KR0142815B1 - 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체

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KR0142815B1
KR0142815B1 KR1019940032612A KR19940032612A KR0142815B1 KR 0142815 B1 KR0142815 B1 KR 0142815B1 KR 1019940032612 A KR1019940032612 A KR 1019940032612A KR 19940032612 A KR19940032612 A KR 19940032612A KR 0142815 B1 KR0142815 B1 KR 0142815B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물인 5-피롤릴-6-할로게노-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법 및 그의 위산 분비 억제제 및 세포 보호제로서의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고, Y는 할로겐을 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬, C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며, R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10의 정수를 나타내고, R1및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4인 정수를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 위·십이지장 궤양의 예방 및 치료제로 유용한 약물학적 활성을 갖는 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서,
X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고,
Y는 할로겐을 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고,
R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서,
R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬, C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,
R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며,
Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며,
r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
m은 2 내지 10의 정수를 나타내고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4인 정수를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법 및 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 위·십이지장 궤양 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다.
위·십이지장 궤양은 정신적 스트레스, 식습관, 자극성 음식의 섭취 등 다양한 원인에 의하여 발병되는 소화기 질환으로서, 대부분 식도 하부나 위 또는 십이지장이 주된 발병부위이며 그외에도 변칙적으로 소장에 위점막이 존재하여 그로부터 위액이 분비되어 궤양을 발생시키는 특이한 경우도 있다. 소화성 궤양의 발생기전은 위산이나 펩신과 같은 공격인자가 강해져서 생기는 경우와 이에 대응하는 방어인자가 약화되어 공격인자를 막지 못해 발생하는 경우로 나눌 수 있다. 십이지장 궤양의 경우는 공격인자의 강화가 주된 발병원인으로 밝혀져 있고, 위궤양의 경우는 부위에 따라 다소 차이는 있지만 방어인자의 약화가 그 원인으로 알려져 오고 있다.
현재 이러한 위·십이지장 궤양을 치료하기 위해 사용되는 약제로는 위산을 중화시키기 위한 제산제, 항펩신제, 위점막 보호제, 위산 분비를 억제하기 위한 항콜린제, 부교감신경차단제, H2수용체 길항제 및 프로톤 펌프 저해제 등이 있다. 근래에 들어서는 제산제나 중추신경작용성 위궤양 치료제는 약효가 만족스럽지 못하고 장기 복용시 부작용 발생의 우려로 인하여 새로운 작용 기전의 위·십이지장 궤양 치료제인 H2수용체 길항제의 사용이 증가되고 있는 추세이다.
또한 최근들어 개발된 하기 구조식 (a)의 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명:오메프라졸) [참고:미합중국 특허 제4, 255, 431호, 제4, 337, 257호, 제4, 508, 905호, 제4, 758, 579호, 영국특허 제2, 134, 523호, 유럽특허 제0, 005, 129호 및 0, 268, 956호]은 기존의 H2수용체 길항제와는 달리 프로톤 펌프 저해제로서 위점막의 벽세포에 존재하는 H+, K+-ATPase의 프로톤 펌프를 차단함으로써 위산 분비의 최종단계를 억제하는 특이한 작용기전을 나타내며 그 지속시간도 기존의 항궤양 제제에 비하여 길다는 장점을 갖고 있어, 기존의 H2수용체 길항제인 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘 및 록사티딘 등의 효과를 훨씬 능가하는 우수한 항궤양 효과가 입증되어 각종 제형으로 개발되어 널리 사용되고 있다.
이에 본 발명자들은 오메프라졸과 유사한 벤즈이미다졸 골격을 가지고 있으면서 오메프라졸 보다 항궤양 효과면에서 월등히 우수한 작용을 나타내는 새로운 항궤양제를 개발하기 위하여 오랫동안 광범하고 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)의 구조를 갖는 신규한 화합물을 합성하고, 이 화합물이 오메프라졸을 능가하는 우수한 항궤양 효과를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용하는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고,
Y는 할로겐을 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고,
R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서,
R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬, C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,
R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며,
Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
m은 2 내지 10의 정수를 나타내고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4인 정수를 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염의 제조방법 및 활성성분으로서 적어도 하나의 화합물 (Ⅰ)을 함유하는 위·십이지장 궤양 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은
X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고,
Y는 할로겐을 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서,
R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬,3 내지 8 개의 플루오로에 의해 치환된 C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
R7는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내며,
Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며,
r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
m은 2 내지 10의 정수를 나타내고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4의 정수를 나타내며, 이때 산소 원자는 항상 R3위치에 존재하는 화합물이다.
