KR20030075662A - 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법 - Google Patents

2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본발명은 (i) 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염을 무기 또는 유기 알칼리화제로 그 pH를 9.0 ∼ 10.0으로 조절한 후 동결건조시켜 동결건조물을 얻는 단계; 및 (ii) 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하는 수성 용매에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 가해 (i)의 동결건조물을 (ii)에 가했을 때 pH가 9.0 ~ 11.0이 되는 주사제용 용매를 제조하는 단계를 포함하는, 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 주사제를 제조하는 방법, 이 방법에 따른 주사제 및 주사제 키트에 관한 것으로서, 본발명에 따른 주사제는 약효 성분인 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 지속적인 안정성을 유지하면서도 용혈, 국소자극 등의 부작용이 없다.

Description

2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는 주사제의 제조방법{A process for preparation of injection containing 2-[(4-methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl]methylsulfinyl-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzimidazole or Na salt thereof}
본 발명은 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염을 함유하는 주사제의 제조방법, 보다 상세하게는 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 동결건조물을, 비수성 용매를 포함하는 수성 용매에 pH가 9.0 ~ 11.0이 되도록 용해시키는 것을 특징으로 하는 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 주사제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸(이하, IY-81149라 함)은 위산 분비에 관여하는 프로톤 펌프를 비가역적으로 저해하여 강력한 위산 분비억제작용을 갖는 화합물로서, 본 발명자들에 의해 개발이 완료되어 한국, 일본, 미국 등 27개국에 물질특허로서 출원되거나 등록된 신규 화합물이다.
IY-81149를 포함하는 주사제는 위궤양, 십이지장궤양, 역류성식도염 등에 걸린 환자들 중에서 경구투여가 불가능한 경우, 또는 졸링거-엘리슨증후군과 같이 항괘양제의 신속한 투여가 필요한 경우에 유용하다.
IY-81149 또는 이의 염을 포함하는 주사제는 일반적인 주사제의 pH가 4 ∼ 8인 것과는 달리 pH 9.0 이상으로 조정해야만 높은 용해도를 나타내는데, pH 9.0 이상에서는 용혈(hemolysis) 또는 국소자극 등의 문제가 있어 제제화에 어려움이 있었다.
미국특허 제5,589,491호에서는 벤즈이미다졸유도체의 일종인 오메프라졸 및 그의 동족체를 함유하는 주사제 및 주사제 키트가 공지되어 있다.미국특허 제 5,589,491호에 따른 주사제는 비수성용매가 없는 수성용매를 포함하고 9.5 ∼ 11.5의 pH를 가지며, 높은 pH 범위에도 불구하고 용혈작용이나 국소자극 등의 부작용이 없다는 것을 특징으로 한다. 그러나, 이 선행문헌에 따른 주사제는 5% 포도당 용액이나 생리식염수 (0.9% 염화나트륨용액)에 녹여 용시조제하여 사용시 5% 포도당용액에 조제된 액은 6시간이내에, 식염수에 조제된 액은 12시간이내에 사용하도록 되어 있어 오메프라졸의 안정성이 충분히 보장되지 못하는 문제점이 있었다. 또한 이 선행문헌은 IY-81149 (2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸)에 대해서는 전혀 기재된 바 없다.
본발명자들은 부작용이 없으면서도 IY-81149를 안정적으로 함유하는 주사제에 대해 오랜 연구를 수행한 결과, IY-81149 또는 이의 Na 염에 알칼리화제를 가해 pH를 9 ~10으로 조절하여 동결건조시킨 동결건조물을 0 ~ 50 w/v(%)의 비수성용매를 포함하는 수성용매에 용해시켜 최종 pH가 9 ~ 11이 되도록 용시조제할 경우 IY-81149 또는 이의 Na 염의 안정성이 24시간 이상 지속되고, 용혈, 국소자극 등의 부작용도 없음을 발견하고 본발명을 완성하였다.
본발명의 첫번째 양상에서, 본발명은 (i) 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염을 무기 또는 유기 알칼리화제로 그 pH를 9.0 ∼ 10.0으로 조절한 후 동결건조시켜 동결건조물을 얻는 단계; 및
(ii) 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하는 수성 용매에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 가해 (i)의 동결건조물을 (ii)에 가했을 때 pH가 9.0 ~ 11.0이 되는 주사제용 용매를 제조하는 단계를 포함하는, 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 주사제를 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (i)에서 무기 또는 유기 알칼리화제는 알칼리화에 사용되는 통상의 알칼리로서, 바람직하게는 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 아르기닌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
단계 (i)에서 동결건조시 바람직하게는 동결방지제를 가하는데 바람직하게는 만니톨을 가한다.
