KR20030068205A - 수용체 타이로신 키나아제 저해제 및 혈관형성 저해제를사용하는 병용 요법 - Google Patents

수용체 타이로신 키나아제 저해제 및 혈관형성 저해제를사용하는 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양 및 종양 전이 치료의 병용 요법에 관한 것으로서, 이는 수용체 타이로신 키나아제 길항제/저해제, 특히 ErbB 수용체 길항제, 더욱 바람직하게는 EGF 수용체 (Her1) 길항제 및 항혈관형성제, 바람직하게는 인테그린 길항제를, 임의로는 상기 병용된 길항제/저해제와 함께 투여시 부가적이거나 또는 상승적인 약효를 갖는 약제 또는 요법, 예컨대 화학요법 및/또는 방사선요법과 함께 투여하는 것을 포함하는 치료법에 관한 것이다. 상기 요법은 종양세포 증식에 대한 각각의 개별적인 치료의 저해 효과의 상승적인 잠재적 증가를 일으킬 수 있어서, 개별적인 성분을 단독으로 투여시 발견되는 것보다 더욱 유효한 치료를 제공한다.

Description

수용체 타이로신 키나아제 저해제 및 혈관형성 저해제를 사용하는 병용 요법{COMBINATION THERAPY USING RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND ANGIOGENESIS INHIBITORS}
c-erbB1/Her1 으로도 공지된 표피성 성장 인자 수용체 (EGF 수용체 또는 EGFR), 및 neu 종양유전자의 산물 (c-erbB2/Her2 로도 공지됨) 은 EFG 수용체 수퍼 패밀리의 원으로, 수용체 타이로신 키나아제의 큰 패밀리에 속한다. 이들은 세포 표면에서 특이적인 성장 인자 또는 천연 리간드, 예컨대 EGF 또는 TGF 알파와 상호작용함으로써, 수용체 타이로신 키나아제를 활성화시킨다. 하향식 신호전달 단백질의 캐스캐이드는 활성화되어 일반적으로 변화된 유전자 발현 및 증가된 성장 속도를 유도한다.
C-erbB2 (Her2) 는 분자량이 약 185,000 이며, EGF 수용체 (Her1) 와 상당한 상동성을 가진 막 통과 타이로신 키나아제이나, Her2 에 대한 특이적인 리간드는 아직 명확하게 동정되지 않았다.
EGF 수용체는 분자량이 170,000 이며, 다수의 상피 세포 유형에서 발견되는 막 통과 당단백질이다. 이는 3 개 이상의 리간드, EGF, TGF-α (형질전환 성장 인자 알파) 및 암피레굴린 (amphiregulin) 에 의해 활성화된다. 표피성 성장 인자 (EGF) 및 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-α) 는 모두 EGF 수용체에 결합하여 세포 증식 및 종양 성장을 유도하는 것으로 증명되었다. 상기 성장 인자는 Her2 에 결합하지 않는다 (Ulrich and Schlesinger, 1990, Cell 61, 203). 이들의 이량체성 성질에 의한 수용체 이량체화를 유도하는 성장 인자의 여러 패밀리 (예를 들어, PDGF) 와는 달리, 단량체성 성장 인자, 예컨대 EGF 는 이들 수용체에 대한 2 개의 결합 부위를 가지며, 따라서, 2 개의 이웃한 EGF 수용체를 가교할 수 있다 (Lemmon 등, 1997, EMBO J. 16, 281). 수용체 이량체화는 내재 촉매 활성의 자극 및 성장 인자 수용체의 자가인산화를 위해 필수적이다. 수용체 단백질 타이로신 키나아제 (PTKs) 가 호모- 및 헤테로이량체화될 수 있다는 것에 주목해야 한다.
임상 연구에서는 EGF 수용체 및 c-erbB2 가 모두 특정 유형의 종양, 특히, 유방, 난소, 방광, 대장, 신장, 두경부암 및 폐의 편평세포 암에서 과발현된다는 것을 알려준다 (Mendelsohn, 1989, Cancer Cells 7, 359; Mendelsohn, 1990,Cancer Biology 1, 339). 따라서, 상기 관찰은 암의 치료를 위한 신규한 접근법으로서 인간 EGF 수용체 또는 c-erbB2 의 기능을 저해하는 것을 목적으로 하는 wjs임상적 조사를 자극했다 (참고, 예를 들어, Baselga 등, 1996, J. Clin. Oncol. 14, 737; Fan 및 Mendelsohn, 1998, Curr. Opin. Oncol. 10, 67). 예를 들어, 항 EGF 수용체 항체 뿐만 아니라 항 Her2 항체도 인간 암 치료에서 성과있는 결과를 나타낸다는 것이 보고되었다. 따라서, 인간화된 모노클로날 항체 4D5 (hMAb 4D5, HERCEPTIN) 는 이미 시판되는 상품이다.
항 EGF 수용체 항체는, 수용체에 대한 EGF 및 TGF-a 의 결합을 차단하면서, 종양 세포 증식을 저해하는 것으로 나타난다는 것이 증명되었다. 상기 발견의 관점에서, EGF 수용체에 대한 다수의 설치류 및 래트 모노클로날 항체가 개발되었으며, 시험관내 및 생체내에서 종양 세포의 성장을 저해하는 이들의 성능이 시험되었다 (Modjtahedi 및 Dean, 1994, J. Oncology 4, 277). 인간화된 모노클로날 항체 425 (hMAb 425) (US 5,558,864; EP 0531 472) 및 키메라성 모노클로날 항체 225 (cMAb 225) (Naramura 등, 1993, Cancer Immunol. Immunother. 37, 343-349, WO 96/40210) 은, 모두 EGF 수용체에 대한 것으로, 임상 시험에서 이들의 약효를 나타냈다. C225 항체는 시험관내에서 EGF 매개 종양 세포 성장을 저해하며, 누드 마우스에서의 생체내에서는 인간 종양 성장을 저해하는 것으로 나타났다. 더욱이, 항체는 무엇보다도 특정 화학요법제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 택솔 및 시스플라틴) 과 상승적으로 작용하여 이종이식 마우스 모델의 생체내에서 인간 종양을 근절시키는 것이 증명되었다. Ye 등 (1999, Oncogene 18, 731) 은 인간 난소암 세포가 cMAb 225 및 hMAb 4D5 를 모두 병용하여 성공적으로 치료될 수 있다는 것을 보고했다.
혈관신생으로도 명명되는 혈관형성은, 신규한 혈관이 조직으로 성장하게 되는 조직 혈관화의 과정이다. 이 과정은 내피 세포 및 평활근 세포의 침윤에 의해 매개된다. 이 과정은 하기의 세 방식 중 임의의 하나로 진행되는 것으로 여겨진다: (1) 혈관이 기존의 혈관으로부터 발생할 수 있거나; (2) 전구 세포로부터 혈관의 신규한 발생이 일어날 수 있거나 (혈관 생성); 또는 (3) 존재하는 소규모 혈관의 직경이 확장될 수 있다 (Blood 등, 1990, Bioch. Biophys. Acta 1032, 89). 혈관 내피 세포는 비트로넥틴 수용체 (αvβ3또는 αvβ5), 콜라겐 유형 I 및 IV 수용체, 라미닌 수용체, 피브로넥틴/라미닌/콜라겐 수용체 및 피브로넥틴 수용체 (Davis 등, 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) 을 포함하는 5 개 이상의 RGD 의존성 인테그린을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 평활근 세포는 αvβ3αvβ5을 포함하는 6 개 이상의 RGD 의존성 인테그린을 포함하는 것으로 공지되어 있다.
각종 인테그린 α 또는 β 서브유닛에 대한 면역특이적인 모노클로날 항체를 사용하는 시험관내 세포 융착 저해는 미세혈관 내피 세포를 포함하는 각종 세포 유형에서의 세포 융착에서의 비트로넥틴 수용체 αvβ3와 관련있다 (Davis 등, 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).
