 도입되는 다수개의 분리된 대상재료 소오스에 유동적으로 연결된다. 도시된 바와 같이, 채널(110)은 전기영동(electrophoresis)에 의해 대상재료를 분석하는데 사용된다. 용어 "대상재료(subject materials)"는 예컨대 화학적 또는 생물학적 화합물과 같은 관심의 대상이 되는 재료를 간략하게 칭하는 것임에 유의하여야 한다. 대상 화합물은 매우 다양한 상이한 화합물을 포함할 수 있는데, 화학적 화합물, 예컨대 다당류와 같은 화학적 화합물의 혼합물, 작은 유기 또는 무기 분자, 예컨대 펩티드, 단백질, 핵산, 또는 박테리아, 식물, 곰팡이, 또는 동물 세포나 조직과 같이 자연 발생적인 생물학적 재료로부터의 추출물과 같은 생물학적 고분자, 또는 합성 화합물을 포함한다.
시스템(100)은 접지를 포함하여 각각의 용기에 동시에 선택가능한 전압 레벨을 인가할 수 있는 전압 제어기에 의해 제공되는 동전기력(electrokinetics forces)에 의해 재료들을 채널(110, 112, 114 및 116)을 통하여 이동시킨다. 이와 같은 전압 제어기는 선택가능한 전압 레벨을 얻기 위하여 다중 전압 분할기 및 다중 릴레이를 이용하여 구현될 수 있다. 이와 달리, 다수의 독립적인 전압원들이사용될 수도 있다. 전압 제어기는 다수개의 용기 각각의 내부에 배치되거나 조립된 전극을 통하여 각각의 용기에 전기적으로 연결된다. 예를 들어 램지(Ramsey)의 공개된 국제출원 WO 96/04547호를 참조하라.
Ⅱ.동전기적 이송(Elctrokinetic Transport)
A.일반적으로
시스템(100)의 채널에서의 유체 재료 상의 동전기력(electrokinetics forces)은 전기삼투력(electroosmatic forces)과 전기영동력(electrophoretic forces)으로 나누어질 수 있다. 본 발명의 시스템에 사용되는 유체 제어 시스템은 기판(102) 표면 상에 존재하는 다양한 채널 및 반응챔버에서 유체를 이동시키고 배향시키고 그리고 혼합하기 위하여 전기삼투력을 사용한다. 간단하게, 표면 상에 존재하는 작용기를 가지는 채널 또는 다른 유체 도관 내에 적절한 유체가 놓여졌을 때, 이들 작용기는 이온화될 수 있다. 채널의 표면이 표면에 수산기의 작용기를 포함할 때, 예를 들어, 양자(proton)가 채널 표면을 떠나 유체 내로 들어간다. 이와 같은 조건에서, 표면은 순-음-전하를 가지고, 반면에 유체는 특히 채널 표면과 유체 사이의 계면(界面)에 인접하여 국부적으로 과잉의 양자 또는 양전하를 가진다.
채널의 길이에 걸쳐 전기장을 인가시킴으로써, 양이온은 음극을 향하여 흐르게 된다. 유체 내에서 양으로 대전된 것의 운동은 용매를 당기게 된다. 이런 유체 운동의 정상 상태 속도는 일반적으로 다음의 식에 의하여 주어진다.
여기에서, V는 용매 속도이고, ε는 유체의 유전 상수이고, ξ는 표면의 제타 전위이고, E는 전기장 세기이고, 그리고 η는 용매 점도이다. 이리하여, 상기 식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 용매 속도는 제타 전위 및 인가된 전기장에 직접적으로 비례한다.
전기삼투력 이외에, 대전된 분자가 시스템(100)의 채널을 통하여 이동하는 동안에 이들에게 영향을 미치는 전기영동력이 또한 존재한다. 대상재료의 시스템(100) 내의 한 지점으로부터 다른 지점으로의 이송 중에, 대상재료의 조성이 이송중에 영향을 받지 않고 유지되는 것이 바람직하고, 즉 이송 중에 대상재료가 전기영동적으로 분리되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 대상재료는 특정 영역 내부에서 대상재료에 대한 전기영동력을 최소화시키 위해 높은 이온 농도를 가지는 유체의 슬러그(이하, "대상재료 영역"으로 칭함)로서 채널 주위에서 이동된다. 대상재료 영역 내부에서의 전기영동력의 영향을 최소화하기 위하여, 간격 유체 영역("제 1스페이서 영역")이 슬러그(slug)의 양쪽에 놓여진다. 이들 제 1스페이서 영역은, 아래에서 설명되어지는 바와 같이, 이들 영역내에서 전기장을 최소화하기 위하여 높은 이온 농도를 가지고, 따라서 대상재료는 미량 유체 시스템 내의 한 지점으로부터 다른 지점으로의 이송에 의해 거의 영향을 받지 않게 된다. 상기 대상재료를 지닌 이들 영역과다른 이온 세기를 갖는 기타 영역들과 더불어, 소정의 이온 세기 영역에서 시스템(100)의 대표적인 채널(110, 112, 114 및 116)을 통하여 상기 대상재료가 이송된다.
대상재료 영역(200)이 점(A)로부터 점(B)로 미량 유체 시스템(100)의 채널을 따라서 이송되는 것을 도시한 도 2A에 특수한 배치가 도시되어 있다. 대상재료 영역의 양쪽에, 높은 이온 세기 유체의 제 1스페이서 영역(201)이 있다. 부가적으로, 낮은 이온 농도 유체의 제 2스페이서 영역(202)이 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201)의 배치를 주기적으로 분리시킨다. 이온 농도가 낮으면, 점(A) 및 점(B) 사이의 대부분의 전압강하는 이들 제 2스페이서 영역(202)에 걸쳐 발생한다. 제 2 또는 낮은 농도 스페이서 영역(202)은 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201)의 배치 사이에서 산재되어 있고, 이로써 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201)이 전기삼투압적으로 채널을 통하여 펌핑되는 동안에 적어도 하나의 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)이 점(A) 및 점(B) 사이에 항상 존재하게 된다. 이것은 대부분의 전압강하가 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201)에 걸쳐 발생하기 보다는 오히려 제 2스페이서 영역(202)에서 발생하는 것을 보증한다. 달리 말하면, 점(A) 및 점(B) 사이의 전기장은 제 2스페이서 영역(202)에 집중되고, 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201)은 낮은 전기장(및 낮은 전기영동력)을 경험하게 된다. 이리하여, 대상재료 영역(200)과, 제 1스페이서 영역(201), 그리고 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202) 내의 상대적 이온 농도에 따라서, 이들 대상재료 영역(200)과 제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)의 다른 배치가 만들어질 수 있다.
예를 들어, 도 2B에는 제 1스페이서 영역(201)/ 대상재료 영역(200)/ 제 1스페이서 영역(201)의 각 조합 사이에서 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)이 규칙적으로 이격되는 배치가 도시되어 있다. 이와 같은 배치는 점(A) 및 점(B) 사이에 적어도 하나의 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)이 항상 존재하는 것을 보증한다. 더욱이, 도면들은 대상재료 영역(200)과, 제 1 또는 높은 이온 농도 스페이서 영역(201) 및 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)의 가능한 조합의 상대적인 길이를 도시하기 위한 스케일로 도시된다. 도 2B의 예에서, 대상재료 영역(200)은 대상재료를 150mM 염화나트륨의 높은 이온 농도에서 유지한다. 대상재료 영역(200)의 길이는 채널에서 1mm이다. 2개의 제 1스페이서 영역(201)은 150mM 염화나트륨의 이온 농도를 가진다. 각각의 제 1스페이서 영역(201)의 길이는 1mm이다. 제 2스페이서 영역(202)의 길이는 2mm 이고, 5mM 붕산 완충제(borate buffer)의 농도를 가진다. 이 특정의 구성은, 화합물이 미량 유체 시스템의 채널을 통해 이동하는 동안 대상재료 영역(200) 및 완충제 영역(201) 내에서 화합물을 재빨리 전기영동시키는 것을 유지하도록 설계된다. 예를 들어서, 이들 방법을 사용하면, 예컨대 안식향산(benzoic acid)을 함유한 대상재료 영역이 미량 유체 시스템을 통하여 상방으로 72초 동안 과잉의 전기영동적인 바이어스를 겪지 않고서 유동할 수 있다.
