KR20030084935A - Ｃｎｓ 장애 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위한(디아졸로-피리디닐)-피리미딘 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위한(디아졸로-피리디닐)-피리미딘 Download PDF

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KR20030084935A
KR20030084935A KR10-2003-7010874A KR20037010874A KR20030084935A KR 20030084935 A KR20030084935 A KR 20030084935A KR 20037010874 A KR20037010874 A KR 20037010874A KR 20030084935 A KR20030084935 A KR 20030084935A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 제조 방법, 상기 치료적 활성 화합물을 포함하는 제약 제제 및 치료에 있어서 상기 활성 화합물의 용도, 및 상기 활성 화합물의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＣＮＳ 장애 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 (디아졸로-피리디닐)-피리미딘{(Diazolo-Pyridinyl)-pyrimidines for Use In Treatment of ＣＮＳ Disorders and Diabetes}
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는, 별개의 유전자에 의해 암호화되지만 촉매 도메인 내에서는 고도로 상동성인, 두 가지의 동형 (α 및 β)을 포함하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. GSK3는 중추 및 말초 신경계에서 다량 발현된다. GSK3는 타우, β-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루브산 탈수소효소 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 포함하는 여러 가지 기질을 인산화한다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화하며, 이는 GSK3 상의 세린 9 잔기를 인산화하여 불활성화한다.
알츠하이머병 (AD) 치매, 및 타우병증.
AD는 인지 저하, 콜린성 기능장애 및 뉴런사, 아밀로이드-β 침착물로 구성된 신경섬유 엉킴 및 노인성 플라크를 특징으로 한다. AD에 있어서 상기 현상들의 순서는 명확하지 않지만, 관련된 것으로 생각된다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우 (τ) 인산화 키나제는, AD 뇌에서 과인산화된 부위의 뉴런에서 마이크로튜불 관련 단백질 τ를 선택적으로 인산화한다. 과인산화된 단백질 τ는 마이크로튜불에 대한 친화도가 더 낮고 쌍나선 필라멘트로서 축적되는데, 이것이 AD 뇌에서 신경섬유 엉킴 및 신경모 사를 구성하는 주요 성분이다. 이로 인해 마이크로튜불이 탈중합화되어, 축삭의 역사 및 신경염 이영양증이 야기된다. 신경섬유 엉킴은 AD, 근위축성 측삭 경화증, 가움 (Gaum)의 파킨슨병-치매, 피질기저 변성, 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 니만-픽 병(Niemann-Pick's disease) 및 픽 병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 초기 해마 배양에 아밀로이드-β를 첨가한 결과, τ의 과인산화 및 GSK3β 활성의 유도로 인한 쌍나선 필라멘트-유사 상태가 야기되었고, 이후에 축삭 운반이 중단되고 뉴런사가 일어났다 (Imahori and Uchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997). GSK3β는 신경섬유 엉킴을 우선적으로 표지하고, AD 뇌의 엉킴전 뉴런에서 활성을 나타낸다. GSK3 단백질 수준은 또한, AD 환자로부터의 뇌조직에서는 50%증가한다. 또한, GSK3β는 해당 경로의 주요 효소인 피루브산 탈수소효소를 인산화하여, 피루브산의 아세틸-Co-A로의 전환을 막는다 (Hoshi et al., PNAS 93: 2719-2723, 1996). 아세틸-Co-A는 인지 기능의 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 따라서, GSK3β를 억제하면 알츠하이머병 및 상기 언급한 다른 질병과 관련된 인지 결핍 및 진행에 유익한 효과를 얻을 수 있다.
만성 및 급성 신경변성 질환.
PI3K/Akt 경로의 성장 인자 매개된 활성화는, 뉴런 생존의 핵심 역할을 하는 것으로 입증되었다. 이 경로를 활성화하면, GSK3β가 억제된다. 최근 연구 결과 (Bhat et. al., PNAS 97: 11074-11079 (2000))는, 대뇌 허혈 또는 성장 인자 결손 후와 같은 신경변성의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가한 것을 보여준다. 예를 들어, 활성 부위의 인산화는 만성 및 급성 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 HIV 치매, 허혈성 뇌졸중 및 두부 외상과 같은 질병에서 흔히 일어나는 것으로 생각되는 세포사 형태인 아폽토시스 (apoptosis)가 일어나기 쉬운 뉴런에서 증가했다. 리튬은 GSK3β를 억제하는 용량에서 세포 및 뇌에서의 아폽토시스를 억제하는 신경보호 기능이 있다. 따라서 GSK3β를 억제하면 신경변성 질환의 진행을 약화시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애 (BD)
양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드를 특징으로 한다. 리튬은 기분 안정화 효과에 기초해 BD를 치료하는데 사용되어 왔다. 리튬의 단점은 좁은 치료 한계 범위 및 과용량의 경우 리튬 중독이 생길 위험이 있다는 점이다. 리튬이 치료적 농도에서 GSK3를 억제한다는 최근 발견으로, 이 효소가 뇌에서의 리튬 작용의 주요 표적일 가능성을 높여주고 있다 (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). 따라서, GSK3β의 억제가 BD의 치료 및 정동 장애를 갖고 있는 AD 환자의 치료에 적절할 수 있다.
정신분열증
GSK3는 다수의 세포 과정, 특히 신경 발달 동안의 신호 전달 케스케이드에 관련된다. 코즐로프스키 (Kozlovsky, 문헌 [Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831-3]) 등은, GSK3β 수준이 비교 대상에 비해 정신분열증 환자에서 41% 더 낮은 것을 발견했다. 이 연구는 정신분열증이 신경발달 병리학과 관련되고, 비정상적인 GSK3 조절이 정신분열증에 역할을 함을 나타낸다. 또한, 정신분열증 환자에서 β-카테닌 수준의 감소가 보고되고 있다 (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)).
당뇨병
인슐린은 탈인산화 및 탈인산화로 인한 글리코겐 신타제의 활성화를 통해, 골격 근육에서 글리코겐 합성을 촉진한다. 휴지 상태에서 GSK3는 글리코겐 신타제를 인산화하고 불활성화한다. GSK3는 또한, II형 당뇨병 환자의 근육에서 과발현된다 (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263-71). GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜, 글루코스의 글리코겐으로의 전환에 의해 글루코스 수준을 감소시킨다. 따라서, GSK3 억제는 I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증의 치료에 적절할 수 있다.
탈모
GSK3는 β-카테닌을 인산화하고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 작용인자이다. β-카테닌 안정화는 모발 발생을 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이에 의해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 쥐는, 새로운 털 형태 발생과 유사한 과정을 겪는다 (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95 (5): 605-14)). 새로운 소포는 정상적으로는 배아발생 동안에만 형성되는 피지선 및 진피 유두를 형성했다. 따라서, GSK3 억제는 대머리 치료법을 제공할 수 있다.
경구 피임약
비자자라가반 (Vijajaraghavan) 등은 부동성 정자에 비해 운동성 정자에서 GSK3가 많다고 발표했다 (Biol Reprod 2000 Jun; 62 (6): 1647-54). 면역세포화학에 의해, GSK3가 편모 및 정자 머리의 전방 부분에 존재하는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 GSK3가 부고환에서의 운동 시작 및 성숙한 정자 기능의 조절에 기초를 이루는 주요 요소가 될 수 있음을 암시한다. GSK3의 억제제는 남성의 피임약으로서 유용할 수 있다.
