JP3284206B2 - アズロイルアミノ酸誘導体 - Google Patents
アズロイルアミノ酸誘導体Info
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- acid
- acid derivative
- amino acid
- azuloylamino
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、主として抗炎症作用、
抗潰瘍作用及びヘリコバクテリウム属に対する抗菌活性
を有する有用なアズロイルアミノ酸誘導体または薬学的
に許容されるその塩類に関する。また、本発明は、当該
誘導体または薬学的に許容されるその塩類を有効成分と
する胃粘膜保護剤に関する。
抗潰瘍作用及びヘリコバクテリウム属に対する抗菌活性
を有する有用なアズロイルアミノ酸誘導体または薬学的
に許容されるその塩類に関する。また、本発明は、当該
誘導体または薬学的に許容されるその塩類を有効成分と
する胃粘膜保護剤に関する。
【0002】
【従来の技術】南ヨーロッパ原産キク科植物のカミツレ
は古くから民間薬として胃腸薬、風邪薬、目薬、浴用
剤、喘息、湿疹等のアレルギー疾患の治癒に用いられて
いる。カミツレの有効成分は水に不溶な濃青色の油状物
質で、カマアズレンと呼ばれる五員環と七員環の縮合環
からなる非ベンゼン系芳香族化合物である。薬理学的研
究によってカマアズレンおよびその類縁化合物のグアイ
アズレンは消炎、抗アレルギーおよび組織再生作用があ
ることが明かにされている。この点に注目してある種の
アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品
として市販されている。
は古くから民間薬として胃腸薬、風邪薬、目薬、浴用
剤、喘息、湿疹等のアレルギー疾患の治癒に用いられて
いる。カミツレの有効成分は水に不溶な濃青色の油状物
質で、カマアズレンと呼ばれる五員環と七員環の縮合環
からなる非ベンゼン系芳香族化合物である。薬理学的研
究によってカマアズレンおよびその類縁化合物のグアイ
アズレンは消炎、抗アレルギーおよび組織再生作用があ
ることが明かにされている。この点に注目してある種の
アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品
として市販されている。
【0003】一方、ヘリコバクテリウム属、特にヘリコ
バクテリウム ピロリは胃腺基底部に棲息する嫌気性の
細菌で、その増殖により胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍を
引き起こすことが知られている。治療薬としては弱い抗
菌活性を持つビスマス製剤が市販されている。
バクテリウム ピロリは胃腺基底部に棲息する嫌気性の
細菌で、その増殖により胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍を
引き起こすことが知られている。治療薬としては弱い抗
菌活性を持つビスマス製剤が市販されている。
【0004】消化性潰瘍は攻撃因子である胃液の強力な
消化力と胃・十二指腸壁での防御因子との間のバランス
が何かの原因で損われた時に発生する。従って、消化性
潰瘍治療薬としてはヒスタミンH2受容体拮抗薬などの
攻撃因子(酸、ペプシン)抑制薬や、作用機序は十分明
らかにされてはいないが、各種防御因子賦活薬、いわゆ
る粘膜保護薬が用いられてきた。しかしながら、胃酸分
泌抑制薬はその治療効果は十分に認められているが、投
薬休止時の再燃再発が問題となっているし、長期間胃酸
の分泌を停止させた場合のヒトの安全性については、ま
だ十分な成績が得られていない。また、胃粘膜保護薬に
ついては胃酸分泌抑制薬に匹敵する有効な薬物は存在し
ない。
消化力と胃・十二指腸壁での防御因子との間のバランス
が何かの原因で損われた時に発生する。従って、消化性
潰瘍治療薬としてはヒスタミンH2受容体拮抗薬などの
攻撃因子(酸、ペプシン)抑制薬や、作用機序は十分明
らかにされてはいないが、各種防御因子賦活薬、いわゆ
る粘膜保護薬が用いられてきた。しかしながら、胃酸分
泌抑制薬はその治療効果は十分に認められているが、投
薬休止時の再燃再発が問題となっているし、長期間胃酸
の分泌を停止させた場合のヒトの安全性については、ま
だ十分な成績が得られていない。また、胃粘膜保護薬に
ついては胃酸分泌抑制薬に匹敵する有効な薬物は存在し
ない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アズロイル
アミノ酸誘導体およびその塩類を有効成分とする胃粘膜
保護剤を提供することを目的とする。詳しくは、本発明
は、アズロイルアミノ酸誘導体およびその塩類によるヘ
リコバクテリウム属の感染、増殖に因る胃炎および胃潰
