KR20030076710A - 신질환·신부전의 예방제 및/또는 치료제 - Google Patents

신질환·신부전의 예방제 및/또는 치료제 Download PDF

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KR20030076710A KR10-2003-7011199A KR20037011199A KR20030076710A KR 20030076710 A KR20030076710 A KR 20030076710A KR 20037011199 A KR20037011199 A KR 20037011199A KR 20030076710 A KR20030076710 A KR 20030076710A
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Abstract

하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환 모델에 유효성을 보이기 때문에, 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다:
식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.

Description

신질환·신부전의 예방제 및/또는 치료제{PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR KIDNEY DISEASES AND KIDNEY FAILURE}
메산지움 영역은 사구체를 구성하는 기본 요소의 하나이며, 메산지움 세포와 메산지움 기질에 의해 구성되어 있다. 이 중 메산지움 세포는 신사구체 모세혈관의 지지 조직이라고 생각되고 있다. 신질환에서는, 이 메산지움 세포의 증식 및/또는 메산지움 기질의 증가가 관찰되며, 최종적으로는 사구체 경화에 이르러 결국은 신부전 상태에 이른다. 따라서, 메산지움 세포의 증식을 억제하는 것은 신질환, 신부전을 비롯하여 여러 가지 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하다.
그런데, 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온(일반명: 페미로라스트)의 칼륨염(이하, 페미로라스트 칼륨이라 함)은 기관지 천식, 알레르기성 비염 등의 치료약으로서 널리 이용되고 있는 약품이며, 본원 출원인인 미쓰비시 웰파마(주)에서 아레기살(상품명)로서 일본 국내에서 시판되고 있는데, 본원 발명자들이 아는 한, 페미로라스트 칼륨 단독으로 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환이나 신부전 또는 그 동물 모델에 유효성을 보이는 것에 관해 보고된 예는 없다.
현재, 메산지움 세포 증식성 신질환에 대해서는, 강압제, 항혈소판제, 항응고제, 부신피질스테로이드제 등이 사용되고 있지만, 그 효과는 충분하다고는 할 수 없다. 그래서, 본 발명은 신규의 신질환, 신부전의 예방제 및/또는 치료제, 즉, 페미로라스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환, 신부전의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다:
식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.
본 발명자들은 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환 모델에 유효성을 보이고, 신질환, 신부전의 예방 및/또는 치료에 유효하다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 요지는 다음과 같다:
1. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제:
식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.
2. R1및 R3이 독립적으로 수소 또는 메틸기이며, R2가 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 또는 페닐기이며, R4가 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸옥시기인 제1항에 기재한 예방제 및/또는 치료제.
3. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제.
4. 신질환이 급성 신장염 증후군, 급속 진행성 신장염 증후군, 반복성 또는 지속성 혈뇨, 만성(사구체) 신장염 증후군 및/또는 네프로시스 증후군인 제1항 내지 제3항에 기재된 예방제 및/또는 치료제.
5. 신질환이 IgA 신증인 제1항 내지 제4항에 기재된 예방제 및/또는 치료제.
6. 신질환이 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환인 제1항 또는 제3항에기재된 예방제 및/또는 치료제.
7. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 만성 신장염 증후군 및/또는 네프로시스 증후군의 예방제 및/또는 치료제.
8. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IgA 신증의 예방제 및/또는 치료제.
9. 약리학적으로 허용되는 염이 칼륨염인 제1항 내지 제8항에 기재된 예방제 및/또는 치료제.
이하, 본 발명에 관해서 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 사구체 질환과 신질환은 그 경계가 명확하지 않으므로, 거의 동의의 질환으로서 취급하기로 한다.
신질환의 경우, WHO는 발증 양식, 신장 기능의 시간 경과적 추이, 단백뇨의 정도 등에 의해 5개로 분류하는 임상 증후 분류와 조직 분류의 2개를 이용하여 분류하고 있다. 본 명세서에서 신질환이라고 하는 경우에는, 이 임상 증후 분류 및 조직 분류에 포함되는 모든 신질환을 포함하고 있다. 여기서, 임상 증후 분류에 관해서 설명한다.
1. 급성 신장염 증후군
혈뇨, 단백뇨, 고혈압, 사구체 여과치의 감소, Na와 물의 저류의 급격한 출현 등 발증이 분명하다는 것을 특징으로 하는 증후군이다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 용연균 감염후 급성 사구체 신장염, 반월체 형성성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염, 경화성 사구체 신장염의 급성 증가 악화기, 소상(巢狀) 증식성 사구체 신장염, 루푸스 신장염, 자반병성 신장염, IgA 신증, 유전성 신장염(Alport 증후군), 결절성 동맥주위염, 웨그너(Wegener) 육아종을 들 수 있다.
