KR20030069223A - 나프토스티릴 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I 의 신규 나프토스티릴에 관한 것이다 :
[화학식 I]
이 화합물은 사이클린 의존성 키나제 (CDK), 특히 CDK2 를 억제한다. 이 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 세포증식 장애, 특히 암의 치료 및 억제에 유용한 세포증식방지제이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 암의 치료 및/또는 예방 방법으로서 특히 고형 종양의 치료 또는 억제에 유용한 방법, 또한 화학식 I 의 화합물 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식의 신규 나프토스티릴에 관한 것이다 :
이 화합물은 사이클린 의존성 키나제 (CDK), 특히 CDK2 를 억제한다. 상기 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 세포증식 장애, 특히 암의 치료 및 억제에 유용한 세포증식방지제이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 암의 치료 및/또는 예방 방법으로서 특히 고형 종양의 치료 또는 억제에 유용한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 억제에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 세포증식방지제의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
비억제 세포증식은 암의 표식자이다. 암 종양 세포는 전형적으로 세포분할 사이클을 직접적으로나 간접적으로 조절하는 유전자에 대한 일부 손상 형태를 가진다.
사이클린 의존성 키나제 (CDK) 는 세포 사이클 조절에 중요한 효소이다. 예컨대, [Coleman 등의 "Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinases",Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 32, 1997, pp. 171-179]를 참고한다. 이 효소는 세포 사이클의 상이한 상들 간의 전이, 예컨대 G1상에서 S 상의로의 진행 (활성 DNA 합성 시간), 또는 G2상에서 M 상으로의 진행 (여기에서, 활성 유사분열 및 세포분열이 일어남) 을 제어한다. 예컨대, [Science, vol. 274, 1996년 12월 6일, pp. 1643-1677] 의 상기 주제에 관한 논문을 참고한다.
CDK 는 촉매작용의 CDK 서브유닛 및 조절 사이클린 서브유닛으로 구성된다. 사이클린 서브유닛은 CDK 활성의 핵심 조절자이며, 각 CDK 는 사이클린의 특정 서브유닛, 예컨대 사이클린 A (CDK1, CDK 2) 과 상호작용한다. 상이한 키나제/사이클린 쌍은 세포 사이클의 특정 단계들을 통해 진행을 조절한다. 예컨대, [Coleman, 이하 동일]을 참고한다.
세포 사이클 조절 시스템에서의 변형(Aberration)은 암 세포의 비억제 성장에 내포되었다. 예컨대, [Kainb, "Cel1-Cycle Regulators and Cancer,"Trends in Genetics, vol. 11, 1995, pp. 136-140] 및 [Coleman, 이하 동일] 을 참고한다. 게다가, 발현, 또는 CDK 또는 그의 조절자를 엔코딩하는 유전자에서의 변화가 수많은 종양들에서 관찰되었다. 예컨대, [Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle," Exp.Opin. Invest. Drugs, Vol. 7, pp. 865-887 (1998)] 및 이의 인용 참고문헌을 참고한다. 이에 따라, CDK를 억제하는 화합물의 세포증식방지 치료제로서의 용도를 입증하는 많은 문헌이 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,621,082 호 (Xiong 등); EP 0 666 270 A2; WO 97/16447; 및 [Coleman, 이하 동일] 에 인용된 참고문헌, 특히 참고문헌 제 10 호를 참고로 한다. 이에 따라, CDK 활성의 화학적 억제제를 규명하는 것이 바람직하다.
하나 이상의 유형의 종양을 치료하기 위한, 바로 합성될 수 있고 CDK2 또는 CDK2/사이클린 착물을 억제하는데 효과적인 저분자 화합물을 규명하는 것이 특히 바람직하다.
암의 치료 또는 억제에 유용한 4-알케닐- 및 4-알키닐옥신돌이 미국 특허 제 6,130,239 호에 개시되어 있다. 티로신 키나제 억제를 통해 비정상적 세포증식을 억제하는데 유용한 것이라고 하는 인돌리논 (옥신돌이라고도 알려짐) 화합물은 WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WQ 96/22976, WO 96/16964 (티로신 키나제 억제제), 및 WO 98/50356 (단백질 키나제 활성 조절자로서의 2-인돌리논 유도체) 에 개시되어 있다. 옥신돌 유도체는 또한 다른 치료 용도에 대해 기재되어 있다 : 제 5,206,261 호 (뇌 기능의 향상); WO 92/07830 (펩티드 길항자); EP 580 502 Al (산화방지제).
특히 CDK 의 제어를 통해, 하나 이상의 유형의 종양의 치료를 위한, 합성이 용이한 저분자 화합물이 계속 요망되고 있다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 상기 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하나 이상의 CDK, 특히 CDK2 의 활성을 억제할 수 있는 나프토스티릴에 관한 것이다. 이 화합물은 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 억제에 유용하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 및 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다 :
[화학식 I]
(식 중, R1-R4은 상기 정의된 바와 같다).
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물, 그의 염 및/또는 에스테르, 또는 그의 조합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약품 제조를 위한, 화학식 I 의 나프토스티릴의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 중간체 화합물에 관한 것이다 :
본원에서, 하기 용어는 하기 정의를 가지게 된다.
"아릴" 은 탄소수 5 - 10 를 가지고, 1 또는 2 개의 환으로 구성된 방향족기를 의미한다. 아릴기의 예에는 페닐 및 1- 또는 2-나프틸이 포함된다.
"시클로알킬" 은 3 - 8 개의 원자를 갖는 비방향족의, 부분 또는 전부 포화된 고리 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 인간 종양 세포주를 비롯한 인간 종양 세포의 증식을 상당히 억제하고/억제하거나 분화를 예방하며, 이에 따라 질병 증세를 예방, 경감 또는 완화시키거나, 치료 대상자의 생존을 연장하는데 효과적인, 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴" 기는 5 - 10 개 원자, 1 또는 2 개의 환을 가지고, 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족기이다. 헤테로아릴기의 예에는, 2, 3 또는 4-피리딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 피롤릴 및 이미다졸릴이 포함된다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 으로 선택되는 원자를 의미한다.
"헤테로사이클(복소환)" 은 3- 내지 l0-원 비방향족의, 부분 또는 전부 포화된 탄화수소기, 예컨대 1 또는 2 개의 환을 가지고 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 테트라히드로퀴놀릴을 의미한다. 헤테로시클릭 화합물의 예에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.
"IC50" 는 특정 측정 활성의 50%를 억제하는데 필요한 특별한 나프토스티릴의농도를 가리킨다. IC50는 특히, 이하 실시예 58 에 기재된 대로 측정될 수 있다.
"저급 알킬" 은 탄소수 1- 6, 특히 1- 4 의 직쇄 또는 측쇄의, 포화 또는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 저급 알킬기에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 프로페닐, 프로피닐 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 화학식 I 의 통상적으로 에스테르화된 화합물을 가리키고, 거기에서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 가진다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 가지는 통상적 산 부가염 또는 염기 부가염을 가리키고, 적당한 비독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 샘플 산 부가염에는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기 산으로부터 유도된 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 샘플 염기 부가염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것들이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한," 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 프로드러그 등은 약학적으로 허용가능하고, 특별한 화합물을 투여하는 대상자에게 실질적으로 비독성임을 의미한다.