瘍、十二指腸潰瘍に対する顕著な抗菌活性と潰瘍面に存
在する蛋白成分と結合して傷害部位を保護する作用を兼
備し、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治癒を促進する胃
粘膜保護剤を提供することを目的とする。
アミノ酸誘導体およびその塩類を有効成分とする胃粘膜
保護剤を提供することを目的とする。詳しくは、本発明
は、アズロイルアミノ酸誘導体およびその塩類によるヘ
リコバクテリウム属の感染、増殖に因る胃炎および胃潰
瘍、十二指腸潰瘍に対する顕著な抗菌活性と潰瘍面に存
在する蛋白成分と結合して傷害部位を保護する作用を兼
備し、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治癒を促進する胃
粘膜保護剤を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明に係る胃粘膜保護
剤は、式(1):
剤は、式(1):
【化3】 (式中、R1はアミノ酸残基を表し、R2は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す)で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体またはその薬学的に許容される塩類を有効成
分として含む。即ち、式(1)で表されるアズロイルア
ミノ酸誘導体は、アズレン骨格に置換したカルボン酸基
とアミノ酸のアミノ基がアミド結合により結合した構造
を有する。
たは低級アルキル基を表す)で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体またはその薬学的に許容される塩類を有効成
分として含む。即ち、式(1)で表されるアズロイルア
ミノ酸誘導体は、アズレン骨格に置換したカルボン酸基
とアミノ酸のアミノ基がアミド結合により結合した構造
を有する。
【0007】本発明において、R1に係るアミノ酸残基
として用いることができるアミノ酸は特に特定されるも
のではなく、例えば、アラニン、グルタミン酸、グリシ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラ
ギン酸、バリン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルア
ラニン、チロシン、トリプトファン等である。またR2
として好ましいのはメチル基、エチル基、プロキル基の
低級アルキル基であり、特に好ましいのはメチル基であ
る。
として用いることができるアミノ酸は特に特定されるも
のではなく、例えば、アラニン、グルタミン酸、グリシ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラ
ギン酸、バリン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルア
ラニン、チロシン、トリプトファン等である。またR2
として好ましいのはメチル基、エチル基、プロキル基の
低級アルキル基であり、特に好ましいのはメチル基であ
る。
【0008】本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は、1
位及び4位に各々上記に定義されるR1およびR2を有
し、これにより全体として優れた安定性を有し、そのあ
るものはきわめて良好な水溶性を有している。また、当
該アズロイルアミノ酸誘導体は全体として胃粘膜保護作
用を有する。
位及び4位に各々上記に定義されるR1およびR2を有
し、これにより全体として優れた安定性を有し、そのあ
るものはきわめて良好な水溶性を有している。また、当
該アズロイルアミノ酸誘導体は全体として胃粘膜保護作
用を有する。
【0009】本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は以下
の方法により合成することができる。
の方法により合成することができる。
【0010】公知の方法(Liebigs Ann.C
hem.,Bd.606,p90−p99,1957、
J.Org.Chem.,Vol.41,No.10,
p1822−p1828,1976)によりアズレンか
ら4位にアルキル基を導入し、続いて1位にカルボキシ
ル基を導入して4−アルキルアズレン−1−カルボン酸
を得る。この4−アルキルアズレン−1−カルボン酸と
各種アミノ酸のエステル誘導体とを通常の方法により縮
合して、4−アルキルアズレン−1−カルボン酸のアミ
ド誘導体を得る。即ち、4−アルキルアズレン−1−カ
ルボン酸及び当量のアミノ酸のアルキルエステル或いは
その塩酸塩を塩化メチレン等のアプロティック溶媒に溶
解し、塩酸塩の場合にはトリエチルアミン等の有機塩基