보다 일반적으로 말하면, 미량 유체 시스템의 채널을 통한 유체의 유동 속도, VEoF가 결정될 수 있고, 그리고, 측정에 의해, 대상물질 분자가 채널을 통하여 이동하는 총거리, lT를 결정하는 것도 가능하다. 이리하여, 대상물질 분자가 채널을 통하여 총거리를 이동하는 이송시간, tTr은 다음과 같다.
tTr= lT/ VEoF
대상물질 분자 x를 대상재료 영역(200) 다음의 제 1스페이서 영역(201) 내부에 유지하기 위하여, 제 1스페이서 영역(201)의 길이, lg는 제 1스페이서 영역(201) 내의 대상물질 분자 x의 전기영동 속도, Vgx곱하기 이송시간 보다 반드시 커야 한다.
lg> (Vgx)(tTr)
전기영동 속도는 제 1스페이서 영역(201) 내의 전기장에 비례하기 때문에, 본 발명은 Vgx에 대한 제어를 가능토록 하고, 따라서 대상재료는 미량 유체 시스템 채널을 통한 이송 중에 유지될 수 있다.
도 2A 및 도 2B의 배치에서, 제 1 또는 높은 이온 농도 스페이서 영역(201)은 대상재료의 위치를 대상재료 영역(200)의 근처에 유지하는 것을 도와준다. 대상재료의 전하 극성에 상관없이, 대상재료 영역(200) 양쪽의 제 1스페이서 영역(201)은 대상재료 영역(200)을 떠나는 대상재료가 제 1스페이서 영역(201) 내의 상대적으로 높은 이온 농도 때문에 오직 낮은 전기장의 영향을 받기 쉽다는 것을 확인하여 준다. 만일 대상재료의 극성이 알려져 있다면, 대상재료의 분자 상의전기영동력의 방향도 역시 알려져 있게 된다.
도 3A에는 대상물질 분자에 대한 전기영동력이 전기삼투압적 유동의 방향과 동일하도록 모든 대상재료 영역(200) 내의 대상재료의 전하가 구성되는 예가 도시되어 있다. 그러므로, 제 1스페이서 영역(201)은 유동 방향에서 대상재료 영역(200)에 앞서 있다. 대상재료가 이 방향으로 대상재료 영역(200)을 탈출하는 것을 전기영동력이 방지하기 때문에, 대상재료 영역(200) 뒤에는 제 1스페이서 영역(201)이 존재하지 않는다. 제 1스페이서 영역(201)의 1/2을 제거함으로써, 대상재료를 구비한 더 많은 대상재료 영역(200)이 단위 채널 길이에서 운반될 수 있다. 이는 미량 유체 시스템의 이송 효율을 증진시킨다. 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)은, 대상재료 영역(200) 및 제 1 또는 높은 이온 농도 스페이서 영역(201)에 대하여 높은 전기장이 제 2스페이서 영역(202)에 부여되고 그리고 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201) 내의 전기장(및 전기영동력)은 낮게 유지되도록 배치된다.
도 3B에서는, 제 1스페이서 영역(201)이 전기삼투압적 유동 방향으로 대상재료 영역(200)을 뒤따른다. 이 예에서는, 대상물질 분자 상의 전기영동력이 전기삼투압적 유동의 방향과 반대가 되도록, 모든 대상재료 영역(200) 내의 대상재료의 전하가 존재한다. 그러므로, 대상재료가 그 대상재료 영역(200)의 한계를 탈출할 수 있고, 사실상 그 대상재료 영역(200)에 남겨져 있지 않게 된다. 대상재료 영역(200)을 뒤따르는 제 1스페이서 영역(201)은 대상재료가 그 대상재료 영역(200)으로부터 너무 멀리 가지 않도록 한다. 마찬가지로, 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)은 대상재료 영역(200) 및 제 1 또는 높은 이온 농도 스페이서 영역(201)과 더불어 높은 전기장이 제 2스페이서 영역(202)에 부여되고 그리고 대상재료 영역(200) 및 제 1스페이서 영역(201) 내에는 전기장이 낮게 유지되도록 배치된다.
제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)에 대해 요구되는 전기적 전도성을 가지는 용액을 생산하기 위하여 높고 낮은 이온 세기의 다양한 용액이 선택된다. 용액에 전기적 전도성을 도입하는 특정의 이온은 무기염(예컨대, NaCl, KI, CaCl2, FeF3, (NH4)2SO4등)과, 유기염(예컨대, 피리디늄 벤조에이트(pyridinium benzoate), 벤즈알코늄 라우레이트(benzalkonium laurate)), 또는 무기/유기 혼합염(예컨대, 나트륨 벤조에이트(sodium benzoate), 나트륨 디옥시술페이트(sodium deoxysulfate), 벤질아민하이드로클로라이드(benzylaminehydrochloride))로부터 유도된다. 이들 이온은 또한 미량 유체 시스템에서 수행되는 화학 반응, 분리 등에 적합하게 선택된다. 수성 용매에 덧붙여, 낮은 농도의 DMSO가 물에 희석된 것과 같은 수성/유기 용매의 혼합물이 대상물질 분자의 용해성을 돕기 위해 사용될 수 있다. 예컨대 포스포리파아제 활동을 위한 분석 평가의 가속을 목적으로 CHCl3:MeOH와 같은 유기 용매의 혼합물이 또한 사용된다.
일반적으로, 수성 용매가 사용되는 경우, 용액 전도성은 무기 이온을 이용하여 조정된다. 극성이 덜한 용매가 사용되는 경우, 유기 또는 무기/유기 혼합 이온이 통상적으로 사용된다. 혼합할 수 없는 2가지의 용매(예컨대, 물과 그리고데칸(decane)과 같은 탄화수소)가 동시에 존재하여 반드시 전류가 하나로부터 다른 하나로 흐르는 경우에는, 이온 투과 담체(ionophores)(예컨대, 발리노마이신(valinomycin), 논액틴(nonactin), 다양한 크라운 에테르 등) 및 그들 특유의 이온이 비-극성 용매를 통하여 전류를 전도하기 위해 사용될 수 있다.
B.압력 기반 유동의 동전기적 제어
여기에 기술되는 동전기적(electrokinetic) 유동 시스템에서, 채널 내에서 상이하게 움직이는 유체(예컨대, 특정 시스템에서 상이한 동전기적 운동성을 가지는)의 존재는 시스템에서 채널의 길이를 따라서 다수의 상이한 압력이 존재하게 되는 결과를 초래할 수 있다. 예를 들어서, 이들 동전기적 유동 시스템은 통상적으로 전기삼투압적 유동을 달성하기 위해 그리고 이와 동시에 대상재료를 포함하는 대상재료 영역내에 전기영동적 바이어스가 영향을 미치는 것을 방지하기 위해 일련의 낮고 높은 이온 농도의 유체 영역을 주어진 채널에 사용한다. 채널 내부의 낮은 이온 농도 영역은 그 길이에 걸친 최대 인가 전압을 강하시키는 경향을 가지기 때문에, 이들은 채널을 통하여 유체를 밀어내는 경향을 가진다. 반대로, 채널 내부의 높은 이온 농도 유체 영역은 그 길이에 걸쳐 상대적으로 작은 인가 전압 강하를 제공하고, 점성 끌기(drag) 때문에 유체 유동을 늦추는 경향을 가진다.