본 발명은 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식Ⅰ의 신규 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 치료에 있어서 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 치료 용도를 위한 화학식Ⅰ의 화합물, 특히 사람을 포함한 포유류의 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 특히 GSK-3에 대해 선택적 친화성을 갖는 화학식Ⅰ의 화합물을 제공한다.
또한 본 발명의 목적은 경구 투여 후 치료 효과를 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 GSK3에 대해 선택적인 억제 효과를 가지며, 우수한 생체 이용율을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 선택된 다른 키나아제, 예를 들어 CDK2에 대한 효과가 연구되었다.
따라서, 본 발명은 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 하기 화학식I의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 C0-6알킬-U-C0-6알킬, (C2-6알케닐)0-1-U-(C2-6알케닐)0-1, (C2-6알키닐)0-1-U-(C2-6알키닐)0-1이고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐의 CH2기는 CO 기로 임의로 치환될 수 있으며 탄소 원자 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있고, 각 탄소는 N, O 또는 S로 치환될 수 있으며 상기 질소는 Q 기로 임의로 치환될 수 있고,
U는 CO 또는 C(OR5)R6이고;
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고;
고리 B는 N, O 및 S로부터 선택되고 하나 이상의 원자는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
고리 C는 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
고리 D는 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 C, N, O 및 S로부터 선택된 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리와 임의로 융합될 수 있으며, 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q기로 임의로 치환될 수 있고;
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, NH2, NHOH, NHCN, (CO)C1-3알킬, CH=NOR7, (C=NH)NR7R8, CONH2, SH, SC1-3알킬, SO2NH2, SONH2, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, O(CO)C1-3알킬, NHC1-3알킬, N(C1-2알킬)2, NH(CO)C1-3알킬, CONHC1-3알킬, CON(C1-3알킬)2, SOC1-3알킬, SO2C1-3알킬, S02NH(C1-3알킬), SO2N(C1-3알킬)2, SONHC1-3알킬, SON(C1-3알킬)2이며, 여기서 임의의 C1-2알킬, C1-3알킬, C2-3알케닐 또는 C2-3알키닐은 탄소 상에서 하나 이상의 J로 임의로 치환될 수 있고;
n은 1, 2 또는 3이며, 여기서 상기 R1의 정의는 같거나 또는 다를 수 있고;
R2, R3및 R4는 고리 탄소에 결합되고, 수소, 할로, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR7, OC1-6알킬OR7, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR7R8, OC1-6알킬NR7R8, OC1-6알킬OC1-6알킬NR7R8, NHOH, NR7OR8, NHCN, (CO)C1-3알킬, CH=NOR7, (C=NH)NR7R8, C0-6알킬CO2R7, OC1-6알킬CO2R7, C0-6알킬CONR7R8, OC1-6알킬CONR7R8, C0-6알킬NR7(CO)R7, O(CO)NR7R8, NR9(CO)OR7, NR7(CO)NR7R8, O(CO)OR7, O(CO)R7, C0-6알킬COR7, OC1-6알킬COR7, NR7(CO)(CO)R7, NR7(CO)(CO)NR7R8, SR7, C0-6알킬(SO2)NR7R8, OC1-6알킬NR7(SO2)R8, OC1-6알킬(SO2)NR7R8, C0-6알킬(SO)NR7R8, OC1-6알킬(SO)NR7R8, SO3R7, C0-6알킬NR7(SO2)NR7R8, C0-6알킬NR7(SO)R8, C0-6알킬SO2R7, C0-6알킬SOR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 또는 C0-6알킬헤테로시클릭기는 탄소 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있으며; 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q기로 임의로 치환될 수 있고;
m, p 및 q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 여기서 상기 R2, R3및 R4의 정의는 같거나 또는 다를 수 있고;
R5는 수소, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, (CO)C1-6알킬, C1-6알킬NR7R8이고;
R6는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 트리플루오로메틸이고;
R7, R8은 수소, C1-6알킬, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 방향족 기 또는 헤테로시클릭기는 탄소 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있고, R7및 R8은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며, 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q기로 임의로 치환될 수 있고;
G 및 J는 수소, 할로, 니트로, 시아노, CHO, OR9, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, NR9R10, C02R9, CONR9R10, NR9(CO)R9, O(CO)R9, COR9, SR9, (SO2)NR9R10, (SO)NR9R10, S03R9, S02R9, SOR9로부터 독립적으로 선택되고;
R9및 R10은 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9및 R10은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며, 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 C1-4알킬, COC1-4알킬, SO2C1-4알킬, (CO)OC1-4알킬, CONH2, CONHC1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, 벤질 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시태양은, X가 C0-2알킬-U-C0-2알킬이고, 임의의 C1-2알킬은 탄소 원자 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있는 화학식I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 실시태양은 X가 U인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 면에서, 고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일이다.
본 발명의 다른 면에서, 고리 B는 피리딘 또는 피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 면에서, 고리 B는 피리미딘이다.
본 발명의 다른 면에서, 고리 C는 페닐 고리 또는 피리딘 고리이다.
본 발명의 또 다른 면에서, 고리 C는 페닐이다.
하기 열거된 내용은 본 발명을 기술하기 위해 명세서 및 청구항에 사용되는 여러 가지 용어의 정의이다.
불명확함을 피하기 위해, 본 명세서에서 기가 '상기 정의된'으로 한정되면상기 기는 처음 기재되고 가장 넓은 정의, 및 그 기에 대한 각각 및 모든 바람직한 정의를 포함한다.
불명확함을 피하기 위해, 본 명세서에서 'C1-6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다.
본 명세서에서 "알킬"이라는 용어는, 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 둘 다 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 C1-C3알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다. 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 C1-C2알킬이라는 용어는, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
유사한 정의가 다른 라디칼, 예를 들어 페닐C1-4알킬, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함하는 "페닐C1-6알킬"에도 적용된다.
아래 첨자가 정수 0 (제로)인 경우, 아래 첨자가 지시하는 기가 존재하지 않음을, 즉 기 사이가 직접 결합됨을 나타내는데, 예를 들어 C0-6알킬-U-C0-6알킬인 X의 정의에서 첨자가 0 (제로)이면 X=U임을 의미할 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. "C3-6시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 한 개의 이중 결합을 갖는 C2-C6알케닐은 비닐, 알릴, n-프로페닐, i-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 또는 헥세닐일 수 있다. 2 내지 3개의 탄소 원자 및 하나 또는 두 개의 이중 결합을 갖는 C2-C3알케닐은 비닐, 알릴, 프로페닐 또는 i-프로페닐일 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 한 개의 삼중 결합을 갖는 C2-C6알키닐은 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, i-부티닐, n-펜티닐, i-펜티닐 또는 헥시닐일 수 있다. 2 내지 3개의 탄소 원자 및 한 개의 삼중 결합을 갖는 C2-C3알키닐은, 에테닐 또는 프로파르길일 수 있다.
"C1-3알콕시"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"방향족 기"라는 용어는, 1 이상의 불포화 방향족 고리를 포함하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. "방향족 기"는 C5-C7시클로알킬 고리와 융합되어, 비시클릭 탄화수소 고리계를 형성할 수 있다. "방향족 기"의 적절한 예는 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라리닐이다.
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티에닐일 수 있다.