인테그린은 세포외 기질 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있는 세포 수용체의 클래스이며, 일반적으로 세포 융착 현상으로 명명되는 세포-세포외 기질 및세포-세포 상호작용을 매개한다. 인테그린 수용체는 α 및 β서브유닛으로 형성된 비공유결합 헤테로이량체 당단백질 복합체의 구조적 특성을 공유하는 한 패밀리의 단백질을 구성한다. 비트로넥틴에 대한 우세한 결합을 특징으로 하는 그의 기본 특성으로 인해 명명된 비트로넥틴 수용체는, 현재 αvβ1, αvβ3및 αvβ5로 표시되는 3 개의 상이한 인테그린을 의미하는 것으로 공지되었다. αvβ1는 피브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. αvβ3는 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴 및 von Willebrand's 인자를 포함하는 매우 다양한 리간드에 결합한다. αvβ5는 비트로넥틴에 결합한다. 상이한 생물학적 기능을 가진 상이한 인테그린 뿐만 아니라, 공유된 생물학적 특이성 및 기능을 가진 상이한 인테그린 및 서브유닛이 있다는 것이 명백하다. 다수의 인테그린에 대한 한 리간드에서의 한 중요한 인식 부위는 아르기닌-글리신-아르파르트산 (RGD) 트리펩티드 서열이다. RGD 는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대해 상기 동정된 모든 리간드에서 발견된다. 상기 RGD 인식 부위는 RGD 서열을 포함하는 선형 및 환형 (폴리)펩티드에 의해 모사될 수 있다. 상기 RGD 펩티드는 인테그린 기능에 대한 각각의 저해제 또는 길항제로 공지되었다. 그러나, RGD 펩티드의 구조 및 서열에 따라서, 특이적인 인테그린을 목적으로 하기 위해 저해의 특이성이 변화할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 인테그린 특이성을 다양하게 하는 각종 RGD 폴리펩티드는, 예를 들어, [Cheresh, 등, 1989, Cell 58, 945], [Aumailley 등, 1991, FEBS Letts. 291, 50], 및 다수의 특허 출원 및 특허 (예를 들어, US 특허 4,517,686,4,578,079, 4,589,881, 4,614,517, 4,661,111, 4,792,525; EP 0770 622) 에 기재되어 있다.
신규한 혈관의 생성, 또는 혈관형성은, 악성 질병의 진행에 중요한 역할을 하며, 혈관형성을 저해하는 약제의 개발에서 많은 흥미를 야기해 왔다 (참고, 예를 들어, Holmgren 등, 1995, Nature Medicine 1, 149; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27; O'Reilly 등, 1994, Cell 79, 315). 혈관형성을 저해하기 위한 αvβ3인테그린 길항제의 사용은 고형 종양에 혈액 공급을 감소시켜 고형 종양 성장을 저해하기 위한 방법에서 공지되어 있다 (참고, 예를 들어, US 5,753,230 및 US 5,766,591 에서는 αvβ3길항제, 예컨대, αvβ3수용체에 결합하고 혈관형성을 저해하는 αvβ3의 합성 폴리펩티드 모노클로날 항체 및 αvβ3의 모사체의 사용이 기재되어 있다). 비트로넥틴 수용체 αvβ5의 길항제를 사용하는, 조직의 αvβ5매개 혈관형성을 저해하기 위한 방법 및 조성물은 WO 97/45447 에 기재되어 있다. 혈관형성은 세포외 기질 성분과 세포의 상호작용에 좌우되는 내피 세포의 침입, 이동 및 증식, 과정을 특징으로 한다. 상기 문맥에서, 인테그린 세포-기질 수용체는 세포 확장 및 이동을 매개한다. 인테그린 αvβ3의 내피 융착 수용체는 항혈관형성 치료 전략을 위해, 혈관 특이적 타겟을 제공함으로써 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Brooks 등, 1994, Science 264, 569; Friedlander 등, 1995, Science 270). 혈관형성에서의 혈관 인테그린 αvβ3의 필요성은, 상기 나타낸바와 같이 이식된 인간 종양에 의한 신규한 혈관의 생성이 인테그린 αvβ3및 αvβ5의 펩티드 길항제, 또는 그 대신 항 αvβ3항체 LM609 의 전신 투여에 의해 완전히 저해되는 각종 생체내 모델에 의해 증명되었다 (Brooks 등, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). 상기 항체는, 그의 천연 리간드에 의해 증식성 혈관형성 혈관 세포의 세포사멸(apoptosis)을 촉진하는 αvβ3인테그린 수용체의 활성화를 차단함으로써, 신규하게 생성되는 혈관의 성숙 및 종양의 증식에 필수적인 현상을 막는다. 그럼에도 불구하고, 흑색종 세포는 내피 세포의 부재 하에서도 혈관의 거미줄 형상 패턴을 형성할 수 있다는 것이 최근 보고되었으며 (1999, Science 285, 14), 이는 종양이 내피 세포의 존재 하에서만 효과가 있는 일부 항혈관형성 약물을 회피할 수 있음을 의미한다.
VEGF, Ang1 및 bFGF 을 포함하는 다수의 분자는 내피 증식, 이동 및 조립을 자극하며, 중요한 생존 인자이다. VEGF (혈관 내피 성장 인자) 는 내피 세포 세포분열을 자극할 수 있는 선택적인 혈관형성 성장 인자로서 동정되어 왔다. 특히, VEGF 는 1 차 종양 및 허혈성 안구 질병에서의 혈관형성의 주요 매개인자로 추정된다. VEGF 는 내피 세포 특이적 혈관형성 호모이량체 (MW: 46,000) (Ferrara 등, 1992, Endocrin. Rev., 13, 18) 이며, 타이로신 키나아제 활성을 가진 고친화성 막결합 수용체에 결합하는 (Jakeman 등, 1992, J. Clin. Invest., 89, 244) 혈관 투과성 인자 (Senger 등, 1986, Cancer Res., 465629) 이다. 인간 종양 생검에서는 부근의 내피 세포에서 악성 세포 및 VEGF 수용체 mRNA 에 의해 VEGF mRNA의 상승된 발현이 나타난다. VEGF 발현은 괴사의 혈관 영역 부근의 종양 구역에서 가장 큰 것으로 나타났다 (참고, Thomas 등, 1996, J. Biol. Chem. 271(2), 603; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27). WO 97/45447 에는 특히 VEGF, EGF 및 TGF-α 에 의해 유도되는 혈관신생에서의 αvβ5인테그린이 기재되어 있으며, αvβ5길항제가 VEGF 촉진 혈관형성을 저해할 수 있다는 것이 기재되어 있다. 유효한 항종양 요법에서는 또한 모노클로날 항체를 사용하여 혈관형성을 저해하기 위해 VGEF 수용체 외 타겟팅을 사용할 수 있다 (Witte 등, 1998, Cancer Metastasis Rev. 17(2), 155). MAb DC-101 는 종양 세포의 혈관형성을 저해하는 것으로 공지되어 있다.
상기에 요약된 바와 같이, EGF, VEGF 및 인테그린 αvβ3및 αvβ5및 이들의 수용체는 기본적으로 종양 증식 및 종양 혈관형성에 관련되어 있으며, EGF 수용체 및/또는 VEGF 수용체 및/또는 인테그린 수용체 또는 기타 단백질 타이로신 키나아제 수용체에 대한 유효한 저해제, 특히 모노클로날 항체가 원칙적으로 종양 치료를 위한 적합한 후보인 것은 명확하다. 관련 수용체 상의 그들의 항원 에피토프를 특이적으로 인지할 수 있는 모노클로날 항체가 특히 유리하다.