치환된 알킬에서와 같은 "치환된" 은 치환이 하나 이상의 위치에서 일어나고, 또한 달리 지시되지 않는 한, 각 치환 위치에서의 치환기가 특정된 선택들로 독립적으로 선택됨을 의미한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다 :
[화학식 I]
R1은 하기로 구성된 군에서 선택되고 :
-H,
-OR5,
할로겐,
-CN,
-NO2,
-COR5,
-COOR5,
-CONR5R6,
-NR5R6,
-S(O)nR5,
-S(O)2NR5R6, 및
R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
R2는 하기로 구성된 군에서 선택되며 :
-H,
-OR5,
할로겐,
-CN,
-NO2,
-COR5,
-COOR5,
-CONR5R6,
-NR5R6,
-S(O)nR5,
-S(O)2NR5R6,
R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬,
R8로 임의 치환될 수 있는 시클로-C3-C8-알킬, 및
R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;
R3및 R4는 하기로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택되며 :
-H,
-OR5,
-CN,
-NO2,
-COR5,
-COOR5,
-CONR5R6,
-NR5R6,
-S(O)nR5,
-S(O)2NR5R6, 및
R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
R5는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고 :
-H,
R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬,
R8로 임의 치환될 수 있는 시클로-C3-C8-알킬,
R8로 임의 치환될 수 있는 아릴,
R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, 및
R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;
R6은 하기로 구성된 군으로부터 선택되며 :
-H
-COR9,
-CONR9R10,
-S(O)nR9,
-S(O)2NR9R10,
R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, 및
R8로 임의 치환될 수 있는 시클로-C3-C8-알킬, 또는
대안적으로는 NR5R6가 임의적으로 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, R8로 임의 치환되는, 5 - 6 개 원자를 갖는 환을 형성할 수 있으며;
R7는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고 :
-OR9,
할로겐,
-CN,
-NO2,
-COR9,
-COOR9,
-CONR9R10,
-NR9R10,
-S(O)nR9,
-S(O)nNR9R10;
R8은 하기로 구성된 군에서 선택되며 :
-OR9,
-CN,
=O,
-NO2,
-COR9,
-COOR9,
-CONR9R10,
-NR9R10,
-S(O)nR9,
-S(O)2NR9R10, 및
R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
R9는 하기로 구성된 군에서 선택되고 :
-H,
C1-C6-알킬 및
시클로-C3-C8-알킬;
R10은 하기로 구성된 군에서 선택되며 :
-H,
-COR11,
C1-C6-알킬 및
시클로-C3-C8-알킬,
또는, 대안적으로 NR9R10은 임의적으로 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, 5 - 6 개 원자를 갖는 환을 형성할 수 있으며;
R11은 하기로 구성된 군에서 선택되고 :
C1-C6-알킬 및
시클로-C3-C8-알킬;
a 는 임의적 결합이고;
n 는 0, 1 또는 2 이며;
화학식 I 중 문자 A, B, C 및 D 는 단지 화학식 중 각각의 상이한 환을 구별하고자 하는 목적을 위한 것이다.
화학식 I 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R1는 H, 할로겐, 할로겐 치환의 C1-C6-알킬, -NO2, -CONR5R6, 및 -CN 으로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직한 할로겐 치환의 C1-C6-알킬에는 퍼플루오로알킬이 포함된다. 바람직한 퍼플루오로알킬에는 -CF3이 포함된다. 바람직한 할로겐에는 F 이 포함된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R2는 -H, -OR5, -NO2, -CONR5R6, -S(O)nR5, -NR5R6, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 -OR5기에는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, 및 -OCH2CH2NH2가 포함된다. 바람직한 C1-C6-알킬에는 퍼플루오로알킬이 포함된다. 바람직한 퍼플루오로알킬에는 -CF3가 포함된다. 바람직한 -NR5R6기에는 -NHCH2CH2NH2가 포함된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3및 R4는 -H, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R5는 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, 및 R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R6은 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, -NR5R6은 임의적으로 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, R8로 임의 치환되는, 5 - 6 개 원자를 갖는 환이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R7은 -OR9및 -NR9R10로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R8은 -OR9및 -NR9R10로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R9는 H 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R10는 H 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, n 은 0 이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, "a" 는 결합이다.
바람직하게는, 본 발명은 하기로 구성된 군에서 선택되는 상기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 :
a) 6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
b) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
c) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염,
d) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염,
e) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염,
f) 6-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
g) 5-에톡시-6-플루오로-3-(lH-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
h) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸아미노)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
i) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
j) 6-플루오로-5-(3-히드록시-프로폭시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
k) 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
l) 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염,
m) 5-(3-아미노-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염,
n) 5-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
o) 6-플루오로-5-모르폴린-4-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
p) 6-플루오로-5-피페라진-1-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염,
q) 6-플루오로-5-메틸-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
r) (rac)-5-sec-부틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
s) 5-에틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
t) 6-플루오로-5-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
u) N-[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일아미노]-에틸]-아세트아미드,
v) 5-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H- 벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염,
w) 5-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
x) 6-플루오로-5-[(R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
y) 6-플루오로-5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
z) 6-플루오로-5-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
aa)6-플루오로-5-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
bb) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
cc) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술피닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
dd) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술포닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
ee) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
ff) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염,
gg)5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
hh) 5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염,
ii) 5-(2-아미노-에탄술포닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,
jj) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염,
kk) 6-플루오로-5-(-(S)-피롤리딘-2-일메틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 및
ll) 6-플루오로-5-[(S)-(피롤리딘-3-일술파닐)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온.
본원에 개시되고 상기 화학식에 의해 포함되는 화합물은 호변이성, 또는 구조적 또는 입체 이성질화를 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 화합물의 임의의 호변이성질체, 또는 구조적 또는 입체 이성질체의 형태들, 또는 이들 형태의 혼합물을 포함하고, 상기 화학식 내에 이용되는 어떠한 호변이성질체, 또는 구조적 또는 입체 이성질체의 형태에도 국한되지 않는 것으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 일반 합성
본 발명의 화합물은 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물의 적당한 합성 방법이 실시예들에서 제공된다.
일반적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기 기술되는 합성 경로들 중 하나에 따라 제조될 수 있다.
식 중, PG 는 tert-부톡시카르보닐과 같은 적당한 보호기이다.
여기에서, "탈보호" 는 산으로 처리하여 tert-부톡시카르보닐기를 제거하는 것과 같이, 화학적 합성의 기술 분야에서 공지된 적당한 방법을 이용하여 보호기를 제거하는 것을 의미한다.
바람직한 염기에는 1N 수산화나트륨이 포함되고, 이는 화합물 (VI) 의 존재 하에 가열 시, 화합물 (VII) 이 수득되고, 또한 장시간 가열 시, 화합물 (I) 이 수득된다.
바람직한 염기에는 NaH 가 포함된다.
화합물 (I) 의 형성은 오르가노-쿠프레이트 시약에 의해 달성될 수 있다.
화합물 (I) 의 형성은 오르가노-아연/구리 시약에 의해 달성될 수 있다 (식 중, X 는 Br 또는 I 이다).
한 대안적 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 하나 이상 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이 약학 조성물은 예를 들어 정제, 당의정, 경질 또는 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 이는 또한 예를 들어 좌약의 형태로 직장 투여되거나, 예를 들어 주사용 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 당 기술분야에 공지된 방식, 예를 들어 통상적 혼합, 캡슐화, 용해,과립화, 유화, 엔트랩핑, 당의정 제조, 또는 동결건조 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 이 약학 제제는 치료학적 불활성의, 무기 또는 유기 담체와 함께 조제될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테르산 또는 그의 염을, 정제, 당의정(coated tablet 및 dragee) 및 경질 젤라틴 캡슐용 상기 담체로서 사용할 수 있다. 적당한 연질 젤라틴 캡슐용 담체에는 식물유, 왁스 및 지방이 포함된다. 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캠슐의 경우에 어떠한 담체도 필요하지 않다. 적당한 용액 및 시럽 제조용 담체는 물, 폴리올, 삭카로스, 전화당 및 글루코스이다. 적당한 주사액용 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 적당한 좌약용 담체는 천연 또는 경화 유, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
약학 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I 의 화합물 이외의 부가적 활성 성분을 포함하는 다른 치료적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 억제에 유용하다. 상기 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 특히 고형 종양, 예컨대 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 억제에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 질병 증세를 예방, 경감 또는 완화시키거나, 치료 대상자의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투약량(dosage)은 넓은 한도 내에 변화할 수 있고, 각 특별한 경우에서의 개별적 요구조건에 맞게 조정한다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 지시된 경우, 상한선이 초과될 수 있으나, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적당하다. 일일 투약량은 1회 분량 또는 분할된 분량으로 투여되거나, 비경구 투여의 경우, 연속 주입(infusion)으로 주어질 수 있다.
