KR20030076710A - Preventives and/or remedies for kidney diseases and kidney failure - Google Patents
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Abstract
하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환 모델에 유효성을 보이기 때문에, 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다:Compounds represented by the following formulae or pharmacologically acceptable salts thereof are useful as preventive and / or therapeutic agents for renal disease and / or renal failure because they are effective in renal disease models involving mesangium cell proliferation:
식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.In the formula, R 1 and R 3 are independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2 and R 4 are independently hydrogen, halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group. .
Description
메산지움 영역은 사구체를 구성하는 기본 요소의 하나이며, 메산지움 세포와 메산지움 기질에 의해 구성되어 있다. 이 중 메산지움 세포는 신사구체 모세혈관의 지지 조직이라고 생각되고 있다. 신질환에서는, 이 메산지움 세포의 증식 및/또는 메산지움 기질의 증가가 관찰되며, 최종적으로는 사구체 경화에 이르러 결국은 신부전 상태에 이른다. 따라서, 메산지움 세포의 증식을 억제하는 것은 신질환, 신부전을 비롯하여 여러 가지 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하다.The mesangium region is one of the basic elements constituting the glomeruli and is composed of mesangium cells and mesangium substrate. Of these, mesangium cells are thought to be supporting tissues of renal glomerular capillaries. In renal disease, proliferation of these mesangium cells and / or an increase in mesangium substrate are observed, eventually reaching glomerulosclerosis and eventually to renal failure. Therefore, inhibiting the proliferation of mesangium cells is effective for the prevention and / or treatment of various kidney diseases, including kidney disease, kidney failure.
그런데, 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온(일반명: 페미로라스트)의 칼륨염(이하, 페미로라스트 칼륨이라 함)은 기관지 천식, 알레르기성 비염 등의 치료약으로서 널리 이용되고 있는 약품이며, 본원 출원인인 미쓰비시 웰파마(주)에서 아레기살(상품명)로서 일본 국내에서 시판되고 있는데, 본원 발명자들이 아는 한, 페미로라스트 칼륨 단독으로 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환이나 신부전 또는 그 동물 모델에 유효성을 보이는 것에 관해 보고된 예는 없다.By the way, the potassium salt of 9-methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-pyrid [1,2-a] pyrimidin-4-one (common name: femirolast) (hereinafter, Femilorast potassium) is a drug widely used as a therapeutic drug for bronchial asthma, allergic rhinitis, etc., and is marketed in Japan as Aregisal (trade name) by Mitsubishi Well Pharma Co., Ltd. To the best of our knowledge, no reports have been made of femirolast potassium alone on its effectiveness in renal disease, renal failure, or animal models involving mesangium cell proliferation.
현재, 메산지움 세포 증식성 신질환에 대해서는, 강압제, 항혈소판제, 항응고제, 부신피질스테로이드제 등이 사용되고 있지만, 그 효과는 충분하다고는 할 수 없다. 그래서, 본 발명은 신규의 신질환, 신부전의 예방제 및/또는 치료제, 즉, 페미로라스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환, 신부전의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.Currently, for mesangial cell proliferative renal disease, an antihypertensive agent, an antiplatelet agent, an anticoagulant agent, an adrenal cortex steroid agent, etc. are used, but the effect is not enough. Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel renal disease, renal failure prevention and / or therapeutic agent, that is, a renal disease, renal failure prevention and / or therapeutic agent containing femilorast or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is done.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다:The present invention contains, as an active ingredient, a prophylactic and / or therapeutic agent for renal disease and / or a renal failure or a pharmacologically acceptable salt thereof, which contains Compound (I) represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Regarding drugs
식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.Wherein R 1 and R 3 are independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2 and R 4 are independently hydrogen, a halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group. And an alkoxy group or phenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
본 발명자들은 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환 모델에 유효성을 보이고, 신질환, 신부전의 예방 및/또는 치료에 유효하다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have found out that Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective in a model of renal disease involving mesangium cell proliferation and is effective in preventing and / or treating renal disease and kidney failure, thereby completing the present invention. It was.