그러나, 상기 항체의 사용은, 시험관내 및 동물 모델에서 성공적이었지만, 단일 약물요법으로서는 환자에게서 만족할만한 약효를 나타내지 않았다. 항체 이외의 다른 항혈관형성 또는 EGF 수용체 길항제가 임상 시험에서 사용된 경우에도 유사한 결과를 얻었다. 일부 특이적 부위가 차단된 경우, 종양은 상기 원래 차단에 대한 보상으로 다른 세포 표면 분자를 사용할 수 있는 것으로 보인다. 따라서, 종양은 각종 항혈관형성 또는 항증식성 요법에서 실제로는 줄어들지 않는다. 이들 이유때문에, 상기 문제점들을 회피하기 위해 모노클로날 항체를 세포독성 또는 화학요법제와 함께 사용하거나 또는 방사선 치료와 병행하는 병용 요법이 제안되었다. 한편, 임상 실험은 상응하는 단일 투여보다 상기 병용 요법이 더욱 효과적임을 보여줬다. 따라서, 예를 들어, 항체-싸이토카인 융합 단백질 요법은 암 전이와 같은 성립된 종양의 면역 반응성 매개 저해를 촉진하는 것으로 설명되었다. 예를 들어, 싸이토카인 인터류킨 2 (IL-2) 가 항원 상피 세포 부착 분자 (Ep-CAM, KSA, KS1/4 항원) 또는 디시알로갱글리오사이드 (disialoganglioside) GD 와 회합된 종양에 대한 특이적인 모노클로날 항체 KS1/4 및 ch14.18 에 각각 융합되어, 융합 단백질 ch14.18-IL-2 및 KS1/4-IL-2 을 각각 형성한다 (US 5,650,150). 또다른 임상적 접근은 모노클로날 항체 c225 를 Herceptin와 병용하여 투여하는 것을 기본으로 한다 (Ye 등, 1999, l.c.). 더욱이, 항 EGF 수용체 항체를 항신생물제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신과 함께 병용하는 것은 EP 0667 165 (A1) 및 US 6,217,866 에 기재되어 있으며; 유사한 병용, 특히 Herceptin와 시스플라틴 및 기타 세포독성 인자의 병용이 Genentech 의 US 5,770,195 에 기재되어 있다. 항혈관형성 인테그린 αv길항제와 상기 언급된 항체-싸이토카인 융합 단백질 사이의 상승적 효과는 종양 전이에서 관찰된다 (Lode 등, 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96, 1591, WO 00/47228). 인테그린 길항제를 항신생물제와 함께 사용하는방법은 최근에 WO 00/38665 에서 청구되었다. 최근에는, 겜시타빈을, 혈관형성을 저해하는 특이적인 모노클로날 항체 DC-101 와 병용하는 것이 겜시타빈을 단독으로 사용하는 것에 비해 마우스의 췌장암에서의 항종양 효과를 증가시킨다는 것이 발견되었다. DE 198 42415 에는 인테그린 저해제로서의 특이적인 시클릭 RGD 펩티드와 특이적인 항혈관형성제를 병용하는 것이 기재되어 있다. 기타 접근법들은, 방사선 또는 방사요법과 조합된 항체가 포함되는 EGF 수용체 차단제, 또는 인테그린 길항제의 투여를 각각 제안한다 (예를 들어, WO 99/60023, WO 00/0038715).
그럼에도 불구하고, 각종 병용 요법이 연구 및 임상 시험 하에 있음에도 불구하고, 상기 요법들의 결과가 충분히 성과적이지 않다. 따라서, 증가된 약효 및 감소된 부작용을 나타낼 수 있는 추가적인 병용을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 수용체 타이로신 키나아제 길항제/저해제, 특히 ErbB 수용체 길항제, 더욱 바람직하게는 EGF 수용체 (Her1) 길항제 및 항혈관형성제, 바람직하게는 인테그린 길항제를, 임의로는 길항제/저해제의 상기 병용과 함께 투여할 때 부가적 또는 상승적 약효를 갖는 약제 또는 요법 형태, 예컨대 화학요법제 및/또는 방사선요법과 함께 투여하는 것을 포함하는 종양 및 종양 전이 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 본 발명의 요법은 개별적인 성분을 단독으로 투여함으로써 관찰되는 것보다 더욱 효과적인 치료를 제공하며, 종양 세포 증식 상에서의 각각의 개별적인 치료제의 저해 효과의 상승적인 잠재적 증가를 초래할 수 있다.
발명의 개요:
본 발명은 최초로, 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 및 더욱 바람직하게는 EGF 수용체를 차단하거나 또는 저해하는 약제를 항혈관형성제와 함께 치료적 유효량으로 개인에게 투여하는, 종양 치료에서의 신규한 개념을 근거로하는 신규한 약제학적 치료를 기재한다. 임의로는, 본 발명에 따른 조성물은 추가적으로 치료적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 세포독성제, 화학요법제 및 상기 약제들의 약효를 증강시키거나 또는 상기 약제들의 부작용을 감소시킬 수 있는 기타 약제학적으로 활성인 화합물을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명은 바람직한 ErbB 수용체 길항제로서 항EGFR (ErbB1/Her1)항체 및 항혈관형성제로서 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 수용체 중 임의의 것의 저해제 또는 길항제, 바람직하게는 RGD 포함 선형 또는 환형 펩티드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 바람직한 구현예로서, 항EGFR 또는 항Her2 항체, 예컨대 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425, EMD 72000), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 또는 Herceptin를 바람직하게는 RGD 함유 인테그린 저해제, 가장 바람직하게는 시클릭 펩티드 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 과 함께, 임의로는 화학요법 화합물과 함께 포함하는 특이적인 병용 요법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 치료적으로 활성인 약제는 또한, 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제 길항제, 하나 이상의 항혈관형성제, 및 임의로는 하나 이상의 세포독성/화학요법제를 단일한 포장 중에 또는 분리된 용기 중에 포함하는 패키지를 포함하는 약제학적 키트로 제공될 수 있다. 상기 병용을 하는 요법은 임의로는 방사선을 사용한 치료를 포함할 수 있다.
그러나, 본 발명은 추가로, 항수용체 타이로신 키나아제 활성, 바람직하게는 항 ErbB 수용체 활성 및 항혈관형성 작용을 가진 오직 하나의 (융합) 분자를, 임의로는 하나 이상의 세포독성/화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는 병용 요법에 관한 것이다. 하나의 예는, 항EGFR 항체, 예컨대 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 h425 또는 c225 로서, 그의 Fc 부분의 C 말단이 공지된 재조합 또는 화학적 방법으로 항호르몬제에 융합된 것이다. 추가적인 예는 이중특이적 항체로서, 한특이성은 핵의 호르몬 수용체에 대한 것이고, 다른 하나는 EGF 수용체에 대한 것이다.
원칙적으로, 투여는 방사선요법과 동반될 수 있으며, 여기서 방사선 치료는 약물 투여와 실질적으로 동시에 또는 이전에 또는 이후에 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 병용 요법의 상이한 약제의 투여는 또한 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 그의 세포 표면 상에 종양의 혈관의 발생과 관련된 수용체를 가진 종양은 본 발명의 병용 요법으로 성공적으로 치료될 수 있다.
종양이 이들의 발생 및 성장에 대안적인 경로를 유도한다는 것이 공지되어 있다. 한 경로가 차단된 경우, 이들은 종종 다른 수용체 및 신호전달 경로를 발현 및 사용함으로써 다른 경로로 바꿀 수 있는 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명의 약제학적 병용은 종양의 상기의 가능한 발생 전략을 차단하고 결과적으로 각종 이익을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 병용은, 종양 세포의 표면에 존재하는 이들과 관련된 호르몬 수용체의 활성화로 발생 및 성장하는 종양, 종양 유사체 및 신생물 이상 및 종양 전이의 치료 및 예방에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 병용 약제는, 적은 투여량, 즉 임상적인 상황에서 통상적으로 사용되는 것보다 더 낮은 투여량이 병용되어 투여된다. 개인에게 투여되는 본 발명에 따른 화합물, 조성물, 약제 및 요법에서의 투여량을 낮추는 것의 장점에는, 더 높은 투여량과 연관되는 역효과 발생의 감소가 포함된다. 예를 들어, 상기 및 하기에 기재된 약제의 투여량을 감소시킴으로써, 더 많은 투여량에서 관찰되는 것보다 구토 및 오심의 빈도 및 정도가 감소될 것이다. 역효과의 발생을 낮춤으로써, 암 환자의 생활의 질 개선이 실현된다. 역효과 발생을 낮추는 것의 또다른 장점에는 환자 순응성, 역효과 치료에 필요한 입원일수의 감소, 및 역효과와 관련된 통증 치료에 필요한 진통제 투여의 감소가 포함된다. 대안적으로는, 본 발명의 방법 및 병용법이 또한 더 높은 투여량에서 치료 효과를 최대화할 수 있다.
