KR20030092073A - 구강 점막 등에서의 염증성 질환의 예방/치료제 - Google Patents

구강 점막 등에서의 염증성 질환의 예방/치료제 Download PDF

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KR20030092073A
KR20030092073A KR10-2003-7013506A KR20037013506A KR20030092073A KR 20030092073 A KR20030092073 A KR 20030092073A KR 20037013506 A KR20037013506 A KR 20037013506A KR 20030092073 A KR20030092073 A KR 20030092073A
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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

활성 성분으로서 화학식 I로 표현되는 술포디히드로아비에트산 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 구강, 인두 또는 후두 점막에서 염증성 질환의 예방 또는 치료제.
[화학식 I]

Description

구강 점막 등에서의 염증성 질환의 예방/치료제{PREVENTIVE/REMEDIAL AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASE IN ORAL-CAVITY MUCOSA AND THE LIKE}
구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환은 자기 면역과 같은 내인성 또는 다른 부위로부터의 영향을 포함하는 내적(internal) 또는 외적(external) 자극에 반응에 의한 염증이다. 구강, 인두 및 후두는 소화관 또는 호흡기의 입구이며, 많은 자극 및 상처에 민감하고, 많은 종류의 염증을 일으킨다.
구강, 인두 또는 후두의 점막에 있어서의 염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 스테로이드, 요오드, 항 박테리아제 및 비-스테로이드성 항-염제등이 사용되어 왔다.
한편, 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 염들은 산 분비 또는 펩신 분비등의 억제활성을 나타내며, 소화성 궤양(위궤양, 십이지장 궤양) 또는 위염의 예방 및 치료제로서 유용한 것으로 알려져 있다[일본 특허 공개 공보 A 58-77814, 일본 특허 공개 공보 A 63-165361 및 일본 특허 공개 공보 A 2-167258].
본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 술포디히드로아비에트산(sulfodehydroabietic acid) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다:
본 발명의 목적은 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 약제를 제공하는 것이며, 특히 구강, 인두 또는 후두의 점막에 약제를 직접 접촉시킴으로써 그 효과를 발휘하는 약제를 제공하는 것이다.
구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환용 신규한 치료제에 대한 연구동안, 본 발명자들은 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 또는 치료에서 우수한 효과를 발휘하는 것을 발견하여, 본 발명을 달성하였다.
본 발명을 수행하는 방법
즉, 본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 술포디히드로아비에트산(화학명: (+)-(1R, 4aS, 10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로-1,4a-디메틸-7-(1-메틸에틸)-6-술포-1-페난트렌카르복실산) 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다:
[화학식 I]
본 발명은 또한 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 또는 치료제의 제조에 있어서 상기 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 사람에게, 염증성 질환으로 통증이 있는 구강, 인두 또는 후두의 점막에 특히 직접 접촉하는 제제의 형태로 상기 지역에 투약하는 것을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 더욱 구체적으로 상기 질병이 구강 내 점막의 아프타(aphtha) 및/또는 궤양, 구내염, 아프타구내염(aphthous stomatitis) 및 인두염인 염증성 질환의 예방 또는 치료제, 상기 질병의 약제 제조에서의 용도, 및 상기 약제를 사용함으로써 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 또는 치료제의 활성성분으로서 사용되는 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염은 공지되어 있으며, 일본 특허 공개 공보 A 58-77814, 일본 특허 공개 공보 A 63-165361, 일본 특허 공개 공보 A 2-167258에 개시된 방법들 또는 그 유사한 방법들에 의해 제조된다.
화학식 I 의 술포디히드로아비에트산의 약리학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 알카리 금속(예를 들어, 소듐, 리튬, 포타슘 등)의 염, 알카리 토금속(예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등)의 염, 및 알루미늄같은 금속의 염을 포함한다. 이들 중, 바람직한 염은 술포디히드로아비에트산의 소듐 염, 특히 모노소듐염 또는 디소듐염이며, 가장 바람직하게는 술포디히드로아비에트산 모노소듐염이다.