を加え、遊離のアミノ酸のアルキルエステルとしたの
ち、水溶性カルボジイミドを−20℃から50℃、好ま
しくは0℃から室温で添加し、縮合する。反応終了後、
反応液を通常の方法により精製し、アズロイルアミノ酸
のエステル誘導体を得る。続いて、このエステルがt−
ブチル基の場合には、トリフルオロ酢酸を加えて、t−
ブチル基を除去し、トリフルオロ酢酸を減圧留去したの
ち、高速液体クロマトグラフィーで精製する。メチル基
やエチル基の場合には、アルコール中、水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム水溶液を加えて、エステル加水分解
を行い、反応液を酸性にした後、通常の方法により酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化する。
hem.,Bd.606,p90−p99,1957、
J.Org.Chem.,Vol.41,No.10,
p1822−p1828,1976)によりアズレンか
ら4位にアルキル基を導入し、続いて1位にカルボキシ
ル基を導入して4−アルキルアズレン−1−カルボン酸
を得る。この4−アルキルアズレン−1−カルボン酸と
各種アミノ酸のエステル誘導体とを通常の方法により縮
合して、4−アルキルアズレン−1−カルボン酸のアミ
ド誘導体を得る。即ち、4−アルキルアズレン−1−カ
ルボン酸及び当量のアミノ酸のアルキルエステル或いは
その塩酸塩を塩化メチレン等のアプロティック溶媒に溶
解し、塩酸塩の場合にはトリエチルアミン等の有機塩基
を加え、遊離のアミノ酸のアルキルエステルとしたの
ち、水溶性カルボジイミドを−20℃から50℃、好ま
しくは0℃から室温で添加し、縮合する。反応終了後、
反応液を通常の方法により精製し、アズロイルアミノ酸
のエステル誘導体を得る。続いて、このエステルがt−
ブチル基の場合には、トリフルオロ酢酸を加えて、t−
ブチル基を除去し、トリフルオロ酢酸を減圧留去したの
ち、高速液体クロマトグラフィーで精製する。メチル基
やエチル基の場合には、アルコール中、水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム水溶液を加えて、エステル加水分解
を行い、反応液を酸性にした後、通常の方法により酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化する。
【0011】以上のようにして得られたアズロイルアミ
ノ酸誘導体を薬学的に許容される塩類に変換することは
当業者の慣用技術で行うことができ、そのような例とし
てはナトリウム塩やカリウム塩等が挙げられる。
ノ酸誘導体を薬学的に許容される塩類に変換することは
当業者の慣用技術で行うことができ、そのような例とし
てはナトリウム塩やカリウム塩等が挙げられる。
【0012】式(1)のアズロイルアミノ酸誘導体は、
胃粘膜保護作用と胃腺基底部に棲息する有害細菌ヘリコ
バクテリウム ピロリに対する抗菌作用を兼備し、しか
も優れた安定性と安全性を有している。従って、胃炎、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の患者の治療のために有用であ
る。さらに抗炎症作用により、咽頭炎、へん桃炎、口内
炎、口腔創傷等の治療にも有用である。
胃粘膜保護作用と胃腺基底部に棲息する有害細菌ヘリコ
バクテリウム ピロリに対する抗菌作用を兼備し、しか
も優れた安定性と安全性を有している。従って、胃炎、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の患者の治療のために有用であ
る。さらに抗炎症作用により、咽頭炎、へん桃炎、口内
炎、口腔創傷等の治療にも有用である。
【0013】式(1)のアズロイルアミノ酸誘導体は、
単独で、または製剤用の担体もしくは助剤とともに、上
記患者に投与することができる。投与経路は特に制限さ
れないが、好ましい投与経路は一般に経口投与である。
経口投与には、慣用方法により、粉末剤、細粒剤、錠
剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ等の剤形にする
ことができる。これらの製剤に使用する製剤用の助剤や
担体は製剤分野で周知である。
単独で、または製剤用の担体もしくは助剤とともに、上
記患者に投与することができる。投与経路は特に制限さ
れないが、好ましい投与経路は一般に経口投与である。
経口投与には、慣用方法により、粉末剤、細粒剤、錠
剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ等の剤形にする
ことができる。これらの製剤に使用する製剤用の助剤や
担体は製剤分野で周知である。
【0014】アズレン誘導体の安全性に関しては、グア
イアズレンスルホン酸ナトリウムが1960年から市販