단계 (ii)에서, 수성용매는 주사제용으로 통상 사용되는 용매로서, 바람직하게는 주사용 증류수, 생리식염수 또는 5% 포도당 수용액으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
단계 (ii)에서, 수성용매에 포함되는 비수성용매는 주사제용으로 통상 사용되는 용매로서, 바람직하게는 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에칠렌글리콜 300, 폴리에칠렌글리콜 400, 글리세린, Tween™ 80, Cremophor™ EL, Cremophor™ RH40 및 Solutol™ HS15, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 비수성 용매는 바람직하게는 0.2 ~ 30 (w/v)%의 양으로 포함된다.
단계 (ii)에서, 약제학적으로 허용되는 첨가제는 주사제 제조시 통상 사용되는 첨가제로서, 바람직하게는 안정화제, 등장화제, 보존제, 킬레이트제, 무통화제, 가용화제 및 pH 조절제, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 단계 (ii)의 약제학적으로 허용되는 첨가제는 바람직하게는 총 용매부피에 대해 0.1 ∼ 20 (w/v)%, 보다 상세하게는 0.2 ∼ 15(w/v)%의 양으로 포함된다.
안정화제는 유효 성분의 산화방지를 위하여 첨가하는 것으로서 통상 사용되는 건조 아황산나트륨(sodium sulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite
) 등을 사용한다. 등장화제로는 식염, 보존제로는 파라옥시안식향산메칠 (메칠파라벤), 파라옥시안식향산프로필 (프로필파라벤) 등을 사용한다. 미량의 중금속 제거를 위한 킬레이트제로는 에데트산나트륨(EDTA·2Na), 무통화제로는 벤질알코올, 가용화제로는 폴록사머류(Poloxamer 188, 407) 등을 사용한다.
단계 (ii)에서, pH조절제는 통상의 산 또는 알칼리로서, 바람직하게는 염산, 인산 등의 희석액과 같은 산 또는 무기 또는 유기 알칼리화제 즉, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올완충액(Tris buffer), N-메틸글루카민, 인산일수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 등의 인산완충액, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아르기닌, 디에탄올아민, 트리에탄올아민등을 1가지 이상 사용할 수 있다. pH조절제는 (i)에 따른 동결건조물을 (ii)에 따른 용매에 녹여 사용할 때(용시조제시) 주사액의 최종 pH가 9.0 ∼ 11.0이 되도록 하는 양만큼 첨가된다. pH가 9.0 미만일 경우에는 벤즈이마다졸유도체들의 특성상 IY-81149 또는 그의 염의 용해도가 급격하게 낮아져 결정이 석출되거나, 주사제가 뿌옇게 흐려지는 현상을 보이며, pH가 9.0 이상일 때부터는 용혈이나 국소자극 등의 가능성이 나타나기 시작하는데, 본 발명의 주사제에서는 하기의 실험예를 통하여 입증된 바와 같이 용혈이나 국소자극 등의 부작용이 없다. pH가 11.0 이상일 경우에는 주사했을 때 용혈이나 국소자극 등의 정도가 심각한 부작용을 나타내므로 주사제로 사용될 수 없다.
본발명의 두번째 양상에서, 본발명은 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염을 무기 또는 유기 알칼리화제로 그 pH를 9.0 ∼ 10.0으로 조절한 후 동결건조시켜 얻은 동결건조물을, 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하는 수성 용매에 용해시켜 최종 pH가 9.0 ~ 11.0이 되도록 만든 주사제를 제공한다.
본발명의 세번째 양상에서, 본발명은 (i) pH가 9.0 ~ 10.0인 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 동결 건조물 및 (ii) 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하고 (i)을 (ii)에 첨가하였을 때 최종 pH가 9.0 ~ 11.0이 되도록 만든 수성 용매로 구성된 주사제 키트를 제공한다.