상기의 바람직한 R6의 정의에서 C2-C4의 알케닐의 예로는 1-프로페닐, 3-부테닐, 또는 이들의 이성질체가 포함되며, C3-C10사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 2,3-디에틸사이클로프로필, 2-부틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-프로필사이클로부틸, 2, 3, 4-트리에틸사이클로부틸, 2, 2-디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실과 같이 치환되거나 비치환된 사이클로 알킬이 포함된다. 또한 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페닐의 예로는 페닐(o-, m-, 또는 p-)톨릴, (o-, m- 또는 p-)에틸페닐, 2-에틸톨릴, 4-에틸-o-톨릴, 5-에틸-m-톨릴, (o-, m- 또는 p-)프로필페닐, 2-프로필-(o-, m- 또는 p-)톨릴, 4-이소프로필-2, 6-크실릴, 3-프로필-4-에틸페닐, (2, 3, 4-, 2, 3, 6- 또는 2, 4, 5-)트리메틸페닐, (o-, m- 또는 p-)플루오로페닐, (4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-)디프룰오로페닐, (o-, m- 또는 p-)클로로페닐, 2-클로로-p-톨릴, (3-, 4-, 5- 또는 6-)클로로-o-톨릴, (o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-2,5-크실릴, 4-클로로-2-프로필페닐, 2-이소프로필-4-클로로페닐, 4-클로로-3,5-크실릴, (2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6- 또는 3,5-)디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오노페닐, (3- 또는 4-)클로로-2-플루오로페닐, (o-, m- 또는 p-)트리플루오로메틸페닐, (o-, m- 또는 p-)에톡시페닐, (4- 또는 p-(4- 또는 5-)클로로-2-메톡시-페닐 또는 2,4-디클로로-(5- 또는 6-)메틸페닐이 있다. C2-C5플루오로알킬의 예로는, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸이 포함된다. 상기 치환제 Y의 정의에서 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 등을 의미한다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은
X가 S, SO 또는 SO2를 나타내며,
Y는 플루오로를 나타내고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며,
R3는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 에톡시에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로폭시를 나타내고,
R4는 수소 또는 메틸을 나타내며,
R5는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물이다.
또한, 본 발명에 따르는 매우 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은
X가 SO를 나타내며,
Y는 플루오로를 나타내고,
R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며,
R3는 메톡시 또는 에톡시를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식(A)에 도시된 바와 같이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에 유기용매중에서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
[반응식 1]
상기식에서,
Y, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
Z는 할로겐, 에스테르화된 히드록시 또는 아실옥시를 나타낸다.
본 발명에 따르는 상기 반응식(1)의 반응에서 적합한 반응용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 아세톤, 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 일반적인 유기 용매를 사용할 수 있으며, 이때에 임의로 물을 첨가할 수도 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 약 50℃ 내지 100℃이다.
본 반응에서 염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 수소화물, 또는 삼급아민 등을 사용할 수 있으며, 이들의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 나트륨메톡사이드, 탄산수소나트륨, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 및 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등이 포함된다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 반응식(1)에 도시된 바와 같이 일반식(Ia)의 화합물을 적당량의 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 수득할 수도 있다. 이 경우에 생성되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 사용하는 산화제의 종류 및 사용량에 따라 설폭사이드(-SO-) 화합물 또는 설폰(-SO2-) 화합물이 될 수 있다.
이러한 목적으로 사용할 수 있는 산화제로는 m-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 퍼옥시아세트산, 트리플루오로퍼옥시아세트산, 3,5-디니트로퍼옥시벤조산, 퍼옥시말레산, 바나듐펜타옥사이드, 질산, 오존, 디니트로젠테트라옥사이드, 요오독소벤젠, N-할로숙신이미드, 1-클로롤벤조트리아졸, t-부틸하이포클로라이트, 디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, 나트륨메타퍼요오데이트, 셀레늄디옥사이드, 이산화망간, 크롬산, 세릭암모늄나이트레이트, 브롬, 염소 또는 설푸릴클로라이드 등이 있다.