"헤테로시클릭기"라는 용어는, CH2기가 CO로 임의로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자는 임의로 C1-6알킬기를 가지고 4차 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 고리 질소 및(또는) 황 원자가 임의로 산화되어 N-옥시드, 술폭시드 및(또는) 술폰을 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자는 N, S 또는 O로부터 선택되는 (다르게 정의되지 않으면 탄소 또는 질소에 결합될 수 있음), 4 내지 12개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리를 나타낸다. "헤테로시클릭기"라는 용어의 적절한 예는 모르폴리닐, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴,N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드이다. 특히 "헤테로시클릭기"는 CH2기가 C(O)로 임의로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자가 임의로 C1-6알킬기를 가지고 4차 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 고리 질소 및(또는) 황 원자가 임의로 산화되어N-옥시드 및(또는) 술폭시드 또는 술폰을 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고 (다르게 정의되지 않으면 탄소 또는 질소에 결합될 수 있음), 5 또는 6개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리이다.
임의의 치환기가 "하나 이상의" 기에서 선택되는 경우, 이 정의는 2 이상의 열거된 기로부터 선택된 열거된 기 또는 치환기 중 하나로부터 선택된 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약학상 허용되는 염은 예를 들어, 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산의 염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적절한 제약학상 허용되는 염은 예를 들어, 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 또는 무기 염기와의 염이다.
화학식I의 화합물의 일부는 키랄 중심 및(또는) 기하학적 이성체 중심 (E- 및 Z-이성체)을 가질 수 있고, 본 발명은 상기 광학적, 부분입체 이성체 및 기하학적 이성체를 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식I의 화합물의 임의의 및 모든 토토머 형태에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은 하기 화합물이다:
2-[4-(4-모르폴리노벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(4-N,N-디에틸카르바모일벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(4-메틸벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(4-시아노벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(3-클로로벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(3-에톡시벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-(4-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
(±)-2-[4-(히드록시페닐메틸)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(1-옥소-2-페닐에틸)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-(3-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(1H-인돌-6-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
2-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
제조 방법
본 발명의 또 다른 면은, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 방법 (여기서, R1, R2, R3, R4, X, 고리 A, 고리 C, 고리 D, m, p, q 및 n은 다르게 정의되지 않으면 화학식I에 정의된 바와 같고, 고리 B는 피리미딘 또는 피리딘이며, P는 N 또는 CR1이다)은
a) 하기 화학식II의 피리미딘 또는 피리딘의, 하기 화학식III의 화합물과의 반응
(여기서, L은 아민 또는 이탈기임)
(여기서, L은 아민 또는 이탈기임);
b) 하기 화학식IV의 피리미딘 또는 피리딘의, 하기 화학식V의 화합물과의 반응
(여기서, M 및 Q1중의 하나는 이탈기 E이고 다른 것은 금속기 Y임); 또는
c) P가 N일 때, 하기 화학식VI의 화합물의, 하기 화학식VII의 화합물과의 반응
(여기서, R5는 C1-6알킬이고 R1은 상기 정의된 바와 같음);
및 그 후 필요하면,
i) 화학식I의 화합물의 화학식I의 다른 화합물로의 전환, 예를 들어 X가 CO일 때 X를 R5=R6=수소인 C(OR5)R6로 환원;
ii) 임의의 보호기의 제거; 및
iii) 그의 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염의 형성을 포함한다.
L은 아미노기 또는 이탈기로 정의된다. 적절한 이탈기는 예를 들어 할로, 술포닐옥시기 또는 티오 에테르, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기 또는 티오메틸 에테르이다. L 중의 하나는 아미노기이고, 다른 것은 이탈기이다.
적절한 이탈기 E는 예를 들어, 할로 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기이다.
적절한 금속기 Y는 예를 들어 구리, 리튬, B(OH)2, B(OPri)2또는 B(Et)2와 같은 유기 붕소 시약, SnBu3와 같은 유기 주석 화합물, Si(Me)F2와 같은 유기 규소 화합물, ZrC13와 같은 유기 지르코늄 화합물, AlEt2와 같은 유기 알루미늄 화합물, MgBr과 같은 유기 마그네슘 화합물, ZnCl과 같은 유기 아연 화합물, 또는 HgBr과 같은 유기 수은 화합물이다.
상기 반응에 대한 적절한 반응 조건은 하기와 같다:
a) 화학식II의 화합물 및 화학식III의 화합물을 함께 반응시킬 수 있다:
i) 적절한 용매, 예를 들어 아세톤과 같은 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올, 또는 톨루엔 또는N-메틸 피롤리딘과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸 아민 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 염기의 존재 하에, 또는 임의로 적절한 산, 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산, 또는 적절한 루이스 산의 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도의 범위, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는
ii) 적절한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 소듐tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠,N,N-디메틸포름아미드 또는 크실렌 중의 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어 PdX2, La 2Pd(0) 또는 La 2PdX2(여기서, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, La는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (라세미체 또는 이성체로서) 또는 트리페닐비소와 같은 리간드 Lb가 첨가된 또는 되지 않은 적절한 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리페닐비소 또는 디벤질리덴아세톤임)의 존재 하에서, 반응은 +20℃ 내지 +150℃의 온도에서 일어날 수 있다.
화학식II의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서, M 및 Q2중의 하나는 상기 정의된 이탈기 E이고, 다른 것은 상기 정의된 금속기 Y이며, L은 상기 정의된 바와 같다.
교차 커플링 조건은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 적절한 조건은 예를 들어, 하기 b) 이하에서 기술한다.
고리 A가 이미다조[1,2a]피리드-3-일이고 P가 N인 화학식II의 화합물은, 또한 하기 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
K는 적절한 이탈기 (예를 들어, C1-6알카노일옥시)이며, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; Q1은 적절한 이탈기 (예를 들어, C1-6알콕시)이고, R5는 상기 정의된 바와 같다.
고리 A가 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고 P가 N인 화학식II의 화합물은 또한, 하기 반응식 III에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서 Q1, R1, R2및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식IIf또는IIk의 화합물을 또한 개질하여, 하기 화학식IIn의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식IIn의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 표준 관능기 개질 반응에 의해 더 개질되어, L이 상기 정의된 바와 같은 화학식II의 화합물이 제조될 수 있음은 당업자에게 잘 이해되어질 수 있다.
X가 -CO-인 화학식III의 화합물은, 하기 반응식 V에 따라
적절한 알킬-리튬 또는 금속, 예를 들어 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 부스러기를 사용해 적절한 무수 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, Hal이 Cl, Br 또는 I인 화학식IIIa의 화합물의 금속-할로겐 교환 반응에 의해, 그 후에 화학식IIIb의 화합물 (여기서, L은 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위 내의 반응 온도에서 수행될 수 있다.
화학식IIa,IIb,IIc,IId,IIh,IIi,IIIa및IIIb의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
b) 화학식IV의 화합물 및 화학식V의 화합물은, 표준 교차 커플링 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화 팔라듐(II), 브롬화 팔라듐(II), 염화 니켈(II), 브롬화 니켈(II) 또는 염화 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)과 같은 금속 촉매의 존재 하에 일어난다. 반응은 바람직하게는 적절한 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린의 존재 하에, 예를 들어 10 내지 250℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
화학식IV의 화합물은 하기 반응식 VI에 따라 제조될 수 있다.
L 중의 하나는 아미노기이고, 다른 L은 이탈기이다.
화학식V의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 당해 기술 분야에서 공지된 표준 방법으로 제조된다.
c) 화학식VI의 화합물 및 화학식VII의 화합물은, 100 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 150 내지 170℃의 범위 내에서,N-메틸피롤리디논 또는 부탄올과 같은 적절한 용매 중에서 함께 반응된다. 반응은 바람직하게는 적절한 염기, 예를 들어 소듐 메톡시드 또는 탄산 칼륨의 존재 하에서 수행된다.
