KR20030083755A - 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체 - Google Patents

동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030083755A
KR20030083755A KR10-2003-7012460A KR20037012460A KR20030083755A KR 20030083755 A KR20030083755 A KR 20030083755A KR 20037012460 A KR20037012460 A KR 20037012460A KR 20030083755 A KR20030083755 A KR 20030083755A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
free base
acid addition
Prior art date
Application number
KR10-2003-7012460A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 제임스 쿨샤우
피터 줄
알란 할렛
홍영 김
막스 페터 실러
카스파 짐머만
유강 뤼
마하비르 프라샤드
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107505A external-priority patent/GB0107505D0/en
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20030083755A publication Critical patent/KR20030083755A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, R4및 R5이 상기 설명에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 제조법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 인간 바닐로이드 수용체 1 (hVR1)의 기능적 차단제이고 약제로서, 특히 동통 치료에 유용하다.

Description

동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를 위한 융합 피리딘 유도체{Fused Pyridine Derivatives for Use as Vanilloid Receptor Antagonists for Treating Pain}
본 발명은 신규 피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 약제로서 이들의 용도 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다
상기 식에서,
R1및 R2는 함께 -NH-C(SR6)=N-C(O)-, -NR7-C(R8)=N-C(O)-, -N=C(SR9)-NR10-C (O)-, -NR11-X-NR12C(O)-, -NH-X-NH-, -NH-X-N=C(R13)-, -NH-X-NH-CH2-, -N=Z-NH-, -N=Z-NH-CH2-, -N=Z-NH-C(O)- 및 -N=Z-N=C(R14)-인데, 여기서 X는 C(O), C(S) 또는 C(O)-C(O)이고; Z는 N 또는 CR15이고, R6은 C1-C4알킬이고; R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C3-C8시클로알킬이거나 인접한 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R9및 R10은 함께 C1-C4알킬렌이고; R11은 수소, C1-C4알킬, C(O)OC1-C4알킬로 치환된 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬로 치환된 페닐이고; R12는 수소, NH2, C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬로 치환된 페닐이고; R13은 수소, 할로겐, NH2또는 C1-C4알콕시이고; R14는 수소, 히드록시, 할로겐, NH2, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고; R15는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 SCH2C(O)OC(CH3)3이고;
R3은 수소, OH, CN, C1-C6알킬, 페닐 또는 C(O)OC1-C4알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, NH2, CN, C1-C6알킬, OH로 치환된 C1-C6알킬, 페닐, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 페닐, 벤질, OH로 치환된 벤조일 또는 C(O)OC1-C6알킬, 5 또는 6원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 고리이고;
R5는 수소, OH, NH2, 할로겐, C1-C6알킬, 할로벤질로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐, 피리디닐, NHC1-C4알킬 또는 N=CHN(C1-C4알킬)2이나;
단, 화학식 I의 화합물은 피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 6-클로로-2-메틸-4-옥소-피리도[3,2-d]피리미딘이 아니다.
본 발명의 화합물은 유리되어 존재하거나, 예를 들어 산 또는 염기 부가염 형태인 염으로 존재한다. 본 발명은 유리 화학식 I의 화합물 뿐 아니라 예를 들어 트리플루오로아세트산염 또는 염산염과 같은 염의 형태를 포함하는 것으로서 이해된다. 본 발명에 따른 제약 용도를 위한 제약상 허용되는 산 부가염은 특히 염산염을 포함한다.
R1및 R2의 더욱 구체적인 예에는 -NR11(O)NR12C(O)-, -NHC(S)NHC(O)-, -NH-C(O)-NH-, -NH-C(S)-NH-, -NH-C(O)-C(O)-NH-, -NH-C(O)-N=C(Cl)-, -NH-C(O)-N=C (OCH3)-, -NH-C(O)-N=C(NH2)-, -NH-C(O)-N=CH-, -NH-C(O)-NH-CH2-, -NH-C(SCH3)=NC(O)-, -N=CH-NH-, -N=N-NH-, -N=CH-NH-CH2-, -N=C[SCH2C(O)OC(CH3)3]-NH-C(O)-, -N=CH-NH-C(O)-, -N=C(Cl)-NH-C(O)-, -N=C(NH2)-NH-C(O)-, -N=C(CH3)-NH-C(O)-, -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, -N=C(Cl)-N=C(NH2)-, -N=C(OCH3)-N=C(OCH3)-, -N=C (OCH3)-N=C(NH2)-, -N=CH-N=C(NH2)-, -N=CH-N=CH-,및이포함된다.
R4에 대한 5 또는 6 원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 고리에는 예를 들어 티오페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐 및 그의 유도체 (예를 들어, C1-C4알킬, OC1-OC4알킬, 할로게닐, 등)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물에서 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다.
화학식 I에서 하기 의미는 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합에서 바람직하다.
(a) R1및 R2는 함께 2가 기 -NHC(O)NHC(O)- 또는 -NHC(S)NHC(O)-이고;
(b) R3은 수소이고;
(c) R4는 페닐; OH, 할로겐 (예를 들어 염소, 불소), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 페닐이고;
(d) R5는 분지 또는 비분지 C1-C6알킬, 예를 들어 이소프로필, tert-부틸 또는 C3-C6시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R1및 R2이 함께 -NH-C(S)-NH-C(O)-이고; R3이 수소이고; R4가 페닐, 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환된 페닐이고; R5가 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬인 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 얻어진 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 의미를 갖는다.