즉, 본 발명의 요지는 다음과 같다:That is, the gist of the present invention is as follows:
1. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제:1. A prophylactic and / or therapeutic agent for renal disease and / or kidney failure, which contains a compound represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient:
식 중, R1및 R3은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, R2및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬기, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 페닐기이다.Wherein R 1 and R 3 are independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2 and R 4 are independently hydrogen, a halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group. And an alkoxy group or phenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
2. R1및 R3이 독립적으로 수소 또는 메틸기이며, R2가 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 또는 페닐기이며, R4가 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸옥시기인 제1항에 기재한 예방제 및/또는 치료제.2. R 1 and R 3 are independently hydrogen or methyl group, R 2 is hydrogen, chlorine, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group or phenyl group, R 4 is hydrogen, chlorine, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 1, which is a group, a hydroxymethyl group or a methyloxy group.
3. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신질환 및/또는 신부전의 예방제 및/또는 치료제.3. containing 9-methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-pyrid [1,2-a] pyrimidin-4-one or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Preventive and / or therapeutic agents for renal disease and / or kidney failure.
4. 신질환이 급성 신장염 증후군, 급속 진행성 신장염 증후군, 반복성 또는 지속성 혈뇨, 만성(사구체) 신장염 증후군 및/또는 네프로시스 증후군인 제1항 내지 제3항에 기재된 예방제 및/또는 치료제.4. The prophylactic and / or therapeutic agent according to items 1 to 3, wherein the kidney disease is acute nephritis syndrome, rapid progressive nephritis syndrome, repetitive or persistent hematuria, chronic (glomerular) nephritis syndrome and / or nephrosis syndrome.
5. 신질환이 IgA 신증인 제1항 내지 제4항에 기재된 예방제 및/또는 치료제.5. The prophylactic and / or therapeutic agent according to items 1 to 4, wherein the renal disease is IgA nephropathy.
6. 신질환이 메산지움 세포 증식을 수반하는 신질환인 제1항 또는 제3항에기재된 예방제 및/또는 치료제.6. The prophylactic and / or therapeutic agent according to item 1 or 3, wherein the renal disease is a renal disease involving mesangium cell proliferation.
7. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 만성 신장염 증후군 및/또는 네프로시스 증후군의 예방제 및/또는 치료제.7. Containing 9-methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-pyrid [1,2-a] pyrimidin-4-one or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient A prophylactic and / or therapeutic agent for chronic nephritis syndrome and / or nephrosis syndrome.
8. 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 IgA 신증의 예방제 및/또는 치료제.8. Containing 9-methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-pyrid [1,2-a] pyrimidin-4-one or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient A prophylactic and / or therapeutic agent for IgA nephropathy.
9. 약리학적으로 허용되는 염이 칼륨염인 제1항 내지 제8항에 기재된 예방제 및/또는 치료제.9. The prophylactic and / or therapeutic agent according to items 1 to 8, wherein the pharmacologically acceptable salt is a potassium salt.
이하, 본 발명에 관해서 상세히 설명한다.EMBODIMENT OF THE INVENTION Hereinafter, this invention is demonstrated in detail.
본 발명에 있어서, 사구체 질환과 신질환은 그 경계가 명확하지 않으므로, 거의 동의의 질환으로서 취급하기로 한다.In the present invention, since glomerular disease and renal disease are not clearly demarcated, it will be treated as a disease of almost agreement.
신질환의 경우, WHO는 발증 양식, 신장 기능의 시간 경과적 추이, 단백뇨의 정도 등에 의해 5개로 분류하는 임상 증후 분류와 조직 분류의 2개를 이용하여 분류하고 있다. 본 명세서에서 신질환이라고 하는 경우에는, 이 임상 증후 분류 및 조직 분류에 포함되는 모든 신질환을 포함하고 있다. 여기서, 임상 증후 분류에 관해서 설명한다.In the case of renal disease, the WHO classifies the disease into two categories: clinical symptom classification and tissue classification, which are classified into five categories according to the onset pattern, the time course of renal function, and the degree of proteinuria. In the present specification, when referred to as renal disease, all renal diseases included in this clinical symptom classification and tissue classification are included. Here, the clinical symptom classification will be described.