(과발현된) ErbB 수용체, 바람직하게는 ErbB1 (Her1, EGFR) 또는 ErbB2 (Her2) 수용체를 그의 세포 표면에 보유한 종양은 본 발명에 따른 병용법으로 성공적으로 치료될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 치료법 내에서의 병용법은 놀라운 상승 효과를 나타낸다. 약물의 병용물 투여에서, 임상 연구동안 현저한 역효과적인 약물 반응이 탐지되지 않으면서도 실제적인 종양 축소 및 붕괴가 관찰될 수 있다. 무엇보다도, 3 약물 병용 (수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단제 및 항혈관형성제 및 화학요법제) 은 월등한 약효를 나타낸다. 그러나, 화학요법 약물이 상승적으로 효과적인지의 여부는 약물 자체, 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 길항제 및 상기 약제로 치료될 종양 세포에 의존적이며, 일반적으로 각각의 경우마다 체크되어야 한다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
하기 특성을 갖는, 싸이토카인 이뮤노콘쥬게이트가 아닌 약제(들)과, 임의로는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 수용자를 함께 함유하는 약제학적 조성물:
(i) 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제 차단/저해 특이성, 및
(ii) 하나 이상의 혈관형성 차단/저해 특이성;
제 1 대안으로서, 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
(i) 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성을 가진 하나 이상의 약제, 및
(ii) 혈관형성 저해 특이성을 가진 하나 이상의 약제;
제 2 대안으로서, 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성 및 혈관형성 저해 특이성을 가진 약제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물;
하나 이상의 세포독성, 바람직하게는 화학요법제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 상응하는 조성물;
더 구체적으로는, 상기 약제 (i) 이 ErbB 수용체 차단/저해 특이성을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물;
상기 약제의 ErbB 수용체 특이성이 EGF 수용체 (ErbB1/Her1) 또는 ErbB2/Her2 수용체에 연관된 것을 특징으로 하는 상응하는 약제학적 조성물;
더 구체적으로는, 상기 약제가 ErbB1 (Her1) 또는 ErbB2 (Her2) 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물;
바람직한 구현예로서, 상기 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체가 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
- 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425)
- 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225)
- 상응하는 인간화된 키메라성 또는 탈면역화된 기능적으로 온전한 유도체가 포함되는 것을 특징으로 하는, 인간화된 모노클로날 항체 Her2;
상기 혈관형성 저해제가 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 저해제인 것을 특징으로 하는 상응하는 약제학적 조성물;
상기 인테그린 저해제가 RGD 함유 선형 또는 환형 펩티드, 바람직하게는 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 것을 특징으로 하는 상응하는 약제학적 조성물;
특별한 구현예로서, 상기 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체가, 탈면역화된 형태를 포함하는 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425) 또는 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 이고, 상기 인테그린 저해제가 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이며, 임의로는, 분리된 용기 또는 패키지에 임의로 하기 군의 화합물로부터 선택되는 화학요법제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물: 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신;
상기 인테그린 저해제가, 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체이며, 바람직하게는 상기 항체가 하기 항체를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항응하는 약제학적 조성물: 이들의 인간화된 것, 키메라성 및 탈면역화된 버전이 포함되는, LM609, P1F6, 17E6, 14D9.F8;
상기 약제 중 하나가, 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체의 에피토프에 결합하는 제 1 결합 부위 및 혈관형성 수용체, 바람직하게는 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 제 2 결합 부위를 포함하는 이중특이성 항체또는 헤테로항체 분자인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물;
상기 모노클로날 항체가 h425, c225 또는 Her2 및 모노클로날 항체 LM609, P1F6, 17E6 및 14D9.F8 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 특이적인 상응하는 약제학적 조성물;
상기 약제 중 하나가, 상기 차단 특이성 중 하나를 가진 항체 및 항체 단편 및 다른 특이성을 가진 항체 또는 항체 단편에 융합된 비면역성 분자로 구성된 비면역학적 분자로 구성된 이뮤노콘쥬게이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물;
항체 일부 또는 그의 단편이 ErbB 수용체, 바람직하게는 EGF 수용체 (Her1) 의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하며, 융합된 비면역학적 분자가 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 상응하는 약제학적 조성물;
ErbB 수용체의 에피토프에 결합하는 상기 항체 부분이 모노클로날 항체 h425, c225 또는 Her2 로부터 선택되며, 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 상기 비면역학적 부분이 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 것을 특징으로 하는, 그의 특이적인 약제학적 조성물;
하기를 포함하며, 임의로는 세포독성제를 포함하는 패키지를 추가로 포함하는 약제학적 키트:
(i) 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제 저해제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단제를 포함하는 패키지; 및
(ii) 하나 이상의 항혈관형성 저해제, 바람직하게는 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 수용체 저해제, 더욱 바람직하게는 RGD 포함 선형 또는 환형 펩티드, 특히 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 패키지;
상기 ErbB 수용체 차단제가 상기 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 가진 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체이며; 상기 항체가 바람직하게는 하기 군의 항체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상응하는 약제학적 키트: 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 또는 인간화된 모노클로날 항체 Her2;
상기 항혈관형성 저해제가 항체 또는 그의 활성 유도체, 바람직하게는 하기 항체의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트: LM609, P1H6, 17E6 및 14D9.F8.;
본 발명의 특별한 구현예로서, 하기를 포함하는 특이적인 약제학적 키트로서:
(i) 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225), 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체를 포함하는 패키지, 및
(ii) 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 패키지,
임의로는 하기 군의 임의의 화합물로부터 선택되는 화학요법제를 포함하는 약제학적 키트: 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신;
종양 및 종양 전이 치료용 의약의 제조를 위한, 상기, 하기 및 청구범위에서 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 키트의 용도;
하기 특이성을 가진 약제(들)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 종양 또는 종양 전이 치료를 위한 약제학적 치료 또는 방법으로서:
(i) 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성 및
(ii) 하나 이상의 항혈관형성 저해 특이성,
상기 약제(들)이 싸이토카인 이뮤노콘쥬게이트가 아니며, 임의로는 세포독성, 바람직하게는 화학요법제를 함께 사용하고, 바람직하게는 상기 약제 (i) 이 ErbB 수용체, 바람직하게는 ErbB1(Her1) 또는 ErbB2(Her2) 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체이며, 상기 약제 (ii) 는 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 수용체 저해제 또는 VEGF 수용체 차단제인 것을 특징으로 하는 방법; 및 마지막으로,
ErbB 수용체에 대한 상기 항체가 하기의 군으로부터 선택되며: 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 또는 인간화된 모노클로날 항체 Her2, 항혈관형성제가 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)이며, 임의로는 하기의 군으로부터 선택되는 세포독성 약물을 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 상응하는 방법: 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 키트를 사용하는 약제학적 치료는 방사선요법과 동시에 또는 순차적으로 동반될 수 있다.
원칙적으로, 본 발명에 따르면 약제학적 조성물의 4 가지 상이한 병용이 구분될 수 있다:
(i) 하나 이상의 항혈관형성 작용을 가진 약제와 병용되는, 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성을 갖는 약제 (2 약물 병용);
(ii) 하나 이상의 항혈관형성 작용을 가진 약제와 병용되고, 하나 이상의 화학요법제와 병용되는, 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성을 갖는 약제 (3 약물 병용);
(iii) 한 분자에 병용된 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성 뿐만 아니라 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제 (2 약물 활성을 가진 1 약물 병용);
(iv) 하나 이상의 화학요법제가 병용되는, 한 분자에 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성 뿐만 아니라 하나 이상의 항혈관형성 작용이 병용되는 약제 (3 약물 활성을 가진 2 약물 병용);
상기 약제들은 임의의 상기 경우에서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 내용에 따르면, 본 발명의 방법은 원칙적으로 하기 투여의 병용을 포함한다:
(i) 하나 이상의 항혈관형성 작용을 가진 약제와 병용되는, 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성을 갖는 약제 (2 약물 투여);
(ii) 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성을 갖는 하나 이상의 약제와 병용되는, 하나 이상의 항혈관형성 작용을 가진 약제 (2 약물 투여) 및 방사선 치료;
(iii) 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제와 병용되며, 하나 이상의 화학요법제가 병용되는, 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성을 갖는 약제 (3 약물 투여);
(iv) 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제 및 하나 이상의 화학요법제 와 병용되며, 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성을 갖는 약제 (3 약물 투여) 및 방사선 요법;
(v) 한 분자에 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성 뿐만 아니라 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제 ("2 약물 활성" 을 갖는 1 약물 투여);
(vi) 한 분자에 병요된 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성 뿐만 아니라 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제 ("2 약물 활성" 을 갖는 1 약물 투여) 및 방사선요법;
(vii) 하나 이상의 화학요법제와 병용되는, 한 분자에 병요된 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성 뿐만 아니라 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제 ("3 약물 활성" 을 갖는 2 약물 투여);
(viii) 하나 이상의 화학요법제가 병용되는, 한 분자에 병용된 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB 수용체 차단 작용/특이성 뿐만 아니라 하나 이상의 항혈관형성 작용을 갖는 약제 ("3 약물 활성" 을 갖는 2 약물 투여) 및 방사선요법.