상기 방법으로부터 생성된 화학식 I의 화합물은 화학식 I' 화합물 (예를 들어, R3, R4및 R5가 상기 의미를 갖고, R1및 R2가 함께 기 -N=C(OH)-N=C(OH)-임)을, 예를 들어 옥시염화인과 반응시킴으로써 추가로 유도체화되어 R3, R4및 R5가 상기 의미를 갖고, R1및 R2가 함께 기 -N=C(R15')-N=C(R14')- (여기서, R14'는 Cl이고, R15'은 OH이거나, R14'및 R15'가 Cl임)인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 2종의 화합물은 표준 절차로 추가 유도체화되어 R3, R4및 R5가 상기 의미를 갖고, R1및 R2가 함께 기 -N=C(R15)-N=C(R14)- (여기서, R14및 R15는 상기 의미를 가짐)인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
R3, R4및 R5가 상기 의미를 갖고, R1및 R2가 함께 기 -N=C(Cl)-N=C(Cl)-인 화학식 I의 화합물을 표준 조건 하에 수소와 반응시켜 R3, R4및 R5는 상기 의미를 가지고, R1및 R2는 함께 기 -N=CH-NH-CH2-인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
일반적으로, 표준 절차에 따라 반응을 수행할 수 있다. 그러나, 엔아민이 케톤 (예를 들어, 1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-2-부타논)으로 되돌아가는 가수 분해를 최소화함으로써 화학식 I의 화합물을 얻는 수율을 증진시킬 수 있다. 반응 초기 12 내지 20 시간동안, 반응 용액의 온도를 75℃ 미만, 바람직하게는 73℃ 미만으로 유지한다. 이어서 반응물을 약 100℃로 2 내지 4 시간, 바람직하게는 3 시간동안 가열한다. 용매를 톨루엔-헵탄 혼합물을 사용하여 제거한다. 다른 용매 혼합물은 저급 지방족 탄화 수소 (C3-C8) 용매를 함유하는 방향족 탄화 수소 용매일 수 있다. 수성 후처리 후에 침전시켜 유리 염기를 얻는다. 염 형태는 당업자들에게 공지된 표준 절차에 의해 제조되는데, 예를 들어 6-(4-클로로페닐)-7-(1,1-디메틸에틸)-2,3-디히드로-2-티옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온은 유리 산 형태로전환시키고 에탄올 및 물로부터 재결정화하여 칼륨 염으로서 정제되거나, 조질 유리 산 형태를 단리한 다음 에탄올 및 물로부터 재결정화하여 정제된다. 화학식 I의 화합물은 상이한 화학식 I의 화합물에 도달하도록 추가로 유도체화될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어, 제1 단계에서 나트륨 t-부톡시드 (1.5 내지 3.0 당량) 존재하에 피나콜론을 톨루엔 중 4-브로모클로로벤젠과 Pd-촉매화로 아릴화시킴으로써 케톤 중간체로 제조될 수 있다. Pd 촉매에는 아세트산팔라듐 또는 다른 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3등이 있다. 나트륨 t-부톡시드는 염기로서 작용하고, 다른 적합한 염기에는 예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 사용될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔 용액 중에 수행된다. 다른 용매는 THF, 크실렌일 수 있다. 반응 온도는 약 80 내지 110℃이다. 톨루엔 용액 중 조질 생성물은 L-시스테인과 티오황산나트륨의 수성 용액으로 처리하여 팔라듐을 추출 제거하고, 물을 공비 제거한 후에 다음 단계에 직접 사용한다. 차콜과 같은 촉매를 제거하는데 작용하는 다른 방법도 또한 이용될 수 있다. 제2 단계에서, 케톤 중간체를 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 엔아민 중간체인 2-(4-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온을 제조한다. 이 단계는 바람직하게는 톨루엔 중, 또는 다른 적합한 방향족 또는 지방족 탄화 수소 용매 중 환류 온도에서 수행된다. 화학식 II의 화합물은 예를 들어 실시예 1 및 2에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 III의 출발 화합물은 공지되거나, 상응하는 공지된 화합물로부터 제조할 수 있거나, 예를 들어 실시예 1 및 2에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 산 부가염 (이후에 본 발명의 활성물질 (agent))은 약물학상 활성을 보유하고 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 활성물질은 인간 바닐로이드 수용체 1 (hVR1)의 기능적 차단제이다.
본 발명의 활성물질의 바닐로이드 수용체 상호작용은 바닐로이드 수용체 1 이온 채널을 통해 이온 흐름을 차단하는 이들의 능력에 의해 입증될 수 있는데, 하기 시험 방법에 따라 입증되는 바와 같이, 예를 들어 세포내 칼슘 수준을 예를 들어 칼슘 민감성 염료를 사용하여 칼슘의 형광측정 측정법 (예컨대, FLIPR 방법에 의해)으로 측정함으로써, 또는45Ca-흡수 또는14C-구아니디늄 유출을 측정함으로써 입증될 수 있다.
형광 검사법: 인간 바닐로이드 수용체 1 이온 채널을 발현하는 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포 배양물을 표준 프로토콜에 따라 준비하였다 (문헌[Mclntyre et al., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)]). 칼슘 민감성 염료를 활용하는 형광 검사법을 이용하여 [Ca2+]i의 변화를 측정하여 시험 화합물의 활성을 관찰하였다. 96웰 코스타 블랙 (Costar black) 투명 바닥 플레이트 상의 웰 당 밀도가 25,000개이도록 세포를 플레이팅하고 37℃의 5% C02MEM 배지에서 밤새 배양하였다. 검사날에, 세포를 0.01% 플루로닉 F-127을 함유하는 검사 완충액 [lO mM N-2-(히드록시에틸피페라진-N'-[2-에탄술폰산])(HEPES)을 함유하는 행크(Hank) 평형 염 용액 (HBSS, 인비트로젠 (Invitrogen)), pH 7.4] 중에 제조된 2 μM 푸라 (fura)-2/AM 또는 2 μM 푸라-6F (몰레큘라 프로브 (Molecular Probes)) 내에서 30분동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검사 완충액으로 2회 세척한 후에, 1OO ㎕ 검사 완충액 또는 적절하게는 시험 화합물 (최종 1 nM 내지 10 μM의 범위)을 각 웰에 가하고, 플레이트를 몰레큘라 디바이스 플렉스스테이션 (Molecular Devices Flexstation)에 놓았다. 4초 간격으로 1분에 걸쳐 340 및 380 nm의 여기 파장 및 520 nm의 방사 파장을 이용하여 형광을 측정하였다. 인간 바닐로이드 수용체 1 이온 채널을 아고니스트 캡사이신 또는 낮은 pH에 적용시킴으로써 자극한다. 대략 17초에서, 요구되는 최종 농도의 6배로 제조된 캡사이신 20 ㎕를 세포에 전달하였다. pH 실험을 위해, pH 7.4의 단독 HBSS 100 ㎕ (시험 화합물을 함유함)를 세포에 가하고, HBSS 중 60 mM 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES) 20 ㎕을 세포에 전달하였다. 상기 용액의 pH는 1:6으로 희석했을 때 목적하는 pH를 얻을 수 있도록 조정되었다. 340 및 380 nm에서 여기된 다음 형광 세기의 비를 각 시점에 대해 계산하였다. 아고니스트-재현 반응은 자극 후 4가지 시점에서의 비에서 기초비를 빼는 방식으로 계산되었다.