이들의 밀기 및 끌기 효과의 결과로서, 일반적으로 압력 변화가 유체가 충진된 채널의 길이를 따라서 발생할 수 있다. 최고 압력은 통상적으로 낮은 이온 농도 영역(예컨대, 제 2스페이서 영역)의 전면 또는 리딩 에지에서 발견되고, 반면에 최소 압력은 통상적으로 낮은 이온 세기의 유체 영역의 후면 또는 트레일링 에지에서 발견된다.
이들 압력 차이가 직선형 채널 시스템에서는 크게 부적절함에도 불구하고, 그 영향은 교차하는 채널 배치를 사용하는 미세 유체 장치, 즉 미국 특허출원 제 08/671,987호에 기술된 바와 같은 시스템에서 유체 방향 및 조작에 대한 감소된 제어를 초래할 수 있다. 예를 들어, 이온 세기가 변화되는 유체 영역들을 포함한 제 1채널과 교차하도록 제 2채널이 구성되는 경우, 이들 상이한 유체 영역들이 상기 교차부를 지나가는 동안에 상술한 압력 요동은 교차하는 제 2채널 안밖으로 유체가 유동하게 만들 수 있다. 이 요동하는 유동은 제 2채널로부터 전기삼투압적으로 구동되는 유체의 정량적인 유동을 상당히 교란시킬 수 있고, 그리고/또는 채널 내부의 다양한 유체 영역을 교란시킬 수 있다.
제 1채널 또는 주 채널에 대한 교차 채널, 예컨대 제 2채널의 상대적인 깊이를 감소시킴으로써, 유체 유동의 변동이 대체로 제거될 수 있다. 특히, 전기삼투압적 유체 추진 또는 방향에서, 주어진 전압 구배에 대하여, 일반적으로 10보다 큰 형상비(너비:깊이)를 가지는 채널의 경우 유동 속도(체적/시간)는 채널 깊이의 역수로서 변화한다. 계산에 대한 일부 소수의 경미한 에러를 가짐에도 불구하고, 이 일반적인 비율은 예컨대 낮은 형상비, 예컨대 5 보다 큰 형상비의 경우에도 또한 유효하다. 반대로, 동일한 채널에 대한 압력 유도 유동은 채널 깊이 역수의 3제곱으로서 변화한다. 이리하여, 이온 세기를 달리하는 유체 영역의 동시 존재로 인해 채널 내에 형성되는 압력은 채널 깊이 역수의 제곱으로서 변화한다.
따라서, 제 1 또는 주 채널의 깊이에 대한 교차 제 2채널의 깊이를 X팩터(factor)만큼 감소시킴으로써, 압력 유도 유동은 예컨대 X3의 팩터로써 크게 감소되고, 반면에 전기삼투압적으로 유도되는 유동은 예컨대 X의 팩터만큼 감소하게 된다. 예를 들어, 제 2채널의 깊이가 제 1채널에 대하여 10 단위로 감소되는 곳에서는, 압력 유도 유동은 1000배 감소되고, 반면 전기삼투압적으로 유도되는 유동은 단지 팩터 10만큼 감소될 것이다. 따라서, 일부 관점에서, 본 발명은 여기에 일반적으로 기술되는, 예컨대 적어도 제 1 및 제 2 교차 채널이 그 내부에 배치되나 제 1채널이 제 2채널 보다 더 깊은 미세 유체 장치를 제공한다. 일반적으로, 채널의 깊이는 희망 용도에 대한 최적 유동 조건을 얻기 위해 변화될 수 있다. 이와 같이, 용도에 따라, 제 1채널이 제 2채널의 깊이 보다 약 2배 이상 더 깊을 수 있고, 제 2채널의 깊이 보다 약 5배 이상 더 깊을 수 있으며, 심지어 제 2채널의 깊이 보다 약 10배 이상 더 깊을 수도 있다.
압력 효과를 완화시키는데 사용하는 것외에도, 변화된 채널 깊이는 또한 동일한 장치의 상이한 채널 내부의 유체를 다르게 유동시키기 위해, 예컨대 유체의 다른 부분들을 다른 소오스들로부터 혼합하기 위해 사용될 수 있다.
Ⅲ.전기적 피펫터(Electropipettor)
상술한 바와 같이, 임의의 대상재료는 대상재료 영역(200) 내부 또는 이에 인접하여 미량 유체 시스템(100)을 통하여 효과적으로 이송될 수 있다. 제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)을 구비하여, 대상재료는 시스템의 채널을 통하여 이동하는 동안에 한 지역에 모이게 된다. 대상재료를 미량 유체 시스템으로 효과적으로 도입하기 위하여, 본 발명은 또한 전기적 피펫터(Electropipettor)를 제공하고, 이것은 대상재료를 대상재료 영역(200)과 제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)의 조합의 동일한 일련의 흐름으로 미량 유체 시스템에 도입한다.
A.구조 및 작동
도 4a에 도시된 바와 같이, 중공형 모세관 튜브(251)에 의해 전기적 피펫터(250)가 형성된다. 모세관 튜브(251)는 미량 유체 시스템의 채널의 단면 규격을 구비한 채널(254)을 가지고, 이 채널(254)은 미량 유체 시스템으로 유동적으로 연결된다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 채널(254)은 1-100㎛ 범위의 단면 직경, 바람직하기로는 대략 30㎛의 단면 직경을 가지는 실린더이다. 전극(252)은 모세관 튜브(251)의 외벽을 따라 내려가서 상기 튜브(251)의 단부 주위의 링 전극(253)에서 끝난다. 완충제 영역(201 및 202)과 함께 대상재료 영역(200) 내의 대상재료를 전기적 피펫터 채널(254)로 끌어내기 위하여, 상기 채널(254)에 유동적으로 연결된 타겟 용기(도시되지 않음)의 전압과 관련한 전압이 전극(252)에 인가된다. 이미 상기 채널(254) 내에 있는 대상재료 영역(200)과 완충제 영역(201 및 202)이 전기적 피펫터로부터 시스템(100)으로 연속적으로 이송되도록 타겟 용기는 미량 유체 시스템(100) 내에 있게 된다.
절차적으로, 전기적 피펫터(250)의 모세관 채널단은 대상재료 소오스로 놓여진다. 타겟 용기 내의 전극과 관련된 전압이 전극(252)으로 인가된다. 대상재료 소오스와 접촉하여 놓여져 있는 링 전극(253)은 대상재료 소오스와 타겟 용기 사이의 전압강하를 생성하기 위하여 소오스를 전기적으로 바이어스시킨다. 사실상, 대상재료 소오스 및 타겟 용기는 미량 유체 시스템에서 점(A) 및 점(B)가 되고, 즉 도 2A에 도시된 바와 같다. 대상재료는 대상재료 영역(200)을 생성하기 위하여 모세관 채널(254)로 동전기적으로 도입된다. 그런 다음에 전극(252) 상의 전압이 소멸되고, 모세관 채널단은 높은 이온 농도의 완충 재료 소오스내에 놓여진다. 다시 전압이 타겟 용기 전극에 대하여 전극(252)에 인가되고, 따라서 제 1스페이서 영역(201)은 대상재료 영역(200) 다음의 모세관 채널(254)로 동전기적으로 도입된다. 만일 그런 다음 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)이 전기적 피펫터 채널(254) 내에 필요하다면, 모세관 채널(254)의 단부가 낮은 이온 농도 완충제 재료의 소오스로 삽입되고 전극(252)에 전압이 인가된다. 그런 다음 전기적 피펫터(250)는 채널(254) 내에 다른 대상재료 영역(200)을 생성하기 위하여, 대상재료의 다른 소오스로 이동할 수 있다.
