JPH0769895A - 炎症性腸疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オンカリウム塩（化合物Ｉと略す）を有効成分とする
炎症性腸疾患治療剤。 【効果】 化合物Ｉは炎症性腸管障害に対し良好な改善
作用を示した事から、化合物Ｉを有効成分として含有す
る薬剤は、炎症性腸疾患治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた炎症性腸障害改
善作用を有する９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−４−オンカリウム塩（以下、化合物Ｉと略す。）を有
効成分とする炎症性腸疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】炎症性腸疾患は、ＷＨＯの概念によると
「主として粘膜と粘膜下層を侵す、大腸とくに直腸の特
発性、非特異性の原因不明の炎症性疾患」とされている
潰瘍性大腸炎や、「原因不明で、主として若い成人にみ
られ、線維化や潰瘍を伴う肉芽腫性炎症性病変からな
り、消化管以外（とくに皮膚）にも転移性病変が起こる
ことがあり、病変は口腔から肛門までの消化管のあらゆ
る部位に起こり得る疾患」とされているクローン病等を
代表とする疾患であり、炎症性腸疾患の内科的治療の中
心は、サルファ剤すなわち抗菌剤の一種であるサラゾピ
リンの長期大量投与および副腎皮質ステロイドの経口、
経静脈内投与や注腸投与等が試みられている。

【０００３】また、これら薬剤にたいして抵抗性の場
合、アザチオプリン、６−メルカプトプリン等の免疫抑
制剤が投与されるが、これら薬物療法は対症療法に過ぎ
ず、本疾患の主要症状を速やかに改善するものではな
い。更に、副作用発現率も高いため緩解維持を困難なも
のにしている。また、内科的治療に抵抗性の症例、すな
わち急性電撃型症例や難治性症例の場合、外科的治療に
頼らざるを得ず、患者のクオリティ オブ ライフの維
持に支障をきたしている。

【０００４】化合物Ｉは、経口的および経静脈内に投与
された時、Ｉ型アレルギー反応の代表的モデルであるレ
アギン媒介ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）
テストにおいて、同種同効薬であるクロモグリク酸ジナ
トリウム（ＤＳＣＧ）に比べて極めて低用量で優れた効
果を発揮するアレルギー反応抑制物質（特開昭５４−３
６２９４号公報）として知られ、Ｉ型アレルギー反応の
代表疾患である気管支喘息の治療薬、鼻アレルギーやア
トピー性皮膚炎への臨床応用が進められている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、炎症性腸疾
患の背景である炎症反応を速やかに改善させると共に、
下痢、血便、腹痛等の消化器症状を消失させ、安全性の
高い炎症性腸疾患治療剤を提供することを目的としてい
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、化合物Ｉ
の新たな医薬用途の開発研究中に、化合物Ｉが潰瘍性大
腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患に対して治癒効果を
有する事を見いだした。

【０００７】すなわち、化合物Ｉは、代表的炎症性腸疾
患モデルである酢酸誘発大腸炎モデル（Ｓｈａｒｏｎ
Ｐ．，ｅｔ ａｌ．：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ，８８，５５−６３，１９８５）および２，４，６−
トリニトロベンゼンスルホン酸誘発大腸炎モデル（Ｍｏ
ｒｒｉｓ ＧＰ．，ｅｔ ａｌ．：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ，９６，７９５−８０３，１９８９）に
対して有効性を示した。

【０００８】また、同様の作用機序を有するＤＳＣＧに
おいても炎症性腸疾患に対する検討報告がなされている
（Ｄｒｏｎｆｉｅｌｄ ＭＷ．，ｅｔ ａｌ．：Ｇｕ
ｔ，１９，１１３６，１９７８．／Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂ
ｙ ＣＰ．，ｅｔ ａｌ．：Ｌａｎｃｅｔ，１，１１
９，１９７９．／Ｂｉｎｄｅｒ Ｖ．，ｅｔ ａｌ．：
Ｇｕｔ，２２，５５，１９８１）。しかし、これらの検
討においてのＤＳＣＧの有効性に関しては議論のあると
ころであり、むしろ否定的見解さえ成されている。

【０００９】本発明により、化合物Ｉを単独であるいは
薬剤組成物の活性成分として用いる炎症性腸疾患治療剤
が提供される。

【００１０】化合物Ｉは経口投与、経腸投与もしくは注
射投与するために、医薬上許容される担体および補助剤
とともに組成物として種々の製剤形態、すなわち、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、
シロップ剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、腸溶剤または注腸
剤の形態を採ることができる。

【００１１】製剤担体としては、かかる形態に通常用い
られるものであれば良く、これには例えば、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、
懸濁化剤、安定化剤、各種の溶剤または適当な香料等が
挙げられる。