상기 시험에서 본 발명의 활성물질은 1 nM 내지 10 μM의 범위로 Ca-흡수를 효과적으로 차단한다.
특히 진통제로서의 활성이 예를 들어, 하기 시험에 기재된 바와 같은 표준 시험 방법에 따라 입증될 수 있다.
시험: 신경병증 동통의 래트 모델에서의 항-통각과민 (hyperalgesic) 효과
본 발명의 활성물질은 하기 신경병증 동통의 래트 모델에서 경구 투여에 따른 효능있고 효과적인 항-통각과민제이다. 말초 신경병증은 좌측 좌골 신경의 부분 결찰에 의해 유도된다. 기계적 통각과민은 표준 발 압력 방법을 이용하여 동측 (결찰됨) 및 대측 (비결찰됨) 뒷발 상에서 측정된 발 이탈 역치로부터 평가되었다. 약물 효과는 결찰 후 11 내지 15일에 연구되었다. 좌측 발 (결찰됨)에 대한 평균 발 이탈 역치 ±s.e.m.를 우측 발 (비결찰됨)과 비교하였다.
본 발명의 활성물질을 예를 들어, 20 % 크레모포어/물 중 1 ml 부피로 경구투여하였다. 약물 처리 후 퍼센트 통각과민 값을 우측 발 (비결찰됨)에 대한 약물 처리 전 값과 비교하여 얻었다; 이것으로 통각과민 감소의 실제 측정을 우측 발 상에 대한 어떠한 약물 효과의 추가 합병증 없이 얻을 수 있다. 본 발명의 활성물질의 단일 경구 투여는 부분적으로 신경을 제거한 래트 뒷발에서 매우 효과적인 기계적 통각과민의 반전을 생성한다. 본 발명의 활성물질은 0.1 내지 100 mg/kg에서 기계적 통각과민의 반전을 생성하고, 활성의 빠른 개시를 나타내며 작용을 장기 지속하였다.
따라서, 본 발명의 활성물질은 예를 들어 바닐로이드 수용체의 활성화가 작용하거나 이에 관련된 질병 및 상태의 치료에서 바닐로이드 수용체 차단제로서 유용하다. 상기 상태에는 특히 동통, 예를 들어 골 및 관절 동통 (골관절염), 암 동통, 근육근막 동통 (근육 상처, 섬유근육통) 및 수술기전후 동통 (일반 수술, 부인과 수술)이 포함된다.
본 발명의 활성물질은 만성 동통, 특히 염증성, 예를 들어 만성 염증 동통, 염증성 질환, 예를 들어 염증성 기도 질환, 예를 들어 (만성 폐쇄 폐질환) COPD, 또는 천식, 기침, 요실금, 편두통, 내장 장애 (예를 들어, 염증성 장질환)에서, 비염, 방광염, 예를 들어 사이질 방광염, 췌장염, 포도막염, 염증성 피부 질환 및 류마티스 관절염의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 활성물질은 예를 들어, 다양한 기원 또는 병인의 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서 및 염증성 반응, 질환 또는 상태의 치료 뿐 아니라 알레르기성 반응의 치료를 위한 항-염증제 및(또는) 항-부종제로서 유용하다. 이들의 진통/항-염증 프로파일에 관하여, 이들은 염증 동통의 치료, 통각과민의 치료 및, 특히 심각한 만성 동통의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이들은 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등에 관련된 외상에 기인한 동통, 염증 및(또는) 부종 치료, 예를 들어 수술 후 진통제와 같은 수술 중재 뿐 아니라 다양한 기원의 염증성 동통의 치료, 예를 들어 골관절염 및 류마티스 관절염 및 류마티스 질환, 건초염 및 통풍 치료에 유용하다. 이들은 추가로 예를 들어, 협심증, 월경 또는 암에 관련된 동통의 치료를 위한 진통제로서 적합하다. 항-염증/항-부종제로서, 이들은 추가로 예를 들어 염증성 피부 장애 (예를 들어 건선 및 습진)의 치료에 유용하다.
바닐로이드 수용체 차단제로서, 본 발명의 활성물질은 예를 들어 크론 (Crohn) 질환, 궤양 결장염 또는 췌장염의 요법에서, 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축 치료를 위한 평활근 이완제로서 또한 유용하다.
본 발명의 활성물질은 기도 활성과다의 요법제 및 기도 질환, 특히 천식에관련된 염증성 질병의 치료제로서 특히 유용하다. 추가적으로, 본 발명의 활성물질은 예를 들어, 천식에서 기도 활성과다의 제어, 제한 또는 반전에 사용될 수 있다.
본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 및, 특히 외인성 천식 둘 다를 포함하는 어떠한 유형 또는 기원의 천식이라도 포함된다. 따라서, 본 발명의 활성물질은 알레르기성 천식 뿐만 아니라, 예를 들어 운동 유도성 천식, 직업 천식, 박테리아성 감염 후 유도된 천식, 기타 비-알레르기성 천식 및 "천명 유아 증후군"의 치료에 유용하다.
천식 치료에서의 효율은 증상성 발작, 예를 들어, 급성 천식 발작 또는 기관지수축성 발작에서의 감소된 빈도 또는 심각성 및 기타, 증상 요법, 예를 들어 항-염증제 (예: 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제 (예: β2아드레날린성약) 요법에 대한 감소된 요구로 입증될 것이다.
본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄 기도 질환에는 추가로 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 칼라라균증, 털분리증, 철침착증, 규소폐증, 흡연증 및, 특히 면폐증을 포함하는 어떠한 유형 또는 기원의 진폐증 (흔히 반복적 먼지 흡입으로 일어나는 염증성, 일반 직업성, 폐 질환)이라도 포함된다.