이 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 염소화 탄화수소; 또는 아세톤 등과 같은 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
이때 반응 온도는 일반적으로 -70℃와 사용된 용매의 비점 사이의 온도이며, -50℃ 내지 -20℃의 온도가 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한, 하기 반응식(B)에 도시된 바와 같이 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수도 있다.
[반응식 2]
상기식에서,
Y, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
t는 1 또는 2를 나타내며,
M은 알칼리금속을 나타낸다.
상기 반응식(2)에 따르는 반응은 바람직하게는 통상의 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매로는 상기 반응식(1)와 관련하여 언급된 유기용매가 포함될 수 있다. 또한 반응은 일반적으로 0℃ 내지 120℃에서 수행하며, 바람직하게는 용매의 비점에서 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상기 반응식(B)의 방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 피리딘 N-옥사이드 중간체를 옥시염화인 또는 오염화인 등과 같은 통상의 염소화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한, 하기 반응식(3)에 도시된 바와 같이 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 도 있다.
[반응식 3]
상기식에서, Y, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식(3)에 따르는 반응은 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상기 반응식(1)에 따르는 방법에서 사용된 반응조건과 실질적으로 동일한 조건하에서 수행한다.
또한, 이 방법에 의하여 생성된 일반식(Ia)의 화합물을 상기 반응식(1)에서와 동일한 조건으로 산화시킴으로서 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 설폰 또는 설폭사이드 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 반응식(4)에 도시된 바와 같이 일반식(Ⅷ)의 화합물을 강산의 존재하에 극성 용매중에서 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
[반응식 4]
상기식에서, Y, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식(4)에 따르는 반응에서 사용되는 극성 용매는 물을 함유할 수도 있다. 본 반응은 반응에 사용된 용매의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응식(3) 및 (4)의 방법에 의하여 제조된 본 발명에 따르는 일반식(Ia)의 화합물은 상기 반응식(1)의 방법에서와 동일한 방식으로 산화시킴으로써 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 설폰 또는 설폭사이드 화합물을 제조할 수 있다.
이상과 같은 본 발명에 따르는 제조방법들에서 사용되는 출발물질은 그 자체가 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
상기한 방법에 따라 제조된 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 후처리 방법에 의하여 분리 및 정제하거나, 통상의 방법에 의하여 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 위·십이지장 궤양을 예방 및 치료하기 위하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 항궤양제인 오메프라졸과 유사한 구조를 갖고 있어 그 작용 기전이 유사할 뿐 만 아니라, 후술하는 실험 결과에 의해 약효면에서도 시험관내(in vitro) 실험 및 동물 생체내(in vivo) 실험에서 모두 오메프라졸 보다 강력한 효력을 갖고 있음이 확인되었다. 또한 약리학적 독성실험 결과에 의해 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 급성 독성, 중추신경계 독성 및 심장순환기계 독성이 거의 없는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 기존에 개발된 어떤 항궤양제보다도 효과가 우수할 뿐 만 아니라 약효지속, 시간도 우수한 항궤양제이다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 경구투여가 보다 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체로 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 형태로 투여할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 적합한 염의 예로는 산부가염 또는 알칼리금속염이 언급될 수 있으며, 이중 알칼리금속염으로는 예를들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 알킬아미노염 등이 있고, 산부가염을 형성할 수 있는 산으로는 예를들어 술폰산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글루콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트로산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-히드록시벤조산, 살리실산, p-아미노살리실산, 암본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에닐렌술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산, 캄포술폰산, 퀸산, o-메닐렌만델산, 히드로겐벤젠술폰산, 메티오닌, 트립토판, 리신, 아르기닌, 피크릭산 또는 d-o-톨릴-타르타르산 등이 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 적합한 담체를 사용하여 약제학적으로 허용되는 적합한 제형의 형태로 제제화하여 투여할 수 있다. 이러한 제제로는 캅셀제, 정제, 좌제, 서방성 제제, 당의정제, 시럽제 또는 주사제 등의 약제학적으로 허용되는 다양한 제제가 포함될 수 있으나, 캅셀제 또는 정제의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 임상적으로 위·십이지장 궤양의 예방 및 치료를 목적으로하여 투여하고자 하는 경우에 그의 투여용량은 궤양의 상태, 환자의 성별, 나이, 환경 등을 포함한 다양한 요인에 따라 달라지나 일반적으로는 1일에 성인 체중 ㎏당 0.05㎎ 내지 10㎎, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 1.5㎎의 용량을 1회 또는 수회에 걸쳐 분할하여 투여한다.