されており、安全面で極めて高い評価が与えられてい
る。式(1)のアズロイルアミノ酸誘導体においても、
構造の類似性からみて安全性に問題はなく、このことは
後述の実施例においても確認された。従って、胃炎、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療のための投与量は、患者の
症状、年齢、反応に応じて医師が適宜決定することがで
きる。例えば、成人に対する1回の投与において、1〜
100mgのアズロイルアミノ酸誘導体を含む細粒剤あ
るいは錠剤を服用することができる。
イアズレンスルホン酸ナトリウムが1960年から市販
されており、安全面で極めて高い評価が与えられてい
る。式(1)のアズロイルアミノ酸誘導体においても、
構造の類似性からみて安全性に問題はなく、このことは
後述の実施例においても確認された。従って、胃炎、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療のための投与量は、患者の
症状、年齢、反応に応じて医師が適宜決定することがで
きる。例えば、成人に対する1回の投与において、1〜
100mgのアズロイルアミノ酸誘導体を含む細粒剤あ
るいは錠剤を服用することができる。
【0015】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。
する。
【0016】実施例1 N−(4−メチル−1−アズロ
イル)グルタミン酸(化合物1)の製造 グルタミン酸ジ−t−ブチルエステル塩酸塩(500m
g)、4−メチル−1−アズレンカルボン酸(310m
g)及び水溶性カルボジイミド(320mg)を塩化メ
チレン(20ml)に加え、トリエチルアミン(190
mg)を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、10%クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、43
0mgのアミド体を得た。当該アミド体をトリフルオロ
酢酸(1ml)に溶解して1時間撹拌した。反応液を濃
縮し、HPLCにより精製し、上記目的化合物を250
mg得た。
イル)グルタミン酸(化合物1)の製造 グルタミン酸ジ−t−ブチルエステル塩酸塩(500m
g)、4−メチル−1−アズレンカルボン酸(310m
g)及び水溶性カルボジイミド(320mg)を塩化メ
チレン(20ml)に加え、トリエチルアミン(190
mg)を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、10%クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、43
0mgのアミド体を得た。当該アミド体をトリフルオロ
酢酸(1ml)に溶解して1時間撹拌した。反応液を濃
縮し、HPLCにより精製し、上記目的化合物を250
mg得た。
【0017】実施例2 N−(4−メチル−1−アズロ
イル)アラニン(化合物2)の製造 アラニンメチルエステル(270mg)、4−メチル−
1−アズレンカルボン酸(500mg)を塩化メチレン
(10ml)に溶解し、水溶性カルボジイミド(500
mg)を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、10%クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、22
0mgのアミド体を得た。当該アミド体(200mg)
をエタノール(10ml)に溶解し、1N−NaOH水
溶液(5ml)を添加し、80℃で1時間反応した。当
該反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、赤紫色の上記
目的化合物を120mg得た。
イル)アラニン(化合物2)の製造 アラニンメチルエステル(270mg)、4−メチル−
1−アズレンカルボン酸(500mg)を塩化メチレン
(10ml)に溶解し、水溶性カルボジイミド(500
mg)を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、10%クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、22
0mgのアミド体を得た。当該アミド体(200mg)
をエタノール(10ml)に溶解し、1N−NaOH水
溶液(5ml)を添加し、80℃で1時間反応した。当
該反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、赤紫色の上記
目的化合物を120mg得た。
【0018】実施例3 N−(4−メチル−1−アズロ
イル)フェニルアラニン(化合物3)の製造 フェニルアラニンエチルエステル(570mg)、4−