화학식VI및VII의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 당해 기술 분야에서 공지된 표준 방법으로 제조되거나, 또는 화학식VII의 화합물은 상기 화학식IIf및IIk에 대해 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 특정의 여러 가지 고리 치환기는, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 또는 상기 방법의 전에 또는 직후에 통상적인 관능기 개질에 의해 생성될 수 있으며, 그러한 반응은 본 발명의 방법 면에 포함된다. 상기 반응 및 개질은 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그러한 과정에 대한 시약 및 반응 조건은, 화학 분야에서 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는, 농축 질산에 의한 니트로기의 도입, 프리델 크라프트 조건 하에서 예를 들어, 아실 할라이드 및 루이스산 (알루미늄 트리클로라이드와 같은)에 의한 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산 (삼염화 알루미늄과 같은)에 의한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 개질의 특정 예는, 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 또는 염산의 존재 하에 가열하면서 철에 의한 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화를 포함한다. 또한, 본원에 언급한 반응 중 일부에서는 화합물에서 임의의 민감한 기를 보호함이 필요/바람직할 수 있음을 알 수 있다. 보호가 필요 또는 바람직한 경우에, 적절한 보호 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있다 (예시를 위해 문헌 [T. W. Green, P.G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1999] 참조). 보호기는 화학 분야에서 공지된 통상적인 기술로, 합성 중의 임의의 통상적인 단계에서 제거될 수 있다.
중간체
본 발명은 또한, 하기 화학식III의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 III>
상기 식에서, X, 고리 C, 고리 D, R3, R4, p 및 q는 화학식I에서 정의한 바와 같고, L은 아민 또는 이탈기이다. 또한, X는 CO 또는 C(OR5)R6이고, 고리 C는 페닐이다.
하기 실시예는 본 발명을 기술하기 위한 것이지만 한정하는 것은 아니고, 다르게 정의되지 않으면:
(i) 온도는 섭씨 (℃)로 주어지고;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 상에서 건조되며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 판 상에서 수행되며;
(iv) 통상적으로 반응 과정 후에 TLC를 수행했고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어지며;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 및(또는) 탄소 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및(또는) 질량 스펙트럼 데이터를 나타냈고;
(vi) 수율은 단지 예시를 위해 주어지며 반드시 부지런한 방법 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니며, 더 많은 물질이 필요하면 제조를 반복했고;
(vii) 주어진 경우, NMR 데이터는 특별히 다르게 나타내지 않으면 용매로서 과중수소 디메틸 술폭시드 (DMSO-d 6 ) 또는 중수소 클로로포름 (CDC13)을 사용해 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정되고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만분 율로 나타낸 양성자에 대한 델타 수치의 형태이며;
(viii) 화학 기호는 통상적인 의미를 갖고; SI 단위 및 기호가 사용되었으며;
(ix) 용매비는 부피:부피 (v/v) 값으로 주어졌고;
(x) 질량 스펙트럼은 화학 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 얻었고; 상기 이온화는 전자 충격 (EI), 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자 분무 (ESP)로 이루어졌으며; 다르게 나타내지 않으면 m/z 값으로 나타냈고; 통상적으로 모질량을 나타내는 이온만 기재했으며;
(xi) 다르게 정의하지 않으면, 비대칭으로 치환된 탄소 및(또는) 황 원자를포함하는 화합물은 분리되지 않았다.
실시예 1
2-[4-(4-모르폴리노벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
톨루엔 (2 mL) 중의 소듐 tert-부톡시드 (31 mg, 0.32 mmol), 아세트산 팔라듐 (3 mg, 0.013 mmol) 및 (S)-BINAP (11 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을, 0.5시간 동안 실온에서 교반했다. 톨루엔 (4 mL) 및 4-브로모-4'-모르폴리노벤조페논 (79 mg, 0.23 mmol) 중의 2-아미노-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 (58 mg, 0.27 mmol)의 따뜻한 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배했다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하여 건조 (MgS04)시켜, 용매를 진공 상태에서 제거했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 25 mg (23% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) > 237℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.18 (d,J=6.8 Hz, 1 H), 10.1 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.53 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 7.96 (d,J=8.5 Hz, 2 H), 7.80 (d,J=8.9 Hz, 1 H), 7.73 (d,J=8.6 Hz, 2 H), 7.69 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.19 (t,J=6.8 Hz, 1 H), 7.05 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 3.33 (s, 4 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.0, 159.4, 157.6, 157.3, 153.9, 148.3, 144.3, 139.3, 131.9, 131.1,131.0, 129.7, 127.5, 127.4, 121.3, 118.2, 117.7, 114.2, 113.3, 108.4, 66.2, 47.2; MS (TSP)m/z477 (M+1).
실시예 2
2-[4-(4- N,N -디에틸카르바모일벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중의 2-아미노-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 (56 mg, 0.26 mmol), 4-(4-브로모벤조일)-N,N-디에틸벤즈아미드 (95 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘 (120 mg, 0.37 mmol), 아세트산 팔라듐 (3 mg, 0.013 mmol) 및 (S)-BINAP (12 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을, 6시간 동안 질소 하에 100℃에서 교반했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배했다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하여 건조 (MgS04)시켜, 용매를 진공 상태에서 제거했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 29 mg (22% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 172-174℃;1H NMR (400 MHz, CDC13) δ9.88 (d,J=6.7 Hz, 1 H), 8.47 (d,J=5.2 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.91-7.74 (m, 7 H), 7.61 (s, 1 H), 7.49 (d,J=7.5 Hz, 2 H), 7.40 (t,J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d,J=5.1 Hz, 1 H), 6.99 (t,J=6.8 Hz, 1 H), 3.65-3.50 (m, 2 H), 3.35-3.20 (m, 2 H), 1.35-1.20 (m, 3 H), 1.20-1.05 (m, 3 H);13C NMR (400 MHz,CDC13) δ194.9, 170.4, 159.1, 157.6, 157.5, 148.8, 144.0, 140.6, 138.8, 138.4, 131.9, 130.9, 129.9, 128.8, 126.9, 126.2, 121.5, 118.4, 118.0, 113.8, 108.8, 43.3, 39.3, 14.3, 12.9; MS (ESP)m/z491 (M+1).
실시예 3
2-[4-(4-메틸벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
실시예 2의 통상적인 방법에 따라서, 2-아미노-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 4-브로모-4'-메틸벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 52 mg (17% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 238.9-239.2℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.15-10.13 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.50 (d,J=5.3 Hz, 1 H), 7.96 (d,J=8.5 Hz, 2 H), 7.79-7.74 (m, 3 H), 7.63 (d,J=7.8 Hz, 2 H), 7.53-7.49 (m, 2 H), 7.35 (d,J=7.7 Hz, 2 H), 7.16 (t,J=6.8 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ194.4, 159.4, 157.7, 157.4, 148.4, 145.1, 142.7, 139.4, 135.5, 131.5, 130.1, 129.9, 129.8, 129.3, 127.5, 121.3, 118.2, 117.8, 114.2, 108.6, 21.5; MS (TSP)m/z406 (M+1).
실시예 4
2-[4-(4-시아노벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
실시예 2의 통상적인 방법에 따라서, 2-아미노-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 4-브로모-4'-시아노벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조했다. 조생성물을 물, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 최종적으로 디클로로메탄으로 세척하여 조생성물을 정제하여, 184 mg (63% 수율)의 황색 고체를 얻었다: mp (분해) > 230℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.45-10.20 (광폭 s, 1 H), 10.18 (d,J=6.9 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.53 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.04 (d,J=8.2 Hz, 2 H), 8.00 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 (d,J=8.2 Hz, 2 H), 7.81-7.78 (m, 3 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.19 (t,J=6.7 Hz, 1 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ194.8, 160.9, 159.0, 158.8, 149.8, 148.0, 143.9, 140.8, 134.2, 133.3, 131.4, 131.3, 129.9, 128.9, 122.7, 120.1, 119.8, 119.1, 115.7, 115.6, 110.0; MS (ESP)m/z417 (M+1).