상기 단계들을 반복함으로써, 상이한 대상재료를 구비하고 제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)으로 분리된 다수개의 대상재료 영역(200)이 모세관 채널(254) 및 미량 유체 시스템(100)으로 동전기적으로 도입될 수 있다.
대상재료 및 완충제 재료의(낮고 높은 이온 농도의) 소오스가 만일 그들 자신의 전극을 가진다면, 전극(252)은 필요하지 않게 됨에 주의하여야 한다. 타겟 용기와 소오스 전극 사이의 전압은 전기적 피펫터를 작동시킨다. 이와는 다르게, 전극(252)이 모세관 튜브(251)와의 관계에서 고정되어, 그러나 이로부터 분리되어 있을 수 있으며, 그에 따라 상기 튜브(251)의 단부가 용기와 접할 때 전극 또한 용기와 접하게 된다. 작동은 도 4a의 전기적 피펫터에 대하여 기술된 것과 동일하다.
도 4b는 도 4a의 전기적 피펫터(250)의 변형예를 도시하고 있다. 이 변형예에서는, 피펫터 내부에 제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)을 생성하기 위해 전기적 피펫터(270)가 대상재료 소오스와 완충제 재료 소오스 사이를 이동할 필요가 없다. 전기적 피펫터(270)는 3개의 모세관 채널(274, 275 및 276)을 구비한 바디(271)를 가진다. 주 채널(274)은 앞서 기술된 전기적 피펫터(250)의 채널(254)과 동일하게 작동한다. 그러나, 나머지 2개의 보조 모세관 채널(275 및 276)은 일 단부에서 완충제 소오스 용기들(도시되지 않음)에 유동적으로 연결되고, 상기 채널(275 및 276)의 다른 단부는 주 채널(274)에 유동적으로 연결된다. 하나의 용기(즉, 보조 채널(275)에 연결된)는 높은 이온 농도의 완충제 재료를 수용하고, 나머지 다른 하나의 용기(즉, 보조 채널(276)에 연결된)는 낮은 이온 농도의 완충제 재료를 수용한다.
이들 모든 용기는 전기적 피펫터(270)의 작동을 위해 이들 용기를 전기적으로 바이어싱하기 위하여 전극에 연결된다. 전기적 피펫터(270)는 또한 주 채널(274)의 단부에서 링 전극(273)에서 종료하는 그 바디(271)의 벽을 따라 전극(272)을 가질 수 있다. 채널(274, 275 및 276)을 따른 전압 강하를 생성하도록 전극(272)(그리고 링 전극(273)) 상에 전압을 인가함으로써, 대상재료가 대상재료 소오스로부터 주 채널(274)로 이끌려질 뿐만 아니라 높고 낮은 이온 농도의 완충제 재료도 보조 채널(275 및 276)로부터 주 채널(274)로 이끌려진다.
전극(272)과 함께 전기적 피펫터(270)를 작동시키기 위하여, 주 모세관채널(274)의 단부는 대상재료의 소오스(280)로 놓여진다. 대상재료 소오스(280) 및 타겟 용기 사이에서의 전압 강하를 만들기 위하여 타겟 용기 내의 전극과 관련하여 전압이 전극(272)에 인가된다. 대상재료는 모세관 채널(274)로 동전기적으로 끌려진다. 모세관 채널단은 그런 다음에 대상재료 소오스(280)로부터 제거되고 채널(274)에 연결된 타겟 용기와 채널(275)에 연결된 용기 사이에서 전압 강하가 발생하게 된다. 제 1 또는 높은 이온 세기 스페이서 영역(201)이 채널(274)에 형성된다. 모세관 작용은 완충제 재료가 보조 채널(275)로부터 끌려지는 동안 공기가 채널(274)로 유입되는 것을 금지시킨다. 만일 그런 다음에 제 2 또는 낮은 이온 농도 스페이서 영역(202)이 주 채널(274)에 필요하게 되면, 타겟 용기 및 낮은 이온 농도 완충제 재료의 용기 내의 전극들에 전압이 인가된다. 제 2스페이서 영역(202)은 제 2보조 채널(276)로부터 모세관 채널(274)로 동전기적으로 유입된다. 그런 다음에, 전기적 피펫터(270)가 채널(274) 내에 또 다른 대상재료 영역(200)을 생성하도록 또 다른 대상재료 소오스로 이동할 수 있다.
상기 단계들을 반복함으로써, 상이한 대상재료를 구비하고 제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)으로 분리된 다수개의 대상재료 영역(200)이 모세관 채널(274) 및 미량 유체 시스템(100)으로 동전기적으로 도입될 수 있다.
만일 대상재료 소오스를 링 전극(273)으로부터 산화/환원 반응으로 노출시키는 것이 바람직하지 않다면, 전기적 피펫터는 전극(272) 없이 작동될 수 있다. 보다 높은 이온 세기의 용액에서 전기삼투압적 유동이 더 늦어지기 때문에, 채널(274)에 연결된 용기로부터 채널(275)에 연결된 용기까지 전위(-에서 +까지)를인가하는 것은 채널(274)과 채널(275)이 교차하는 점에서 진공을 형성하는 결과를 초래한다. 이 진공은 샘플을 대상재료 소오스로부터 채널(274)로 이끌어 들인다. 이 모드에서 동작할 때, 대상재료는 채널(275 및 276) 내의 용액과 더불어 다소 희석화된다. 이 희석화는 채널(274)에 대한 채널(275 및 276)의 상대적인 크기를 감소시킴으로써 완화될 수 있다.
제 1 및 제 2스페이서 영역(201 및 202)을 모세관 채널(274)로 도입하기 위하여, 전기적 피펫터(270)가 상술한 바와 같이 작동된다. 모세관 채널단이 대상재료 소오스(280)로부터 제거되고, 그리고 채널(274)에 대한 타겟 용기와 선택된 채널(275 또는 276)에 연결된 용기 사이에서 전압 강하가 일어나게 된다.
2개의 보조 채널 및 주 채널을 가진 것과 관련하여 대략적으로 설명되었지만, 추가적인 유체, 완충제, 희석제, 시약 등을 주 채널로 도입하기 위해 추가적인 보조 채널이 제공될 수 있음도 당연한 것이다.
미량 유체 시스템, 예컨대 칩 내부의 교차하는 채널에 대하여 상술한 바와 같이, 또한 상이한 피펫터 채널 내부에서 상이하게 이동하는 유체로부터 기인하는 압력 차이는 피펫터 채널 내부의 유체 유동의 제어에 영향을 끼칠 수 있다. 따라서, 상술한 바와 같이, 유체 제어를 최적화하기 위하여 서로 다른 채널 깊이를 가지는 다양한 피펫터 채널이 제공될 수 있다.