본 발명의 방법 및 약제학적 병용은 각종 이익을 제공한다. 본 발명에 따른 병용은 종양, 종양형 및 신생물 이상의 치료 및 예방에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 병용제는 적은 투여량, 즉, 통상적인 임상 상황에서 사용되는 것보다 더 적은 투여량으로 병용투여된다. 포유류에게 투여되는 본 발명의 화합물, 조성물, 약제 및 요법의 투여량 저감의 장점에는, 더 많은 투여량과 연관된 역효과의 발생 감소가 포함된다. 예를 들어, 화학요법제, 예컨대 메토트렉세이트, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신 또는 시스플라틴의 투여량을 감소시킴으로써, 더 많은 투여량에서 관찰되는 것보다 구토 및 오심의 빈도 및 정도의 감소가 초래될 것이다. 유사한 장점이 본 발명의 인테그린 길항제와 병용된 화합물, 조성물, 약제 및 요법에 대해서도 예상된다. 역효과의 발생을 저감시킴으로써, 암 환자의 생활의 질 개선이 예상된다. 역효과 발생 감소의 추가적인 장점에는 환자의 순응성 개선, 역효과의 치료에 필요한 입원일수의 감소, 및 역효과와 연관된 통증의 치료에 필요한 진통제 투여의 감소가 포함된다.
대안적으로는, 본 발명의 방법 및 병용은 또한 더 많은 투여량으로 치료 효과를 최대화할 수 있다.
발명의 상세한 설명
특별히 표시하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어 및 어구는 하기에 제시된 의미 및 정의를 갖는다. 더욱이, 상기 정의 및 의미는 본 발명; 포함되는 바람직한 구현예에서 더욱 상세하게 기술된다.
"수용체" 또는 "수용체 분자" 는 리간드가 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 하나 이상의 도메인을 포함하는 가용성이거나 또는 막결합/회합 단백질 또는 당단백질이다. 아고니스트 또는 길항제일 수 있는 리간드와 결합함으로써, 수용체는 활성화되거나 또는 비활성화되며, 경로 신호전달을 개시하거나 또는 차단할 수 있다.
"리간드" 또는 "수용체 리간드" 는 수용체 분자에 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 용어 리간드에는 아고니스트, 길항제, 및 부분적으로 아고니스트/길항제 작용을 가진 화합물이 포함된다.
"아고니스트" 또는 "수용체 아고니스트" 는 수용체와 결합하여 수용체-아고니스트 복합체를 형성하고, 상기 수용체 및 수용체-아고니스트 복합체를 각각 활성화함으로써 경로 신호전달 및 추가적인 생물학적 공정을 개시하는 천연 또는 합성 화합물이다.
"길항제" 또는 "수용체 길항제" 는 아고니스트의 것과 반대되는 생물학적 효과를 가진 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 길항제는 수용체와 결합하며 수용체에 대한 아고니스트와 경쟁함으로써 수용체 아고니스트의 작용을 차단한다. 길항제는 아고니스트의 작용을 차단하는 그의 능력으로 정의된다. 수용체 길항제는또한 항체 또는 면역치료면에서 유효한 이들의 단편일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 길항제는 하기에 인용 및 논의되었다.
"ErbB 수용체" 는 ErbB 수용체 패밀리에 속하며, EGFR(ErbB1), ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 수용체 및 장래에 동정될 본 패밀리의 다른 원들을 포함하는 수용체 단백질 타이로신 키나아제이다. ErbB 수용체는 일반적으로 ErbB 리간드와 결합할 수 있는 세포외 도메인; 친유성 막 통과 도메인; 보존되는 세포간 타이로신 키나아제 도메인; 및 인산화될 수 있는 여러 개의 타이로신 잔기를 보유한 카르복실 말단 신호전달 도메인을 포함할 것이다. ErbB 수용체는 "천연 서열" ErbB 수용체이거나 또는 이들의 "아미노산 서열 변이체" 일 수 있다. 바람직하게는, ErbB 수용체는 천연 서열 인간 ErbB 수용체이다. ErbB1 은 EGFR 단백질 산물을 코딩하는 유전자를 의미한다. 가장 바람직한 것은 EGF 수용체 (Her1) 이다. 표현 "ErbB1" 및 "Her1" 는 본원에서 호환하여 사용되며, 인간 Her1 단백질을 의미한다. 표현 "ErbB2" 및 "Her2" 는 본원에서 호환하여 사용되며, 인간 Her2 단백질을 의미한다. 본 발명에 따르면 ErbB1 수용체 (EGFR) 가 바람직하다.
"ErbB 리간드" 는 ErbB 수용체에 결합 및/또는 활성화하는 폴리펩티드이다. EGFR 에 결합하는 ErbB 리간드에는 EGF, TGF-a, 암피레굴린 (amphiregulin), 베타셀루린 (betacellulin), HB-EGF 및 에피레굴린 (epiregulin) 이 포함된다.
용어 "타이로신 키나아제 길항제/저해제" 는 수용체 타이로신 키나아제를 포함하는, 타이로신 키나아제를 저해하거나 또는 차단할 수 있는 본 발명의 특별한 관심대상인 천연 또는 합성 약제를 의미한다. 따라서, 상기 용어에는 하기에 더욱 상세히 정의되는 "ErbB 수용체 길항제/저해제" 가 포함된다. 상기 길항제 항ErbB 수용체 항체 이외에, 바람직하게는 본 발명의 추가로 적합한 타이로신 키나아제 길항제는 예를 들어, 유방암 및 전립선암의 단일 약물 치료에서 약효를 나타내는 화합물이다. 적합한 인돌카르바졸 (indolocarbazole) 유형 타이로신 키나아제 저해제는 US 특허 5,516,771; 5,654,427; 5,461,146; 5,650,407 과 같은 문헌에서 발견되는 정보를 이용하여 수득할 수 있다. US 특허 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009 및 WO 96/11933 에는 피롤로카르바나졸 (pyrrolocarbazole) 유형 타이로신 키나아제 저해제 및 전립선암이 기재되어 있다. 바람직하게는, 상기 정의된 화학적 타이로신 키나아제 저해제의 투여량은 1 일 1 pg/체중 kg 내지 1 g/ 체중 kg 이다. 더욱 바람직하게는, 타이로신 키나아제 저해제의 투여량은 1 일 0.01 mg/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg 이다.
용어 "ErbB 수용체 길항제/저해제" 는 ErbB 수용체에 결합하여 차단 또는 저해하는 천연 또는 합성 분자를 의미하며, 따라서 "(수용체) 타이로신 키나아제 길항제/저해제" 패밀리의 원이다. 따라서, 수용체를 차단함으로써 길항제는 ErbB 리간드 (아고니스트) 의 결합 및 아고니스트/리간드 수용체 복합체의 활성화를 방지한다. ErbB 길항제는 Her1 (또는 EGFR/Her1) 또는 Her2 에 대한 것일 수 있다. 본 발명의 바람직한 길항제는 EGF 수용체에 대한 것 (EGFR, Her1) 이다. ErbB 수용체 길항제는 항체 또는 그의 면역치료면에서 유효한 단편 또는 비면역생물학적 분자, 예컨대 펩티드, 폴리펩티드 단백질일 수 있다. 그러나, 화학적 분자도 또한 항 EGFR 항체에 포함되며, 항 Her2 항체는 본 발명에 따른 바람직한 길항제가다.