1. 급성 신장염 증후군1. Acute Nephritis Syndrome
혈뇨, 단백뇨, 고혈압, 사구체 여과치의 감소, Na와 물의 저류의 급격한 출현 등 발증이 분명하다는 것을 특징으로 하는 증후군이다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 용연균 감염후 급성 사구체 신장염, 반월체 형성성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염, 경화성 사구체 신장염의 급성 증가 악화기, 소상(巢狀) 증식성 사구체 신장염, 루푸스 신장염, 자반병성 신장염, IgA 신증, 유전성 신장염(Alport 증후군), 결절성 동맥주위염, 웨그너(Wegener) 육아종을 들 수 있다.It is a syndrome characterized by clarity such as hematuria, proteinuria, hypertension, decrease in glomerular filtration, and sudden appearance of Na and water retention. Examples of tissue findings or diseases exhibiting this clinical condition include acute glomerulonephritis, semilunar form glomerulonephritis, membranous proliferative glomerulonephritis, and acute increased exacerbation of sclerosing glomerulonephritis after microbial infection. Nephritis, lupus nephritis, purpura nephritis, IgA nephritis, hereditary nephritis (Alport syndrome), nodular periarteritis, Wegener granulomas.
2. 급속 진행성 신장염 증후군2. Rapid Progressive Nephritis Syndrome
혈뇨, 단백뇨, 빈혈, 급속히 진행되는 신부전이 급격하게 또는 잠재적으로 발증하는 증후군이다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 반월체 형성성 사구체 신장염, 굳페스쳐(Goodpasture) 증후군, 막성 증식성 사구체 신장염, 자반병성 신장염, 루푸스 신장염, 결절성 동맥주위염, 웨그너(Wegener) 육아종, 감염성 심내막염, 막성신증, 클리오글로블린혈증, 용혈성 요독증성 증후군을 들 수 있다.Hematuria, proteinuria, anemia, and rapidly developing renal failure are syndromes that develop rapidly or potentially. Examples of histological findings or diseases include meniscus glomerulonephritis, Goodpasture syndrome, membranous proliferative glomerulonephritis, purpura nephritis, lupus nephritis, nodular arteritis, Wegener granulomas, Infectious endocarditis, mesothelial nephropathy, clioglobulinemia, hemolytic uremic syndrome.
3. 반복성 또는 지속성 혈뇨3. Repeated or persistent hematuria
단백뇨는 근소하거나 또는 거의 인정하지 않지만, 육안적 또는 현미경적 혈뇨가 잠재적으로, 또는 급격히 출현하고, 더욱이 다른 신장염 증후군에서 보이는 소견을 인정하지 않는 것을 말한다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 소상 증식성 사구체 신장염, IgA 신증, IgM 신증, 미만성(彌漫性) 증식성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염, 소상 사구체 경화증, 경화성 신장염, 알포트(Alport) 증후군, 루푸스 신장염, 기저막 비박화 증후군, 사구체 이상 없음을 들 수 있다.Proteinuria is small or rarely admitted, but refers to the potential or rapid emergence of gross or microscopic hematuria and moreover to no recognition of the findings seen in other nephritis syndromes. Examples of tissue findings or diseases exhibiting this clinical picture include microsomal proliferative glomerulonephritis, IgA nephropathy, IgM nephritis, diffuse proliferative glomerulonephritis, membranous proliferative glomerulonephritis, microglomerular sclerosis, sclerogenic nephritis, and Alport ( Alport syndrome, lupus nephritis, basement membrane non-thinning syndrome, and no glomerular abnormality are mentioned.
4. 만성(사구체) 신장염 증후군4. Chronic (glomerular) nephritis syndrome
만성 신장염 증후군이라 불리는 경우도 있다. 단백뇨, 혈뇨, 고혈압이 인정되며 서서히 신부전에 빠지는 것이다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 미만성 증식성 사구체 신장염, 경화성 신장염, IgA 신증, 막성신증, 소상 사구체 경화증, 루푸스 신장염, 당뇨병성신증, 신장 아밀로이드시스, 알포트(Alport) 증후군을 들 수 있다.It is also called chronic nephritis syndrome. Proteinuria, hematuria, and high blood pressure are recognized and slowly fall into kidney failure. Examples of tissue findings or diseases exhibiting this clinical picture include diffuse proliferative glomerulonephritis, sclerotic nephritis, IgA nephropathy, melanoma, microglomerular sclerosis, lupus nephritis, diabetic nephropathy, kidney amyloidosis, and Alport syndrome. Can be mentioned.