B.전기적 피펫터 제조 방법
전기적 피펫터는 도 4a와 관련하여 설명된 바와 같이 중공형 모세관 튜브로부터 만들어 질 수 있다. 그러나, 더욱 복잡한 구조의 경우, 전기적 피펫터는 전술된 미세 채널 시스템의 그것과 동일한 기판 재료로부터 형성되는 것이 최적이다. 전기적 피펫터 채널(및 용기)은 미량 유체 시스템에서 미세 채널과 동일한 방법으로 기판 내에 형성되고, 그리고 채널이 형성된 기판은 상술한 바와 같이 평면 덮개 부재에 의해 덮혀진다. 그런 다음 기판의 에지와 덮개 부재는 피펫터의 적당한 수평적 크기에, 특히 그 단부에 맞도록 필요에 따라 성형된다. 에칭, 공기 연마(입자 및 에너지를 가진 공기로써 표면을 송풍함), 그라인딩 및 커팅과 같은 기술이 사용될 수 있다. 그런 다음, 필요에 따라 전극이 기판의 표면 상에 만들어지는데, 어쩌면 표면을 덮개 된다. 이와 달리, 기판의 에지와 덮개 부재가 함께 부착되기에 앞서 성형될 수도 있다. 이 제조 방법은 도 4b와 관련하여 바로 이전에 설명하였으며, 도 8과 관련하여 아래에서 설명될 특히 다중 채널 전기적 피펫터의 경우에 적당하다.
Ⅳ.샘플링 시스템
상술한 바와 같이, 상술한 방법과, 시스템 및 장치는 일반적으로 다양한 분야에서 광범위한 적용성을 찾을 수 있다. 예를 들어서, 이미 지적된 바와 같이, 이 방법 및 시스템은 1996년 6월 28일 출원된 미국 특허출원 제 08/671,987호에 기술된 것과 같은 약품 발견 용도에서와 같은 고 처리 화학적 스크리닝 작업에 특히 잘 적용된다.
A.샘플 매트릭스(Sample Matrices)
본 발명의 피페팅 및 유체 이송 시스템은 액체 샘플의 샘플링 수의 관점에서, 즉 멀티-웰 플레이트(multi-well plates)로부터 일반적으로 설명된다. 그러나, 많은 경우에 있어서 샘플링되는 액체 기반 샘플의 수와 성질은 샘플 처리 문제를 일으킬 수 있다. 예컨대, 화학적 스크리닝 또는 약품 발견 용도에 있어서, 스크리닝을 위한 화합물의 라이브러리(libraries)는 그 수에 있어서 수천 또는 심지어 수십만을 헤아린다. 그 결과, 이와 같은 라이브러리는 극히 많은 수의 샘플 플레이트를 필요로 하게 되고, 이는 심지어 로봇 시스템의 도움을 받는다 할지라도 샘플의 저장, 처리 및 확인에 무수한 어려움을 겪게될 것이다. 더욱이, 일부 경우에는 특정의 샘플 화합물은 액체 형태로 저장되는 경우 품질이 악화되고, 합성되거나 상대적으로 짧은 활동성 반감기를 가진다. 이는 스크리닝하기 전에 샘플이 액체 형태로 장기간 저장되는 곳에서 잠재적으로 의심스러운 결과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 고정 포맷(immobilized format)으로 샘플링되는 화합물을 제공함으로써 이들 문제점을 해결하는 샘플링 시스템을 제공한다. "고정 포멧"에 의한다는 것은 샘플 재료가 고정된 위치에 제공되고, 샘플을 주어진 위치에서 유지시키는 고정된 매트릭스, 즉 다공성 매트릭스, 대전된(charged) 매트릭스, 소수성 또는 친수성 매트릭스 내부의 편입에 의해 어느 쪽이던지 고정된다. 이와 달리, 그러한 고정된 샘플은 주어진 샘플 매트릭스 상에 점 형태로 떨어져 건조된 샘플을 포함한다. 바람직한 관점에서, 스크린되는 화합물은 건조된 형상으로 샘플 매트릭스 상에 제공된다. 통상적으로, 이와 같은 샘플 매트릭스는 예컨대 셀룰로우즈, 니트로셀룰로우즈, PVDF, 나일론, 폴리술폰 등과 같은 멤브레인을 포함하며, 재료의 스포팅 또는 고정화에 이용될 수 있는 많은 수의 재료를 포함할 것이다. 통상적으로, 저장 및 처리가 용이하도록 그 위에 고정되는 많은 수의 상이한 샘플 화합물을 가지는 샘플 매트릭스를 접거나 둥글게 마는 것이 가능하도록, 휘어지기 쉬운 샘플 매트릭스가 바람직하다.
일반적으로, 샘플은 샘플 매트릭스에 공지된 여러 방법에 의해 부착될 수 있다. 예를 들어, 샘플 라이브러리는 샘플 매트릭스의 시트 상에 다수 화합물의 스포팅이 가능한 로봇 피페팅 시스템을 이용하여 점 형태로 떨어질 수 있다. 이와 달리, 스포팅된 재료가 건조 공정 동안에 보유되는 곳에서, 샘플 매트릭스가 샘플 위치, 예컨대 함몰된 웰, 또는 소수성 장벽에 둘러 싸인 친수성 영역, 또는 친수성 장벽에 둘러싸인 소수성 영역(예컨대, 샘플이 원래 소수성 용액의 형태인 곳에서)에 대한 미리 정의된 면적을 제공하도록 처리될 수 있다. 그 후에 이와 같은 처리는 액체 샘플을 표면으로 보내는데 압전기 펌프 및 노즐 시스템이 사용된 미국특허 제 5,474,796호에 기술된 방법과 같은 더욱 진보된 샘플 부착 방법의 이용을 가능하게 한다. 그러나, '796호 특허에 기술된 방법은 추가적인 액체 샘플과의 이어지는 반응을 위하여 표면 상에 액체 샘플을 부착하는 것에 관련되어 있다. 그러나, 이들 방법은 기판 상에 건조되어 스포팅되는 샘플을 제공하기 위하여 용이하게 개조될 수 있다.
다른 고정화 또는 스포팅 방법이 비슷하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 샘플이 액체 형태에서 안정한 곳에서는, 샘플 매트릭스는 다공성 층, 겔 또는 다른 폴리머 재료를 포함하고, 이는 과잉 확산이나 증발 등을 허용치 않고서도 액체 샘플을 보유하며, 그러나 필요에 따라 샘플의 적어도 일부는 회수가 허용된다. 샘플을 피펫터로 이끌기 위하여, 피펫터는 예컨대 매트릭스 용해, 이온 교환, 샘플의희석화 등과 같은 것에 의해 매트리스로부터 샘플의 일부를 자유롭게 한다
B.용해 피펫터(Resolubilizing Pipettor)
본 발명의 샘플링 및 유체 이송 방법과 시스템은 이들 샘플 포맷 내에 고정된 스크리닝, 분석 또는 기타 공정에 용이하게 적용가능하다. 예를 들어, 샘플 재료가 샘플 매트릭스 상에 건조된 형태로 제공되는 곳에서는, 전기적 피페팅 시스템이 매트릭스에 표면에 적용될 수 있다. 그런 다음 전기적 피펫터가 매트릭스 상에서 이미 건조된 샘플을 용해시키는(보유하는 매트릭스를 용해시키거나, 또는 고정화 지지대로부터 샘플을 추출하는) 작은 양의 액체를 예컨대, 피펫터에 인가되는 극성을 반대로 하거나 또는 낮은 이온 농도 완충제 용기로부터 높은 이온 농도 완충제 용기로 전술한 바와 같이 전위를 인가시킴으로써 방출하도록 작동된다. 일단 샘플이 다시 용해되면, 그 후에 피펫터는 용해된 샘플을 전술한 바와 같이 피펫터 채널로 이끌기 위하여 그것의 통상적인 이후의 포맷에서 작동된다.