본발명에 따른 주사제 키트를 실제 용시조제하여 사용할 때는, (ii)에 따른 용매 중 일정량을 (i)에 따른 동결 건조물을 함유하는 용기(통상, 바이알)에 넣어 흔들어 녹인 다음, 나머지 용량의 용매를 넣어 주사제로 만들고 이를 직접 정맥주사하거나 생리식염수 100ml 또는 5%포도당용액 100ml에 희석하여 점적주사액을 만들어 점적주사할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예를 통하여 상세하게 설명된다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기위한 목적으로 기재된 것일 뿐, 본 발명의 보호범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화나트륨 2.4 ㎎
(주사용 용매의 처방)
Solutol™ HS 15 20 ㎎
건조아황산나트륨 20 ㎎
메칠파라벤 20 ㎎
생리식염수 10 ml
수산화나트륨 1.6 mg
IY-81149의 Na염 2.125g을 주사용 증류수에 넣어 교반하면서 녹이고, 수산화나트륨을 120mg 첨가하였다. 여기에 동결방지제(cryoprotectant)로서 만니톨 2.0g을 넣었다. 그 후 주사용 증류수를 가하여 50ml 표선을 맞추고 교반한다. 이 액을 여과멸균후, 각각 10ml 용량의 바이알에 1ml씩 충진하고 고무마개를 하여 반정도 막고, 질소가스 하에서 동결 건조하였다.
이와는 별도로, Solutol™ HS15 20mg을 생리 식염수 10ml와 혼합하고, 안정화제인 건조아황산나트륨 20mg 및 수산호나트륨 1.6mg 및 보조제인 메칠 파라벤 20mg을 넣고 녹여 주사제용 용매를 제조하였다.
상기에서 제조한 동결 건조물을 포함하는 바이알에 상기한 주사제용 용매를 넣고 녹여 pH 9.2의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 2
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 40 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
디에탄올아민 0.3 ㎎
(주사용 용매의 처방)
Cremophor™ EL 3 g
메타중아황산나트륨 40 ㎎
프로필파라벤 20 ㎎
수산화칼륨 3 mg
5% 포도당 10 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.5의 투명한 주사제(IY-81149 4mg/ml)를 제조하였다.
실시예 3
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
트리에탄올아민 0.3 ㎎
(주사용 용매의 처방)
Cremophor™ RH40 20 mg
건조아황산나트륨 20 ㎎
N-메틸글루카민 10 ㎎
염화나트륨 90 mg
주사용 증류수 10 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 10.0의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 4
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화칼륨 2 ㎎
(주사용 용매의 처방)
프로필렌글리콜 3 g
건조아황산나트륨 20 ㎎
에데트산나트륨 10 ㎎
생리식염수 10 ml
수산화칼륨 2 mg
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.5의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 5
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 40 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
탄산나트륨 50 mg
(주사용 용매의 처방)
폴리에칠렌글리콜 400 4 g
메타중아황산나트륨 20 ㎎
프로필파라벤 30 ㎎
인산일수소나트륨 20.5 mg
인산이수소나트륨 2.5 mg
5% 포도당 용액 10 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 10.2의 투명한 주사제(IY-81149 4mg/ml)를 제조하였다.
실시예 6
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
탄산칼륨 30 mg
(주사용 용매의 처방)
폴리에칠렌글리콜 300 3 g
건조아황산나트륨 20 ㎎
메칠파라벤 20 ㎎
트리에탄올아민 0.2 ml
생리식염수 9.8 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.6의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 7
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 40 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
아르기닌 50 mg
(주사용 용매의 처방)
글리세린 0.5 g
Tween™ 80 0.2 g
메타중아황산나트륨 30 ㎎
프로필파라벤 30 ㎎
Tris 완충액 2.3 ml
인산 0.1 ml
5% 포도당 수용액 7.6 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.5의 투명한 주사제(IY-81149 4mg/ml)를 제조하였다.
실시예 8
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화나트륨 2.4 mg
(주사용 용매의 처방)
건조아황산나트륨 20 ㎎
메칠파라벤 20 ㎎
염화나트륨 90 mg
에탄올 3 ml
디에탄올아민 0.2 ml
주사용 증류수 6.8 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.8의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 9
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 40 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화칼륨 2 mg
(주사용 용매의 처방)
폴록사머 188 1.5 g
건조아황산나트륨 20 ㎎
메칠파라벤 30 ㎎
벤질알콜 100 mg
인산일수소칼륨 15 mg
인산이수소칼륨 2 mg
생리식염수 10 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.5의 투명한 주사제(IY-81149 4mg/ml)를 제조하였다.