본 발명은 또한 필요한 대상자에게 치료학적 유효량의, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 세포증식 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 암, 더욱 특히 고형 종양, 가장 특히 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약품의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 암의 치료, 더욱 바람직하게는 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 이 신규 중간체에는 하기 화합물들이 포함된다 :
a) 2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
b) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-5-플루오로-4-요오도-인돌-1-카르복실산 tert-부틸에스테르,
c) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
d) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-4-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
e) 5-플루오로-4-[3-옥소-3-(lH-피롤-2-일)-프로필]-l,3-디히드로-인돌-2-온,
f) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온,
g) 2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일옥시]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
h) [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
I) 3,4-디메틸-2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
j) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
k) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
1) 5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온,
m) [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
n) 5-플루오로-4-[3-옥소-3-(lH-피롤-2-일)-프로필]-1,3-디히드로-인돌-2-온,
o) (±)-트란스-티오아세트산-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]에스테르,
p) (±)-5-[트란스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸술파닐]-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 및
q) (S)-3-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형물의 바람직한 합성 방법을 설명한다. 하기 실시예들에서, 이하 약어들이 사용된다 :
EtOH = 에탄올
THF = 테트라히드로푸란
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
TFA = 트리플루오로아세트산
DMF = N,N-디메틸포름아미드
mCPBA = 메타-클로로퍼벤조산
실시예 1
2-(1-히드록시-프로프-2-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(하기 제조된) 2-포르밀-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (23.4 g, 120 mmol) 의 건조 THF (275 mL) 용액에 에틸마그네슘 클로라이드 (Aldrich, 0.5 M THF 용액, 480 mL, 240 mmol)을 -65 ℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 또다른 1 시간 동안 교반하여, 맑은(clear) 용액을 수득하였다. EtOH (60 mL) 및 NH4Cl (200 mL) 의 포화 수용액을 5 ℃에서 천천히 첨가함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시켜, 진공 농축하였다. 조(crude) 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 75-S, 92/8 헥산/에틸 아세테이트) 로써 정제하여, 2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 밝은 호박색 오일로서 수득하였다 (수율 25.0 g, 94.2 %).
[Tietze, Lutz F.; Kettschau, Georg; Heitmann, Katja.; Synthesis 1996, (7), 851-857] 에 따라, 2-포르밀-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 출발 물질을 2-포르밀-피롤로부터 제조하였다.
실시예 2
2-tert-부톡시카르보닐옥시-5-플루오로-4-요오도-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(하기 제조된) 5-플루오로-4-요오도-1,3-디히드로-인돌-2-온 (7.90 g, 28.5 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (Bachem, 18.5 g, 85.5 mmol) 의 아세토니트릴 (150 mL) 용액에, DMAP (Aldrich, 0.35 g, 2.9 mmol)을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공 농축하여, 용매를 제거하였다 (~50 mL 까지). 잔류물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 (100 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키며, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 75-S, 9/1 헥산/에틸 아세테이트) 로써, 2-tert-부톡시카르보닐옥시-5-플루오로- 4-요오도-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고형물로서 헥산으로부터의 재결정화 후에, 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (수율 7.16 g, 52.0%).
5-플루오로-4-요오도-1,3-디히드로-인돌-2-온 출발 물질을, "사이클린 의존성 키나제, 특히 CDK2 의 억제제로서의 4-알키닐-3-(피롤릴메틸렌)-2-옥소인돌의 농축" (Chen, 일; Corbett, Wendy, L.; Dermatakis, A.; Liu, Jin-Jun; Luk, Kin-Chun; Mahaney, Paige, E.; Mischke, Steven G.; WO 0035908) 에 따라 제조하였다.
실시예 3
2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 2 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-5-플루오로-4-요오도-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.85 g, 20.0 mmol), 및 (상기 실시예 1 에서 제조된) 2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.96 g, 36.0 mmol) 의 건조 THF (85 mL) 및 트리에틸아민 (Aldrich, 85 mL) 용액을, 15 분간 용액을 통해 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이 때, 구리(I) 요오다이드 (0.61 g, 3.2 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (Aldrich, 1.85 g, 1.6 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(Biotage, 75-S, 9/1 헥산/에틸 아세테이트) 로써, 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 밝은 오렌지색 비결정성 고형물로서 수득하였다 (수율 9.5 g, 83%).
실시예 4
2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-4-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
C30H33FN2O8
568.59
(상기 실시예 3 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-2-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.60 g, 13.3 mmol) 의 CH2Cl2(400 ml) 용액에 MnO2(Aldrich, 11.5 g, 130 mmol)을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 고형물을 CH2Cl2(200 mL) 로 세척하였다. 조합된 여과물을 진공 농축하였다. 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 밝은 오렌지색 비결정성 고형물로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (수율 7.0 g, 92.5%).
실시예 5
5-플루오로-4-[3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로필]-l,3-디히드로-인돌-2-온
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (342.0 mg, 0.60 mmol) 및 린들라(Lindlar) 촉매 (Aldrich, 250 mg) 의 건조 THF (9 mL) 현탁액을 45 ℃에서 3.0 시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여과물을 진공 농축하여, 황색빛 비결정성 고형물을 수득하였다 (수율 331 mg).
상기 고형물 (300 mg)을 건조 CH2Cl2(2.0 mL) 에 용해시켰고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 TFA (Aldrich, 2.0 mL) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (40 mL) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 농축시켜, 5-플루오로-4-[3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로필]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고형물로서 수득하였다 (수율 127 mg, 86.7 %).
실시예 6
6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 5 에서 제조된) 5-플루오로-4-[3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로필]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.184 mmol) 의 1.0 N NaOH (10 mL) 현탁액을 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 계속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공 농축시켜, 6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[cd]인돌-2-온을황색 고형물로서 수득하였다 (수율 42.2 mg, 90.4 %).
실시예 7
6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 5 에서 제조된) 5-플루오로-4-[3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로필]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (20 mg, 0.073 mmol) 의 1.0 N NaOH (10 mL) 현탁액을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 반응물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키며, 여과시키고, 진공 농축하여, 6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로서 수득하였다 (수율 16.5 mg, 89.0 %).
실시예 8
(Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.90 g, 10.4 mmol) 및 요오드화나트륨 (Aldrich, 4.67 g, 31.4 mmol) 의 혼합물에 TFA (Aldrich, 35 mL)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 의 혼합물에 주입하였다. 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 적정하고, 여과하고, 건조시켜, (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고형물로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (수율 3.86 g, 93.7%).
실시예 9
5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.58 g, 4.0 mmol) 의 에틸렌디아민 (Aldrich, 70 mL) 용액에 조금씩의 NaH (Aldrich, 95%, 1.0 g, 40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화 수용액 (200 mL) 에 주입함으로써 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 계속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시고, 진공 농축하여, 조 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 갈색 고형물로서 수득하였다 (수율 1.1 g, 88.7 %).
실시예 10
5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염
(상기 실시예 9 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (350 mg, 1.13 mmol) 을 고온의 1,4-디옥산 (Fisher Scientific, 22 mL) 에 용해시키고, 그 용액을 유리 필터를 통해 여과시켰다. 실온에서 맑은 여과물에 1N HCl 의 1,4-디옥산 용액 (Aldrich, 3 mL) 을 적가하였다. 석출물을 수집하고, 1,4-디옥산, 에테르로 세척하고, 진공 건조하여, 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염을 황색 고형물로서 수득하였다 (수율 212 mg, 54.0 %).
실시예 11
5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염
(상기 실시예 9 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (1.38 g, 4.4 mmol) 을 고온의 1,4-디옥산 (100 mL) 에 용해시켰고, 그 용액을 유리 필터를 통해 여과시켰다. 맑은 여과물에 메탄술폰산 (Aldrich, 380 mg, 3.95 mmol) 의 1,4-디옥산 (5 mL) 용액을 실온에서 적가한 후, 그 혼합물을 10 분간 교반하였다. 석출물을 수집하고, 1,4-디옥산, 에테르로 세척하고, 진공 건조하여, 조 생성물 (1.52 g) 을 수득하였고, 이를 DMF/l,4-디옥산 (14 mL/5O mL) 으로부터 재결정화하여, 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염을 암녹색 고형물로 수득하였다 (수율 1.0 g, 55.9%).
실시예 12
5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염
(상기 실시예 9 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (160 mg, 0.52 mmol)을 RP-HPLC (C-18, 1% H2O 중 아세토니트릴 / 0.05% TEA 로 용출) 로써 정제하여, 동결건조 후, 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염을 황록색 고형물로 수득하였다 (수율 33 mg, 10.0 %).
실시예 13
6-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (200 mg, 0.5 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 현탁액에 NaH (Aldrich, 60%, 0.6 g, 15 mmol)을 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (20 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트) 로써 정제하여, 6-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 73.2 mg, 51.9 %).
실시예 14
5-에톡시-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (19.8 mg, 0.05 mmol) 의 EtOH (5 mL) 현탁액에 NaH (Aldrich, 60%, 0.1 g, 2.5 mmol)을 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (10 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 예비 TLC (실리카 겔, 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 5-에톡시-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 3.0 mg, 20.1%).