【００１２】本発明の治療剤は前述したように、経口的
もしくは非経口的に投与されるが、とくに経口投与が望
ましい。有効成分である化合物Ｉのヒトに対する投与量
は、患者の年齢、病状、個人差などに影響されるので下
記範囲外を投与する場合も生ずるが、一般的には化合物
Ｉの一日用量は、経口で１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましく
は１０ｍｇ〜２５０ｍｇであり、非経口で０．１ｍｇ〜
４００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇが各々適当
である。用法としては、かかる用量の範囲内で一日あた
り１〜８回、好ましくは１〜４回に分けて使用する。

【００１３】以下、化合物Ｉの薬理学的特性、毒物学的
特性および製剤例について実施例をもって説明する。

【００１４】

【実施例】

［実施例１］（炎症性腸管障害改善試験） 体重４００〜４５０ｇのハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）
系モルモットを一群９〜１２匹として用い、酢酸注腸投
与によって誘発される腸管障害に対する化合物Ｉの改善
作用を経口投与で試験した。試験は各モルモットに予め
化合物Ｉを投与し、ついで３％酢酸水溶液１．５ｍｌ／
ｂｏｄｙを注腸投与し障害を誘発した。酢酸注腸３時間
後にエバンスブルー３６ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、そ
の１時間後に脱血致死させ腸管を摘出し、腸管に漏出し
たエバンスブルー量をカタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ）ら
の方法（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ，２２，８９，１９８７）に準じて測定し
た。すなわち、摘出腸管を細切し、１Ｎ−水酸化カリウ
ム２ｍｌを加え３７℃で一昼夜静置した後、０．６Ｎ−
リン酸とアセトンの混液（５：１３）１８ｍｌを加え色
素を抽出した。これを３０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間
遠心分離することにより上清を採取し、上清の６２０ｎ
ｍにおける吸光度より漏出色素量を算出した。酢酸の注
腸投与は化合物Ｉを一日一回の割合で３日間連続投与
し、その最終投与４時間後に実施した。結果は第１表に
示す。尚、同表中のコントロール群とは酢酸のみを投与
した群、化合物Ｉを投与しなかった群を意味する。

【００１５】

【表１】

【００１６】化合物Ｉは有意差をもって腸管障害改善作
用を示した。

【００１７】［実施例２］（炎症性腸管障害改善試験） ２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢ
Ｓ）をラットに注腸投与して誘発される大腸炎は慢性に
推移し、ヒトの炎症性腸疾患の病態に類似している事が
判明している。体重１６０〜２００ｇの雌性ラットの結
腸腔内にカテーテルにより非経口的にＴＮＢＳ３０ｍｇ
を含む５０％エタノール溶液を投与（０．２５ｍｌ／
匹）し大腸炎を誘発した。化合物ＩはＴＮＢＳ投与２日
前より一日一回、経口的に投与し、ＴＮＢＳ投与翌日以
降は一日一回二週間連日経口投与した。ＴＮＢＳ投与二
週間後、結腸を摘出しＴＮＢＳを注腸投与することによ
って誘発される結腸の肥厚を測定した。結果は第２表に
示す。尚表中、無処理対照群とはＴＮＢＳも化合物Ｉも
投与しなかった群、すなわち正常群を示し、コントロー
ル群とはＴＮＢＳのみを注腸投与し化合物Ｉを投与しな
かった群を意味する。

【００１８】

【表２】

【００１９】化合物Ｉは有意差をもって腸管障害改善作
用を示した。

【００２０】［実施例３］（急性毒性試験） 化合物Ｉについて、５週齢のＩＣＲ系マウスおよびＳＤ
系ラットを用い急性毒性（ＬＤ₅₀）を試験した。化合物
ＩのＬＤ₅₀値はマウスでは経口投与で１３１７ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内投与で２２０ｍｇ／ｋｇであった。ラットで
は経口投与で７５５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与で３７２ｍ
ｇ／ｋｇであった。

【００２１】［実施例４］（錠剤の調製）

【００２２】

【表３】

【００２３】上述の１）〜５）を混合し、水を添加して
造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したの
ち、６）を加えて混合し、これを圧縮成型して１錠１０
０ｍｇの錠剤を調製した。

【００２４】［実施例５］（カプセル剤の調製）

【００２５】

【表４】

【００２６】常法に従って、上述の成分を混和して顆粒
とした。

【００２７】これをカプセルに充填し、１個１００ｍｇ
のカプセル剤を調製した。

【００２８】［実施例６］（注射剤の調製）

【００２９】

【表５】

【００３０】常法に従って、上述の成分を混合後、滅菌
して注射剤を調製した。

【００３１】

【発明の効果】化合物Ｉは炎症性腸管障害に対し良好な
改善作用を示した事から、化合物Ｉを有効成分として含
有する薬剤は、炎症性腸疾患治療剤として利用する事が
できる。

【００３２】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
   −４−オンカリウム塩を有効成分とする炎症性腸疾患治
   療剤。