メチル−1−アズレンカルボン酸(500mg)から、
同様にしてアミド体(430mg)を得、続いてアミド
体(400mg)を室温下、加水分解(4時間)して、
上記化合物(330mg)を得た。
イル)フェニルアラニン(化合物3)の製造 フェニルアラニンエチルエステル(570mg)、4−
メチル−1−アズレンカルボン酸(500mg)から、
同様にしてアミド体(430mg)を得、続いてアミド
体(400mg)を室温下、加水分解(4時間)して、
上記化合物(330mg)を得た。
【0019】実施例4 N−(4−メチル−1−アズロ
イル)ロイシン(化合物4)の製造 ロイシンメチルエステル塩酸塩(640mg)、4−メ
チル−1−アズレンカルボン酸(500mg)およびト
リエチルアミン(350mg)から、同様にしてアミド
体(330mg)を得、続いてアミド体(430mg)
を室温下、加水分解(4時間)して、上記化合物(38
0mg)を得た。
イル)ロイシン(化合物4)の製造 ロイシンメチルエステル塩酸塩(640mg)、4−メ
チル−1−アズレンカルボン酸(500mg)およびト
リエチルアミン(350mg)から、同様にしてアミド
体(330mg)を得、続いてアミド体(430mg)
を室温下、加水分解(4時間)して、上記化合物(38
0mg)を得た。
【0020】上記実施例1から実施例4で得られた式
(1)のアズロイルアミノ酸誘導体を第1表に示す。
(1)のアズロイルアミノ酸誘導体を第1表に示す。
【0021】
【表1】
【0022】 試験例1 塩酸エタノール潰瘍に対する作用 Sprague−Dawley(SD)系雄性ラット
(体重:195〜220g)を24時間絶食して使用し
た。被験薬3、10、30mg/kgを5ml/kgの
割合で経口投与し、30分後に150mM塩酸・60%
エタノール溶液を1.3ml/body経口投与した。
60分後エーテル麻酔下に胃を摘出し、2%ホルマリン
溶液10mlを注入して胃を膨満させた後、さらに2%
ホルマリン溶液中に約15分間浸して胃壁の内外を固定
した。胃を大弩に沿って切開し、胃粘膜に生じた損傷の
長さの総和(mm)を実体顕微鏡下(x10)で測定し
た。
(体重:195〜220g)を24時間絶食して使用し
た。被験薬3、10、30mg/kgを5ml/kgの
割合で経口投与し、30分後に150mM塩酸・60%
エタノール溶液を1.3ml/body経口投与した。
60分後エーテル麻酔下に胃を摘出し、2%ホルマリン
溶液10mlを注入して胃を膨満させた後、さらに2%
ホルマリン溶液中に約15分間浸して胃壁の内外を固定
した。胃を大弩に沿って切開し、胃粘膜に生じた損傷の
長さの総和(mm)を実体顕微鏡下(x10)で測定し
た。
【0023】尚、被験薬である化合物1は0.5%CM
C(カルボキシメチルセルロース)溶液で懸濁、化合物
2は一滴のtween80で湿潤した後、精製水で懸濁
して、経口投与した。コントロールにはtween80
(一滴)+精製水を経口投与した。また、マーズレン−
Sは一滴のtween80で湿潤した後、生理食塩水で
懸濁して、経口投与した。結果を第2表に示す。
C(カルボキシメチルセルロース)溶液で懸濁、化合物
2は一滴のtween80で湿潤した後、精製水で懸濁
して、経口投与した。コントロールにはtween80
(一滴)+精製水を経口投与した。また、マーズレン−
Sは一滴のtween80で湿潤した後、生理食塩水で
懸濁して、経口投与した。結果を第2表に示す。
【0024】
【表2】
【0025】塩酸エタノールにより惹起される胃粘膜傷
害に対して化合物1及び化合物2は用量依存的に抑制
し、30mg/kg,p.o.ではいずれも有意に胃粘
膜傷害を抑制した。特に、化合物2は3〜30mg/k
gで強い抑制効果を示した。しかしながら、マーズレン
−S(アズレンスルホン酸ナトリウム・L−グルタミン
(寿製薬株式会社製))はいずれの用量においても塩酸
−エタノールによる胃粘膜傷害を抑制しなかった。
害に対して化合物1及び化合物2は用量依存的に抑制
し、30mg/kg,p.o.ではいずれも有意に胃粘
膜傷害を抑制した。特に、化合物2は3〜30mg/k
gで強い抑制効果を示した。しかしながら、マーズレン
−S(アズレンスルホン酸ナトリウム・L−グルタミン
(寿製薬株式会社製))はいずれの用量においても塩酸
−エタノールによる胃粘膜傷害を抑制しなかった。
【0026】 試験例2 水浸拘束ストレス滑瘍に対する作用 SD系雄性ラット(体重:260〜290g)を24時
間絶食して使用した。被験薬を実施例5と同様に調整し
て10、30mg/kgを経口投与し、30分後にラッ
トをステンレス製ストレスケージに入れ、22℃の恒温
水槽に胸部剣状突起まで垂直に浸した。5時間後、エー
テル麻酔下に尾静脈より1%エバンスブルー溶液を1.