실시예 15
6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸아미노)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (396 mg, 1.0 mmol) 의 DMF (4.0 mL) 및 에탄올아민 (Aldrich, 0.6 mL, 610 mg, 10.0 mmol) 용액에 NaH (Aldrich, 95%, 270 mg, 10.0 mmol)을 0 ℃에서 분량으로 나누어 첨가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 130 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (30 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트) 로써 정제하여, 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸아미노)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 25.0 mg, 8.0 %).
실시예 16
6-플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (396 mg, 1.0 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (Fisher Scientific, 60 mL) 현탁액에 NaH (Aldrich, 95 %, 2.0 g, 79.2 mrnol) 를 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (100 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 로써 정제하여, 6-플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로서 수득하였다 (수율 127.0 mg, 40.7 %).
실시예 17
6-플루오로-5-(3-히드록시-프로폭시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (198 mg, 0.5 mmol) 의 1,3-프로판디올 (Fluka, 7.0 g, 92 mmol) 현탁액에 NaH (Aldrich, 60 %, 0.5 g, 12.5 mmol) 을 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 110 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (50 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 로써 정제하여, 6-플루오로-5-(3-히드록시-프로폭시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조 [cd]인돌-2-온을 황색 고형물로서 수득하였다 (수율 51.5 mg, 31.6 %).
실시예 18
[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일옥시]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (79.2 mg, 0.2 mmol) 의 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-카르바메이트 (Aldrich, 3 mL, 18.9 mmol) 현탁액에 NaH (Aldrich, 60 %, 0.2 g, 5.0 mmol) 을 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 30 분간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3.0 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (20 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 로 정제하여, [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조 [cd]인돌-5-일옥시]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다 (수율 17.7 mg, 21.5 %).
실시예 19
5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 18 에서 제조된) [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일옥시]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (16.5 mg, 0.2 mmol) 의 CH2Cl2(1 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 30 분간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1.0 N NaOH (2.0 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜, 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 11.2 mg, 89.7 %).
실시예 20
5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염
(상기 실시예 19 에서 제조된) 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (62.3 mg, 0.20 mmol)을 고온의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 에 용해시키고, 용액을 유리 필터를 통해 여과시켰다. 맑은 여과물에 메탄술폰산 (Aldrich, 16.0 mg, 0.16 mmol) 의 1,4-디옥산 (0.2 mL) 용액을 실온에서 적가하고, 그 혼합물을 10 분간 교반하였다. 형성된 석출물을 수집하고, 1,4-디옥산, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜, 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 52.5 mg, 64.5 %).
실시예 21
5-(3-아미노-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (118.8 mg, 0.3 mmol) 의 1,3-디아미노프로판 (Aldrich, 3 mL, 35.6 mmol) 현탁액에 NaH (Aldrich, 90 %, 53 mg, 6.6 mmol)를 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화수용액 (20 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜, 5-(3-아미노-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (수율 25.3 mg, 26.0 %) 을 유리 염기로서 수득하고, 이를 RP-HPLC (C-18, H2O 중 1% 아세토니트릴 / 0.05% 아세트산) 로 더욱 정제하여, 5-(3-아미노-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염을 수득하였다.
실시예 22
5-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (79.2 mg, 0.2 mmol) 의 1,2-디아미노-2-메틸프로판 (Aldrich, 3 mL, 28.4 mmol) 현탁액에 NaH (Aldrich, 90%, 36 mg, 1.4 mmol)를 분량으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 예비 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 5 % 메탄올) 로 정제하여, 5-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 갈색 고형물로 수득하였다 (수율 4.4 mg, 6.5 %).
실시예 23
6-플루오로-5-모르폴린-4-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.39 mmol) 가 충전된 플라스크에 모르폴린 (Aldrich, 2 mL, 23 mmol) 을 첨가하였고, 그 적색 용액을 실온에서 5 분간 아르곤 하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2(2 ml) 에 재용해시키고, 트리플루오로아세트산으로 0 ℃에서 1 시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (5 mL) 으로 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 이어서 암갈색 물질을 0.5 N NaOH (8 ml) 에 현탁시키고, 6 시간 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 예비 TLC (실리카 겔, 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 6-플루오로-5-모르폴린-4-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 15.1 mg, 11.6 %).
실시예 24
6-플루오로-5-피페라진-1-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (310 mg, 0.54 mmol) 의 CH2Cl2(2 mL) 현탁액에 피페라진 (Aldrich, 56 mg, 65 mmol) 을 첨가하였고, 그 적색 용액을 30 분간 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다.
수득된 갈색 고형물을 CH2Cl2(5 ml) 에 재용해시키고, 피페라진 (Aldrich, 340 mg, 395 mmol) 으로 실온에서 5 시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL) 에 주입함으로써 반응을 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다.
이어서 암갈색 물질을 0.5 N NaOH (5 ml) 에 현탁시키고, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC (C-18, H2O 중 1% 아세토니트릴 / 0.05% 아세트산으로 용출) 로 정제하여, 6-플루오로-5-피페라진-1-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염을 황색 고형물 (수율 9.5 mg, 4.4%) 로 수득하였다.
실시예 25
6-플루오로-5-메틸-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
구리(I) 요오다이드 (Aldrich, 190 mg, 1.0 mmol) 의 건조 THT (2 mL) 현탁액에 메틸리튬 (Aldrich, 에테르 중 1.4 M 용액, 1.42 ml, 2.0 mmol) 을 아르곤 하에서 0 ℃ 에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 15 분간 교반하였다. 수득된 무색 용액에, (상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (39.6 mg, 0.1 mmol) 의 THF (2 mL) 용액을 적가하였다. 0 ℃에서 45 분간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 조 생성물 (28.5 mg) 을 수득하였고, 이를 예비 TLC (실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 로 더욱 정제하여, 6-플루오로-5-메틸-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다(수율 12.6 mg, 47.4%).
실시예 26
(rac)-5-sec-부틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
구리(I) 요오다이드 (Aldrich, 190 mg, 1.0 mmol) 의 건조 THF ( 2 mL) 현탁액에 sec-부틸리튬 (Aldrich, 에테르 중 1.3 M 용액, 1.53 mL, 2.0 mmol) 을 아르곤 하에 0 ℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 수득된 갈색 용액에 (상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (39.6 mg, 0.1 rnmol) 의 THF (2 mL) 용액을 적가하였다. 45 분간 0 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하였고, 이어서 염화암모늄 포화 수용액 (10 ml) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 예비 TLC (실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 로 더욱 정제하여, (rac)-5-sec-부틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 3.6 mg, 11.7%).
실시예 27
5-에틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
구리(I) 시아나이드 (Aldrich, 27 mg, 0.3 mmol) 및 리튬 클로라이드 (Fluka, 25.5 mg, 0.6 mmol) 의 건조 THF ( 2 ml) 현탁액에 디에틸아연 (Aldrich, 헥산 중 1.0 M 용액, 3.0 mL, 3.0 mmol)을 아르곤 하에 -20 ℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서 밝은 녹색 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, (상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (79.2 mg, 0.2 mmol) 의 건조 THF (4 mL) 용액으로 적가 처리하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 천천히 가온되도록 한 후, 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (20 ml) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 예비 TLC (실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 로 더욱 정제하여, 5-에틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 10.6 mg, 18.9%).
실시예 28
6-플루오로-5-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 9 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (31.1 mg, 0.1 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (Aldrich, 162 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (5 mL) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 적정하고, 여과하고, 건조시켜, 6-플루오로-5-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 19.5 mg, 58.0%).
실시예 29
N-[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일아미노]-에틸]-아세트아미드
(상기 실시예 10 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (35.5 mg, 0.1 mmol) 의 CH2Cl2(2 mL) 용액에 아세트산 무수물 (Fisher Scientific, 10.2 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (Aldrich, 20.2 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액 (5 ml) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 ml) 및 염수 (5 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 적정하고, 여과시키고, 건조시켜, N-[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일아미노]-에틸]-아세트아미드를 갈색 고형물로 수득하였다 (수율 13.5 mg, 38.4 %).