실시예 5
2-[4-(3-클로로벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
실시예 2의 통상적인 방법에 따라서, 2-아미노-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 4-브로모-3'-클로로벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 99:1을 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 51 mg (21% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 194.7-196.7℃ ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.26 (s, 1 H), 10.17 (d,J=7.0 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.54 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.01 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.83-7.79 (m, 3 H), 7.76-7.72 (m, 2 H), 7.70-7.66 (m, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.21 (t,J=6.9 Hz, 1 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ193.2, 159.3, 157.7, 157.4, 148.4, 145.7, 140.4, 139.4, 133.7, 132.0, 131.8, 130.8, 129.8, 129.1, 129.0, 128.3, 127.6, 121.3, 118.3, 117.8, 114.3, 108.8; MS (ESP)m/z426 (M+1).
실시예 6
2-[4-(3-에톡시벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
실시예 2의 통상적인 방법에 따라서, 2-아미노-4-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 4-브로모-3'-에톡시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 0.11 g (48% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 197.3-197.5℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.21 (s, 1 H), 10.17 (d,J=6.8 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.53 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.00 (d,J=8.5 Hz, 2 H), 7.82-7.79 (m, 3 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.47 (t,J=8.2 Hz, 1 H), 7.28 (d,J=7.5 Hz, 1 H), 7.23-7.17 (m, 3 H), 4.10 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 1.36 (t,J=6.9 Hz, 3 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ194.4, 159.4, 158.7, 157.6, 157.4, 148.4, 145.4, 139.7, 139.4, 131.6, 129.9, 129.8, 129.8, 127.5, 122.0,121.3, 118.6, 118.2, 117.8, 114.8, 114.2, 108.6, 63.6, 15.0; MS (ESP)m/z436 (M+1).
실시예 7
2-(4-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
염기로서 탄산세슘 및 팔라듐 원으로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 사용하여, 실시예 1의 통상적인 방법에 따라서 2-아미노-4-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 4-브로모벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 95:5를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 0.14 g (58% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) 249-255℃; MS (TSP)m/z392 (M+1),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.38 (s, 1 H), 10.35 (d,J=6.8 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.67 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.01 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.98 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.83 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (d,J=7.0 Hz, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.47 (m, 1 H).
실시예 8
(±)-2-[4-(히드록시페닐메틸)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
소듐 보로히드리드 (9 mg, 0.24 mmol)를, 메탄올 (2 mL) 중의 2-(4-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)-피리미딘 (27 mg, 0.069 mmol)의 현탁액에 한 분량으로 첨가했다. 혼합물을 63시간 동안 실온에서 교반했다. HCl (5 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 더 교반했다. 진공 상태에서 용매의 증발 후에, 잔류물을 물에 현탁시키고 클로로포름으로 추출했다. 상을 분리하고, 유기상을 건조 (MgS04)시켜 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 용리액으로서 클로로포름/EtOH, 95:5를 사용해 실리카겔 상에서 조물질을 정제하여, 담황색 고체로서 24 mg (88% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 213-216℃; MS (TSP)m/z394 (M+1),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.87 (d,J=5.9 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.23 (d,J=5.48 Hz, 1 H), 7.58 (d,J=9.0 Hz, 1 H), 7.46 (d,J=8.4 Hz, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.20 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 4 H), 7.04 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H).
실시예 9
2-[4-(1-옥소-2-페닐에틸)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
실시예 2의 통상적인 방법에 따라서, 2-아미노-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 벤질 4-브로모페닐 케톤으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 회백색 고체로서 30 mg (10% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) 225-228℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.15 (광폭 s, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.53 (d,J=5.3 Hz, 1 H), 8.06 (d,J=7.3 Hz, 2 H), 7.95 (d,J=7 3 Hz, 2 H), 7.80 (d,J=8.7 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.32-7.16 (m, 6 H), 4.33 (s, 2 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ195.8, 158.9, 157.2, 156.9, 148.0, 145.1, 138.9, 135.5, 129.7, 129.5, 129.3, 129.2, 128.2, 127.1, 126.3, 120.9, 117.9, 117.3, 113.8, 108.2, 44.3; MS (ESP)m/z406 (M+1).
실시예 10
2-(3-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중의 2-메틸술파닐-4-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 (0.146 g, 0.60 mmol) 및 3-아미노벤조페논 (0.238 g, 1.21 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (0.061 g, 1.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 130℃에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거했다. 잔류물을 물에 용해시키고, 결과 고체를 물 및 클로로포름으로 세척했다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 9:1을 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 0.028 g (12% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) 237-246℃; MS (TSP)m/z392 (M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.25 (d,J=6.3 Hz, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.55 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.25 (d,J=8.1 Hz, 1 H), 7.87 (m, 3 H), 7.78 (t,J=7.4 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H),7.60 (m, 2 H), 7.55 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 7.44 (d,J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H).
실시예 11
2-[4-(1 H -인돌-6-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
염기로서 탄산세슘 및 팔라듐 원으로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 사용하여, 실시예 1의 통상적인 방법에 따라서 2-아미노-4-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 (4-브로모페닐)(1H-인돌-5-일)메탄온으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 95:5를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 0.021 g (25% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) 173-178℃; MS (TSP)m/z431 (M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.58 (br s, 1 H), 10.27 (d,J=7.0 Hz, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.62 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.07 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.89 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.78 (d,J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d,J=2.8 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.57 (dd,J=8.2 Hz,J=1.3 Hz, 1 H), 7.28 (t,J=6.7 Hz, 1 H), 6.65 (d,J=2.7 Hz, 1 H);13C NMR (100.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ195.1, 159.5, 157.7, 157.4, 148.4, 144.5, 139.4, 135.3, 131.4, 131.1, 130.8, 129.8, 129.6, 127.5, 121.3, 120.8, 120.1, 118.2, 117.8, 114.9, 114.3, 108.5, 101.9.
실시예 12
2-[4-(4,5-디히드로-1 H -피라졸-4-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
염기로서 포타슘tert-부톡시드를 사용하여, 실시예 1의 통상적인 방법에 따라서 2-아미노-4-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 (4-브로모페닐)(1H-피라졸-4-일)메탄온으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 95:5를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 0.020 g (8% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) 229-232℃; MS (TSP)m/z382 (M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.27 (d,J=6.9 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.62 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.30 (br s, 2 H), 8.03 (m, 5 H), 7.89 (m, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.29 (m, 1 H).
실시예 13
2-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
염기로서 탄산세슘 및 팔라듐 원으로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 사용하여, 실시예 1의 통상적인 방법에 따라서 2-아미노-4-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘 및 (4-브로모페닐)(1,3-티아졸-2-일)메탄온으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 95:5를 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 고체로서 0.126 g (45% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) 234-235℃; MS (TSP)m/z399 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.52 (s, 1 H), 10.41 (d,J=7.0 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.79 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.75 (m, 2 H), 8.48 (dd,J=5.6 Hz,J=3.0 Hz, 2 H), 8.26 (m, 2 H), 8.03 (d,J=8.9 Hz, 1 H), 7.79 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H).