추가로, 본 발명의 활성물질이 사용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄 기도 질환 및 상태에는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐질환 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) 및 기관지염이 포함된다. 본 발명의 활성물질은 또한 알레르기성 및 맥관운동 비염의 치료에도 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 활성물질 이외에도 염증성 장질환, 뇌 부종, 두통, 편두통 및 염증성 피부 질환, 예컨대 습진 및 건선, 및 장의 염증성 장애, 예를 들어 과민 대장 증후군, 크론 질환, 궤양 결장염, 방광염, 예를 들어 간질 방광염, 신장염, 포도막염의 치료에서, 및 패혈 쇼크의 요법에서, 예를 들어 항-저혈량제 및(또는) 항-저혈압제로서의 용도를 또한 나타낸다.
본 발명의 활성물질은 생체내로 단독으로 또는 바닐로이드 수용체 활성화가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 및 상태의 치료에 효과적인 다른 제약제와 조합으로 투여될 수 있는데, 다른 제약제에는 시클로옥시제나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 특이적 COX-2 억제제 (예: 셀레콕십 및 로페콕십) 및 비스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID)(예: 아세틸살리시클산, 프로피온산 유도체), 트리시클릭 항우울제 (예: 아나프라닐 (Anafranil)(등록상표), 아센딘 (Asendin)(등록상표), 아벤틸 (Aventyl)(등록상표), 엘라빌 (Elavil)(등록상표), 엔데프 (Endep)(등록상표), 노르프라닐 (Norfranil)(등록상표), 노르프라민 (Norpramin)(등록상표), 파멜로르 (Pamelor)(등록상표), 시네퀴안 (Sinequan)(등록상표), 수르몬틸 (Surmontil)(등록상표), 티프라민 (Tipramine)(등록상표), 토프라닐 (Tofranil)(등록상표), 비박틸 (Vivactil)(등록상표), 토프라닐-PM (등록상표)), 항경련제 (예: 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 가바펜틴), 브라디키닌 B1 또는 B2 길항제 및 GABAB아고니스트 (예: L-바클로펜)가 포함된다.
본 발명에 따라서, 조합 파트너의 개별 투여 및 고정 조합물으로서의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 2개 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물은 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 이들은 하나 이상의 제약상 활성 조합 파트너 단독 또는, 특히 장내 투여 또는 비경구 투여에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와의 조합의 치료상 유효량을 포함하며 인간을 비롯한 포유동물에 경구 또는 직장과 같은 장내 투여 및 비경구 투여에 적합하다.
상기 설명에 대하여, 본 발명의 활성물질의 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 숙주, 투여 방식 및 치료하고자 하는 상태의 성질 및 심각성 뿐만 아니라 사용되는 본 발명의 특정 활성물질의 상대적 효능에 따라 다양해 질 것이다. 예를 들어, 요구되는 활성제의 양은 시험관내 및 생체내 기술에서 공지된 근거에 따라 결정될 수 있고, 특정 활성제의 혈청내 농도가 얼마나 오래 치료 효과에 허용되는 수준으로 잔류하는가를 측정할 수 있다. 일반적으로, 동물에서의 충분한 결과는 일일 투여량 약 0.01 내지 약 20.0 mg/kg을 경구 투여하여 얻어짐을 나타낸다. 인간에서, 나타낸 일일 투여량은 약 0.7 내지 약 1400 mg/일의 범위로 경구 투여되고, 예를 들어 약 50 내지 200 mg을, 편리하게는 한번에 또는 하루 4회 이하로 분할 투여하거나 또는 지속 방출 형태로 투여한다. 따라서, 적합하게는 경구 투여 형태는 본 발명의 활성물질 약 0.2 또는 2.0 내지 약 700 또는 1400 mg을 적절한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
별법으로, 본 발명의 활성물질은 예를 들어, 크림, 겔 등의 형태로, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 피부 상태의 치료를 위해 국소적으로 투여되거나, 예를들어 천식치료를 위한 건조 분말의 형태로 흡입에 의해 투여된다.
본 발명의 활성물질을 포함하는 조성물의 예에는, 예를 들어 가용화제 (예: 시클로덱스트린, 미세에멀젼)를 함유하는 고체 분산액, 수성 용액 및 예를 들어, 수성 메틸 셀룰로스 중 0.1 내지 1%의 범위, 예를 들어 0.5%로 화학식 I의 화합물의 미분된 염산염의 현탁액 등이 포함된다. 상기 조성물은 예를 들어 3.5 내지 9.5의 pH 범위 (예를 들어, pH 4.5)로 적합한 완충액 (예: 말산)으로 완충될 수 있다.
본 발명의 활성물질은 또한 연구 화학물질로서 유용하다.
상기에 따라서, 본 발명은 또한 하기 (1) 내지 (7)을 제공한다.
(1) 바닐로이드 수용체 차단제로서의 용도, 예를 들어 상기 기재된 임의의 특정 징후에서의 용도를 위한 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물;
(2) 활성 성분으로서 (1) 하의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물;
(2') 바닐로이드 수용체가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 및 담체를 포함하는 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물;
(3) (1) 하의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된임의의 특정 징후의 치료 방법;
(3') 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 치료상 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법;
(4) 바닐로이드 수용체가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도;
(5) (1) 하의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법;
(6) 바닐로이드 수용체 길항제 (예: 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물) 및 제2 약물 물질 (예를 들어, 상기 기재된 임의의 특정 징후에 사용되는 상기 제2 약물 물질)의 치료상 유효량을, 예를 들어 동시 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법;
(7) 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질 (상기 기재된 임의의 특정 징후에 사용되는 상기 제2 약물 물질)의 치료상 유효량을 포함하는 조합물.