5. 네프로시스 증후군5. Nephrosis syndrome
대량의 단백뇨, 부종, 저알부민혈증과, 종종 고콜레스테롤혈증을 수반하는 증후군, 사구체 병변은 다양하다. 이 임상 상을 보이는 조직 소견 또는 질환의 예로서는, 미소 변화형 네프로시스 증후군, 소상 사구체 경화증, 막성신증, 미만성 증식성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염, IgA 신증, IgM 신증, 클리오글로블린혈증, 루푸스 신장염, 자반병성 신장염, 당뇨병성 신증, 아밀로이드시스, 알포트(Alport) 증후군, 선천성 네프로시스 증후군을 들 수 있다.A large amount of proteinuria, edema, hypoalbuminemia, and syndromes often accompanied by hypercholesterolemia, glomerular lesions vary. Examples of tissue findings or diseases exhibiting this clinical picture include micronephrotic syndrome, microsomal glomerulosclerosis, mesothelial nephritis, diffuse proliferative glomerulonephritis, membranous proliferative glomerulonephritis, IgA nephropathy, IgM nephropathy, clioglobulinemia, lupus Nephritis, purpura nephritis, diabetic nephropathy, amyloidosis, Alport syndrome, and congenital neprosis syndrome.
한편, 이상에 나타낸 질환명은 예를 들어 나타낸 것으로, 정의에 합치하는 질환·병태인 한, 본 명세서에 있어서의 신질환이 이들에 한정되는 것은 아니다.In addition, the disease name shown above was shown, for example, and as long as it is a disease and a condition which conforms to a definition, the kidney disease in this specification is not limited to these.
또한, 일본에서는 만성 신장염에는 「단백뇨, 혈뇨, 고혈압이 인정되며, 서서히 신부전에 빠지는 진행예(진행기)와, 그 이외에 신장 기능 정상의 비진행예(고정기)가 포함된다」고 파악하는 것이 일반적이라고 여겨지고 있다. 또, 네프로시스 증후군에 관하여는, 일본 독자적인 판단 기준을 두고 있다. 본 명세서에서의 신질환에는 이들 만성 신장염, 네프로시스 증후군도 포함된다.In addition, in Japan, chronic neuritis is understood to include "proteinuria, hematuria, and hypertension, including progression of progressive renal failure (advanced) and other non-advancing (normal) of renal function normal". It is considered general. In addition, regarding nephrosis syndrome, Japan's original judgment standard is set. Renal diseases in the present specification also include these chronic nephritis and nephrosis syndrome.
본 발명에서, 유효 성분으로서 이용되는 페미로라스트 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 일본 특허 공개 소54-36294호 공보나 일본 특허 공개 평2-289569호 공보에 기재되어 있는 것과 같은 방법에 준하여 용이하게 제조할 수 있으며, 시판되는 제품을 사용하는 것도 가능하다. 약리학적으로 허용되는 염으로는, 염산, 질산, 황산 등의 무기산염, 초산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 등의 유기산염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산염과 알라닌, 류신, 글루타민산, 글루타민 등의 아미노산염 및 암모니아염, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기아민염과 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속 등의 금속염을 들 수 있으며, 칼륨염이 특히 바람직하다. 또, 페미로라스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되는 경우가 있는데, 이들도 또 본 발명에 포함된다.In the present invention, femirolast and its pharmacologically acceptable salts used as the active ingredient can be easily prepared according to the same method as described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-36294 or Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 2-289569. It is possible to manufacture, and it is also possible to use a commercially available product. Pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, organic acid salts such as acetic acid, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and alanine, leucine, glutamic acid, and glutamine. Amino acid salts, such as ammonia salt, organic amine salts, such as ethylamine and ethanolamine, and metal salts, such as an alkali metal and alkaline-earth metal, are mentioned, A potassium salt is especially preferable. In addition, femirolast or its pharmacologically acceptable salt may be isolated as a hydrate, a solvate, or a crystalline polymorph, and these are also included in the present invention.
화합물 (I)에 있어서, 탄소수 1∼6의 알킬기란, 직쇄 및 분기된 포화 지방족 탄화수소기이며, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이다.In the compound (I), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a straight-chain and branched saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert -Butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기란, 수산기로 치환되어 있는 상술한 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 예컨대 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등이다.The C1-C6 alkyl group substituted with the hydroxyl group is the above-mentioned C1-C6 alkyl group substituted with the hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, etc.