실시예 30
5-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염
(상기 실시예 10 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염 (69.4 mg, 0.2 mmol) 의 CH2Cl2(5 mL) 현탁액에 파라포름알데히드 (Aldrich, 10.0 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (Aldrich, 20.0 mg, 0.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 ml) 및 염수 (5 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC (C-18, H2O 중 1% 아세토니트릴 / 0.05% TFA 로 용출) 로 정제하여, 5-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염을 갈색 고형물로 수득하였다 (수율 10.0 mg, 11.1 %).
실시예 31
5-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 11 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염 (58.04 mg, 0.14 mmol) 의 CH2Cl2(5 mL) 현탁액에 아세트알데히드 (Aldrich, 0.39 mg, 0.39 mmol) 및 소듐 시아노보로히드리드 (Aldrich, 20.0 mg, 0.32 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 ml) 및 염수 (5 mL) 로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 적정하고, 여과하고, 건조시켜, 5-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 갈색 고형물로 수득하였다 (수율 12.0 mg, 23.4 %).
실시예 32
6-플루오로-5-[(R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (250 mg, 0.504 mmol) 및 3-R-히드록시 피롤리딘 (Aldrich, 870 mg, 9.99 mmol) 의 DMP (5 mL) 중 혼합물을 NaH (Aldrich, 120 mg, 5.04 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 약 110 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 주입했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 더 추출하였고, 조합된 유기 층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 0-100% THF 로 차례로 용출) 로 정제하여, 6-플루오로-5-[(R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황록색 고형물로 수득하였다 (수율 6 mg, 5%).
실시예 33
6-플루오로-5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-lH-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (392 mg, 0.69 mrnol) 및 4-히드록시-피페리딘 (Aldrich, 2.12 g, 20.94 mmol) 의 DMF(6 mL) 중 혼합물을 NaH (Aldrich, 250 mg, 10.42 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 주입하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 더 추출하였고, 조합된 유기 층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용출), 그에 이어서 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 6-플루오로-5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 85 mg, 38%).
실시예 34
6-플루오로-5-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.40 mmol) 및 3-히드록시메틸-피페리딘 (Aldrich, 1.20 g, 12.10 mmol) 의 DMF (6 ml) 중 혼합물을 NaH (Aldrich, 146 mg, 6.08 mmol) 로 처리하였다.
실온에서 30 분간 교반한 후, 120 ℃에서 30 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 주입하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 더 추출하였고, 조합된 유기 층을 Na2O4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용출), 그에 이어서 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 로 더 정제하고, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 6-플루오로-5-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 12 mg, 8%).
실시예 35
6-플루오로-5-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 4 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.40 mmol) 및 3-히드록시-피페리딘 (Aldrich, 1.23 g, 12.13 mmol) 의 DMF (15 ml) 중 혼합물을 1.5 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, NaH (Aldrich, 140 mg, 5.83 mmol)를 소량 부분으로 교반 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반하고, 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 주입하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 더 추출하였고, 조합된 유기 층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 60% 에틸 아세테이트), 그에 이어서 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 35% 에틸 아세테이트) 로 더 정제하고, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 6-플루오로-5-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 45 mg, 3 1%).
실시예 36
6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (300 mg, 0.60 mmol) 및 순(neat) 2-메르캅토에탄올 (Sigma, 4 mL) 의 혼합물을 조금씩 분량의 NaH (Aldrich, 98%, 0.4 mL 의 미네랄 오일로 유화된 210 mg) 로 실온에서 처리하였다. 기체 방출 중단 후, 혼합물을 120 ℃ 로 점차적으로 가열하고, 그 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 주입하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 더 추출하였고, 조합된 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제한 후, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 98 mg, 49%).
실시예 37
6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술피닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 36 에서 제조된) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (15 mg, 0.05 mmol) 의 THF (약 7 mL) 용액을 mCPBA (Acros, 14 mg, 0.06 mmol, 75%) 로 처리하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 Na2S2O3및 수성 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 구배) 로 정제한 후, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술피닐) -3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 15 mg, 96%).
실시예 38
6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술포닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 36 에서 제조된) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (40 mg, 0.12 mmol) 의 THF (약 10 mL) 용액을 mCPBA (Acros, 50 mg, 0.31 mmol, 75%) 로 실온에서 15 분간 처리한 후, 50 ℃에서 15 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, mCPBA (Acros, 50 mg, 0.31 mmol, 75%) 의 또다른 일부를 첨가하였다. 50 ℃에서 6 시간 더 경과 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 주입하였다. 혼합물을 수성 포화 Na2S2O3및 수성 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 60% 에틸 아세테이트) 로 정제한 후, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술포닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 오렌지색 고형물로 수득하였다 (수율 23 mg, 52%).
실시예 39
[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[ 1-요오도-3-옥소-3-(lH-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (600 mg, 1.28 mmol) 및 순 tert-부틸-N-(2-메르캅토에틸)-카르바메이트 (Aldrich, 19 mL) 의 혼합물을 조금씩 분량의 NaH (Aldrich, 460 mg, 19.15 mmol) 로 실온에서 30 분 내에 처리하였다. 기체 방출 중단 후, 혼합물을 120 ℃ 로 점차적으로 가열하였다. 점질의 슬러리를 그 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 간에 분획화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 고형 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 펜탄으로 세척하고, HPLC (실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트) 으로 정제한 후, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고형물로 수득하였다 (수율 470 mg, 84%).
실시예 40
5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 39 에서 제조된) [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg) 를 0 ℃에서 H2O (0.01 mL)를 함유한, 50% TFA 의 CH2Cl2용액 (약 3 mL) 에 용해시켰다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 주입하고, 수성 수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 황색 고형물을 수득하였다. 그 고형물을 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, 5-(2-아미노-에탄술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 18 mg, 78%).
실시예 41
5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염
(상기 실시예 40 에서 제조된) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (20 mg, 0.06 mmol) 의 DMF (2.5 mL) 용액을 격렬한 교반 하에 수성 HCl 로 처리하였다. 용액을 동결건조시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 과량의 펜탄으로 메탄올/CH2Cl2(1:3)에서 석출함으로써 정제하여, 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염을 암황색 고형물로 수득하였다 (수율 17 mg, 76%).
실시예 42
5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 39 에서 제조된) [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.35 mmol) 의 THF (약 15 mL) 용액을 mCPBA (Acros, 97 mg, 0.42 mmol, 75%) 로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 주입하였고, 수성 포화 Na2S2O3및 수성 포화 K2CO3로 차례로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰으며, 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트) 로 정제시켰다. 수득된 중간체를 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하였다. 이어서, 그 물질을 H2O (0.5 mL)를 함유한 CH2Cl2용액 (10 mL) 중 50% TFA 에 0 ℃에서 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 수산화암모늄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상이 건조시켰고, 여과시켰고, 농축시켜, 오렌지색 고형물을 수득하였다. 그 고형물을 THF 에 용해시켰고, 과량의 펜탄으로 석출시켜, 5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 오렌지색 고형물로 수득하였다 (수율 75 mg, 62%).
실시예 43
5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염
(상기 실시예 42 에서 제조된) 5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (20 mg, 0.06 mmol) 의 DMF (약 2.5 mL) 용액을 격렬하게 교반하면서 HCl 로 처리하였다. 용액을 동결건조시켰고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 수득된 물질을 과량의 펜탄으로 메탄올/CH2Cl2(3:1)에서 석출하여, 5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염을 오렌지색 고형물로 수득하였다 (수율 19 mg, 77%).
실시예 44
5-(2-아미노-에탄술포닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 39 에서 제조된) [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg) 의 THF (약 15 mL) 용액에 고형 K2CO3(64 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 이 슬러리에 mCPBA (Acros, 135 mg, 0.59 mmol, 75%)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15 분 후, 반응 혼합물을 약 60 ℃ 로 가온시켰다. 60 ℃에서 5.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시켰고, mCPBA (130 mg) 의 또 한 분량을 첨가하였다. 60 ℃에서 또다시 16 시간 동안 교반한 후, mCPBA (260 mg) 및 K2CO3(64 mg) 의 또 한 분량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 또다시 9 시간 동안 교반하고, mCPBA (135 mg) 의 마지막 분량을 첨가하였다. 그 혼합물을 하룻밤 동안 60 ℃에서 또다시 교반하였다. 이어서 그 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 수성 포화 Na2S2O3및 수성 포화 K2CO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 농축시켰으며, 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 톨루엔 중 25% 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하였다. 이에 수득된 중간체를 건조시키고, H2O (0.2 mL)를 함유한, 50% TFA 의 CH2Cl2용액 (5 mL) 에 0 ℃에서 용해시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 수성 수산화암모늄으로 추출한 후, 5N NaOH 로 추출하였다. 수성층의 pH 를 농축 HCl 로 pH 9 로 조정한 후, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4상에 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 과량의 펜탄으로 THF에서 석출함으로써 정제하여, 5-(2-아미노-에탄술포닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 오렌지-적색 고형물로 수득하였다 (수율 8 mg, 10%).