출발 물질의 제조
상기 실시예에 대한 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응들은 상기 반응에 사용된 일부 출발 물질의 제조를 예시하기 위한 것이며 한정하기 위한 것은 아니다.
방법 1
4-브로모-4'-모르폴리노벤조페논.
헥산 (1.6 M, 0.49 mL, 0.79 mmol) 중의n-부틸리튬의 용액을, -78℃에서 질소 하에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)모르폴린 (191 mg, 0.79 mmol; 문헌 [Jones, D. H.J. Chem. Soc. (C), 1971, 132-137]에 기술)의 용액에 적가했다. 10분 후, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (212 mg, 0.87 mmol; 문헌 [Turnbull, K.Tet. Lett. 1998, 39 (12), 1509-12]에 기술)의 전-냉각된 용액 (-78℃)을 이중팁 바늘로 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반했다. 냉각조를 제거하고, 30분 동안 혼합물이 상온이 되도록했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배했다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하여 건조 (MgS04)시키고, 용매를 진공 상태에서 제거했다. 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트, 70:30을 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 무색 결정으로서 86 mg (32% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 177.8-179.2℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d,J=9.0 Hz, 2 H), 7.61 (s, 4 H), 6.89 (d,J=9.0 Hz, 2 H), 3.89-3.85 (m, 4 H), 3.35-3.32 (m, 4 H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ194.5, 154.6, 137.8, 132.8, 131.8, 131.6, 127.7, 126.8, 113.6, 67.0, 47.9; MS (TSP)m/z346 (M+1).
방법 2
4-(4-브로모벤조일)- N,N -디에틸벤즈아미드.
50℃에서 염화티오닐 (1 mL) 중의 4-(4-브로모벤조일)벤조산 (87 mg, 0.29 mmol; 문헌 [Parham, W. E.; Sayed, Y. A.J. Org. Chem. 1974,39 (14), 2053-2056]에 기술)의 현탁액에, 몇 방울의N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 맑은 용액을 30분 동안 50℃에서 교반했다. 감압 하에서 몇몇 분량의 톨루엔을 증발시켜 과량의 염화티오닐을 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 염기성 pH가 될 때까지 과량의 트리에틸아민을 첨가했다. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 디에틸아민 (23 mg, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반했다. 적색 용액을 물과 추가의 디클로로메탄 사이에서 분배했다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하여 건조 (MgS04)시키고, 용매를 진공 상태에서 제거했다. 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트, 70:30을 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 무색 오일로서 70 mg (68% 수율)의 표제 화합물을 얻었고, 냉장기에 방치하여 부분적으로 고체화했다:1H NMR (400 MHz, CDC13) δ7.80 (d,J=8.3 Hz, 2 H), 7.70-7.63 (m, 4 H), 7.49 (d,J=8.1 Hz, 2 H), 3.59-3.57 (m, 2 H), 3.27-3.25 (m, 2 H), 1.30-1.25 (m, 3 H), 1.15-1.11 (m, 3 H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ195.4, 170.5, 141.7, 138.0, 136.3, 132.2, 132.0, 130.5, 128.3, 126.7, 43.7, 39.7, 14.7, 13.3; MS (ESP)m/z360 (M+1).
방법 3
4-브로모-3'-에톡시벤조페논.
방법 1의 통상적인 방법에 따라서, 3-브로모페네톨 및 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드로부터 표제 화합물을 제조했다. 조생성물을 메탄올로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 0.37 g (47% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 68.5-70.1℃;1H NMR (400 MHz, CDC13) δ7.70-7.60 (m, 4 H), 7.38 (광폭 t,J=7.6 Hz, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.13 (ddd,J=8.2,J=2.3,J=1.2 Hz, 1 H), 4.08 (q,J=7.0 Hz, 2 H), 1.43 (t,J=7.0 Hz, 3 H);13C NMR (400 MHz, CDC13) δ195.5,159.0, 138.4, 136.4, 131.6, 131.5, 129.3, 127.5, 122.5, 119.5, 114.9, 63.7, 14.7; MS (TSP)m/z305 (M+1).
방법 4
(4-브로모페닐)(1 H -인돌-6-일)메탄온.
수소화칼륨 (0.30 g, 1.5 mmol)으로 세척하고, 무수 디에틸 에테르 (1.5 mL)에 현탁시킨 헥산에, 디에틸 에테르 (2.0 mL)에 용해시킨 5-브로모인돌 (0.241 g, 1.23 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 15분 후 혼합물을 -78℃로 냉각하고, -78℃로 전-냉각한tert-부틸리튬 (1.5 mL, 2.55 mmol)을 카눌라로 첨가했다. 10분 후, -78℃로 전-냉각한 디에틸 에테르 (2.0 mL) 중의 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.30 g, 1.2 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 보존한 다음, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 더 교반했다. HCl (1 M, 5 mL)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반했다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시켜 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 염화메틸렌을 사용해 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 담황색 고체로서 176 mg (48% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 47-49℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.55 (br s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 7.68 (dd,J=8.2 Hz,J=1.4 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.74 (m, 1 H);13C NMR (100.5 MHz, CDCl3) δ196.5,138.0, 135.4, 132.0, 131.9, 131.8, 131.4, 128.5, 127.1, 122.4, 120.8, 114.6, 103.6; MS (TSP)m/z300, 302 (M+1).
방법 5
(4-브로모페닐)(1 H -피라졸-4-일)메탄온.
염기로서 2 당량의t-부틸리튬을 사용하여, 방법 1의 통상적인 방법에 따라서 4-브로모피라졸 및 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드로부터 표제 화합물을 제조했다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 0.28 g (44% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 213-215℃;1H NMR (300 MHz, CD30D) δ7.95 (br s, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H);13C NMR (100.5 MHz, CD30D) δ190.3, 139.6, 138.8, 133.4, 132.1, 128.6, 123.1; MS (TSP)m/z251, 253 (M+1).
방법 6
(4-브로모페닐)(1,3-티아졸-2-일)메탄온.
방법 1의 통상적인 방법에 따라서, 2-브로모티아졸 및 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트, 7:3을 사용해 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여, 황색 결정으로서 0.52 g (98% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp 74-75℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.32 (m, 2 H), 8.02 (d,J=3.0 Hz, 1 H), 7.67 (d,J=3.0 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2 H);13C NMR (100.5 MHz, CDCl3) δ183.4, 167.9, 145.3, 134.2, 133.0, 132.2, 129.6, 127.0; MS (TSP)m/z268, 279 (M+1).
방법 7
3-아세틸이미다조[1,2a]피리딘
염화 알루미늄 (20.4 g, 153.2 mmol)을, 5℃로 냉각된 디클로로메탄 (150 mL) 중의 이미다조[1,2a]피리딘 (8.9 g, 75.7 mmol)의 용액에 소분량으로 첨가했다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음 가열 환류했다. 무수 아세트산 (5.1 mL, 53.9 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 더 가열 환류했다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발 제거한 다음, 잔류물에 얼음/물을 첨가했다. 수성 혼합물을 2 M의 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 건조시키고 휘발물을 증발 제거하여, 갈색 오일을 얻었다. 이 오일은 ∼35%의 표제 화합물로 구성되어 있고, 나머지는 이미다조[1,2,a]피리딘이었다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 사용했다; NMR: 2.57 (s, 3 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
방법 8
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘
조물질 3-아세틸이미다조[1,2,a]피리딘 (방법 4; 3.3 g, 19.1 mmol) 및 DMFDMA (40 mL)의 혼합물을, 60시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고 휘발물을 증발 제거하여, 잔류물을 뜨거운 디에틸 에테르로 연화했다. 고체 생성물을 여과 수집하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.29 g, 52% 수율).1H NMR: 2.90 (br s, 3 H), 3.10 (br s, 3 H), 5.81 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H);m/z: 216 [MH]+.