술포디히드로아비에트산 모노소듐염은 그의 디소듐 염에 비해 흡습성이 적고 좀더 안정하다는 점에서 유리하다(일본 특허 공개 공보 A 63-165361). 게다가, 술포디히드로아비에트산 I 의 약리학적으로 허용가능한 염은 그의 수화물의 형태로도 존재할 수 있으며, 술포디히드로아비에트산 모노소듐 염의 수화물은 예를 들어 그의 펜타히드레이트, 즉, 술포디히드로아비에트산 모노소듐염 펜타히드레이트일 수 있다. 화학식 I 의 술포디히드로아비에트산의 모노소듐 염 펜타히드레이트(화학명: (+)-(1R, 4aS, 10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로-1,4a-디메틸-7-(1-메틸에틸)-6-술포-1-페난트렌카르복실산 6-소듐 염 펜타히드레이트)가 에카베트(Ecabet) 소듐(일반명)으로 알려져 있다.
본 발명의 활성성분인 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염은 구강등의 점막의 염증 환부에 흡착하여 효과를 발현한다. 그러므로, 본 약제는 효과상 매우 우수하다.
또한, 활성 성분인 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염은 부작용을 거의 나타내지 않으며, 그 안정성은 매우 우수하다.
본 발명의 활성 성분의 술포디히드로아비에트산 I 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염은 구강, 인두 또는 후두의 점막중 염증 환부에 장기간 직접 접촉하도록하기 위한 제제의 형태로 투약된다.
양치질제, 도찰제(예를 들어, 연고, 크림, 과립, 미세과립, 파우더), 부착포(예를 들어, 고약, 접착 테입), 스프레이, 정제(예를 들어, 구내정, 버칼(buccal), 구강내 붕괴제, 구강내 지속방출제)등의 공지된 제제가 알려져 있다.
구강, 인두 또는 후두의 염증의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 약제는 바람직하게는 이와 같은 투약 경로 및 상기 언급된 제제의 형태에 따라 투여된다.
상기 언급된 제제는 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
양치질제는 용액 또는 서스펜션이다. 양치질제에 사용되는 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 수성 매질(예를 들어 물), 서스펜션(예를 들어, 아카시아, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 히드록시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔), 계면활성제(예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노오레이트, 글리세린 모노스테아레이트), 비-수성 비히클(예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 식물유)등을 포함한다. 또한, 양치질제는 방부제(예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트), 방향제 및 /또는 착색제를 포함할 수 있다. 통상적인 방법에 따라 제조된 과립, 미세 과립 또는 분말이 투여 직전에 물에 용해 또는 서스펜션되어 양치질제로 사용될 수 있다.
연고는 플라스티베이스, 백색 바셀린, 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜(PG), 스테아릴 알콜, 스테아르 산, 밀납 등과 같은 공지의 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
구내정, 버칼, 구강내 붕괴제, 또는 구강내 지속방출제와 같은 정제는 결합제(예를 들어, 아카시아, 젤라틴, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈), 희석제(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 맨니톨, 옥수수 분말, 감자 분말, 칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트, 결정성 셀룰로오스), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르 산, 탈크, 무수 규산), 붕괴제(예를 들어, 옥수수 분말, 감자 분말, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 알긴 산), 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴술페이트) 등과 같은 부형제 또는 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
다른 제제 또한 공지의 부형제 등을 이용하는 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다.
본 약제의 활성성분인 화합물 I 또는 약리학적으로 허용가능한 그 염의 투여량은 투여의 경로, 환자의 나이, 또는 치료되어어져야 할 질병의 심각성에 따라 다양할 수 있으나, 성인에 대한 그 일일 투약량은 대개 약 10 mg 내지 300 mg/kg 의 범위, 바람직하게는 약 20 mg 내지 300 mg/kg 의 범위, 특히 50 mg 내지 200 mg/kg 의 범위이다.
본 발명의 명세서에서, 용어 "예방 또는 치료"는 통증과 같은 증상의 개선,악화의 억제, 재발 예방을 포함한다.
본 약제 및 그 효율은 하기 실험예 및 제제예를 통해 더욱 구체적으로 설명된다.
실험예 1
아프타성 구내염으로 5 내지 6 일동안 통증이 있던 한 여성(30 살):
에카베트 소듐(상표명 Gastrome: Tanabe Seiyaku) 66.7 %를 함유하는 과립을 환자의 환부에 직접 사용하였다. 사용의 5 시간후, 통증은 사라졌으며, 환부에 막이 형성되었다. 다음날 아프타는 치료되었다.