이런 기능 및 동작을 하는데 있어서 유용한 전기적 피펫터의 일 실시예가 도 8에 도시된다. 요약하여 말하면, 피펫터(800)의 상단(802)은 일반적으로 예컨대 미량 유체 칩과 같은 분석 시스템에 연결되고, 이로써 전압이 피펫터의 3개의 채널(804, 806 및 808)에 독립적으로 공급될 수 있다. 채널(804 및 808)은 통상적으로 낮고 높은 이온 농도 유체를 포함한 완충제 용기에 각각 유동적으로 연결된다.
동작 중에는, 피펫터(810)의 팁이 고정된(예컨대, 건조된) 샘플(814)이 위치하는 곳의 샘플 매트릭스(812) 표면에 접한다. 낮은 이온 농도 완충제 채널(804)로부터 높은 이온 농도 완충제 채널(808)로 전압이 공급되고, 이로써 완충제는 샘플과 접촉하여 이를 용해하기 위하여 피펫터 팁의 단부 밖으로 밀려난다. 도시된 바와 같이, 피펫터 팁(816)은 방출된 용액을 피펫터 팁과 샘플 매트릭스 사이에 유지하기 위하여 오목 영역 또는 "샘플 컵"(818)을 포함할 수 있다. 일부 경우, 예컨대 유기 샘플이 스크리닝되는 곳에서는 샘플의 용해를 확실히 하기 위하여 적당한 농도의 수용가능한 용매, 예컨대 DMSO 같은 것은 낮은 이온 농도 완충제를 포함한다.
그런 다음에 샘플을 샘플 플러그(820)의 형태로 피펫터로 끌어당기기 위하여 높은 이온 농도 완충제 채널로부터 샘플 채널로 전압이 인가된다. 샘플이 일단 샘플 컵으로부터 피펫터로 완전히 철수하면, 샘플 채널로 공기가 들어감으로써 이루어지는 높은 표면장력이 샘플의 흡출을 종료시키고, 그리고 샘플을 뒤이어 높은 이온 농도 완충제 용액이 제 1스페이서 영역(822)을 형성하기 위해 샘플 채널로 유동한다. 낮은 이온 농도 완충제 채널(804)로부터 샘플 채널(806)로 전압이 인가됨으로써, 낮은 이온 농도 완충제 용액이 그 다음으로 샘플 채널 내로 주입되고, 즉 제 2스페이서 영역(824)으로 주입된다. 매트릭스 상에 다음 샘플의 위치를 표시하는 도중 또는 그 이전에, 제 1 또는 높은 이온 농도 스페이서 영역(822)이 높은 이온 농도 완충제 채널과 샘플 주입 채널 사이에 전압을 인가시킴으로써 샘플 채널로 도입된다. 이미 기술한 바와 같이, 스크린되는 수천 또는 수십만의 상이한 화합물을 가지는 샘플 매트릭스의 롤, 시트, 프레이트, 또는 많은 수의 롤들, 시트들이나 플레이트는 적당한 장치 또는 시스템에서 그들의 연속적인 스크리닝을 허용하면서,이 방법으로 표시될 수 있다.
Ⅴ.전기영동 바이어스의 제거
앞서 설명한 바와 같이, 미량 유체 시스템(100)을 통하여 대상재료를 이송하는데 동전기력이 이용된다. 만일 대상재료가 용액 내에서 대전되면, 전기삼투압력 뿐만 아니라 전기영동력의 영향을 받기 쉽다. 이리하여 대상재료는 미량 유체 시스템의 한 지점으로부터 다른 지점으로 이동하며 전기영동을 받을 것이다. 그러므로 시작점에서 대상재료 영역(200) 내의 대상재료 혼합물 또는 상이하게 대전된 부분들의 위치 측정은 도착점에서의 혼합물 또는 위치측정과는 서로 다를 것이다. 더욱이, 대상재료가 제 1스페이서 영역(201)을 무시하고, 심지어 도착점에서의 대상재료 영역(200)에 있지 않을 가능성도 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 관점은 대상재료가 미량 유체 시스템(100)을 통하여 이동하는 동안 전기영동 바이어스를 보상하는 것이다. 전기영동 바이어스를 보상하기 위한 한가지 방법이 도 5에 도시된다. 상술한 미량 유체 시스템(100)에서, 각각의 채널(110, 112, 114 및 116)은 그 길이를 따라서 일단위의 구조로 간주된다. 도 5에서, 예시적인 채널(140)이 2부분(142 및 144)으로 나누어진다. 각 채널 부분(142 및 144)의 측벽은 서로 극성이 반대인 표면 전하를 가진다. 2개의 채널 부분(142 및 144)은 유리 원료 또는 겔 층과 같은 염 다리(133)에 의해 상호 물리적으로 연결된다. 염 다리(133)가 염 다리(133)에 의해 부분적으로 정의되는 용기(135) 내의 이온 유체로부터 채널(140) 내의 유체를 분리하는 동안, 염 다리(133)는 이온이 통하는 것을 허용한다. 그러므로 용기(135)는 채널(140)과 유체적이 아니라 전기적으로 통하게 된다.
점(A)와 점(B) 사이에 채널(140)을 따라 전기삼투압력 및 전기영동력을 도입하기 위하여, 전극(132 및 134)이 각각 점(A) 및 점(B)에 배치된다. 이에 덧붙여서, 제 3전극(137)이 상기 두 부분(142 및 144)의 교차점에서 용기(135)에 놓여진다. 전극(132 및 134)은 동일한 전압에서 유지되고, 전극(137)은 다른 전압에서 유지된다. 도 5에 도시된 예에서, 두 개의 전극(132 및 134)은 음의 전압에서 유지되고, 반면에 전극(137)과 2부분(142 및 144)의 교차점은 0의 전압에서 유지, 즉 접지된다. 이리하여 전압은 강하하고, 그러므로 상기 부분(142 및 144)에서 전기장은 서로 반대 방향을 향하게 된다. 특히, 전기장은 서로로부터 멀어지게 된다. 이리하여 각별히 대전된 분자 상의 전기영동력은 채널 부분(142)에서는 한 방향이고, 채널 부분(144)에서는 반대 방향이 된다. 대상재료 상의 임의의 전기영동 바이어스는 상기 두 부분(142 및 144)을 통하여 이동한 후에 보상되게 된다.
그러나, 양 부분(142 및 144) 내의 전기삼투압력은 여전히 동일한 방향이다. 예를 들어 도 5에 도시된 바와 같이, 채널 부분(142)의 측벽이 용액 내의 음의 전하를 끌어 당기는 양의 표면 전하를 가지고, 채널 부분(144)의 측벽이 용액 내의 양의 전하를 끌어 당기는 음의 표면 전하를 가진다고 가정하면, 양 부분(142 및 144) 내의 삼투압력은 도면의 오른쪽 방향이 된다. 이리하여 대상재료는 점(A)로부터 점(B)로 전기삼투압력하에서 이송되고, 반면에 전기영동력은 일 부분(142)에서 일 방향이고 다른 부분(144)에서는 다른 방향이 된다.
양 또는 음의 표면 전하를 가진 측벽을 구비한 채널을 만들기 위하여, 채널의 일 부분 또는 양 부분은 표면 전하를 구비한 폴리머와 같은 절연 필름 재료로써 코팅된다. 예를 들어서, 미량 유체 시스템(100)에서는 기판(102) 및 채널이 유리로 형성될 수 있다. 각 채널의 부분은 예컨대 폴리리진(polylysine)과 같이 반대되는 표면 전하를 가진 폴리머로써 코팅되거나, 또는 예컨대 아미노프로필트리클로로시레인(aminopropyltrichlorosilane)과 같이 아미노 작용기를 포함한 시레인화 첨가제로써 화학적으로 개조된다. 더욱이, 각 채널 부분의 표면 전하 밀도 및 체적은 전기영동 바이어스를 보상하도록 대략적으로 동일하다.