탄소수 1∼6의 알콕시기란, 상술한 탄소수 1∼6의 알킬옥시기이며, 예컨대 메틸옥시기, 에틸옥시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등이다.The alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms as described above, for example, methyloxy group, ethyloxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, sec-butyl An oxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, and the like.
화합물 (I)에 있어서 R1의 바람직한 예로서는 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기이다. R2의 바람직한 예로서는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 메틸옥시기, 에틸옥시기, 프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 페닐기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 또는 페닐기이다. R3의 바람직한 예로서는 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기이다. R4의 바람직한 예로서는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 메틸옥시기, 에틸옥시기 또는 프로필옥시기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소, 염소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기 또는 메틸옥시기이다.Preferred examples of R 1 in the compound (I) include hydrogen, methyl group, ethyl group, propyl group or butyl group, and more preferably hydrogen or methyl group. Preferred examples of R 2 include hydrogen, chlorine, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, methyloxy group, ethyloxy group, propyloxy group, butyloxy group or phenyl group, and more preferably hydrogen, chlorine, methyl group , Ethyl group, propyl group, butyl group or phenyl group. Preferred examples of R 3 include hydrogen, methyl group, ethyl group, propyl group or butyl group, and more preferably hydrogen or methyl group. Preferred examples of R 4 include hydrogen, chlorine, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, methyloxy group, ethyloxy group or propyloxy group, more preferably Is hydrogen, chlorine, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, hydroxymethyl group or methyloxy group.
화합물 (I)의 바람직한 예로서는 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5일)-4H-피리드[1,2-a]피리미딘-4-온을 예로 들 수 있다.Preferred examples of compound (I) include 9-methyl-3- (1H-tetrazol-5yl) -4H-pyrid [1,2-a] pyrimidin-4-one.
본 발명에서는, 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통상의 제제 담체를 배합함으로써, 정제, 하드 또는 소프트 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제 또는 좌제 등의 고형 제제 또는 주사제, 흡입제, 시럽제, 수제, 현탁제 또는 유제 등의 액제로 조제하여 이용하는 것도 가능하다. 배합하는 제제 담체로서는, 원하는 제형에 따라 예컨대, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 피복제, 용해 보조제, 유화제, 현탁제, 계면 활성제, 흡수 조제, 안정화제 또는 용제 등을 적절하게 선택하더라도 좋다. 사용 용량은 연령, 증상 및 투여 형태에 따라 다르지만, 경구 투여에서는 하루에 0.1∼1000 mg을, 비경구 투여에서는 하루에 0.01∼100 mg을 1회 또는 수회로 나눠 이용한다. 한편, 본 발명에서 이용하는 상기 화합물은 안전성이 높고, 페미로라스트의 LD50치는 수컷 래트 경구 투여의 경우에 1317 mg/kg, 수컷 래트 복강내 투여의 경우에 533 mg/kg인 것을 알 수 있다.In the present invention, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be formulated into a solid preparation such as tablets, hard or soft capsules, granules, powders, granules, or suppositories, or by injection, inhalation, It is also possible to prepare by using a liquid such as syrup, handmade, suspension or emulsion. As the formulation carrier to be blended, for example, excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, coating agents, dissolution aids, emulsifiers, suspending agents, surfactants, absorption aids, stabilizers or solvents may be appropriately selected depending on the desired formulation. . The dosage used varies depending on age, symptoms and dosage form, but is used 0.1 to 1000 mg per day for oral administration and 0.01 to 100 mg per day for parenteral administration. On the other hand, the compound used in the present invention is high in safety, the LD 50 value of femirolast can be seen that 1317 mg / kg for male rat oral administration, 533 mg / kg for male rat intraperitoneal administration.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 이하의 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 한편, 이하에 사용한 페미로라스트 칼륨은 일본 특허 공개 공보 평2-289569호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조한 것을 이용하였다.Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in more detail, the following Example does not limit this invention. In addition, what was produced according to the method of Unexamined-Japanese-Patent No. 2-289569 was used for the femirolast potassium used below.