실시예 45
3,4-디메틸-2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
([Tietze 등, 이하 동일] 에 기재된 대로 제조된) 3,4-디메틸-2-포르밀-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.18 g, 14.2 mmol) 의 건조 THF(40 mL) 용액에 에티닐마그네슘 클로라이드 (Aldrich, THF 중 0.5 M 용액, 57 mL, 28.5 mmol)을 -65 ℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 더 교반하여, 맑은 용액을 수득하였다. EtOH (8 mL) 및 NH4Cl 포화 수용액 (26 mL)을 5 ℃에서 천천히 첨가함으로써, 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 95:5 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 3,4-디메틸-2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다 (수율 3.54 g, 100.0 %).
실시예 46
2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 2 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-5-플루오로-4-요오도-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.22 mmol), 및 (상기 실시예 45에서 제조된) 3,4-디메틸-2-(1-히드록시-프로프-2-이닐)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 5.54 mmol) 의 건조 THF(12 mL) 및 트리에틸아민(Aldrich, 12 mL) 용액을 10 분간 용액에 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이 때, 구리(I) 요오다이드 (Aldrich, 84.4 mg, 0.44 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (0.25 g, 0.22 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 85:15 헥산/에틸 아세테이트) 로써, 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로 수득하였다 (수율 0.76 g, 57%).
실시예 47
2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 46 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.76 g, 1.33 mmol) 의 CH2Cl2(20 mL) 용액에 MnO2(Aldrich, 1.36 g, 13.3 mmol) 을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고형분을 CH2Cl2로 세척하였다. 조합된 여과물을 진공 농축하여, 조 2-tert-부톡시-카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고형물로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (수율 0.79 g, 100%).
실시예 48
5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1 ,3-디히드로- 인돌-2-온
(상기 실시예 47 에서 제조된) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.79 g, 1.33 mmol) 및 요오드화나트륨(Aldrich, 0.50 g, 3.33 mmol) 의 혼합물에 TFA (Aldrich, 15 mL)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하였다. 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 적정하고, 여과하고, 건조시켜, 5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고형물로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (수율 0.40 g, 71.4%).
실시예 49
[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 48 에서 제조된) 5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.58 g, 4.0 mmol) 의 tert-부틸-N-(2-메르캅토에틸)-카르바메이트 (Aldrich, 8 mL) 현탁액에 NaH (Aldrich, 95%, 0.3g, 11.8 mmol)을 실온에서 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 3 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 4:1 헥산/에틸 아세테이트) 로써 정제하여, [2-[6-플루오로-2-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율 66 mg, 3 1%).
실시예 50
5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염
[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (66 mg, 0.145 mmol) 의 CH2Cl2(5 mL) 용액에 TFA (Aldrich, 2.5 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화암모늄 (4 mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC (C-18, H2O 중 1% 아세토니트릴 / 0.05% TFA 로 용출) 로 정제하여, 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로 -3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염을 황록색 고형물로 수득하였다 (수율 20 mg, 29.4 %).
실시예 51
(±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
(하기 기재된 바대로 제조된) (±)-시스-tert-부틸-디메틸-(6-옥사-비시클로 [3.1.0]헥스-3-일옥시)-실란 (2.15 g, 9.99 mmol) 의 EtOH (약 70 mL) 용액에 10% Pd/C (Aldrich, 500 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 24 시간 동안 1 대기압에서 Parr 수소첨가반응기(hydrogenator)로 수소첨가한 후, 또다시 24 시간 동안 50 psi에서 수소첨가하였다. 완료 후, 10% Pd/C (500 mg) 의 또다른 부분을 첨가하였고, 반응 혼합물을 24 시간동안 수소첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 THF 로 세척하였다. 조합된 유기층을 증발시켰고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-100% 에테르 구배) 로 정제하여, (±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)시클로펜탄올을 무색 오일로 수득하였다(수율 1.81 g; 83%).
(±)-시스-tert-부틸-디메틸-(6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-실란 출발 물질을 (±)-시스-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-3-올의 표준 tert-부틸-디메틸실릴 보호로써 제조하였다. (±)-시스-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-3-올을 [Feeya, D.J. Org. Chem. 1981, 46, 3512-3519] 에 따라 제조하였다.
실시예 52
(±)-트랜스-티오아세트산-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸] 에스테르
(상기 실시예 51 에서 제조된) (±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (2.6 g, 12.02 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (Aldrich, 7.9 g, 30.12 mmol) 의 건조 THF (100 ml) 용액에 0 ℃ 에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (Aldrich, 4.8 ml, 30.48 mmol) 을 적가하였다. 15 분간 교반한 후, 티오아세트산 (Aldrich, 2.2 mL, 30.78 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 도달하도록 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-5% 에테르 구배) 로써 정제하여, (±)-트랜스-티오아세트산-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸] 에스테르를 담황색 액체로 수득하였다 (수율 2.36 g, 72%).
실시예 53
(±)-5-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸술파닐]-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 52 에서 제조된) (±)-트랜스-티오아세트산-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸] 에스테르 (2.4 g, 8.74 mmol) 의 메탄올 (60 mL) 용액에 K2CO3(1.45 g, 10.48 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 부피로 농축하였고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-7% 에테르) 로 정제하여, 대응하는 비보호 티올을 밝은 황색 오일로 수득하였다. 이 중간체에 (상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-( lH-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (150 mg, 0.30 mmol) 및 그에 이어 NaH (110 mg, 4.53 mmol)를 작은 분량으로 실온에서 첨가하였다. 수소 방출 중단 후, 반응 혼합물을 120 ℃ 로 가열하였다. 그 온도에서 15 분 경과 후, DMF (0.1 mL)를 첨가하여, 용해를 용이하게 하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 또다시 45 분간 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을에틸 아세테이트 및 H2O 로 희석하였다. H2O 층을 에틸 아세테이트 (2 X) 로 추출하였고, 조합된 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, (±)-5-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸술파닐]-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 7.8 mg, 5%).
실시예 54
6-플루오로-5-(-(S)-피롤리딘-2-일메틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(이하 기재된 바대로 제조된) (S)-N-Boc-티오프롤리놀 (2.5 g, 11.50 mmol) 에, (상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (150 mg, 0.302 mmol) 및 그에 이어 NaH (110 mg, 4.53 mmol)을 작은 분량으로 첨가하였다. 수소 방출 중단 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃ 로 가열한 후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 H2O 간에 분획화하였다. H2O 층을 에틸 아세테이트 (X 2) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출시키고, 건조시키고, 0 ℃에서 H2O (0.2 mL)를 함유한, 50% TFA 의 CH2Cl2용액 (6 mL) 에 용해시켰다. 2 시간 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 1N NaOH 간에 분획화하였다. 수성 층을 1N NaOH 로 pH 14 로 조정하였고, 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O (X 2)로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키며, 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 과량의 펜탄으로 THF에서 석출함으로써 정제하여, 6-플루오로-5-(-(S)-피롤리딘-2-일메틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 암황색 고형물로 수득하였다 (수율 45 mg, 41%).
S-N-Boc-티오프롤리놀을 [Gilbertson, S.R.; Lopez, 0. D.J. Am. Chem Soc.1997, 119, 3399-3400] 에 따라 제조하였다.
실시예 55
(S)-3-메르캅토-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(이하 기재된 바대로 제조된) N-tert-부틸옥시카르보닐-(R)-(-)-피롤리디놀(3.00 g, 16.04 mmol) 및 트리페닐포스핀 (Aldrich, 4.63 g, 17.64 mmol) 의 건조 THF (70 mL) 용액을 0 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.07 g, 2.80mL, 17.64 mmol) 로 처리하였다. 10 분 후, 티오아세트산 (Aldrich, 1.34 g, 1.26 mL, 17.64 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 체적으로 농축시켰고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-30 % 에테르 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하였고, 용매를 증발시켰으며, 수득된 잔류물을 펜탄으로 처리하였고, 여과하였다. 펜탄 여과물을 증발시켜, 원하는 중간체인 티오아세트산 에스테르 (2.24 g)를 수득하였고, 이를 즉시 메탄올 (60 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3(1.5 g, 10.97 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 체적으로 농축시켜고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트 구배) 로 정제하여, (S)-3-메르캅토-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 액체로 수득하였다 (수율 : 1.4 g; 38%).