본 발명의 바람직한 항체는 항 Her1 및 항 Her2 항체이며, 더욱 바람직하게는 항 Her1 항체이다. 바람직한 항 Her1 항체는 MAb 425, 바람직하게는 인간화된 MAb 425 (hMAb 425, US 5,558,864; EP 0531 472) 및 키메라성 MAb 225 (cMAb 225, US 4,943,533 및 EP 0359 282) 이다. 가장 바람직한 것은 모노클로날 항체 h425 으로, 단일 약물치료에서 역효과 및 부작용의 감소와 함께 높은 약효를 나타낸다. 가장 바람직한 항 Her2 항체는 Genentech/Roche 에서 시판하는 HERCEPTIN이다.
본 발명에 따라 효능이 있는 EGF 수용체 길항제는 또한 기타 천연 또는 합성 화학적 화합물일 수 있다. 상기 카테고리의 바람직한 분자의 일부 예에는 유기 화합물, 유기금속 화합물, 유기 및 유기금속 화합물의 염이 포함된다.
본 발명에 따라 효능이 있는 ErbB 수용체 길항제는 또한 소형 분자일 수 있다. 본 발명의 소형 분자는 분자량이 약 400 이하인 상기 정의된 생물학적 분자가 아니다. 바람직하게는, 이들은 단백질 또는 펩티드 구조를 갖지 않으며, 가장 바람직하게는 합성되어 제조되는 화학적 화합물이다. 바람직한 소형 분자의 일부 예에는 유기 화합물, 유기금속 화합물, 유기 및 유기금속 화합물의 염이 포함된다.
다수의 소형 분자가 EGF 수용체 및/또는 Her2 수용체 저해에 유용한 것으로 기재되었다. 그의 예는, 스티릴 치환 헤테로아릴 화합물 (US 5,656,655); 비스 모노 및/또는 2 환 아릴 헤테로 아릴, 카르보시클릭 및 복소환 화합물 (US 5,646,153); 삼환 피리미딘 화합물 (US 5,679,683); 수용체 타이로신 키나아제 저해 활성을 가진 퀴나졸린 유도체 (US 5,616,582); 헤테로아릴에텐디일 또는 헤테로아릴에텐디일아릴 화합물 (US 5,196,446); 수용체의 EGFR, PDGFR 및 FGFR 패밀리를 저해하는 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(2-디에틸-아미노에톡시)페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도(2,3)-5-피리미딘-7-온으로 명명된 화합물 (Panek, 등, 1997, J. Pharmacol. Exp. Therap. 283,1433) 이다.
"항혈관형성 약제" 는 혈관의 발생을 어느 정도 차단하거나 또는 방해하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 예를 들어, 항혈관형성 분자는 혈관형성 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 결합하고 차단하는 생물학적 분자일 수 있다. 본원에서 바람직한 항혈관형성 분자는 수용체, 바람직하게는 인테그린 수용체 또는 VEGF 수용체에 결합한다. 본 발명에 따른 상기 용어에는 또한 혈관형성 약제의 프로드러그가 포함된다. 항혈관형성 특성을 유도하는 상이한 구조 및 기원을 가진 수많은 분자가 있다. 본 발명에 적합한 차단제 또는 혈관형성 저해의 가장 적절한 클래스에는 예를 들어 하기가 포함된다:
(i) 항유사분열제, 예컨대 플루오로우라실 (flurouracil), 미토마이신 (mytomycin) C, 택솔 (taxol);
(ii) 에스트로겐 대사물, 예컨대 2-메톡시에스트라디올;
(iii) 기질 금속 단백 분해효소 (MMP) 저해제로서, 아연 금속단백 분해효소 (metalloproteases) 를 저해하는 것 (예를 들어, 베티마스타트 (betimastat), BB16, TIMPs, 미노싸이클린 (minocycline), GM6001, 또는 "Inhibition of Matrix Metalloproteases: Therapeutic Applications" (Golub, Annals of the New York Academy of Science, Vol. 878a; Greenwald, Zucker (Eds.), 1999) 에 기재된 것);
(iv) 항혈관형성 다중기능제 및 인자, 예컨대 IFNα(US 4,530,901; US 4,503,035; 5,231,176); 안지오스타틴 및 플라스미노겐 단편 (예를 들어, 크링글 (kringle) 1-4, 크링글 5, 크링글 1-3 (O'Reilly, M. S. 등, Cell (Cambridge, Mass.) 79(2): 315-328, 1994; Cao 등, J. Biol. Chem. 271: 29461-29467, 1996; Cao 등, J. Biol Chem 272: 22924 - 22928, 1997); 엔도스타틴 (O'Reilly, M. S. 등, Cell 88(2), 277, 1997 및 WO 97/15666), 트롬보스폰딘 (TSP-1; Frazier, 1991, Curr Opin Cell Biol 3(5): 792); 혈소판 인자 4 (PF4);
(v) 플라스미노겐 활성제/유로키나아제 저해제;
(vi) 유로키나아제 수용체 길항제;
(vii) 헤파리나아제;
(viii) 푸마길린 유사체, 예컨대 TNP-470;
(ix) 타이로신 키나아제 저해제, 예컨대 SUI 01 (다수의 상기 및 하기 언급된 ErbB 수용체 길항제 (EGFR/Her2 길항제) 가 또한 타이로신 키나아제 저해제이며, 종양 성장 저해를 초래하는 상기 항 EGF 수용체 차단 작용 뿐만 아니라 혈관 및 내피 세포의 발생 저해를 각각 초래하는 항혈관형성 작용을 나타낼 수 있다);
(x) 수라민 (suramin) 및 수라민 유사체;
(xi) 정(亭)혈관생성성 스테로이드 (angiostatic steroid);
(xii) VEGF 및 bFGF 길항제;
(xiii) VEGF 수용체 길항제, 예컨대 항 VEGF 수용체 항체 (DC-101);
(xiv) flk-1 및 flt-1 길항제;
(xv) 시클로옥시게나아제-II 저해제, 예컨대 COX-II;
(xvi) 인테그린 길항제 및 인테그린 수용체 길항제, 예컨대 αv길항제 및 αv수용체 길항제, 예를 들어, 항 αv수용체 항체 및 RGD 펩티드. 인테그린 (수용체) 길항제가 본 발명에 따라 바람직하다.