본 발명은 이하의 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[제조 실시예]
[실시예 1 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸티오]-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸(화합물 1)의 제조]
메탄올 200㎖에 5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-2-머캅토벤즈이미다졸 5g(21.43 밀리몰) 및 수산화나트륨 1.89g(2 당량)을 차례로 가하여 용해시키고, 생성된 용액에 4-메톡시-3-메틸-2-클로로메틸피리딘 염산염 4.46g(1 당량)을 가하여 50 내지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 생성된 무기물을 여과하여 제거하고, 여액으로부터 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한 후, 생성물을 에틸아세테이트, 헥산 및 에테르로 결정화시켜 표제화합물 7.14g(수율:86.8%)을 수득하였다.
융점:150℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2.2(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.7(s, 2H), 6.3(t, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.5(bs, 2H), 8.3(d, 1H)
[실시예 2 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈아미다졸(화합물 2)의 제조]
실시예 1에서 제조된 화합물 6g(16.29 밀리몰)을 아세톤 200㎖에 용해시킨 후에 -40℃까지 냉각시켰다. 여기에 아세톤 30㎖에 용해시킨 m-클로로퍼옥시벤조산(50-60%) 4.69g의 용액을 서서히 적가하고 -40℃의 온도를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응혼합물에 헥산을 가하여 생성물을 결정화시키고 여과한 후에 에테르로 수회 세척하여 표제화합물 5.92g(수율:94.6%)을 수득하였다.
융점:170℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2.1(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.7-4.8(dd, 2H), 6.3(t, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.7(m, 2H), 8.2(d, 1H)
실시예 2와 유사한 방법을 사용하여 화합물 3, 4, 5, 7, 8 및 9를 합성하였다.
[실시예 3 : 2-[[(4-(2-에톡시에톡시)-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈아미다졸(화합물 6)의 제조]
메탄올 150㎖에 5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-2-머캅토벤즈이미다졸 3g(12.86 밀리몰) 및 수산화나트륨 1.13g(2 당량)을 차례로 가하여 용해시키고, 생성된 용액에 4-(2-에톡시에톡시)-3-메틸-2-클로로메틸피리딘 염산염 3.42g(1 당량)을 가하여 50 내지 60℃에서 3시간동안 반응시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하고 생성물을 클로로포름 150㎖에 용해시키고 -40℃까지 냉각시켰다. 여기에 m-클로로퍼옥시벤조산(1 당량)을 서서히 적가한 후에 온도를 -40℃로 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물로부터 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=3:1)하여 불순물을 제거하고 정제하여 표제화합물 2.94g(51.8%)을 수득하였다.
융점:84℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 1.1(t, 3H), 2.2(s, 3H), 3.6(q, 2H), 3.8(t, 2H), 4.2(t, 2H), 4.7-4.9(dd, 2H), 6.3(t, 2H), 7.0(d, 1H), 7.2(t, 2H), 7.7(m, 2H), 8.2(d, 1H)
[실시예 4 : 2-[[(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,5-디메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈아미다졸(화합물 10)의 제조]
메탄올 150㎖에 5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-2-머캅토벤즈이미다졸 3g(12.86 밀리몰) 및 수산화나트륨 1.13g(2 당량)을 차례로 가하여 용해시키고, 생성된 용액에 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,5-디메틸-2-클로로메틸피리딘 염산염 3.73g(1 당량)을 가하여 50 내지 60℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 생성물을 클로로포름 150㎖에 용해시킨 후에 -40℃까지 냉각시켰다. 여기에 m-클로로퍼옥시벤조산(1 당량)을 서서히 적가한 후에 온도를 -40℃로 유지하면서 30분동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 중탄산나트륨 및 포화염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트, 에테르 및 헥산으로 결정화시켜 표제화합물 4.38g(수율:76.0%)을 수득하였다.
융점:190-192℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2.2(s, 6H), 4.6(q, 2H), 4.7-4.9(dd, 2H), 6.2(t, 2H), 7.1(t, 2H), 7.6(m, 2H), 8.2(s, 1H)
실시예 4와 유사한 방법으로 화합물 11 내지 14를 합성하였다.