제제 처방예Formulation example
페미로라스트 칼륨을 10 g 평량하고, 겔 형성 고분자로서 풀루란, 폴리비닐알콜, 오이드라키드RS(상품명), 카보폴(상품명), 알긴산나트륨을 이용하여, 이것을 30 g, 그리고 유당 59 g을 첨가하여 혼합하였다. 이어서, 연합수(練合水)로서 물을 이용하여 반죽하여 입자화하고, 열풍송풍 건조기로 건조한 후, 16 메쉬의 채를 이용하여 걸렀다. 이것에 소정량의 무수규산, 스테아린산마그네슘을 평량하여 넣고 폴리에틸렌 주머니로 혼합한 다음, 8 mm 지름의 펀치를 사용하여 1정 200 mg이 되도록 타정하였다.30 g of femilorast potassium is weighed, and 30 g of lactose and 59 g of lactose are used as a gel-forming polymer using pullulan, polyvinyl alcohol, Oiradkid RS (trade name), Carbopol (trade name) and sodium alginate. Add and mix. Subsequently, it knead | mixed and granulated using water as coalesced water, and dried with the hot air blow dryer, and filtered using 16 mesh. A predetermined amount of silicic anhydride and magnesium stearate were weighed into a polyethylene bag, mixed into a polyethylene bag, and then compressed into a tablet of 200 mg using an 8 mm diameter punch.
약리 실험예Pharmacological Experimental Example
메산지움 세포 증식에 의해 유발되는 신장염의 억제 효과Inhibitory effect of nephritis caused by mesangium cell proliferation
수컷 SD 래트에 1 mg/kg의 항Thy-1.1 항체를 정맥내 투여함으로써 메산지움 세포 증식성 신장염을 유발시켰다(Nephrol. Dial. Transplant(2000), 15, pp.16-22). 항Thy-1.1 항체 투여에서부터 0, 3, 5, 7, 10일후에 메타볼릭 케이지를 이용하여 24시간 뇨를 채취하고, 뇨 중의 단백질량을 측정하였다. 페미로라스트 칼륨을 항Thy-1.1 항체 투여 10일전부터 하루 1회 경구 투여하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.Mesangial cell proliferative nephritis was induced by intravenous administration of 1 mg / kg of anti-Thy-1.1 antibody to male SD rats (Nephrol. Dial. Transplant (2000), 15, pp. 16-22). After 0, 3, 5, 7, and 10 days from anti-Thy-1.1 antibody administration, urine was collected for 24 hours using a metabolic cage, and the amount of protein in urine was measured. Femilorast potassium was administered orally once a day 10 days prior to anti-Thy-1.1 antibody administration. The results are shown in Table 1.
상기 결과에 의해, 페미로라스트는 신장염 진전의 파라메터인 뇨단백을 억제하고, 메산지움 세포 증식에 의해 유발되는 신장염의 억제 효과가 확인되었다. 이 결과로부터 페미로라스트 칼륨은 메산지움 세포의 증식에 의해 야기되는 사구체 경화, 나아가서는 신장 기능 저하를 경감시키는 것이 기대된다.As a result, femirolast inhibited urine protein, a parameter of nephritis progression, and the inhibitory effect of nephritis caused by mesangium cell proliferation was confirmed. From these results, femirolast potassium is expected to reduce the glomerular hardening caused by the proliferation of mesangium cells and, furthermore, the renal function.
이상의 결과로부터 분명한 바와 같이, 페미로라스트를 포함하는 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 메산지움세포 증식성 신장염 모델에 있어서, 신장염 진전의 파라메터인 뇨단백을 억제하고, 신질환 및 신질환이 악화됨으로써 발증하는 신부전의 예방 및/또는 치료제로서 유효하게 사용할 수 있다.As is evident from the above results, a medicament containing Compound (I) containing femilorast or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a urinary protein, which is a parameter for the development of nephritis in the mesangial cell proliferative nephritis model. It can be used effectively as a prophylactic and / or therapeutic agent of renal failure which suppresses and develops by renal disease and kidney disease worsening.
한편, 본 출원은 일본국 특허 출원 번호 제2001-49778호에 기초한 우선권을 주장하여 출원된 것이다.On the other hand, this application is filed by claiming priority based on Japanese Patent Application No. 2001-49778.
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