용어 "인테그린 길항제/저해제" 또는 "인테그린 수용체 길항제/저해제" 는 인테그린 수용체를 차단 및 저해하는 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 일부의 경우, 상기 용어에는 상기 인테그린 수용체의 리간드에 대한 길항제 (예컨대, αvβ3에 대해: 비트로넥틴, 피브린, 피브리노겐, von Willebrand's 인자, 트롬보스폰딘, 라미닌; αvβ5에 대해: 비트로넥틴; αvβ1에 대해: 피브로넥틴 및 비트로넥틴; αvβ6에 대해: 피브로넥틴) 가 포함된다. 인테그린 수용체에 대한 길항제가 본 발명에 바람직하다. 인테그린 (수용체) 길항제는 천연 또는 합성 펩티드, 비펩티드, 펩티드모사체 (peptidomimetica), 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 그의 기능성 단편, 또는 이뮤노콘쥬게이트 (융합 단백질) 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 인테그린 저해제는 αv인테그린 (예를 들어, αvβ3, αvβ5, αvβ6및 서브클래스) 의 수용체에 대한 것이다. 바람직한 인테그린 저해제는 αv길항제가며, 특히 αvβ3길항제가다. 본 발명에 바람직한 αv길항제는 RGD 펩티드, 펩티드모사체 (peptidomimetic) (비펩티드) 길항제 및 항인테그린 수용체 항체, 예컨대 αv수용체를 차단하는 항체이다. 예시적인, 비면역성 αvβ3길항제는 US 5,753,230 및 US 5,766,591 의 교시에 기재되어 있다. 바람직한 길항제는 선형 및 환형 RGD 함유 펩티드이다. 환형 펩티드는 원래 더욱 안정하며, 상승된 혈청 반감기를 보유한다. 그러나, 본 발명의 가장 바람직한 인테그린 길항제는, 인테그린 수용체 αvβ3, αvβ1, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3의 차단에 약효가 있는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, Cilengitide, Merck KgaA, 독일; EP 0770 622) 이다. αvβ3/ αvβ5/ αvβ6인테그린 수용체에 대한 적합한 펩티드성 및 펩티드모사체 (비펩티드) 길항제는 과학 및 특허 문헌 모두에 기재되어 있다. 예를 들어, 참고 문헌은 Hoekstra 및 Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854 140; EP 0854 145; US 5,780,426; 및 US 6,048,861 이다. 본 발명에 사용하기에도 적합한, 벤즈아제핀을 기재할 뿐 아니라, 관련된 벤조디아제핀 및 벤조시클로헵탄 αvβ3인테그린 수용체 길항제에 관한 특허 문헌에는, WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, 및 WO 99/15508 이 포함된다. 골격 형태 고리 제약 조건을 나타내는 기타 인테그린 수용체 길항제는 WO 98/08840; WO99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; US 5,919,792; US 5,925,655; US 5,981,546; 및 US 6,017,926 에 기재되어 있다. US 6,048,861 및 WO 00/72801 에는, 강력한 αvβ3인테그린 수용체 길항제인 일련의 노나논산 유도체가 기재되어 있다. 기타 화학적 소형 분자 인테그린 길항제 (대부분 비트로넥틴 길항제) 는 WO 00/38665 에 기재되어 있다. 다른 αvβ3수용체 길항제는 혈관형성 저해에서 효과를 나타낸다. 예를 들어, 합성 수용체 길항제, 예컨대 (S)-10,11-디히드로-3-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-10-아세트산 (SB-265123 으로 공지됨) 이 각종 포유동물 모델계에서 시험되었다 (Keenan 등, 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22), 3171; Ward 등, 1999, Drug Metab. Dispos. 27(11), 1232). 길항제로서 사용하기에 적합한 인테그린 길항제의 동정을 위한 검정은 예를 들어, Smith 등, 1990, J. Biol. Chem. 265, 12267 및 참고된 특허 문헌에 기재되어 있다. 항인테그린 수용체 항체도 또한 잘 공지되어 있다. 적합한 항인테그린 (예를 들어, αvβ3, αvβ5및 αvβ6) 모노클로날 항체가 F(ab)2, Fab 및 개질된 Fv 또는 단일 사슬 항체를 포함하는 그의 항원 결합 단편을 포함하도록 변형될 수 있다. 인테그린 수용체 αvβ3에 대해 적합하며 바람직하게 사용되는 모노클로날 항체 중 하나는 LM609 로서 동정되었다 (Brooks 등, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). 강력한 특이적인 항αvβ5항체, P1F6 는 WO 97/45447 에 기재되어 있으며, 이는 또한 본 발명에 바람직하다. 더욱 적합한 αvβ6선택성 항체는 인테그린 수용체의 αv사슬에 대해 선택적인 MAb 17.E6 (EP 0719 859, DSM ACC2160, Merck KGaA) 및 Mab 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, 독일) 이다. 또다른 적합한 항인테그린 항체는 시판되는 Vitraxin이다.
본원에서의 용어 "항체" 또는 "면역글로불린" 은 가장 방대한 의미로 사용되며, 특이적으로는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 개 이상의 온전한 항체로 형성되는 다중특이성 항체 (예를 들어, 이중특이성 항체) 및 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다. 본 용어는 일반적으로 서로 연결된 상이한 결합 특이성의 2 개 이상의 항체 또는 그의 단편으로 구성되는 헤테로항체를 포함한다. 이들의 불변 구역의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "항체 (면역글로불린) 클래스" 로 정해질 수 있다. 온전한 항체의 5 개의 주요한 클래스에는: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 이 있으며, 이들 중 몇몇은 "서브클래스" (동종형) 으로, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2 로 구분된다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명명된다. 본 발명에 따라 바람직한 항체의 주요 클래스는 IgG, 더 구체적으로는 IgG1 및 IgG2 이다. 항체는 일반적으로 분자량이 약 150,000 인, 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 구성된 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유결합성 이황화결합으로 중쇄에 연결되며, 이황화결합의 수는 상이한 면역글로불린 동종형의 중쇄마다 다르다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 간격이 있는 사슬간 이황화결합을 갖는다. 각각의 중쇄는 여러 개의 불변 도메인들에 이어 한 말단 가변 도메인 (VH) 을 갖는다. 가변 구역에는 항원 결합 부위를 포함하며, 항체의 특이성에 원인이 되는 과가변 구역 또는 "CDR" 구역, 및 항체의 친화성/결합성에 대해 중요한"FR" 구역이 포함된다. 과가변 구역은 일반적으로 "상보성 결정 구역" 또는 "CDR" 로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에 잔기 24 - 34 (L1), 50 - 56 (L2) 및 89 - 97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에 31 - 35 (H1), 50 - 65 (H2) 및 95 - 102 (H3); 및/또는 "과가변 루프" 로부터의 이들 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에 잔기 26 - 32 (L1), 50 - 52 (L2) 및 91 - 96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에 26 - 32 (H1), 53 - 55 (H2) 및 96 - 101 (H3); Chothia 및 Lesk J. Mol. Biol. 196: 901 - 917 (1987)) 을 포함한다. "FR" 잔기 골격부 구역은 본원에 정의된 과가변 구역 잔기 외의 가변적인 도메인 잔기이다. 각각의 경쇄는 한쪽 끝 (VL) 에 가변 도메인을 다른 한쪽 끝에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제 1 불변 도메인과 정렬되며, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특별한 아미노산 잔기가 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이에서 경계면을 형성하는 것으로 여겨진다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 "경쇄" 는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 근거로, 카파 (κ) 및 람다 (λ) 로 명명되는 2 개의 명확히 다른 유형중 하나로 정해질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 는 실질적으로 동종인 항체의 모집단에서 수득되는 항체, 즉 모집단을 구성하는 개별적인 항체들이 소수로 존재할 수있는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고 실질적으로 상동인, 모집단으로부터 수득되는 항체를 의미한다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 더욱이, 상이한 결정자 (에피토프) 에 대한 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제조와는 달리, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대한 것이다. 이들의 특이성에 덧붙여, 모노클로날 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있어 유리하다. 이들의 특이성에 대하여 모노클로날 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 것이 장점이다. 모노클로날 항체의 제조 방법에는 Kohler 및 Milstein 에 의해 기재된 하이브리도마 방법 (1975, Nature 256, 495), "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon 등, Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) 에 기재된 방법이 포함되거나, 또는 공지된 재조합 DNA 방법 (참고, 예를 들어, US 4,816,567) 으로 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 Clackson 등, Nature, 352:624-628 (1991) and Marks 등, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991) 에 기재된 기술을 사용하는 파지 항체 라이브러리부터 단리될 수 있다.
용어 "키메라성 항체" 는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종 유래의 항체에 해당하는 서열과 동일하거나 상동성이거나 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하면서, 사슬(들)의 나머지 부분이 또다른 종 유래이거나 또는 또다른 항체클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 및, 원하는 생물학적 작용을 나타내는 상기 항체의 단편을 의미한다 (예를 들어: US 4,816,567; Morrison 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 키메라성 및 인간화된 항체의 제조 방법도 또한 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 키메라성 항체의 제조 방법은 Boss (Celltech) 및 Cabilly (Genentech) 에 허여된 특허 (US 4,816,397; US 4,816,567) 에 기재된 것들이 포함된다.
"인간화된 항체" 는 비인간 면역글로불린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 비인간 (예를 들어, 설치류) 키메라성 항체의 형태이다. 대부분에 대해서, 인간화된 항체는 수용자의 과변이 부위 (CDRs) 가, 요망되는 특이성, 친화성 및 수용성을 가진 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 동물의 과변이 부위로부터의 잔기 (제공자 항체) 로 대체된 인간 면역글루불린 (수용자 항체) 이다. 일부의 경우, 인간 면역글로불린의 하부구조 구역 (framework region; FR) 잔기가 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 인간화된 항체는 수용자 항체 또는 제공자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 상기 변경은 추가적으로 항체 성능을 정비하기 위해 행해진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 실질적으로 전부, 과변이 루프 전부 또는 거의 전부가 비인간 면역글로불린의 것에 상응하며, FR 전부 또는 거의 전부가 인간 면역글로불린 서열인 가변 도메인을 하나 이상, 전형적으로는 2 개 포함한다. 인간화된 항체는 또한 임의로는 면역글로불린 불변 구역 (Fc) 의 일부 이상, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 인간화된 항체의 제조 방법은, 예를 들어, Winter (US 5,225,539) 및 Boss (Celltech, US 4,816,397) 에 의해 기재되어 있다.