고체 평면 기판 내에 형성되기 보다는, 채널은 또한 모세관 튜브 내의 유체로부터 이온 유체 용기를 분리하는 염 다리와 함께 부딪치는 2개의 모세관 튜브에 의해 형성될 수 있다. 전극도 이온 유체 용기 내에 위치하게 된다. 하나의 모세관 튜브는 음의 표면 전하를 가지고, 다른 모세관 튜브는 양의 표면 전하를 가진다. 결과적인 모세관 채널은 상술한 바와 같이 작동한다.
도 6a 내지 6d는 대상 재료가 점(A)으로부터 점(B)으로 이동하면서 유도되는 전기영동 바이어스의 영향이 보상되도록 하는 본 발명의 다른 실시예를 도시한다. 이 실시예에서는, 대상재료가 도 1에 도시된 바와 같이 2개 채널의 교차점인 점(B)에서 혼합된다.
도 6a 내지 6d는 챔버(160)가 채널(150, 152, 154 및 156)의 교차점에서 형성되는 것을 보여준다. 챔버(160)는 4개의 측벽(162, 164, 166 및 168)을 가진다. 측벽(162)은 채널(152)의 측벽을 채널(150)의 측벽에 연결하고, 측벽(164)은 채널(154)의 측벽을 채널(152)의 다른 측벽에 연결하고, 측벽(166)은 채널(156)의측벽을 채널(154)의 다른 측벽에 연결하고, 그리고 측벽(168)는 채널(156)의 반대편 측벽을 채널(150)의 반대편 측벽에 연결한다. 채널(152)을 통한 재료의 유동이 채널(156)을 향한다고 가정하면, 만일 재료가 채널(150)로 돌려진다면 측벽(162 및 168)은 깔대기로서 형성된다.
측벽(162 및 168)의 크기는 채널(152)을 따라서 이동하는 대상재료 플러그(200)의 길이를 수용한다. 측벽(162 및 168)은 플러그(200)를 채널(150)의 폭으로 깔대기 모양으로 흘린다. 채널(150)의 폭은 대상재료의 확산이 채널(150)의 폭을 가로질러 일어나게 되는, 즉 혼합이 일어나는 정도이고, 채널(162)을 따라서 이동하며 대상재료 영역(200) 내에 생성되는 대상재료의 임의의 전기영동 바이어스가 제거되는 정도이다. 예를 들어, 채널(150)의 폭이 50㎛이면, 채널을 가로지르는 확산에 1×10-5㎠/sec의 확산 계수를 가지는 분자의 경우 대략 1초가 걸린다.
도 6a에서 양이온의 대상재료의 플러그(200)가 채널(152)을 따라 채널(156)을 향하여 이동한다. 플러그(200)가 챔버(160)에 도달하는 시간까지, 대상재료는 전기영동을 받고 그리하여 재료는 대상재료 영역(200)의 전단에 더욱 집중된다. 이것은 도 6b에 의해 도시된다. 그런 다음 채널(152 및 156)을 따라 이루어지는 전압 강하가 종료하고 그리고는 대상재료 영역(200)을 채널(150)로 이끌기 위하여 채널(154 및 150)을 따라서 전압 강하가 생성된다. 챔버(160)의 측벽(162 및 168)은 그것의 전기영동적으로 바이어스된 대상재료와 함께 대상재료 영역(200)을 깔대기 모양으로 좁은 통로로 흐르게 한다. 이것이 도 6c에 도시되어 있다. 대상재료가 채널(150)을 따라서 임의의 상당한 거리를 이동하기 전에 확산에 의해 대상재료는 채널(150)의 폭을 가로질러 퍼지고, 대상재료 영역(200) 내의 대상재료가 혼합되어 미량 유체 시스템(100) 내의 다음 작동 단계를 위하여 준비된다.
단일 샘플 내부에서의 전기영동 바이어스를 보정하는데 사용하는 것에 부가하여, 도 6에 도시된 구조는 이들 미량 유체 장치 내부에서 유체 요소를, 예컨대 2개의 구별되는 대상재료, 완충제, 시약 등을 혼합하는 데에도 유용하다는 것도 평가받을 수 있을 것이다.
실예
실예 1 - 전기적 피펫터-타입 포맷에서, 상이하게 대전된 종의 강제된 동반-이동
전기영동 바이어스를 제거하거나 감소시키는데 사용되는 방법의 효용성을 증명하기 위하여, 2개의 반대로 대전된 부분을 모세관 채널에서 동전기적으로 펌핑하였고, 그리고 단일 샘플 플러그에서 동반 이동시켰다. 모세관 채널 내의 전기영동력을 모델링하기 위하여 벡크만 모세관 전기영동 시스템(Beckman Capillary Electrophoresis system)을 사용하였다.
간단하게 설명하면, pH 8.6의 낮은 이온 농도(또는 "저염(low salt)")(5mM 붕산염) 또는 높은 이온 농도("고염(high salt)")(500mM 붕산염) 완충제 중 어느 하나에 벤질아민 및 안식향산을 함유한 샘플을 이 실험에 사용하였다. 안식향산은 대략 2X 벤질아민 농도의 상태에 있었다. 모든 주입에는 0.17분이 소요되었다.주입 플러그 길이는 주입 전압, 8 또는 30kV에 의해 결정하였다. 저염 또는 고염 완충제는 상술한 바와 같았다.
첫 번째 실험에서, 저염 완충제에서의 3개의 연속적인 샘플 주입이 저염 완충제로 채워진 모세관에 도입되었다. 주입은 8kV에서 수행되었고, 이들 주입은 30kV에서의 저염 주입에 의해 이격(spaced)되었다. 이들 주입으로부터의 데이터는 도 7a에 도시된다. 이들 데이터는 제 1 및 제 2 주입으로부터의 벤질아민(그것의 보다 낮은 농도에 기인하여, 짧은 피크로 확인가능한)이 제 1주입으로부터의 안식향산 피크(키가 큰 피크)에 앞선다는 것을 보여준다. 더욱이, 제 3주입으로부터의 벤질아민 피크는 제 1안식향산 피크와 거의 일치한다. 이와 같이, 이 실험은 샘플 피크가 그들이 채널로 들어가는 순서와 동일한 순서로 모세관 채널을 나오지 않을 수도 있게 되는, 전기영동 바이어스의 영향을 도시하고 있다. 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 이와 같은 분리는 대체로 단일 샘플의 특성화(characterization)를 상당히 방해하고, 또는 보다 나쁘게는, 이전 또는 이후에 도입된 샘플들과 혼합되게 한다.
두 번째 실험에서는, 모세관을 저염 완충제로 채웠다. 샘플은 8 kV에서 제 1 도입/주입 고염 완충제에 의해 모세관으로 주입되었다(제 1스페이서 영역(1)). 그 다음으로 8 kV에서 고염 충진제에 샘플의 주입이 뒤따르고, 또 그 다음으로 8 kV에서 고염 충진제에 샘플의 제 2주입이 뒤따랐다(제 1스페이서 영역(2)). 세 개의 샘플이 이와 같은 방법으로 주입되었고, 30 kV에서 저염 완충제의 주입에 의해 분리 이격되었다. 도 7b에 도시된 바와 같이, 샘플에 포함된 모든 화합물은 동일한 샘플 플러그 내의 모세관 채널을 통하여 강제로 동반-이동되고, 각각의 주입으로부터의 단일 피크로 표시된다. 이것은 전기영동 활동에 관계없이 샘플 등록을 설명한다.