[실시예 5 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-2,5-디메틸피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸(화합물 16)의 제조]
메탄올 200㎖에 5-(1H-2,5-디메틸피롤-1-일)-6-플루오로-2-머캅토벤즈이미다졸 4g(15.31 밀리몰) 및 수산화나트륨 1.13g(2 당량)을 차례로 가하여 용해시키고, 생성된 용액에 4-메톡시-3-메틸-2-클로로메틸피리딘 염산염 3.18g(1 당량)을 가하여 50 내지 60℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하고 생성물을 클로로포름 200㎖에 용해시킨 후에 -40℃까지 냉각시켰다. 여기에 m-클로로퍼옥시벤조산(1 당량)을 서서히 적가한 후에 온도를 -40℃로 유지하면서 30분동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물로부터 용매를 40℃에서 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=3:1)에 의해 처리하여 표제화합물 4.23g(67.1%)을 수득하였다.
융점:112℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 1.9(s, 6H), 2.1(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.6-4.8(dd, 2H), 5.8(s, 2H), 7.0(d, 1H), 7.6(m, 2H), 8.1(d, 1H)
상기 실시예 5와 유사한 방법으로 화합물 15 내지 23을 합성하였다.
[실시예 6 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸 나트륨염(화합물 24)의 제조]
실시예 2에서 제조된 화합물 1.3g(3.38 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 20㎖에 용해시키고, 생성된 용액에 물 10㎖에 용해시킨 수산화나트륨 1.35g(1 당량)을 가한 후 20분 동안 교반하였다. 이어서, 수층을 취하여 메틸렌클로라이드로 수회 세척하고 동결건조시켜 표제화합물 1.12g(81.8%)을 수득하였다.
융점:232-234℃
1H-NMR δ [D2O-]: 1.9(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.5-4.8(dd, 2H), 6.4(t, 2H), 6.9(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.4(d, 1H), 7.6(d, 1H), 8.2(d, 1H)
상기 실시예 6과 유사한 방법에 따라 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물의 나트륨염을 제조하였다.
[실시예 7 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸(화합물 2)의 제조]
2-(리듐메틸설피닐)-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-벤즈이미다졸 5g(18.59 밀리몰)을 벤젠 200㎖에 용해시키고, 생성된 용액에 2-클로로-(4-메톡시-3-메틸-피리딘 2.93g(1 당량)을 가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 환류시키고 여과하여 리튬클로라이드를 제거하였다. 반응혼합물로부터 감압하에서 용매를 제거한 후에, 수득된 조생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고 에테르로 결정화시켜 표제화합물 5.82g(수율:81.5%)을 수득하였다.
융점:170℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2.1(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.7-4.8(dd, 2H), 6.3(t, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.7(m, 2H), 8.2(d, 1H)
[실시예 8 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸티오]5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸(화합물 1)의 제조]
4-메톡시-3-메틸-2-티오메틸피리딘 6g(35.50 밀리몰)을 메탄올 250㎖ 중의 수산화나트륨 1.56g(1.1 당량)의 용액에 용해시키고, 생성된 용액에 2-클로로-5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸 8.36g(1 당량)을 가한 후에 반응혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물로부터 감압하에서 용매를 제거한 후에 수득된 생성물을 에테르로 결정화시켜 표제화합물 10.85g(수율:83.0%)을 수득하였다.
융점:150℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2.2(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.7(s, 2H), 6.3(t, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.5(bs, 2H), 8.3(d, 1H)
[실시예 9 : 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸티오]5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸(화합물 1)의 제조]
2-[[2-(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸티오]포름산 5.58g(21.18 밀리몰) 및 5-(1H-피롤-1-일)-6-플루오로-2,3-디아미노벤젠 5g(1 당량)을 4N HCL 150㎖ 중에서 40분동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 암모니아수로 중화시킨 후에 용액을 활성탄으로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물로부터 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 에테르로 결정화시켜 표제화합물 2.75g(수율:28.6%)을 수득하였다.
융점:150℃
1H-NMR δ [DMSO-d6]: 2.2(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.7(s, 2H), 6.3(t, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.5(bs, 2H), 8.3(d, 1H)
상기 실시예 1 내지 9과 유사한 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ)의 각 화합물의 구조 및 물리적 성질은 하기 표1 및 표2에 기재하였다.