N-tert-부틸옥시카르보닐-(R)-(-)-피롤리디놀 출발 물질을 [Kucznierz, R; Grams, F.; Leinert, H.; Marzenell, K.; Engh, R. A.; von der Saal, W.J. Med. Chem.1998, 41. 4983-4994] 에 따라 제조하였다.
실시예 56
(S)-3-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(상기 실시예 55 에서 제조된) (S)-3-메르캅토-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.35 g, 5.81 mmol) 및 (상기 실시예 8 에서 제조된) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg, 0.20 mmol) 의 혼합물에, NaH (48 mg, 2.01 mmol)를 실온에서 작은 분량으로 첨가하였다. 수소 방출 후, 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃ 로 가열한 후, 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 및 물 간에 분획화하였다. 물 층을 에틸 아세테이트 (3X) 로 추출하였고, 조합된 유기층을 Na2SO4상에 건조시켰고, 여과시켰고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트) 로 정제한 후, 과량의 펜탄으로 THF에서 석출하여, (S)-3-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-피롤리딘]-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고형물로 수득하였다 (수율 57 mg; 62%).
실시예 57
6-플루오로-5-[(S)-(피롤리딘-3-일술파닐)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온
(상기 실시예 56 에서 제조된) (S)-3-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (54 mg, 0.12 mmol)를 0 ℃에서 H2O (0.3 mL)를 함유한, 50% TFA 의 CH2Cl2용액 (6 mL) 에 용해시켰다. 2 시간 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 1N NaOH 간에 분획화하였다. 수성 층을 1N NaOH 로 pH 14 로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출하였고, 조합된 유기층을 H2O 로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키며, 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 과량의 펜탄으로 THF에서 석출함으로써 정제하여, 6-플루오로-5-[(5)-(피롤리딘-3-일술파닐)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 황색 고형물로 수득하였다 (수율 41 mg; 97%).
실시예 58
세포증식방지 활성
본 발명의 화합물의 세포증식방지 활성을 이하와 같이 입증한다. 이 활성은 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 및 결장 종양과 같은 고형 종양의 치료에 유용함을 나타낸다.
CDK2 플래쉬플레이트(FlashPlate) 검정법
CDK2 활성의 억제를 측정하기 위해, 정제된 재조합 망막아세포종(retinoblastoma) (Rb) 단백질을 96 웰 플래쉬플레이트 (New England Nuclear, Boston, MA) 상에 코팅하였다. Rb 는 CDK2 에 의한 인산화를 위한 천연 기질이다 (Herwig 및 StraussEur. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp. 581-601 및 그의 참고문헌). 재조합 활성 인간 사이클린 E/CDK2 착물을 곤충 세포의 추출무로부터 부분적으로 정제하였다.33P-ATP 및 시험 화합물의 희석과 함께 활성 사이클린 E/CDK2를 Rb-코팅된 플래쉬플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 진탕 하에 25 분간 인큐베이션한 후, 톱카운트 섬광 계측기 (Topcount scintillation counter) (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) 로 계측하였다. 시험 화합물의 희석을 각 검정법에서 중복 시험하였다. CDK2 활성의 억제 측정값인 Rb 인산화의 억제율 (%) 을 하기 공식에 따라 구하였다 :
100 × [(1 - 시험 화합물 - 비특정) / (총 - 비특정)]
(여기에서, "시험 화합물은 시험 복제물의 분 당 평균 계수를 가리키고, "비특정" 은 사이클린 E/CDK2 이 첨가되지 않을 경우의 분당 평균 계수를 가리키며, "총" 은 화합물이 첨가되지 않을 경우의 평균 계수를 가리킨다).
상기 시험관 내 실험의 결과가 하기 표 I 에 나와 있다. IC50값은 기술된 시험 조건 하에서 식별용 동위원소의 프로테인키나아제를 50 % 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
표 I 에서의 각 화합물은 10 μM 이하의 IC50을 가졌다.
세포-기재의 검정법 (테트라졸륨 염료 세포증식 검정법)
세포증식을 [Denizot 및 Lang (Denizot, F. 및 Lang, R.J. Immunol Methods1986, 89, 271-277)] 의 절차에 따라 테트라졸륨 염료 검정법으로 평가하였다. 사용된 세포주는 MDA-MB435, 유방 암종 세포주 및 RKO, 결장 암종 세포주이었다.
에스트로겐 수용체 음성 상피 유방 암종 세포주 (MDA-MB435) 는 American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) 에서 입수하였고, ATCC 가 추천하는 배지에서 성장시켰다. 그러한 세포의 성장에 대한 시험 화합물의 영향을 분석하기 위해, 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 웰 당, 2000 개 세포로 플레이팅하였고, 5% CO2로 37 ℃ 에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 날, 시험 화합물을 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시켜, 10 mM 원액을 수득하였다. 각 화합물을, 최종 농도 120 μM 이 되기에 충분한 양으로 멸균 배지로 1mM 로 희석하였다. 이어서, 화합물을 1.2% DMSO 로 배지 내에서 일련으로 희석하였다. 희석 화합물의 1/4 최종 부피를 96 웰 플레이트에 옮겼다. 시험 화합물을 중복 분석하였다. DMSO 를 1 열의 "대조군 세포"에 첨가하여, 각 웰에서의 DMSO 의 최종 농도를 0.3% 이도록 하였다. 세포를 첨가하지 않은 웰을 "블랭크(blank)" 로 하였다. 억제제를 첨가하지 않은 웰을 " 억제제 무(無) 대조군"으로 하였다. 플레이트를 인큐베이터로 되돌리고, 시험 화합물의 5 일 후 첨가를 이하와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (티아졸릴 블루 ; MTT)를 각 웰에 첨가하여, 최종 농도 1 mg/mL 을 수득하였다. 이어서플레이트를 37 ℃에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 MTT-함유의 배질의 통기 전에, 1000 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 이어서 MTT-함유의 배지를 제거하였고, 100 μL 100% EtOH를 각 웰에 첨가하여, 수득된 포르마잔 대사물을 용해시켰다. 완전 용해를 확실히 하기 위해, 플레이트를 실온에서 15 분간 진탕하였다. 650 nm 참조로 하여, 파장 570 nm에서 마이크로필터 플레이트 리더 (Molecular Dynamics)에서 흡광도를 읽었다. 모든 웰에서 블랭크 (셀 부재) 웰의 흡광도를 뺀 후, 각 시험 복제물의 평균 흡광도를 대조군의 평균으로 나눈 것을 1.00 에서 뺌으로써, 억제율 (%) 를 계산하였다. 억제 농도 (IC50)를 억제율 (%) 에 대한 농도의 대수(logarithm) 플롯의 직선상의 연결로부터 구하였다.
결장 세포주 RKO 를 또한 ATCC 로부터 입수하였고, 세포주 RKO 를 웰 당 500 개 세포로 플레이팅한 것을 제외하고는 상기 제공된 동일한 프로토콜에 따라 시험하였다.
시험관 내 시험에서 상기의 결과가 이하 표 II 및 III 에 나와 있다. 표 II 및 III 에서의 각 화합물들은 10 μM 이하의 IC50을 가졌다.
(* 데이터의 대부분은 한 실험의 결과를 반영한다. 실험을 반복한 경우들에서는, 상기 데이터는 각 실험 결과들의 평균이다).
(* 데이터의 대부분은 한 실험의 결과를 반영한다. 실험을 반복한 경우들에서는, 상기 데이터는 각 실험 결과들의 평균이다).
실시예 59
(* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다).
제조 절차 :
1. 적당한 믹서에서 15 분간 항목 1, 2 및 3을 혼합한다.
2. 단계 1 로부터의 분말 믹스를 20 % 포비돈 K30 용액 (항목 4) 과 함께 제립한다.
3. 단계 2 로부터의 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
4. 단계 3 으로부터의 과립을 적당한 제분 장치에 통과시킨다.