실험예 2
입술을 깨문뒤 궤양을 얻고, 궤양이 1 주일동안 사라지지 않은 한 남성(72 살):
에카베트 소듐(상표명 Gastrome: Tanabe Seiyaku) 66.7 %를 함유하는 과립을 직접 환자의 환부에 그날 정오에 사용하였다. 통증은 그날 밤에 사라졌으며, 다음날에 궤양은 치료되었다.
제제예 1
에카베트 소듐(700 g), D-맨니톨(252.7 g), 소듐 클로라이드 (20 g), 아스파탐( 5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (20 g)을 습식 과립기로 과립화하고, 그에 L-맨톨(0.3 g) 및 함수 실리콘 디옥사이드(2 g)을 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 과립을 수득하였다.
제제예 2
에카베트 소듐(700 g), D-맨니톨(255 g), 소듐 클로라이드 (20 g), 아스파탐( 5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (20 g)에 물을 첨가하고, 혼합물을 습식 과립기로 과립화하여 과립을 수득하였다.
제제예 3
에카베트 소듐(700 g), D-맨니톨(175 g), 소듐 클로라이드 (105 g), 및 마그네슘 스테아레이트 (20 g)를 혼합하여 파우더를 수득하였다.
제제예 4
에카베트 소듐(700 g), D-맨니톨(265.8 g), 소듐 클로라이드 (7 g), 아스파탐( 5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (20 g)을 습식 과립기로 과립화하고, 그에 L-맨톨(0.3 g) 및 함수 실리콘 디옥사이드(2 g)을 첨가하고, 혼합물을 혼합하고, 정제 기기로 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 5
에카베트 소듐(700 g), D-맨니톨(242.7 g), 포타슘 클로라이드 (30 g), 아스파탐(5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (20 g)을 습식 과립기로 과립화하고, 그에 L-맨톨(0.3 g) 및 함수 실리콘 디옥사이드(2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 혼합하여 과립을 수득하였다.
제제예 6
제제예 1 에서 수득된 제제(1.5 g)을 물(100 ml)에 서스펜션하여 양치질제를 수득하였다.
제제예 7 내지 9
표 1 의 성분들을 각각 갖는 매크로골(macrogoal) 연고를 하기 방법에 따라 제조하였다.
(1) PEG 400(Nippon Soda Co., Ltd.) 및 PEG 4000(Sanyo Chemical Ind.)을 6 대 4 의 비율로 준비하여, 각각을 약 70 ℃로 가열하였다.
(2) 다음, 표 1 에 나타난 양으로 에카베트 소듐을 (1)에서 제조된 PEG 400에 첨가하였다.
(3) 그후, PEG 4000 을 표 1 에 나타난 양으로 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 가온하면서 울트라믹서기로 교반하였다.
(4) 또한, 혼합물을 계속 교반하면서, 점차적으로 상온으로 냉각하여 매크로 골 연고를 수득하였다.
제제 번호 7 8 9
성분(g) 에카베트 소듐 2 6 10
PEG 400 58.8 56.4 54
PEG 4000 39.2 37.6 36
제제예 10 내지 11
표 2 의 성분을 각각 포함하는 크림을 하기 방법으로 제조하였다.
(1) 프로필렌 글리콜을 70 ~ 80 ℃ 로 미리 가열하였다. 여기에 에카베트 소듐을 첨가하고, 그 혼합물을 잘 반죽하였다.
(2) 다음으로, (1)에서 제조된 혼합물에 75 ℃로 미리 가온된 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 물을 첨가하였다.
(3) (2)에서 제조된 혼합물에 미리 75 ℃로 가온된 스테아릴 알콜, 백색 바셀린, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 및 글리세릴모노스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 75 ℃로 가온하면서 울트라믹서기로 교반하였다.
(4) 혼합물을 계속 교반하고, 점차적으로 상온으로 냉각하여 크림을 수득하였다.
제제 번호 10 11
성분(g) 에카베트 소듐 2 6
프로필렌 글리콜 12 12
스테아릴 알콜 20 20
백색 바셀린 25 25
폴리옥시에틸렌(60) 수소화 캐스터 오일 4 4
글리세릴 모노스테아레이트 1 1
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.1 0.1
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.1 0.1
물 35.1 31.8
제제예 12 내지 13
표 3 의 성분을 각각 갖는 FAPG 염기는 하기의 방법에 따라 제조되었다.