실시예 10
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화나트륨 1.5 mg
(주사용 용매의 처방)
폴록사머 407 1.5 g
메타중아황산나트륨 20 ㎎
프로필파라벤 20 ㎎
탄산나트륨 50 mg
생리식염수 10 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.4의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 11
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화나트륨 2.4 mg
(주사용 용매의 처방)
건조아황산나트륨 20 ㎎
메칠파라벤 20 ㎎
에데트산나트륨 10 mg
생리식염수 10 ml
수산화나트륨 2.4 mg
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 의해 따라 pH 10.2의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실시예 12
(동결 건조물의 처방)
IY-81149 Na 42.5 ㎎
만 니 톨 40 ㎎
수산화나트륨 2.4 mg
(주사용 용매의 처방)
건조아황산나트륨 20 ㎎
프로필파라벤 30 ㎎
염화나트륨 90 mg
탄산칼륨 40 mg
주사용 증류수 10 ml
상기한 처방으로, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 pH 9.5의 투명한 주사제(IY-81149 Na 4.25mg/ml)를 제조하였다.
실험예 1
용시조제시의 주사제의 안정성
상기 실시예 1 내지 12에 따른 주사제에 대해 pH, 성상, 명징도(clarity) 및 함량을 제조 직후 측정하였다. 또한, 이들을 25℃에서 보관하여 24시간 후에 다시 상기의 항목을 측정하였다.
미국특허 제 5,589,491호의 실시예 1에 따라 제조된 주사제를 대조군으로 하였다. 미국특허 제 5,589,491호의 실시예 1에 따른 주사제는 다음과 같이 제조되었다: 1N 수산화나트륨 2.3 ml를 오메프라졸의 나트륨염 21.3g(오메프라졸로서 20g)에 첨가하고, 여기에 주사제용 물을 첨가하여 pH를 11.5로 조정하고 총 양이 1Kg이 되게 하고, 여과한 후, 이 알칼리 수용액을 10 ml 바이알에 2g씩 채우고 고무 플러그를 반 정도 안으로 밀어넣어 질소 치환을 행하고, 통상의 방법으로 동결 건조시키고, 얻어진 동결 건조 생성물을 생리 식염수 10ml에 용해시켜 오메프라졸 주사제[4mg(유리 화합물)/ml]를 제조함.
IY-81149 또는 그의 염의 함량은 액체크로마토그래프법에 의하여 측정하였으며, 그 분석조건은 다음과 같다.
- 분석조건 -
칼 럼 - μ-Bondapack C18 (3.9 × 300mm) 또는 이와 동등한 것
이동상 - 인산염완충액 (pH 8.3) : 아세토니트릴 = 6 : 4
검출기 - 자외부흡광광도계 (UV : 237㎚)
유 속 - 1.0 ㎖ /분
주입량 - 20㎕
실험 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
표 1. 주사제의 안정성 실험 결과
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 12에 따른 주사제는 모두 25℃에서 24시간 보관 후에도 그 안정성이 유지되었다. 특히, 실시예 1, 실시예 4, 실시예 6, 실시예 11의 경우에는 다른 예에서 보다 우수한 결과가 얻어졌다. 한편, 미국특허 제5,589,491호의 실시예 1에 따른 처방으로 제조한 주사제는 나머지 실시예의 함량과 비슷한 정도의 안정성이 유지되었다.
실험예 2
용혈 시험
본 발명에 따른 주사제의 pH는 9.0 ∼ 10.5로서 pH 9.0 이상의 주사제는 용혈이나 국소자극을 나타낼 수 있으므로 용혈시험을 하였다. 즉, 우수한 안정성을 나타낸 실시예 1, 실시예 4, 실시예 6, 실시예 11과 대조군의 주사제를 대상으로, 토끼의 전혈을 가지고 실험하였다.
실시예 1, 4, 6 및 11, 및 대조군의 주사제를 각각 9.5ml를 취하여 15ml 원심분리관에 넣고, 세척한 토끼의 적혈구를 0.5ml씩 취하여 여기에 첨가하였다. 따로 생리식염수 9.5ml를 취하여 위와 같은 방법으로 하여 이를 비교액으로 하였다. 각각의 원심분리관은 15℃에서 하룻밤동안(overnight) 보관하였다. 그 다음, 4500rpm으로 20분동안 원심분리한 후, 상징액을 관찰하여 용혈현상의 유무를 파악하였다. 실험 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
표 2. 용혈 실험 결과
실시예 번호 pH 용 혈
실시예 1 9.2 관찰되지 않음
실시예 4 9.5 관찰되지 않음
실시예 6 9.6 관찰되지 않음
실시예 11 10.2 관찰되지 않음
대조군 10.5 관찰되지 않음
생리식염수 6.25 관찰되지 않음
각각의 실시예에 따른 주사제 및 대조군 모두 용혈현상이 관찰되지 않았다.