바람직한 화학식 I의 화합물에는 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-d]-피리미딘-4-온 (실시예 2)이 있다. 상기 화합물은 시험관내에서 효능있는 바닐로이드 수용체 1 (VR1) 이온 채널 차단제이다 (형광 검사법에서 인간 VR1에 대한 IC50= 65.1 nM; 래트 VR1에 대한 IC50= 19.2 nM). 상기 언급된 신경병증 동통의 래트 모델에서, 통각과민 성립 후에 단일 투여량으로서 0.3 내지 30 mg/kg을 경구 투여한 경우 6시간 이상동안 발 이탈 역치가 투여량-의존적으로 감소한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예에서, 하기 약어가 사용된다: DMF: 디메틸 포름아미드; RT: 실온; THF: 테트라히드로푸란; LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광측정
실시예 1: 6-벤질-7-이소프로필-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온의 제조
(a) 염화리튬 (27 mmol) 및 염화구리 (I) (13.46 mmol)의 중량을 측정하여 화염 건조되고 저온 온도계가 설치된 250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 건조 THF (50 mL)를 가하고, 이 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하여 흐린 황녹색 용액을 얻었다. 이것을 -55℃로 냉각시키고, 염화이소프로필마그네슘 (THF 중 2M 용액 6.75 mL, 13.5 mmol)을 가하였다. 15분 후에, 염화히드로시나모일 (13.46 mmol)을 -60℃에서 재빨리 가하고, 이 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 35% 수산화암모늄 (20 mL)을 가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 후에 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출액을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고 건조시키고 (MgS04) 여과하고 감압하에 증발시켜 4-메틸-1-페닐-펜탄-3-온을 얻었다.
(b) 4-메틸-1-페닐-펜탄-3-온 (10.2 mmol)과 tert-부톡시비스-(디메틸아미노)-메탄 (16 mmol)을 혼합하고 함께 110℃에서 17 시간동안 가열하였다. 과량의 시약을 감압하에 제거하여 (E/Z)-2-벤질-1-디메틸아미노-4-메틸-펜트-1-엔-3-온을 얻었다.
(b) (E/Z)-2-벤질-1-디메틸아미노-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (8.66 mmol)과 4-아미노-2,6-디히드록시피리미딘 (10.7 mmol)을 에탄올 (10 mL)과 10% 수성 아세트산 (90 mL) 중 혼합하였다. 이 혼합물을 120℃에서 건조 질소 분위기 하에 18 시간동안 가열하고 RT로 냉각하고, 형성된 무색 고체를 여과로 회수하였다. 이소프로판올 중 10% 빙초산으로부터 재결정하여 6-벤질-7-이소프로필-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 얻었다. LCMS: MH+ 296; 214 및 254nm에서 97% 초과 순도, 체류시간 = 5.72 분.
실시예 2: 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도 [2,3-d]-피리미딘-4-온의 제조
(a) 4-클로로벤질 브로마이드 (0.1 mol)와 건조 디에틸 에테르 (200 mL)를 RT에서 화염 건조된 2-목 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 마그네슘 조각 (0.1 mol)을 부분으로 나누어 가하면서, 이 용액을 비활성 분위기 하에 교반하였다. 이어서 트리메틸아세토니트릴 (0.1 mol)에 이어 건조 m-크실렌 (100 mL)을 가하였다. 반응물을 RT에서 1 시간동안 교반한 후에, 디에틸 에테르를 증류 제거하였다 (유조 온도 130℃). 트리메틸아세토니트릴의 추가 부분 (5 mL)을 가하고, 생성된 현탁액을 밤새 건조 질소 분위기 하에 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 물 (40 mL) 중 진한 염산 (22 mL) 용액을 서서히 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 1-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸-프로필리덴아미드 히드로클로라이드를 얻었다.
(b) 1-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸-프로필리덴아미드 히드로클로라이드 (61 mmol)를 2N 수성 염산 (200 mL) 중 현탁시키고 3 시간동안 환류 가열하였다. 생성된 2-상 혼합물을 RT로 냉각시키고 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고 합한 DCM 추출액을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켜 1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-부탄-2-온을 얻었다.
(c) 1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-부탄-2-온 (30 mmol)과 tert-부톡시비스-(디메틸아미노)메탄 (31.5 mmol)을 함께 밤새 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 과량의 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄을 감압하에 제거하여 2-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온을 얻었다.
(d) 2-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온 (30 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고 10% 수성 아세트산 (200 mL) 중 4-아미노-6-히드록시-2-머르캅토피리미딘 일수화물 (31.5 mmol)의 교반된 슬러리에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 이어서 응축기를 제거하고, 에탄올을 2 시간에 걸쳐 끓여 제거하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 형성되는 고체를 여과로 회수하여 빙냉수로 세척하였다. 이어서 이 고체를 메탄올 중에 용해시키고 여과하여 목적하지 않은 부산물을 제거하고, 메탄올 용액을 감압하에농축시켜 결정화를 유도하였다. 형성된 결정을 수집하고 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 불용성 부산물을 여과로 제거하고, 증발로 건조시켰다. 생성된 고체를 진공하에 3일동안 건조시켜 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-d]-피리미딘-4-온을 얻었다. 체류 시간 7.25분 [페노메넥스 (Phenomenex) C18 R HPLC 분석 컬럼, 30 mm x 4.6 mm, 구배: 10분에 걸쳐 90:10 내지 0:100 (물 + 0.1% TFA:MeCN)]; NMR d6-DMSO (400 MHz, δ2.5에서의 잔여 DMSO를 기준으로함) δ 1.17 (s, 9H), 7.37 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 13.07 (s, 1 H) [M + H] +346/348.