2ml/body注入し、その約5分後、胃を摘出し
た。胃粘膜損傷の測定は実施例5と同様に行った。結果
を第3表に示す。
間絶食して使用した。被験薬を実施例5と同様に調整し
て10、30mg/kgを経口投与し、30分後にラッ
トをステンレス製ストレスケージに入れ、22℃の恒温
水槽に胸部剣状突起まで垂直に浸した。5時間後、エー
テル麻酔下に尾静脈より1%エバンスブルー溶液を1.
2ml/body注入し、その約5分後、胃を摘出し
た。胃粘膜損傷の測定は実施例5と同様に行った。結果
を第3表に示す。
【0027】
【表3】
【0028】5時間の水浸拘束を負荷することにより生
じる胃粘膜傷害に対して、化合物1及び化合物2は、抑
制傾向を示した。
じる胃粘膜傷害に対して、化合物1及び化合物2は、抑
制傾向を示した。
【0029】試験例3 ヘリコバクター ピロリ(He
lycobacter pylori)に対する抗菌作
用 ヘリコバクター ピロリ(Helycobacter
pylori)はスキロ培地(ニッケン生物医学研究所
製)上で増殖させ、スタフィロコッカス アウレウス
ヘモリティクス(Staphylococcus au
reus haemolyticus)、スタフィロコ
ッカス ヘモリティクス(Staphylococcu
s haemolyticus)、エスシェリア コラ
イ(Escheria coli)、およびバクテリウ
ム プロテウス ブルガリス(Bacterium p
roteus vulgaris)はTSA培地(トリ
プシン ダイズ培地)を用いて抗菌性試験を行った。菌
液の濃度は、107〜108細胞/mlとし、抗菌試験
用プレート(32×24.5cm)に注ぎ、コンラージ
棒で培地全面によく拡げた後、余分な菌液を滅菌パスツ
ールピペットで吸取った。培地表面をクリーンベンチ内
で乾燥させてから、20μlの被験液を載せたディスク
を培地表面にのせ、24時間後ディスクの周辺に形成さ
れる阻止円の大きさを測定し、抗菌作用の有無を判断し
た。被験液の濃度は、0.1、0.25、0.5、1.
0および2.0とした。その結果、0.25mg/ml
以下では殺菌効果がなかったが0.5mg/ml以上で
は、式(1)のアズロイルアミノ酸誘導体は殺菌効果を
示した。
lycobacter pylori)に対する抗菌作
用 ヘリコバクター ピロリ(Helycobacter
pylori)はスキロ培地(ニッケン生物医学研究所
製)上で増殖させ、スタフィロコッカス アウレウス
ヘモリティクス(Staphylococcus au
reus haemolyticus)、スタフィロコ
ッカス ヘモリティクス(Staphylococcu
s haemolyticus)、エスシェリア コラ
イ(Escheria coli)、およびバクテリウ
ム プロテウス ブルガリス(Bacterium p
roteus vulgaris)はTSA培地(トリ
プシン ダイズ培地)を用いて抗菌性試験を行った。菌
液の濃度は、107〜108細胞/mlとし、抗菌試験
用プレート(32×24.5cm)に注ぎ、コンラージ
棒で培地全面によく拡げた後、余分な菌液を滅菌パスツ
ールピペットで吸取った。培地表面をクリーンベンチ内
で乾燥させてから、20μlの被験液を載せたディスク
を培地表面にのせ、24時間後ディスクの周辺に形成さ
れる阻止円の大きさを測定し、抗菌作用の有無を判断し
た。被験液の濃度は、0.1、0.25、0.5、1.