샘플의 크기에 비하여 샘플 사이의 저염 스페이서 플러그의 크기를 줄임으로써, 각 샘플 주입의 구성요소의 부분적 분석이 수행될 수 있다. 이것은, 이전 또는 이후에 주입된 샘플과의 혼합없이 동전기적 펌핑 동안에 샘플의 약간의 분리가 요구되는 곳에서 유용할 수 있다. 이는 30 kV에서 보다는 8 kV에서 저염 스페이서 플러그를 주입함으로써 이루어진다. 이 실예로부터의 데이터가 도 7c에 도시된다.
실예 2 - 전기적 피펫터를 통한 미량 유체 시스템 기판으로의 대상재료의 이동
도 9a 내지 9c는 대상재료, 즉 샘플을 상술한 바와 같은 전기적 피펫터를 통하여 미량 유체 시스템으로 도입하는 실험적 테스트 결과를 도시하고 있다. 샘플은 pH 7.4의 인산염 완충 염류 용액(phosphate buffered saline solution) 내의 로다민B(rhodamine B)이다. 높은 이온 농도("고염") 완충제도 물론 pH 7.4의 인산염 완충 염류 용액으로부터 형성하였다. 낮은 이온 농도("저염") 완충제는 pH 8.6의 5 mM Na 붕산염 용액으로부터 형성하였다.
테스트에서 형광성의 로다민 B를 함유한 대상재료 영역을 주기적으로 미량 유체 시스템 기판에 결합된 전기적 피펫터의 모세관 채널로 주입하였다. 고염 및 저염 완충제 또한 상술한 바와 같이 대상재료 영역 사이에 주입하였다. 도 9a는 기판의 채널과의 그 결합부 근처의 모세관 채널을 따라서 모니터링된 로다민 B의형광성 세기를 시간에 대하여 도시한 것이다(또한, 도 9a 내지 9c 및 도 10의 형광성 세기 축의 숫자는 절대값 보다는 상대적 참조값을 위한 것임에 유의하여야 함). 주입 사이클 시간은 7초이고, 대상재료 영역을 전기적 피펫터를 통하여 이동시키는 전기장은 1000 Volts/㎝이다. 모세관 채널로부터의 빛을 모니터링하는 포토다이오드를 위한 집광시간은 10msec로 설정하였다. 도 9a의 도면으로부터, 광도 스파이크는 7초의 간격으로 나타나고, 이는 형광성 로다민 B의 주입 사이클 시간과 일치함이 명백하게 드러난다.
다른 실험에서, 동일한 완충제를 로다민 B 샘플과 함께 사용하였다. 모니터링 포인트는 전기적 피펫터에 연결된 기판의 채널 내에 있었다. 주입 사이클 시간은 13.1초로 설정하였고, 로다민 B를 포함한 용기와 도착 용기 사이의 전압은 -3000볼트로 설정하였다. 모니터링하는 포토다이오드 집광 시간은 400msec 였다. 도 9B에 도시된 바와 같이, 형광성 세기 스파이크는 로다민 B 주입 사이클 시간과 거의 일치한다.
세 번째 실험적 테스트의 결과가 도 9c에 도시된다. 이 실험에서는 전기적 피펫터를 기판으로부터 형성하였고 공기 마찰에 의해 성형하였다. 모니터링 포인트는 기판(및 평면 커버)에 형성된 모세관 채널을 따라가며 있다. 여기에서 샘플재료는 pH 7.4인 PBS 완충제 내의 100μM 로다민 B이다. pH 7.4인 PBS 고염 완충제 용액 및 pH 8.6인 5mM Na 붕산염의 저염 완충제 용액이 또한 사용되었다. 한편 형광성 세기의 주기적 스파이크가 전기적 피펫터로의 로다민 B의 주기적인 주입과 일치한다.
도 10은 본 발명에 따른 전기적 피펫터로의 다른 대상재료의 주기적 주입의 결과를 도시하고 있다. 이 실험에서 샘플은 pH 7.4인 인산염 완충 염류 용액 내의 1% DMSO를 구비한 100μM의 작은 분자 화합물이다. pH 7.4인 동일한 인산염 완충 염류 용액의 고염 완충제 및 pH 8.6인 5mM Na 붕산염의 저염 완충제도 또한 사용하였다. 전기적 피펫터를 통하여 대상재료 영역을 이동시키기 위하여 인가되는 전압은 -4000 볼트였고, 모세관 채널로부터의 빛을 모니터링하는 포토다이오드의 집광시간은 400msec로 설정되었다. 샘플은 상술한 바와 같이 전기적 피펫터로 주기적으로 주입되었다. 이전의 결과에서와 같이, 도 10은 작은 분자 화합물에 대하여 전기적 피펫터가 샘플을 고르게 이격된 시간(및 공간) 간격으로 이동시킨다는 점을 보여준다.
앞서 본 발명은 보다 명확한 이해를 돕기 위하여 실시예를 통하여 설명되었지만, 이 분야의 당업자라면 이와 같이 개시된 부분을 통하여 본 발명의 진정한 범위를 벗어나지 않은 다양한 변화를 모색할 수 있음이 명백함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어서, 이미 기술된 모든 기술들은 다양한 조합으로 사용이 가능하다. 이 출원에 인용된 모든 자료 및 특허문헌들은 각각의 개별적인 자료나 특허문헌이 개별적으로 표시되는 것과 같은 정도까지 모든 목적을 위해 그들 전체가 참고문헌으로 통합된다.
본 발명의 경우에, 미량 유체 시스템은 전달재료의 바람직하지 않은 변화없이 재료들을 효율적으로 이동시킬 수 있다. 본 발명은 화학, 생화학, 생물공학,분자 생물학 및 기타 분야에 있어서 폭넓은 적용가능성을 갖는, 미량 유체 시스템의 채널을 통과하는 재료이동에 대해 신속하고 직접으로 제어할 수 있는 고효율의 미량 유체 시스템을 제공하고자 하는 것이다.

Claims (12)

  1. 미량 유체 장치로서:
    내부에 배치된 적어도 제 1 의 미량 유체 채널을 가지는 바디; 및
    상기 바디로부터 연장하고 내부에 배치된 제 1 의 모세관 채널을 가지는 피펫터를 포함하며;
    상기 제 1 미량 유체 채널은 약 100 미크론 이하의 하나 이상의 횡단면 치수를 가지며, 상기 제 1 모세관 채널은 약 100 미크론 이하의 하나 이상의 횡단면 치수를 가지며 상기 제 1 미량 유체 채널에 제 1 단부가 유체적으로 연결되는 미량 유체 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 피펫터는 모세관 튜브를 포함하는 미량 유체 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 바디는 내부에 배치된 적어도 제 1 및 제 2 의 상호 연결된 미량 유체 채널을 포함하는 미량 유체 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 피펫터는 상기 바디의 적어도 일부로부터 형성되는 미량 유체 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 바디는 유리를 포함하는 미량 유체 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 바디는 폴리머 재료를 포함하는 미량 유체 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널은 약 1 내지 약 50 미크론의 횡단면 치수를 가지는 미량 유체 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 피펫터는 전기적 피펫터를 포함하는 미량 유체 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널은 약 10 내지 약 1000 미크론2의 단면적을 가지는 미량 유체 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널은 약 10 내지 약 100 미크론2의 단면적을 가지는 미량 유체 장치.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널은 약 30 미크론의 직경을 가지는 미량 유체 장치.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 바디는 내부에 배치된 3 이상의 상호교차 미량 유체채널을 포함하는 미량 유체 장치.
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