또는 별법:
(a') 기계식 교반기, 전자식 온도계, 첨가 깔대기, 가열 맨틀 및 질소 주입기-배출기가 있는 응축기가 장치된 5 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크에 나트륨 t-부톡시드 100.0 g 및 건조 톨루엔 300 mL를 충전하였다. 이 혼합물을 23 내지 27℃에서 교반하고, 건조 톨루엔 850 mL 중 아세트산팔라듐 1.48 g과 4-브로모클로로벤젠 125.0 g의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 40분의 기간에 걸쳐 약 95 내지 125℃로 온도가 맞춰진 가열 맨틀을 이용하여 95 내지 100℃의 온도로 가열하였다. 내부 온도를 95 내지 100℃로 유지하면서 톨루엔 300 mL 중 피나콜론 98.1 g의 용액을 45분 내지 1 시간의 기간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 추가 9 시간동안 교반한 후에, 내부 온도 23 내지 25℃로 30분에 걸쳐 냉각시켰다. 내부 온도를 20 내지 27℃로 유지하면서 15% 염화암모늄 용액의 육백 (600) g을 10분 기간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 교반하고, 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 용액 600 mL로세척하였다. 유기층을 기계식 교반기, 전자식 온도계, 첨가 깔대기, 가열 맨틀 및 질소 주입기-배출기가 있는 응축기가 장치된 5 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크 내에 채우고, 물 900 mL 중 L-시스테인 150.0 g의 용액을 가하였다. 혼합물을 40분에 걸쳐 내부 온도 84 내지 90℃에서 환류시키며 가열하고, 이후에 추가 5 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 수층을 제거하고, 유기층을 셀라이트 20.0 g의 패드를 함유하는 뷰흐너 (Buechner) 깔대기 상에 여과하였다. 셀라이트 패드를 톨루엔 200 mL로 세척한 후에, 그 여액을 수집하고, 상기 여액에 물 600 mL 중 L-시스테인 75.0 g과 티오황산나트륨 오수화물 2.5 g의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 내부 온도 78 내지 82℃에서 가열하였다. 점차 백색 고체가 형성되었다. 3-상 혼합물을 상기 온도에서 추가 5 시간동안 교반한 다음 냉각시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 셀라이트 20.0 g의 패드 상에 여과하고, 패드를 톨루엔 200 mL로 세척하였다. 합한 여액을 포화 NaCl 용액 400 mL로 다시 세척하였다. 유기층을 여과하고 농축하여 용매 약 800 mL를 수집하여 톨루엔 중 조질 1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-2-부타논 약 1.0 L를 수득하고 (이론상 수득량: 137.6 g (Pd 2 ppm)), 다음 단계에 직접 사용하였다.
(b') 기계식 교반기, 전자식 온도계, 환류 응축기 및 질소 주입기-배출기가 장치된 3 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-2-부타논과 톨루엔 173 g (200 mL)을 함유하는 톨루엔 용액 953 g (1.05 L)을 채운 다음 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 232 g (259 mL)을 펌프로 가하였다. 용액을 내부 온도 97 내지 109℃에서 (환류) 가열하고 상기 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 용매 일백 (100) mL를 0.5 시간에 걸쳐 증류 제거하였다. 증류를 멈춘 후에, 혼합물을 내부 온도 107 내지 114℃에서 (환류) 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가 1 시간동안 교반하였다. 유사한 절차에 따라 3회 더 증류시켰다. 이후에 반응 혼합물을 내부 온도 20 내지 25℃에서 1 시간에 걸쳐 냉각시키고 상기 온도에서 1 시간동안 교반하고 셀라이트 70 g의 패드 상에 여과하고, 그 패드를 톨루엔 300 mL으로 세척하였다. 여액을 합하고 진공 (30 내지 80 torr)하에 내부 온도 25 내지 40℃ (최대 재킷 온도 50℃)에서 농축시켜 용매 약 800 g 또는 925 mL를 수집하여 조질 2-(4-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온 275 g을 수득하였다 (이론상 수득량: 173.6 g). 이 조질 생성물을 톨루엔 440 mL (380 g) 중에 용해시키고, 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 제거를1H NMR로 확인하였다. 용액을 질소하 21 내지 23℃에서 유지시킨 후에, 다음 단계에 사용할 수 있다.
(c') 기계식 교반기, 전자식 온도계, 환류 응축기, 질소 주입기-배출기 및 첨가 깔대기가 장치된 3 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-6-히드록시-2-머르캅토피리미딘 일수화물 84.3 g과 아세트산 (655) mL (687 g)를 채웠다. 현탁액을 내부 온도 22 내지 25℃에서 30분동안 교반하였다. 내부 온도를 22 내지 30℃에서 유지하면서 (약간 발열), 2-(4-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-4,4-디메틸 -1-펜텐-3-온의 톨루엔 용액 육백오십오 (655) g을 30분의 기간에 걸쳐 가하였다. 첨가 깔대기를 톨루엔 100 mL을 각각 50 mL의 2개의 동량 분부분으로 나누어 세척하고, 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 내부 온도 70 ± 3℃로 가열하고 이 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 냉각시키고 진공 (30 내지 80 torr)하에 내부 온도 25 내지 40℃ (외부 온도 30 내지 45℃)에서 농축하여 용매 약 980 g (뱃치 부피 약 300 mL)을 수집하였다. 잔사에 톨루엔 1.6 L를 가하고, 혼합물을 진공 (30 내지 80 torr)하에 내부 온도 25 내지 40℃에서 농축시켜 용매 1250 g (1.4 L)(뱃치 부피 약 400 mL)을 수득하였다. 이것을 반복하였다. 잔사에 톨루엔 2.0 L을 가하고, 그 현탁액을 내부 온도 22 내지 26℃에서 30분동안 교반한 다음, 기계식 교반기, 전자식 온도계, 환류 응축기, 질소 주입기-배출기 및 첨가 깔대기가 장치된 12 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크 내에 채웠다. 현탁액을 톨루엔 5.2 L로 희석시켰다. 혼합물을 내부 온도 95 내지 100℃ (외부 온도 100 내지 120℃)로 30분에 걸쳐 가열하고 이 온도에서 2 시간동안 격렬하게 교반하였다. 이후에, 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고, 여과 케이크를 톨루엔 0.4 L로 세척하였다. 합한 여액을 진공 (30 내지 80 torr)하에 농축시켜 용매 5.5 L (뱃치 부피 약 1.9 L)를 수집하였다. 생성된 혼합물에 헵탄 7.0 L을 내부 온도 20 내지 25℃를 유지하면서 2 시간에 걸쳐 가하였다. 8 시간동안 교반한 후에 고체를 수집하고, 헵탄 0.6 L로 세척하고 진공하 60 내지 65℃에서 건조시켜 조질 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-d]-피리미딘-4-온 148 g을 얻었다. 기계식 교반기, 전자식 온도계, 환류 응축기, 질소 주입기-배출기 및 첨가 깔대기가 장치된 12 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 조질 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도 [2,3-d]-피리미딘-4-온 148 g과 200 표준강도의 에틸 알콜 5.18 L를 채웠다. 현탁액을 내부 온도 76 내지 80℃ (환류 상태, 외부 온도 85 내지 100℃)에서 1 시간에 걸쳐 가열하고 이 온도에서 2 시간동안 교반하여 투명 용액을 얻었다. 혼합물을 70 내지 75℃로 20분에 걸쳐 냉각시키고 압력에 의해 선 (line)-여과하고 수집하였다. 