(1) 스테아릴 알콜 및 스테아르 산을 미리 80 내지 85 ℃로 가열하였다.
(2) 다음으로, 에카베트 소듐을 PG 에 첨가하였고, 혼합물을 75 ℃로 가온하여 용해하였다.
(3) 그후, (1) 에서 제조된 가온된 혼합물과 (2) 에서 제조된 혼합물을 혼합하고, 그 혼합물을 75 ℃ 에서 가온하면서 울트라 믹서기로 교반하였다.
(4) 혼합물을 계속 교반하면서, 빠르게 상온으로 냉각하여 FAPG 염기를 수득하였다.
제제 번호 12 13
성분(g) 에카베트 소듐 2 6
스테아릴 알콜 25 25
스테아르 산 5 5
프로필렌 글리콜 68 64
제조예 14 내지 15
표 4 의 성분들을 각각 가지는 바셀린 연고는 하기 방법으로 제조되었다.
(1) 스테아릴 알콜 및 밀납를 혼합하고, 약 70 ~ 80 ℃에서 미리 가온하였다.
(2) 그 후, 에카베트 소듐을 (1)에서 제조된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 용해하고, 약 70 내지 80 ℃로 유지하였다.
(3) 약 70 ~ 80 ℃ 에서 미리 가온된 백색 바셀린을 (2) 에서 제조된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 가온하면서 울트라믹서로 교반하였다.
(4) 혼합물을 계속 교반하면서, 상온으로 냉각하여 바셀린 연고를 수득하였다.
제조 번호 14 15
성분(g) 에카베트 소듐 2 6
밀납 8 8
스테아릴 알콜 3 3
백색 바셀린 87 83
상기 결과에서 명확하듯이, 바셀린 연고는 쉽게 제조될 수 있다.
제제예 16 내지 17
표 5 의 성분을 각각 포함하는 연화제 기재 크림을 다음 방법으로 제조하였다.
(1) 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알콜, 세타놀, 액체 파라핀, 폴리옥실 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 정제수를 각각 미리 70 ~ 80 ℃로 가온하였다.
(2) 다음으로, 에카베트 소듐을 프로필렌 글리콜에 첨가하고, 혼합물을 70 ~ 80 ℃로 가온하여 용해하였다.
(3) 그후, 프로필렌 글리콜, 및 (2) 에서 제조된 혼합물을 제외한 각 성분을 혼합하고, 혼합물을 75 ℃로 가온하면서 울트라믹서로 교반하였다.
(4) 혼합물을 계속 교반하면서, 상온으로 점차 냉각하여 연화제 기재 크림을 수득하였다.
제제 번호 16 17
성분(g) 에카베트 소듐 2 6
스테아릴 알콜 6 6
세타놀 4 4
프로필렌 글리콜 30 30
액체 파라핀 3 3
폴리옥실 스테아레이트 40 5 5
소르비탄 세스퀴올레에이트 2 2
정제수 48 44
본 발명의 활성 성분인 술포디히드로아비에트산 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염은 구강, 인두 또는 후두의 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (10)

  1. 활성 성분으로 화학식 I 로 표현되는 술포디히드로아비에트산 (sulfodehydroabietic acid) 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환의 예방 또는 치료제:
    [화학식 I]
  2. 제 1 항에 있어서, 염증성 질환이 구강의 점막에서의 질환인 예방 또는 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 염증성 질환이 구강의 점막에서의 아프타(aphtha) 및/또는 궤양인 예방 또는 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서, 염증성 질환이 구내염인 예방 또는 치료제.
  5. 제 1 항에 있어서, 염증성 질환이 아프타 구내염(aphthous stomatitis)인 예방 또는 치료제.
  6. 제 1 항에 있어서, 염증성 질환이 인두염인 예방 또는 치료제.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염이 모노소듐염인 예방 또는 치료제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제제가 양치질제, 도찰제, 부착포, 스프레이, 구내정 또는 버칼(buccal)인 예방 또는 치료제.
  9. 구강, 인두 또는 후두의 점막에서의 염증성 질환 예방 또는 치료제의 제조에서의 활성성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도:
    [화학식 I]
  10. 화학식 I의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 구강, 인두 또는후두의 점막에서의 염증성 질환으로 통증이 있는 환자에게 유효한 양으로 상기 부위에 투약하는 것을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법:
    [화학식 I]
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