실험예 3
국소자극시험
본 발명의 실시예 1, 실시예 4, 실시예 6, 실시예 11에 따른 주사제 및 대조군에 대하여 국소자극시험을 하였다. 즉, 실시예 1, 4, 6 및 11, 및 대조군의 주사제 각각 1ml씩과 생리식염수 1ml, 1.7% 초산수용액 1ml를 각각 음성과 양성 비교액으로 하여 각 실시예 또는 비교액 당 3마리의 토끼에 근육주사한 후, 2일 후에 주사부위의 근육조직괴사면적을 비교하였다. 실험 결과는 다음 표 3에 나타내었다.
표 3. 국소자극 실험 결과
실시예 pH 괴사면적(mm2)
실시예 1 9.2 58
실시예 4 9.5 60
실시예 6 9.6 56
실시예 11 10.2 62
대조군 10.5 75
1.7% 초산수용액 3.2 402
생리식염수 6.25 33
(토끼 3마리의 평균)
각각의 실시예에 따른 주사제는 괴사면적이 56 ∼ 62 mm2로서 생리식염수를 주사했을 때와 유사한 정도의 괴사면적을 나타낸 것에 반해, 대조군인 주사제는 괴사면적이 75 mm2로서 본 발명의 실시예에 따른 주사제가 대조군보다 국소자극이 약간 더 작았다.
실험예 4
동결건조물의 안정성
실시예 2에 따른 동결건조물(유효성분 IY-81149 함유, 이하 동결건조물 1이라 함) 및 실시예 1에 따른 동결건조물(유효성분 IY-81149 Na 함유, 이하 동결 건조물 2라 함)을 실온 및 가속조건(40℃, 75% 상대습도)에서 보관하면서 동결건조직후와 2개월, 4개월, 6개월 후 함량을 측정하였다. 함량 측정의 조건은 실험예 1에 기재된 바와 같다.
실험 결과는 표 4에 나타내었다.
표 4. 동결건조물의 함량 안정성(단위, %)
보관기간보관조건 동결건조직후 2개월 2개월 6개월
실온 동결건조물 1 100 99.0 98.8 98.5
동결건조물 2 100 99.5 99.4 99.0
가속조건 동결건조물1 100 98.8 98.5 98.6
동결건조물2 100 98.7 98.5 98.5
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본발명에 따른 동결건조물은 제조 후 6개월이 경과하여도 유효성분의 함량에는 거의 변화가 없었다.
따라서, 본발명에 따른 주사제는 약효 성분인 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 지속적인 안정성을 유지하면서도 용혈, 국소자극 등의 부작용이 없어 산업적으로 유용하다.

Claims (9)

  1. (i) 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염을 무기 또는 유기 알칼리화제로 그 pH를 9.0 ∼ 10.0으로 조절한 후 동결건조시켜 동결건조물을 얻는 단계; 및
    (ii) 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하는 수성 용매에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 가해 (i)의 동결건조물을 (ii)에 가했을 때 pH가 9.0 ~ 11.0이 되는 주사제용 용매를 제조하는 단계를 포함하는, 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 주사제를 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 무기 또는 유기 알칼리화제는 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 아르기닌, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 수성용매는 주사용 증류수, 생리식염수 또는 5% 포도당 수용액으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 비수성용매는 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에칠렌글리콜 300, 폴리에칠렌글리콜 400, 글리세린, Tween™ 80, Cremophor™ EL, Cremophor™ RH40 및 Solutol™ HS15, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 비수성 용매는 0.2 ~ 30 (w/v)% 포함되는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제는 안정화제, 등장화제, 보존제, 킬레이트제, 무통화제, 가용화제 및 pH 조절제, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제가 총 용매부피에 대해 0.1 ∼ 20 (w/v)%의 양으로 포함되는 방법.
  8. 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염을 무기 또는 유기 알칼리화제로 그 pH를 9.0 ∼ 10.0으로 조절한 후 동결건조시켜 얻은 동결건조물을, 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하는 수성 용매에 용해시켜 최종 pH가 9.0 ~ 11.0이 되도록 만든 주사제.
  9. (i) pH가 9.0 ~ 10.0인 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리닐]메틸설피닐-5-(1H-피롤-1-릴)-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 Na염의 동결 건조물 및 (ii) 비수성 용매 0 ∼ 50 (w/v)%를 포함하고 (i)을 (ii)에 첨가하였을 때 최종 pH가 9.0 ~ 11.0이 되도록 만든 수성 용매로 구성된 주사제 키트.
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