방법 9
2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
n-부탄올 (1500 mL) 및 메탄올 (1000 mL) 중의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘 (방법 5; 20 g, 0.093 mol), 소듐 메톡시드 (20.1 g, 0.372 mol) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (22.09 g, 0.233 mol)의 혼합물을, 60시간 동안 가열 환류했다. 결과 용액을 불용성 물질로부터 경사분리한 다음 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (97:3)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (13 g, 67% 수율). NMR: 6.78 (s, 1 H), 7.15-7.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.15 (d, 1 H);m/z: 212 [MH]+.
방법 10
2-히드록시-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
물 (100 mL) 중의 질산나트륨 (11.04 g, 0.16 mol)의 용액을, 70% 아세트산 (330 mL) 중의 2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 6; 11.27 g, 0.053 mol)의 용액에 60℃에서 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하여 냉각하고, 5 M의 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 결과 침전물을 여과 수집하고, 냉수로 신속히 세척하여 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (9.95 g, 89% 수율). NMR: 6.98 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H);m/z: 213 [MH]+.
방법 11
2-클로로-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
염화 포스포릴 (200 mL) 및 오염화인 (11 g, 53%) 중의 2-히드록시-4-(이미다조[1 ,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 7; 9.92 g, 46%)의 현탁액을, 24시간 동안 질소 하에서 가열 환류했다. 과량의 염화 포스포릴을 증발 제거하여 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 2 M의 수산화나트륨 수용액으로 중화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조 및 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다 (7.42 g, 69% 수율). NMR: 7.15 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H);m/z: 231 [MH]+.
방법 12
4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘 (방법 5; 0.90 g, 4.2 mmol), 티오우레아 (0.32 g, 4.2 mmol) 및 소듐 메톡시드 (0.34 g, 6.3 mmol)의 혼합물을, 85℃에서 2시간 동안N-부탄올 (10 mL) 중에서 가열했다. 혼합물을 30℃로 냉각하고, 요오드화 메틸 (0.6 mL, 9.6 mmol)을 적가해 3시간 동안 더교반했다. 휘발물을 증발 제거하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0에서 97:3으로 극성을 증가시키면서)로 용리하면서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.94 g, 93% 수율). NMR: 2.61 (s, 3 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.83 (d, 1 H);m/z: 243 [MH]+.
제약 제제
본 발명의 한 면에 따르면, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식I의 화합물을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
조성물은 예를 들어 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서 경구 투여, 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 투여 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함하는), 연고, 패취 또는 크림으로서 국소 투여, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제, 제약학적 희석제 또는 불활성 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
사람을 포함한 포유류의 치료에서 화학식I의 화합물의 적절한 1일 용량은, 경구 투여시 약 0.01 내지 250 mg/체중kg이고, 비경구 투여시 약 0.001 내지 250 mg/체중kg이다. 활성 성분의 전형적인 1일 용량은 넓은 범위 내에서 변화하고, 적절한 지시, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 좌우되며, 의사에 의해 결정될 수 있다.
이하에서는 포유류에서의 치료 및(또는) 예방을 위한, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식I의 화합물 (이하 화합물 X)을 포함하는 대표적인 제약학적 제형을 기술한다:
(a): 정제 Mg/정제
화합물 X 100
락토스 유럽 약전 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(b): 캡슐 Mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 유럽 약전 488.5
스테아르산 마그네슘 1.5
(c): 주사제 (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 (pH를 7.6으로 맞추기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 수 100%까지
상기 제제는 제약 분야에 공지된 통상의 방법으로 얻을 수 있다.
의학 용도
놀랍게도, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 본 발명에 정의된 화합물은, 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)의 억제에 적합함이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 유용할 것으로 예상되고, 즉 화합물은 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람을 포함하는 포유류에서 GSK3의 억제 효과를 얻는데 사용될 수 있다.
GSK3는 중추 및 말초 신경계, 및 다른 조직에서 다량 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 적합할 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 상기 화합물은 구체적으로 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임약과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 적합한 것으로 예상된다.
특정 질병의 치료 또는 예방 처치를 위해 필요한 용량은 물론, 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 정도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명은 또한, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 예방 및(또는) 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 상기 정의된 화학식I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서, "치료"라는 용어는 특별히 상반되게 나타내지 않으면 치료 뿐만 아니라 "예방"을 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어도 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한, 상기 증상을 겪고 있거나 또는 겪을 위험이 있는 환자에게치료적 유효량의 상기 정의된 화학식I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다.
비의학적 용도
치료제에 있어서의 용도 외에, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식I의 화합물은 또한, 신규 치료제 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물에서의 GSK3 관련 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한, 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 수단으로서 유용하다.
약리학
섬광 근접 GSK3β검정법에 의한 ATP 경쟁의 측정
GSK3β섬광 근접 검정법.
경쟁 실험은 투명-바닥 미량역가판 (왈락(Wallac), 핀란드 소재)에서 각각 다른 10개의 억제제 농도로 2번 실시했다. 바이오티닐화된 펩타이드 기질, 바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu (아스트라제네카(AstraZeneca), 룬드 소재)을, 1 mU의 재조합 사람 GSK3β(던디(Dundee) 대학, 영국 소재), 12 mM의 모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0인 0.3 mM의 EDTA, 0.01% β-머캅토에탄올, 0.004% 브리즈(Brij) 35 (천연 세제), 0.5 % 글리세롤 및 0.5 ㎍의 BSA/25 ㎕를 포함하는 검정 완충액에, 1 μM의 최종 농도로 첨가했다. 0.04 μCi [γ-33P]ATP (아머샴(Amersham), 영국 소재) 및 미표지된 ATP를 1 μM의최종 농도 및 25 ㎕의 검정 부피로 첨가해 반응을 개시했다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 5 mM의 EDTA, 50 μM의 ATP, 0.1% 트리톤 X-100 및 0.25 mg의 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (아머샴, 영국 소재)를 포함하는 25 ㎕의 정지 용액을 첨가해 각 반응을 종결시켰다. 6시간 후 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트리룩스(MicroBeta Trilux), 왈락)로 방사능을 측정했다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, 미국 소재)을 사용해 비선형 회귀로 억제 곡선을 분석했다. 여러 가지 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하는데 사용된 GSK3β에 대한 ATP의 Km수치는, 20 μM이었다.
하기 약어가 사용되었다:
MOPS모르폴린프로판술폰산
EDTA에틸렌디아민테트라아세트산
BSA소 혈청 알부민
ATP아데노신 트리포스페이트
SPA섬광 근접 검정법
GSK3글리코겐 신타제 키나제 3
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 Ki수치는 약 0.001 내지 약 10,000 nM, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1000 nM, 특히 바람직하게는 약 0.001 nM 내지 약 500 nM의 범위였다.