이 용액을 기계식 교반기, 전자식 온도계, 환류 응축기, 질소 주입기-배출기 및 첨가 깔대기가 장치된 12 L 들이 4-목 둥근 바닥 플라스크 내에 가하고 76 내지 80℃ (환류 상태)로 30분에 걸쳐 가열하고, 내부 온도 76 내지 83℃ (환류 상태, 외부 온도 90 내지 115℃)로 유지하면서 물 3.11 L (에탄올:물의 비: 1.0:0.6 v/v)를 1.5 시간의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물에 물 2 mL와 에탄올 2 mL의 혼합물 중 순수 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로 -1H-피리도[2,3-d]-피리미딘-4-온 종자 0.09 g를 내부 온도 70 내지 75℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, (약 65℃에서 결정이 나옴), 이 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 고체를 뷰흐너 깔대기에 폴리프로필렌 여과지를 통해 흡입으로 여과하여 수집하였다; 여과 케이크를 에틸 알콜과 물 (1: 1 v/v) 혼합물 0.6 L를 각각 300 mL의 부분으로 나누어 세척하였다. 고체를 진공 (10 내지 20 torr)하에 60 내지 65℃에서 질소 방출 LOD 0.5% 미만까지 건조시켜 7-tert부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도 [2,3-d]-피리미딘-4-온 96 g을 얻었다. 이론상 수득량: 224 g, 수율: 43% (3 단계에 걸침). 순도: 98.4% (Pd (0.02 ppm), 톨루엔 (0%), EtOH (0.01%), H20 (0.27%) HPLC에 의함).
하기 실시예에서, R1및 R2가 함께 -NR11-C(O)-NR12-C(O)-이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 상기 실시예와 유사하게 제조하고, 하기에 특징적인 데이타를 나타내었다:
하기 실시예에서, R1및 R2가 함께 -NHC(S)-NH-C(O)-이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 상기 실시예와 유사하게 제조하고, 하기에 특징적인 데이타를 나타내었다:
하기 실시예에서, 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 다양한 변형으로 제조하고, 하기에 특징적인 데이타를 나타내었다:

Claims (12)

  1. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 함께 -NH-C(SR6)=N-C(O)-, -NR7-C(R8)=N-C(O)-, -N=C(SR9)-NR10-C (O)-, -NR11-X-NR12C(O)-, -NH-X-NH-, -NH-X-N=C(R13)-, -NH-X-NH-CH2-, -N=Z-NH-, -N=Z-NH-CH2-, -N=Z-NH-C(O)- 및 -N=Z-N=C(R14)-인데, 여기서 X는 C(O), C(S) 또는 C (O)-C(O)이고; Z는 N 또는 CR15이고, R6은 C1-C4알킬이고; R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C3-C8시클로알킬이거나 인접한 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R9및 R10은 함께 C1-C4알킬이고; R11은 수소, C1-C4알킬, C(O)OC1-C4알킬로 치환된 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬로 치환된 페닐이고; R12는 수소, NH2, C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬로 치환된 페닐이고; R13은 수소, 할로겐, NH2또는 C1-C4알콕시이고; R14는 수소, 히드록시, 할로겐, NH2, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고; R15는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 SCH2C(O)OC(CH3)3이고;
    R3은 수소, OH, CN, C1-C6알킬, 페닐 또는 C(O)OC1-C4알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, NH2, CN, C1-C6알킬, OH로 치환된 C1-C6알킬, 페닐, OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 페닐, 벤질, OH로 치환된 벤조일 또는 C(O)OC1-C6알킬, 5 또는 6원의 방향족 또는 지방족 헤테로시클릭 고리이고;
    R5는 수소, OH, NH2, 할로겐, C1-C6알킬, 할로벤질로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐, 피리디닐, NHC1-C4알킬 또는 N=CHN(C1-C4알킬)2이나;
    단, 화학식 I의 화합물은 피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 6-클로로-2-메틸-4-옥소-피리도[3,2-d]피리미딘이 아니다.
  2. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-d]-피리미딘-4-온인 화학식 I의 화합물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고 얻어진 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 의미를 갖는다.
  4. 약제로서의 용도를 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물.
  5. 바닐로이드 수용체 활성화가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물.
  6. 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물을 제약담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 바닐로이드 수용체 활성화가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  8. 바닐로이드 수용체 활성화가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  9. 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 치료상 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체 활성화가 주요 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  10. i) 나트륨 t-부톡시드 존재하에 피나콜론을 톨루엔 중 4-브로모클로로벤젠과 Pd-촉매화로 아릴화시켜 화합물 1-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-2-부타논을 제조하고; 이어서, 생성된 중간체를 L-시스테인과 티오황산나트륨의 수성 용액으로 처리하고 물을 공비 제거하고; 이어서,
    ii) N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하여 2-(4-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온을 제조한 다음,
    iii) 중간체 2-(4-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온을 톨루엔 및 아세트산 중 4-아미노-6-히드록시-2-머르캅토피리미딘 일수화물과 70℃에서 15 시간, 그 후에 100℃에서 2 시간동안 반응시키고;
    얻어진 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 정제 및 회수하는 단계를 포함하는, 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-d]-피리미딘-4-온 또는 그의 염의 제조 방법.
  11. 중간체 2-(4-클로로페닐)-1-(디메틸아미노)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온을 톨루엔 및 아세트산 중 4-아미노-6-히드록시-2-머르캅토피리미딘 일수화물과 70℃에서 15 시간, 그 후에 100℃에서 2 시간동안 반응시키고 목적하는 최종 생성물을 정제 및 단리하는, 7-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리도 [2,3-d]-피리미딘-4-온 또는 그의 염의 제조 방법.