본 발명에 따르는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 항궤양 효과는 효소저해 실험, 위액분비 억제효과, 산도저해 작용, ED50등에 대한 실험을 통하여 확인하였으며, 그 실험방법 및 결과는 다음과 같다.
[약리활성 실험]
[실험 1 : 효소저해실험]
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 H+/K+-ATPase에 대한 저해 효과를 시험하기 위하여 시험관내 실험(in vitro test)을 실시하였다.
대조군으로는 오메프라졸[5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸]을 사용하였다.
H+/K+-ATPase의 효소원으로는 토끼의 위점막을 채취하여 고속 원심 분리기로 77,000xg로 원심분리한 후에 마이크로좀 분획을 취하여 사용하였다. 효소 활성 저해도는 H+/K+-ATPase 60㎍을 37℃에서 시료(본 발명에 따르는 화합물)와 함께 5분간 예비 인큐베이션한 후 기질로 4mM ATP, 보조인자(cofactor)로 4mM Mg++, 20mM K+를 첨가하여 발생된 무기인의 양을 분광분석기(spec-trophotometer)를 사용하여 660㎚에서 측정하여 단백질의 양(Lowry method로 정량)을 기준으로하여 환산하여 각각 상이한 농도의 시료를 가한 3 내지 5개의 시험관에서 효소 활성도가 저해되는 각각의 %갑에서 리치필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon)법으로 산출하여 효소 활성을 50% 저해하는 농도인 IC50를 구하고 그 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
[실험 2 : 위액 분비 억제 및 산도 저하 효과 실험(in vivo)]
2차의 생체실험(in vivo test)으로는 쉐이법(Shay method)를 이용하여 랫트에서의 위액 분비 억제 작용 및 산도 저해 작용을 정상 대조군 및 오메프라졸 투여군에 대하여 측정, 비교하였다. 그 구체적인 실험 방법은 다음과 같다.
즉, SD 웅성 랫트(200±20g)를 24시간동안 물만 공급하고 절식시킨 다음 에테르로 마치시킨 후 복강을 절개하여 유문부를 결찰하고 시험물질을 0 내지 5% C.M.C(carboxymethylcellulose) 수용액에 현탁 또는 용해시켜 십이지장에 주사하였다. 다시 복강을 재봉합하여 5시간 동안 방치한 후에 에테르로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 수거하였다. 이 위액을 10,000×g로 10분간 4℃에서 원심분리하여 침전물을 제거한 후, 위액의 양(volume)과 산도(acidity)를 pH 7.0 종말점 측정법(end point assay)을 이용하여 0.02N NaOH로 적정함으로써 총 산분비량(total acid output)을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
이상과 같은 실험 결과 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물중의 화합물 2, 5, 16 및 20은 공지의 항궤양제인 오메프라졸과 유사하거나 보다 강력한 효소 저해 효과를 나타냈으며, 그중 화합물 16은 매우 우수한 위액분비 억제 및 산도저하 효과를 나타내었다. 반면에 화합물 2는 오메프라졸과 비교해 볼 때 약효면에서는 서로 유사하지만, 보다 합성이 용이하고 높은 수율로 수득할 수 있다는 특장점을 가지고 있다.
참고로 화합물 2, 16 및 오메프라졸의 ED값은 다음과 같다.
[실험 3 : 급성독성시험]
5 주령의 ICR(암, 수) 마우스를 1주일간 사육실에서 예비 사육한 후, 체중증가가 순조로운 동물을 무작위로 군분리하여 실험에 사용하였다. 투여용량은 최대 투여용량 5,000㎎/㎏을 기준으로 하고 공비를 1.5로하여 다음과 같이 설정하였다.
시험물질은 분말상의 시험물질을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시켜 1㎖주사기를 사용하여 경구투여하였으며, 기타 구체적인 투여 조건을 하기와 같다.
1) 검사항목
⑴임상증상 및 사망동물 - 투여 직후 및 시험기간 동안 시험물질로 인한 임상증상 및 사망동물을 기록하였다.
⑵체중변화 - 투여 당일, 투여후 1주일째 및 시험 종료 당일 등 3회에 걸쳐 체중변화를 기록했다.