Claims (23)

  1. 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 하기 화학식I의 화합물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 C0-6알킬-U-C0-6알킬, (C2-6알케닐)0-1-U-(C2-6알케닐)0-1또는 (C2-6알키닐)0-1-U-(C2-6알키닐)0-1이고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐의 CH2기는 CO 기로 임의로 치환될 수 있으며 탄소 원자 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있고, 각 탄소는 N, O 또는 S로 치환될 수 있으며 상기 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고,
    U는 CO 또는 C(OR5)R6이고;
    고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고;
    고리 B는 N, O 및 S로부터 선택되고 하나 이상의 원자는 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    고리 C는 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
    고리 D는 페닐 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 C, N, O 및 S로부터 선택된 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리와 임의로 융합될 수 있으며, 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q기로 임의로 치환될 수 있고;
    R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, NH2, NHOH, NHCN, (CO)C1-3알킬, CH=NOR7, (C=NH)NR7R8, CONH2, SH, SC1-3알킬, SO2NH2, SONH2, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, O(CO)C1-3알킬, NHC1-3알킬, N(C1-2알킬)2, NH(CO)C1-3알킬, CONHC1-3알킬, CON(C1-3알킬)2, SOC1-3알킬, SO2C1-3알킬, S02NH(C1-3알킬), SO2N(C1-3알킬)2, SONHC1-3알킬 또는 SON(C1-3알킬)2이며, 여기서 임의의 C1-2알킬, C1-3알킬, C2-3알케닐 또는 C2-3알키닐은 탄소 상에서 하나 이상의 J로 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이며, 여기서 상기 R1의 정의는 같거나 또는 다를 수 있고;
    R2, R3및 R4는 고리 탄소에 결합되고, 수소, 할로, 니트로, CHO, C0-6알킬CN,OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR7, OC1-6알킬OR7, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR7R8, OC1-6알킬NR7R8, OC1-6알킬OC1-6알킬NR7R8, NHOH, NR7OR8, NHCN, (CO)C1-3알킬, CH=NOR7, (C=NH)NR7R8, C0-6알킬CO2R7, OC1-6알킬CO2R7, C0-6알킬CONR7R8, OC1-6알킬CONR7R8, C0-6알킬NR7(CO)R7, O(CO)NR7R8, NR9(CO)OR7, NR7(CO)NR7R8, O(CO)OR7, O(CO)R7, C0-6알킬COR7, OC1-6알킬COR7, NR7(CO)(CO)R7, NR7(CO)(CO)NR7R8, SR7, C0-6알킬(SO2)NR7R8, OC1-6알킬NR7(SO2)R8, OC1-6알킬(SO2)NR7R8, C0-6알킬(SO)NR7R8, OC1-6알킬(SO)NR7R8, SO3R7, C0-6알킬NR7(SO2)NR7R8, C0-6알킬NR7(SO)R8, C0-6알킬SO2R7, C0-6알킬SOR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 또는 C0-6알킬헤테로시클릭기는 탄소 원자 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있으며; 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q기로 임의로 치환될 수 있고;
    m, p 및 q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 여기서 상기 R2, R3및 R4의 정의는 같거나 또는 다를 수 있고;
    R5는 수소, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, (CO)C1-6알킬 또는 C1-6알킬NR7R8이고;
    R6는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 트리플루오로메틸이고;
    R7및 R8은 수소, C1-6알킬, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬아릴 또는 C0-6알킬헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C0-6알킬C3-6시클로알킬, 방향족 기 또는 헤테로시클릭기는 탄소 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있고, R7및 R8은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며, 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q기로 임의로 치환될 수 있고;
    G 및 J는 수소, 할로, 니트로, 시아노, CHO, OR9, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, NR9R10, C02R9, CONR9R10, NR9(CO)R9, O(CO)R9, COR9, SR9, (SO2)NR9R10, (SO)NR9R10, S03R9, S02R9, SOR9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9및 R10은 함께 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며, 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 C1-4알킬, COC1-4알킬, SO2C1-4알킬, (CO)OC1-4알킬, CONH2, CONHC1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, 벤질 및 벤질옥시카르보닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 C0-2알킬-U-C0-2알킬이고, 임의의 C1-2알킬이 탄소 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 U인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 이미다조[1,2a]피리드-3-일인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 피리딘 또는 피리미딘인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 고리 B가 피리미딘인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐 고리 또는 피리딘 고리인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 고리 C가 페닐 고리인 화합물.
  9. 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 하기 화학식의 화합물:
    2-[4-(4-모르폴리노벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(4-N,N-디에틸카르바모일벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(4-메틸벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(4-시아노벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(3-클로로벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(3-에톡시벤조일)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-(4-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    (±)-2-[4-(히드록시페닐메틸)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(1-옥소-2-페닐에틸)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-(3-벤조일아닐리노)-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(1H-인돌-6-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘,
    2-[4-(4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘, 또는
    2-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)아닐리노]-4-(이미다조-[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘.
  10. 제약학상 허용되는 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께, 활성 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 제제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모의 치료 및(또는) 예방, 및 피임약에 사용하기 위한 제약 제제.
  13. 제12항에 있어서, 치매 또는 알츠하이머 병의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 제제.
  14. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물.
  15. 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모의 치료 및(또는) 예방, 및(또는) 피임약을 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 증상이 치매 또는 알츠하이머병인 용도.
  18. 글리코겐 신타제 키나제-3 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람을 포함하는 포유류에게, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방 방법.
  19. 제18항에 있어서, 증상이 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형및 II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, GSK3 억제와 관련된 증상이 치매 또는 알츠하이머병인 방법.
  21. a) 하기 화학식II의 피리미딘 또는 피리딘 (고리 A, R1, R2, m 및 n은 화학식I에서 정의된 바와 같고, P는 N 또는 CR1이며 L은 아민 또는 이탈기임)의, 하기 화학식III의 화합물 (X, 고리 C, 고리 D, R1, R3, R4, p 및 q는 화학식I에서 정의된 바와 같고, L은 아민 또는 이탈기이며; L 중의 하나는 아미노기이고 다른 L은 이탈기임)과의 반응; 또는
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    b) 하기 화학식IV의 피리미딘 또는 피리딘 (X, 고리 C, 고리 D, R3, R4, p 및 q는 화학식I에서 정의된 바와 같고, P는 N 또는 CR1이며 M은 이탈기 E 또는 금속기 Y임)의, 하기 화학식V의 화합물 (고리 A, R2및 m은 화학식I에서 정의된 바와 같고, Q2는 이탈기 E 또는 금속기 Y이며, M 또는 Q1중 단 하나가 이탈기 E이면 다른 것은 금속기 Y임)과의 반응; 또는
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    c) P가 N인 화학식I의 화합물을 수득하기 위한, 하기 화학식VI의 화합물 (X, 고리 C, 고리 D, R3, R4, p 및 q는 화학식I에서 정의된 바와 같음)의, 하기 화학식VII의 화합물 (고리 A, R1, R2및 m은 화학식I에서 정의된 바와 같고, R5는 C1-6알킬임)과의 반응;
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    및 그 후 필요하면, 통상적인 방법에 의한
    i) 화학식I의 화합물의 화학식I의 다른 화합물로의 전환,
    ii) 임의의 보호기의 제거 및(또는)
    iii) 그의 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염의 형성을 포함하는,
    R1, R2, R3, R4, X, 고리 A, 고리 C, 고리 D, m, p, q 및 n은 다르게 정의되지 않으면 화학식I에 정의된 바와 같고, 고리 B는 피리미딘 또는 피리딘이며, P는 N 또는 CR1인, 제1항의 화학식I의 화합물의 제조 방법.
  22. X, 고리 C, 고리 D, R3, R4, p 및 q는 화학식I에 정의된 바와 같고, L은 아민 또는 이탈기인, 하기 화학식III의 화합물.
    <화학식 III>
  23. 제21항에 있어서, X가 CO 또는 C(OR5)R6이고, 고리 C는 페닐인 화합물.
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