2. 급속 진행성 신장염 증후군
혈뇨, 단백뇨, 빈혈, 급속히 진행되는 신부전이 급격하게 또는 잠재적으로 발증하는 증후군이다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 반월체 형성성 사구체 신장염, 굳페스쳐(Goodpasture) 증후군, 막성 증식성 사구체 신장염, 자반병성 신장염, 루푸스 신장염, 결절성 동맥주위염, 웨그너(Wegener) 육아종, 감염성 심내막염, 막성신증, 클리오글로블린혈증, 용혈성 요독증성 증후군을 들 수 있다.
3. 반복성 또는 지속성 혈뇨
단백뇨는 근소하거나 또는 거의 인정하지 않지만, 육안적 또는 현미경적 혈뇨가 잠재적으로, 또는 급격히 출현하고, 더욱이 다른 신장염 증후군에서 보이는 소견을 인정하지 않는 것을 말한다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 소상 증식성 사구체 신장염, IgA 신증, IgM 신증, 미만성(彌漫性) 증식성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염, 소상 사구체 경화증, 경화성 신장염, 알포트(Alport) 증후군, 루푸스 신장염, 기저막 비박화 증후군, 사구체 이상 없음을 들 수 있다.
4. 만성(사구체) 신장염 증후군
만성 신장염 증후군이라 불리는 경우도 있다. 단백뇨, 혈뇨, 고혈압이 인정되며 서서히 신부전에 빠지는 것이다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 미만성 증식성 사구체 신장염, 경화성 신장염, IgA 신증, 막성신증, 소상 사구체 경화증, 루푸스 신장염, 당뇨병성신증, 신장 아밀로이드시스, 알포트(Alport) 증후군을 들 수 있다.
5. 네프로시스 증후군
대량의 단백뇨, 부종, 저알부민혈증과, 종종 고콜레스테롤혈증을 수반하는 증후군, 사구체 병변은 다양하다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 미소 변화형 네프로시스 증후군, 소상 사구체 경화증, 막성신증, 미만성 증식성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염, IgA 신증, IgM 신증, 클리오글로블린혈증, 루푸스 신장염, 자반병성 신장염, 당뇨병성 신증, 아밀로이드시스, 알포트(Alport) 증후군, 선천성 네프로시스 증후군을 들 수 있다.
한편, 이상에 나타낸 질환명은 예를 들어 나타낸 것으로, 정의에 합치하는 질환·병태인 한, 본 명세서에 있어서의 신질환이 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 일본에서는 만성 신장염에는 「단백뇨, 혈뇨, 고혈압이 인정되며, 서서히 신부전에 빠지는 진행예(진행기)와, 그 이외에 신장 기능 정상의 비진행예(고정기)가 포함된다」고 파악하는 것이 일반적이라고 여겨지고 있다. 또, 네프로시스 증후군에 관하여는, 일본 독자적인 판단 기준을 두고 있다. 본 명세서에서의 신질환에는 이들 만성 신장염, 네프로시스 증후군도 포함된다.
본 발명에서, 유효 성분으로서 이용되는 페미로라스트 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 일본 특허 공개 소54-36294호 공보나 일본 특허 공개 평2-289569호 공보에 기재되어 있는 것과 같은 방법에 준하여 용이하게 제조할 수 있으며, 시판되는 제품을 사용하는 것도 가능하다. 약리학적으로 허용되는 염으로는, 염산, 질산, 황산 등의 무기산염, 초산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 등의 유기산염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산염과 알라닌, 류신, 글루타민산, 글루타민 등의 아미노산염 및 암모니아염, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기아민염과 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속 등의 금속염을 들 수 있으며, 칼륨염이 특히 바람직하다. 또, 페미로라스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되는 경우가 있는데, 이들도 또 본 발명에 포함된다.
화합물 (I)에 있어서, 탄소수 1∼6의 알킬기란, 직쇄 및 분기된 포화 지방족 탄화수소기이며, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기란, 수산기로 치환되어 있는 상술한 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 예컨대 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등이다.
탄소수 1∼6의 알콕시기란, 상술한 탄소수 1∼6의 알킬옥시기이며, 예컨대 메틸옥시기, 에틸옥시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등이다.
화합물 (I)에 있어서 R1의 바람직한 예로서는 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기이다. R2의 바람직한 예로서는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 메틸옥시기, 에틸옥시기, 프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 페닐기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 또는 페닐기이다. R3의 바람직한 예로서는 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기이다. R4의 바람직한 예로서는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 메틸옥시기, 에틸옥시기 또는 프로필옥시기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸옥시기이다.
화합물 (I)의 바람직한 예로서는 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온을 예로 들 수 있다.