0および2.0とした。その結果、0.25mg/ml
以下では殺菌効果がなかったが0.5mg/ml以上で
は、式(1)のアズロイルアミノ酸誘導体は殺菌効果を
示した。
【0030】試験例4 安全性試験 本発明のアズロイルアミノ酸誘導体の安全性を確認する
ため、化合物1及び化合物2を用いて次の各試験を行っ
た。
ため、化合物1及び化合物2を用いて次の各試験を行っ
た。
【0031】(1)急性毒性 ICR雄性マウスに経口投与(1500および2000
mg/kg)を1回行い、その後1週間症状を観察し、
剖検した結果、以下のような成績が得られた。 1)投与後の一般状態に何ら異常は認められなかった。 2)剖検所見としては、肝臓の小葉像明瞭化および白斑
が認められたが用量相関は認められなかった。 3)LD50値は経口投与において>2000mg/k
gとなった。 以上のことから、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は
急性毒性に関して問題ないものと判断した。
mg/kg)を1回行い、その後1週間症状を観察し、
剖検した結果、以下のような成績が得られた。 1)投与後の一般状態に何ら異常は認められなかった。 2)剖検所見としては、肝臓の小葉像明瞭化および白斑
が認められたが用量相関は認められなかった。 3)LD50値は経口投与において>2000mg/k
gとなった。 以上のことから、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は
急性毒性に関して問題ないものと判断した。
【0032】(2)変異原性試験 250〜2500μg/プレートの用量域で、エイムス
/サルモネラ変異原性試験を直接法によりおこなった
が、サルモネラ ティフィムリウム TA97,TA9
8,TA100およびTA102のいずれの株において
も突然変異原性は認められなかった。また、スプラグイ
−ダウレイ(Sprague−Dawley)系雄性ラ
ットの肝ミクロソーム画分(S−9)を用いた代謝活性
化によっても、500〜5000μg/プレートの用量
域で本被験物質に突然変異原性は検出されなかった。以
上の結果、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は変異原
性試験において陰性と認められた。
/サルモネラ変異原性試験を直接法によりおこなった
が、サルモネラ ティフィムリウム TA97,TA9
8,TA100およびTA102のいずれの株において
も突然変異原性は認められなかった。また、スプラグイ
−ダウレイ(Sprague−Dawley)系雄性ラ
ットの肝ミクロソーム画分(S−9)を用いた代謝活性
化によっても、500〜5000μg/プレートの用量
域で本被験物質に突然変異原性は検出されなかった。以
上の結果、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は変異原
性試験において陰性と認められた。
【0033】
【発明の効果】本発明に係るアズロイルアミノ酸誘導体
は抗炎症作用、抗潰瘍作用およびヘリコバクテリウム属
のバクテリアに対する抗菌活性を有し、これにより優れ
た胃粘膜保護剤が提供された。
は抗炎症作用、抗潰瘍作用およびヘリコバクテリウム属
のバクテリアに対する抗菌活性を有し、これにより優れ
た胃粘膜保護剤が提供された。
フロントページの続き 審査官 穴吹 智子 (56)参考文献 特開 昭54−76565(JP,A) 特開 平2−3643(JP,A) 特開 昭60−156611(JP,A) 特開 平5−246979(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 233/57 - 233/63 A61K 31/198 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】 式(1): 【化1】 (式中、R1はアミノ酸残基を表し、R2は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す)で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体または薬学的に許容されるその塩類 - 【請求項2】 式(1): 【化2】 (式中、R1はアミノ酸残基を表し、R2は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す)で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体または薬学的に許容されるその塩類を有効成
分として含む胃粘膜保護剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13149793A JP3284206B2 (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | アズロイルアミノ酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13149793A JP3284206B2 (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | アズロイルアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06306032A JPH06306032A (ja) | 1994-11-01 |
JP3284206B2 true JP3284206B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=15059395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13149793A Expired - Fee Related JP3284206B2 (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | アズロイルアミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3284206B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2443944A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Agent for prophylaxis or treatment of inflammatory diseases in mucosa of oral cavity and the like |
US9131687B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-09-15 | President And Fellows Of Harvard College | Roseobacticides and uses thereof |
-
1993
- 1993-04-23 JP JP13149793A patent/JP3284206B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06306032A (ja) | 1994-11-01 |
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