5. 항목 5 를 단계 4 로부터의 분쇄된 과립에 첨가하고, 3 분간 혼합한다.
6. 단계 5 로부터의 과립을 적당한 프레스에서 압착시킨다.
실시예 60
(* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다).
제조 절차 :
1. 적당한 믹서에서 15 분간 항목 1, 2 및 3을 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 혼합하고, 3 분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 61
주사액/유화액 제형
| 항목 | 성분 | mg/mL |
| 1 | 화합물 A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | 레시틴 | 20-50 mg |
| 4 | 대두유 | 1-5 mg |
| 5 | 글리세린 | 8-12 mg |
| 6 | 물 q.s. | 1 mL |
(* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다).
제조 절차 :
1. 항목 2 에 항목 1 을 용해시킨다.
2. 항목 3, 4 및 5를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화한다.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균질화한다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 무균 여과하고, 바이얼에 충전한다.
실시예 62
주사액/유화액 제형
| 항목 | 성분 | mg/mL |
| 1 | 화합물 A* | 1 mg |
| 2 | 글리코푸롤 | 10-50 mg |
| 3 | 레시틴 | 20-50 mg |
| 4 | 대두유 | 1-5 mg |
| 5 | 글리세린 | 8-12 mg |
| 6 | 물 | q.s. 1 mL |
(* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다).
제조 절차 :
1. 항목 2 에 항목 1 을 용해시킨다.
2. 항목 6 에 항목 3, 4 및 5 를 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화한다.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균질화한다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 무균 여과하고, 바이얼에 충전한다.
본 발명을 특정하고 바람직한 구현예를 참고로 설명하였으나, 당업자라면 본 발명의 일상적 실험 및 수행을 통해 변화 및 변형이 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재에 의해 제한되지 않는 것으로 하며, 단 첨부된 특허청구범위 및 그의 동등한 범주에 의해 한정한다.
Claims (36)
- 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:[화학식 I](식 중, R1은 하기로 구성된 군에서 선택되고 :-H, -OR5, 할로겐, -CN, -NO2, -COR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -S(O)nR5, -S(O)2NR5R6, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;R2는 하기로 구성된 군에서 선택되며 :-H, -OR5, 할로겐, -CN, -NO2, -COR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -S(O)nR5, -S(O)2NR5R6, R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, R8로 임의 치환될 수 있는 시클로-C3-C8-알킬, 및 R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;R3및 R4는 하기로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택되며 :-H, -OR5, -CN, -NO2, -COR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -S(O)nR5, -S(O)2NR5R6, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;R5는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고 :-H, R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, R8로 임의 치환될 수 있는 시클로-C3-C8-알킬, R8로 임의 치환될 수 있는 아릴, R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로아릴, 및 R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;R6은 하기로 구성된 군으로부터 선택되며 :-H, -COR9, -CONR9R10, -S(O)nR9, -S(O)2NR9R10, R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, 및 R8로 임의 치환될 수 있는 시클로-C3-C8-알킬,또는 대안적으로는 NR5R6가 임의적으로 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, R8로 임의 치환되는, 5 - 6 개 원자를 갖는 환을 형성할 수 있으며;R7는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고 :-OR9, 할로겐, -CN, -NO2, -COR9, -COOR9, -CONR9R10, -NR9R10, -S(O)nR9, -S(O)nNR9R10;R8은 하기로 구성된 군에서 선택되며 :-OR9, -CN, =O, -NO2, -COR9, -COOR9, -CONR9R10, -NR9R10, -S(O)nR9, -S(O)2NR9R10, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;R9는 하기로 구성된 군에서 선택되고 :-H, C1-C6-알킬 및 시클로-C3-C8-알킬;R10은 하기로 구성된 군에서 선택되며 :-H, -COR11, C1-C6-알킬 및 시클로-C3-C8-알킬,또는, 대안적으로 NR9R10은 임의적으로 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, 5 - 6 개 원자를 갖는 환을 형성할 수 있으며;R11은 하기로 구성된 군에서 선택되고 :C1-C6-알킬 및 시클로-C3-C8-알킬;a 는 임의적 결합이고;n 는 0, 1 또는 2 임).
- 제 1 항에 있어서, R1이 H, 할로겐, 할로겐 치환의 C1-C6-알킬, -NO2, -CONR5R6및 -CN 으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로겐 치환의 C1-C6-알킬이 퍼플루오로알킬인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 퍼플루오로알킬이 -CF3인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -H, -OR5, -NO2, -CONR5R6, -S(O)nR5, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, -OR5이 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, 및 -OCH2CH2NH2로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 할로겐 치환의 C1-C6-알킬이 퍼플루오로알킬인 화합물.
- 제 7 항에 있어서, 퍼플루오로알킬이 -CF3인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -NR5R6인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, -NR5R6기가 -NHCH2CH2NH2인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 및 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 R7로 임의 치환될 수있는 C1-C6-알킬, 및 R8로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R7로 임의 치환될 수 있는 C1-C6-알킬인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, -NR5R6이 임의적으로 하나 이상의 부가적 헤테로 원자를 포함하고, R8로 임의 치환되는, 5 - 6 개 원자를 갖는 환인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -OR9및 -NR9R10로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 -OR9및 -NR9R10로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, "a" 가 결합인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 :a) 6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,b) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,c) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염,d) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염,e) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염,f) 6-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,g) 5-에톡시-6-플루오로-3-(lH-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,h) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸아미노)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,i) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,j) 6-플루오로-5-(3-히드록시-프로폭시)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,k) 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,l) 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 메탄술폰산 염,m) 5-(3-아미노-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염,n) 5-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,o) 6-플루오로-5-모르폴린-4-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,p) 6-플루오로-5-피페라진-1-일-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 아세트산 염,q) 6-플루오로-5-메틸-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,r) (rac)-S-sec-부틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,s) 5-에틸-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,t) 6-플루오로-5-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,u) N-[2-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일아미노]-에틸]-아세트아미드,v) 5-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H- 벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염,w) 5-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,x) 6-플루오로-5-[(R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,y) 6-플루오로-5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,z)6-플루오로-5-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,aa) 6-플루오로-5-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,bb) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,cc) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술피닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,dd) 6-플루오로-5-(2-히드록시-에탄술포닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,ee) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,ff) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염,gg)5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,hh) 5-(2-아미노-에탄술피닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 염,ii) 5-(2-아미노-에탄술포닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,jj) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세트산 염,kk) 6-플루오로-5-(-(S)-피롤리딘-2-일메틸술파닐)-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 및ll) (S)-3-[6-플루오로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-일술파닐]-피롤리돈-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르mm) 6-플루오로-5-[(S)-(피롤리딘-3-일술파닐)]-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,nn) 5-(2-아미노-에틸아미노)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온,oo) 5-(2-아미노-에톡시)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 및pp) 5-(2-아미노-에틸술파닐)-6-플루오로-3-(1H-피롤-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온.
- 활성 성분으로서 치료 유효량의, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학 조성물.
- 치료 유효량의, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 필요한 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 세포증식 장애의 치료 방법.
- 제 25 항에 있어서, 세포증식 장애가 암인 방법.
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양이 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양인 방법.
- 의약품 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 29 항에 있어서, 암 치료용 의약품 제조를 위한 용도.
- 제 29 항 또는 30 항에 있어서, 암이 유방, 결장, 폐 또는 전립선 종양인 용도.
- 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물 :a) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-5-플루오로-4-요오도-인돌-1-카르복실산 tert-부틸에스테르,b) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,c) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-4-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,d) (Z)-5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온,e) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-히드록시-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,f) 2-tert-부톡시카르보닐옥시-4-[3-(1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-옥소-프로프-1-이닐]-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 또는g) 5-플루오로-4-[1-요오도-3-옥소-3-(3,4-디메틸-1H-피롤-2-일)-프로페닐]-1,3-디히드로-인돌-2-온.
- 하기를 포함하는, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법 :a) 화학식 V 의 화합물을 NaH 와 같은 염기의 존재 하에 R2H 와 반응시키거나,b) 화학식 VIII 의 화합물을 CuI 의 존재 하에 R2Li 와 반응시키거나또는,c) 화학식 VIII 의 화합물을 CuCN 의 존재 하에 R2ZnX 또는 (R2)2Zn 과 반응시킴.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 33 항에 따른 방법에 의해 수득되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 상기 신규 화합물, 약학 조성물, 방법, 용도 및 중간체 화합물.
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