  12. 활성 성분이 각 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재하는, (a) 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 염 형태의 제1항의 화합물의 치료상 유효량 및 (b) 예를 들어, 만성 동통, 골관절염, 류마티스관절염, 건초염 및 통풍의 치료 및 예방용인 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합물.
KR10-2003-7012460A 2001-03-26 2002-03-25 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체 KR20030083755A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107505A GB0107505D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0107505.0 2001-03-26
US33828101P 2001-12-06 2001-12-06
US60/338,281 2001-12-06
PCT/EP2002/003332 WO2002076946A2 (en) 2001-03-26 2002-03-25 Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030083755A true KR20030083755A (ko) 2003-10-30

Family

ID=26245894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7012460A KR20030083755A (ko) 2001-03-26 2002-03-25 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7915264B2 (ko)
EP (1) EP1377576A2 (ko)
JP (1) JP4205430B2 (ko)
KR (1) KR20030083755A (ko)
CN (1) CN1500089A (ko)
BR (1) BR0208338A (ko)
CA (1) CA2441599A1 (ko)
CZ (1) CZ20032561A3 (ko)
HU (1) HUP0303623A2 (ko)
IL (1) IL157815A0 (ko)
MX (1) MXPA03008754A (ko)
NO (1) NO326546B1 (ko)
PE (1) PE20021161A1 (ko)
PL (1) PL363907A1 (ko)
RU (1) RU2003130221A (ko)
SK (1) SK11952003A3 (ko)
WO (1) WO2002076946A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102660A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Sungkyunkwan University Foundation For Corporate Collaboration Vanilloid receptor antagonist for prevention and treatment of drug dependence and addiction

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004506714A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 パシフィック　コーポレーション 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物
ATE393141T1 (de) 2000-08-21 2008-05-15 Pacific Corp Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
KR20040085151A (ko) 2002-01-17 2004-10-07 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체
JP4583760B2 (ja) 2002-02-01 2010-11-17 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療薬
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
GB0229808D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
ATE450533T1 (de) * 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
ATE556067T1 (de) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070135454A1 (en) 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008508190A (ja) 2004-07-19 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害
DE102004039373A1 (de) 2004-08-12 2006-02-23 Grünenthal GmbH Para-Alkyl-substituierte N-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-zimtsäureamide und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006098554A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
GB0506147D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0509573D0 (en) * 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20090298856A1 (en) * 2005-05-11 2009-12-03 Rebecca Elizabeth Brown 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1)
AU2006303437B2 (en) * 2005-10-19 2012-06-28 Grunenthal Gmbh Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0614471D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Syngenta Ltd Herbicidal Compounds
ES2399928T3 (es) 2006-08-23 2013-04-04 Neurogen Corporation Análogos de 2-fenoxipirimidinona
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008129000A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Novartis Ag Pyridopyrimidine derivatives and use thereof in the treatment of itch and itch related disorders
CN101754774B (zh) 2007-07-18 2013-08-21 诺瓦提斯公司 Vr-1拮抗剂和cox-2抑制剂的协同组合
US8349846B2 (en) * 2008-01-11 2013-01-08 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused pyrimidine derivatives as TRPV3 modulators
WO2009121036A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Neurogen Corporation Substituted aryl pyrimidinone derivatives
ES2539290T3 (es) 2008-04-18 2015-06-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
CN107108429B (zh) * 2015-12-23 2022-08-19 联邦科学与工业研究组织 化合物
CN108863949B (zh) * 2018-07-09 2021-01-15 湖南博隽生物医药有限公司 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
CN114605408B (zh) * 2022-03-30 2023-06-16 沈阳药科大学 5-羟基-1,3-二取代苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2749344A (en) * 1953-01-02 1956-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrimidine compounds
US5958930A (en) * 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US5620978A (en) 1994-01-03 1997-04-15 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102660A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Sungkyunkwan University Foundation For Corporate Collaboration Vanilloid receptor antagonist for prevention and treatment of drug dependence and addiction

Also Published As

Publication number Publication date
JP4205430B2 (ja) 2009-01-07
SK11952003A3 (sk) 2004-03-02
HUP0303623A2 (hu) 2004-03-01
CA2441599A1 (en) 2002-10-03
PE20021161A1 (es) 2003-02-21
BR0208338A (pt) 2004-03-09
NO20034122D0 (no) 2003-09-16
CZ20032561A3 (cs) 2003-12-17
WO2002076946A3 (en) 2002-12-27
US7915264B2 (en) 2011-03-29
JP2004528312A (ja) 2004-09-16
RU2003130221A (ru) 2005-04-10
CN1500089A (zh) 2004-05-26
US20040138454A1 (en) 2004-07-15
NO20034122L (no) 2003-09-16
MXPA03008754A (es) 2004-02-18
PL363907A1 (en) 2004-11-29
NO326546B1 (no) 2009-01-05
IL157815A0 (en) 2004-03-28
WO2002076946A2 (en) 2002-10-03
EP1377576A2 (en) 2004-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030083755A (ko) 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
US7045533B2 (en) Naphthalene derivatives
CA2922077C (en) Quinoline-substituted compound
EP2940014B1 (en) 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as btk kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same
TW201718592A (zh) 新穎吡唑并［3,4-d］嘧啶化合物或其鹽
US11932638B2 (en) Ion channel inhibitor compounds for cancer treatment
KR19980703815A (ko) 아세트아미드 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
ES2775614T3 (es) Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas
EP1193257B1 (en) Compounds for ceramide-mediated signal transduction
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
RU2595894C2 (ru) Замещенные 2-окси-хинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
JP2006503875A (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
JP2004513125A (ja) 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬
EP1330444B1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
CN107987072A (zh) 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物
US8349854B2 (en) Salts of 4-aniline quinazoline derivative
ES2354039T3 (es) Derivados de n-aril-{4-[7-(alcoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida como inhibidores de pdgfr.
EP1027351A1 (en) Phenanthroline derivatives
CN110869371A (zh) 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
CN111704613B (zh) 咪唑类衍生物及其作为trpv4抑制剂的用途
EP0319170A2 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
AU2002302469A1 (en) Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.
ZA200306636B (en) Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application