⑶부검소견 - 시험종료시 모든 동물을 에틸에테르로 치사시켜 시험물질로 인한 내, 외부 장기의 변화를 관찰하였다.
2) 시험결과
⑴ 임상증상 및 사망동물 - 시험기간 동안 시험물질로 인한 동물의 특이한 임상증상은 투여후 화합물 2 및 오메프라졸 투여군의 암수 모두에서 최대 투여용량인 5000㎎/㎏에서 이상 증상이 나타나지 않았다.
⑵ 체중변화 - 시험물질의 투여로 인한 시험동물의 체중 증가를 대조군(0.5% CMC 투여군)과 비교하면 유의성 있는 체중 변화는 관찰되지 않았으며, 체중변화는 다음 표 7a 및 표 7b에 나타내었다.
⑶ 육안적 부검 소견 - 화합물 2 및 오메프라졸 투여군의 생존한 개체에서 특별한 부검 소견은 관찰되지 않았다.
3)고찰
화합물 2의 안정성을 평가하기 위해서 오메프라졸을 대조약물로하여 화합물 2의 마우스(ICR, 암수)에서의 경구투여에 따른 급성 독성 시험을 수행한 결과, 다음과 같은 실험결과를 얻었다.
⑴ 화합물 2의 급성독성 시험 결과, 임상증상 및 사망예, 부검소견에 비추어 볼 때 오메프라졸과 같이 독성이 낮은 경향을 나타냈다.
⑵ 화합물 2 및 오메프라졸의 LD50은 각각 5000㎎/㎏이상인 것으로 추정되었다.
⑶ 화합물 2의 급성독성 시험결과로 볼 때 안정성이 높은 약물로 평가된다.
상기의 바와 같이 화합물 2의 마우스에 대한 경구투여 급성독성 시험의 결과, LD50은 다음과 같았다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고,
    Y는 할로겐을 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬, C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며, R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10의 정수를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4인 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고, Y는 할로겐을 나타내며,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C1-C4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 3 내지 8 개의 플루오로에 의해 치환된 C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페닐을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내며, Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며, R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10의 정수를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4인 정수를 나타내며, 이때 산소 원자는 항상 R3위치에 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X는 S, SO 또는 SO2를 나타내며, Y는 플루오로를 나타내고,
    R1및 R2이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, R3는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 에톡시에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로폭시를 나타내고, R4는 수고 또는 메틸을 나타내며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X는 SO를 나타내며, Y는 플루오로를 나타내고, R1및 R2이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, R3는 메톡시 또는 에톡시를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에 유기용매중에서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, X는 S, SO 또는 SO2을 나타내고, Y는 할로겐을 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 또는 일반식 -OR6또는 -O(CH2)m-Z의 그룹을 나타내며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10사이클로알킬, C2-C5플루오로알킬, 또는 하나 또는 2 이상의 할로겐 또는 할로겐의 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,
    R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 일반식 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며, R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10의 정수를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, R4및 R5가 피리딘환에 인접한 탄소원자와 함께 환을 형성하는 경우에, R4및 R3또는 R3및 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1 내지 4인 정수를 나타내며, Z1은 할로겐, 에스테로화된 히드록시 또는 아실옥시를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 반응온도가 0℃ 내지 150℃임을 특징으로 하는 방법.
  7. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항궤양제 조성물
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4및 R5는 제5항에서 정의한 바와 같고, t는 1 또는 2를 나타내며, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 반응 온도가 0℃ 내지 120℃임을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제5항에서 정의한 바와 같다.
  11. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 강산의 존재하에 극성 용매중에서 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4및 R5는 제5항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제5항에 있어서, X가 S를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 계속해서 산화시켜 X가 SO 또는 SO2를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 산화 반응을 -70℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 아세톤 용매의 존재하에서 산화반응을 수행한 후에 반응온도를 서서히 상온으로 상승시켜 결정을 수득하거나, 또는 헥산, 시클로헥산, 에테르 및 석유에테르를 가하여 결정을 수득하는 방법.
    [반응식 A]
    상기식에서, Y, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, Z1은 할로겐, 에스테르화된 히드록시 또는 아실옥시를 나타낸다.
    본 발명에 따르는 상기 반응식(a)의 반응에서 적합한 반응용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 아세톤, 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌클.
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