본 발명에서는, 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통상의 제제 담체를 배합함으로써, 정제, 하드 또는 소프트 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제 또는 좌제 등의 고형 제제 또는 주사제, 흡입제, 시럽제, 수제, 현탁제 또는 유제 등의 액제로 조제하여 이용하는 것도 가능하다. 배합하는 제제 담체로서는, 원하는 제형에 따라 예컨대, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 피복제, 용해 보조제, 유화제, 현탁제, 계면 활성제, 흡수 조제, 안정화제 또는 용제 등을 적절하게 선택하더라도 좋다. 사용 용량은 연령, 증상 및 투여 형태에 따라 다르지만, 경구 투여에서는 하루에 0.1∼1000 mg을, 비경구 투여에서는 하루에 0.01∼100 mg을 1회 또는 수회로 나눠 이용한다. 한편, 본 발명에서 이용하는 상기 화합물은 안전성이 높고, 페미로라스트의 LD50치는 수컷 래트 경구 투여의 경우에 1317 mg/kg, 수컷 래트 복강내 투여의 경우에 533 mg/kg인 것을 알 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 이하의 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 한편, 이하에 사용한 페미로라스트 칼륨은 일본 특허 공개 공보 평2-289569호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조한 것을 이용하였다.
제제 처방예
페미로라스트 칼륨을 10 g 평량하고, 겔 형성 고분자로서 풀루란, 폴리비닐알콜, 오이드라키드RS(상품명), 카보폴(상품명), 알긴산나트륨을 이용하여, 이것을 30 g, 그리고 유당 59 g을 첨가하여 혼합하였다. 이어서, 연합수(練合水)로서 물을 이용하여 반죽하여 입자화하고, 열풍송풍 건조기로 건조한 후, 16 메쉬의 채를 이용하여 걸렀다. 이것에 소정량의 무수규산, 스테아린산마그네슘을 평량하여 넣고 폴리에틸렌 주머니로 혼합한 다음, 8 mm 지름의 펀치를 사용하여 1정 200 mg이 되도록 타정하였다.
약리 실험예
메산지움 세포 증식에 의해 유발되는 신장염의 억제 효과
수컷 SD 래트에 1 mg/kg의 항Thy-1.1 항체를 정맥내 투여함으로써 메산지움 세포 증식성 신장염을 유발시켰다(Nephrol. Dial. Transplant(2000), 15, pp.16-22). 항Thy-1.1 항체 투여에서부터 0, 3, 5, 7, 10일후에 메타볼릭 케이지를 이용하여 24시간 뇨를 채취하고, 뇨 중의 단백질량을 측정하였다. 페미로라스트 칼륨을 항Thy-1.1 항체 투여 10일전부터 하루 1회 경구 투여하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
뇨 중 단백질량
신장염 유발 후 일수 뇨 중 단백질량(㎎/일/마리)
대조군 페미로라스트 칼륨 투여군
1 ㎎/㎏ ㎎/㎏
0일 17.5±2.7 12.6±1.0 18.9±1.9
3일 41.8±6.2 21.7±4.3 42.8±11.5
5일 98.2±17.4 26.9±6.8* 42.0±14.3*
7일 93.2±18.4 33.1±7.4* 38.6±14.1*
10일 81.0±9.8 39.4±10.0* 34.4±9.2*
수치는 평균치±표준 오차(5예)로 나타내었다.* : p<0.05
상기 결과에 의해, 페미로라스트는 신장염 진전의 파라메터인 뇨단백을 억제하고, 메산지움 세포 증식에 의해 유발되는 신장염의 억제 효과가 확인되었다. 이 결과로부터 페미로라스트 칼륨은 메산지움 세포의 증식에 의해 야기되는 사구체 경화, 나아가서는 신장 기능 저하를 경감시키는 것이 기대된다.
이상의 결과로부터 분명한 바와 같이, 페미로라스트를 포함하는 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 메산지움세포 증식성 신장염 모델에 있어서, 신장염 진전의 파라메터인 뇨단백을 억제하고, 신질환 및 신질환이 악화됨으로써 발증하는 신부전의 예방 및/또는 치료제로서 유효하게 사용할 수 있다.
한편, 본 출원은 일본국 특허 출원 번호 제2001-49778호에 기초한 우선권을 주장하여 출원된 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제:
    식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R3이 독립적으로 수소 또는 메틸기이며, R2가 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 또는 페닐기이며, R4가 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸옥시기인 예방제 및/또는 치료제.
  3. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신질환이 급성 신장염 증후군, 급속 진행성 신장염 증후군, 반복성 또는 지속성 혈뇨, 만성(사구체) 신장염 증후군 및/또는 네프로시스 증후군인 예방제 및/또는 치료제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신질환이 IgA 신증인 예방제 및/또는 치료제.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 신질환이 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환인 예방제 및/또는 치료제.
  7. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 만성 신장염 증후군 및/또는 네프로시스 증후군의 예방제 및/또는 치료제.
  8. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IgA 신증의 예방제 및/또는 치료제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이칼륨염인 예방제 및/또는 치료제.
KR1020037011199A 2001-02-26 2002-02-25 신질환·신부전의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 KR100885007B1 (ko)

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