"항체 단편" 은 바람직하게는 항원 결합 또는 이들의 가변 구역을 포함하는, 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 Fc 단편, 디아바디 (diabodies), 선형 항체, 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편(들) 로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다. "온전한" 항체는 항원 결합가변 구역 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3 을 포함하는 것이다. 바람직하게는, 온전한 항체는 하나 이상의 효과제 기능을 갖는다. 항체의 파파인 (Papain) 절단은 각각 단일 항원-결합 부위 및 CL 및 CH1 구역을 포함하며, "Fab" 단편으로 명명되는 2 개의 동일한 항원 결합 단편 및, 그의 즉시 결정화되는 성능이 명칭에 반영된 잔기 "Fc" 단편을 형성한다. 항체의 "Fc" 구역은, 원래 CH2, CH3, 및 IgG1 또는 IgG2 항체 주요 클래스의 경첩 구역 (hinge region) 을 포함한다. 경첩 구역은 CH1 구역과 CH2-CH3 구역이 조합된 약 15 개의 아미노산 잔기의 군이다. 펩신 (Pepsin) 의 처리로 2 개의 항원-결합 부위를 가지며, 여전히 항원을 가교할 수 있는 "F(ab')2" 단편을 수득한다. "Fv" 는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 상기 구역은 한 중쇄 및 한 경쇄 가변 도메인의 이량체로 팽팽한 비공유 회합으로 구성된다. 상기의 배치에서 각각의 가변 도메인의 3 개의 과변이 구역 (CDRs) 이 VH - VL 이량체의 표면 상에 항원 결합 부위를 정의하도록 상호작용한다. 전체적으로, 6 개의 과변이 구역은 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일한 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3 개의 과변이 부위를 포함하는 Fv 절반) 조차도, 완전한 결합 부위보다 더 낮은 결합성으로긴 하지만, 항원을 인식 및 결합하는 능력을 가진다.Fab단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 을 포함한다. "Fab'" 단편은 항체 경첩 구역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇몇의 잔기가 첨가되어 Fab 단편과 상이하다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이의 경첩 시스테인을 가진 Fab' 단편의 쌍으로서 제조된다. 항체 단편의 기타 화학적 커플링도 공지되어 있다 (참고, 예를 들어, Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4,342,566). "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 V 를 포함하며, 항체 도메인 V 는 단일 폴리펩티드 사슬 중에 존재한다. 바람직하게는, Fv 폴리펩티드는 추가로, scFv 가 항원 결합에 요망되는 구조를 형성할 수 있도록 하는 VL 및 VH 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 포함한다. 단일 사슬 FV 항체가 공지되어 있는데, 예를 들어, 문헌 [Plueckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore 편저, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)), WO 93/16185; US 5,571,894; US 5,587,458; Huston 등 (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879) 또는 Skerra and Plueckthun (1988, Science 240, 1038)] 에 공지되어 있다.
"이중특이 항체" 는 2 개의 상이한 특이적 항원 결합 부위를 가진 단일한 2 가 항체 (또는 면역치료면에서 유효한 그의 단편) 이다. 예를 들어, 제 1 항원 결합 부위는 혈관형성 수용체 (예를 들어, 인테그린 또는 VEGF 수용체) 에 대한 것인 반면, 제 2 항원 결합 부위는 ErbB 수용체 (예를 들어, EGFR 또는 Her2) 에 대한 것이다. 이중특이 항체는 화학적 기술 (참고, 예를 들어, Kranz 등 (1981)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807), "폴리도마 (polydoma)" 기술 (참고, US 4,474,893) 또는 재조합 DNA 기술로 제조가능하며, 이들은 모두 자체로 공지되어 있다. 추가적인 방법은 WO 91/00360, WO 92/05793 및 WO 96/04305 에 기재되어 있다. 이중특이 항체는 또한 단일 사슬 항체로부터 제조될 수 있다 (참고, 예를 들어, Huston 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038). 이들은 단일 폴리펩티드 사슬로서 제조되는 항체 가변 구역의 유사체이다. 이중특이 결합제를 제조하기 위해, 단일 사슬 항체들을 당 분야에 공지된 화학적 또는 유전공학적 방법으로 함께 커플링시킬 수 있다. 또한, 류신 지퍼 서열을 사용하여 본 발명에 따른 이중특이 항체를 제조하는 것이 가능하다. 사용되는 서열은 전사 인자 Fos 및 Jun 의 류신 지퍼 구역으로부터 유도된다 (Landschulz 등, 1988, Science 240, 1759; 리뷰에 대해서는, 참고, Maniatis 및 Abel, 1989, Nature 341, 24). 류신 지퍼는 전형적으로 매 7 번째 잔기마다 류신이 있는 약 20 - 40 잔기 길이의 특별한 아미노산 서열이다. 상기 지퍼 서열은 이량체 형성의 소수성 측면 상에 배열된 류신 잔기와 양친매성 α헬릭스를 형성한다. Fos 및 Jun 단백질의 류신 지퍼에 해당하는 펩티드는 헤테로이량체를 선호하여 형성한다 (O'Shea 등, 1989, Science 245, 646). 지퍼포함 이중특이 항체 및 그의 제조 방법은 또한 WO 92/10209 및 WO 93/11162 에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 이중특이 항체는 단일 특이성을 가진 항체에 대해 상기 논의된 αvβ3VEGF 수용체에 대한 항체일 수 있다.
"헤테로항체" 는 서로 연결되어 있으며, 이들 각각이 상이한 결합 특이성을 가진 2 개 이상의 항체 또는 항체 결합 단편이다. 헤테로항체는 2 개 이상의 항체 또는 항체 단편을 함께 콘쥬게이션시켜 제조할 수 있다. 바람직한 헤테로항체는 가교된 Fab/Fab' 단편으로 구성된다. 각종 커플링제 또는 가교제가 항체를 콘쥬게이션시키기위해 사용될 수 있다. 그 예로서는 단백질 A, 카르보이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트 (SATA) 및 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (참고, 예를 들어, Karpovsky 등 (1984) J. EXP. Med. 160, 1686; Liu 등 (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648) 이 있다. 기타의 방법에는 Paulus 에 의한 문헌, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan 등 (1985) Science 30m: 81: 또는 Glennie 등, (1987) J. Immunol. 139, 2367] 에 기재된 것이 포함된다. 또다른 방법은 3 개의 Fab' 단편을 커플링하기 위해 o-페닐렌디말레이미드 (o-PDM) 를 이용한다 (WO 91/03493). 다중특이성 항체는 본 발명의 문맥에서 또한 적합하며, 예를 들어, WO 94/13804 및 WO 98/50431 의 교시에 따라 제조될 수 있다.
용어 "융합 단백질" 은 임의로는 링커 분자에 의해 함께 융합되는, 상이한 특이성을 가진 하나 이상의 단백질 또는 펩티드 또는 이들의 단편으로 구성된 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 특별한 구현예로서, 상기 용어에는 하나 이상의 단백질 또는 펩티드가 각각 면역글로불린 또는 항체, 또는 이들의 부분인 융합 구축물 ("이뮤노콘쥬게이트") 이 포함된다.
용어 "이뮤노콘쥬게이트" 는 비면역성 유효 분자에 공유 결합으로 융합되는각각의 항체 또는 면역글로불린, 또는 이들의 면역학적으로 유효한 단편을 의미한다. 바람직하게는, 상기 융합 파트너는 펩티드 또는 단백질로서, 글루코실화될 수 있다. 상기 비항체 분자는 항체의 불변 중쇄의 C 말단 또는 가변 경쇄 및/또는 중쇄의 N-말단에 연결될 수 있다. 융합 파트너는 링커 분자를 통해 연결될 수 있고, 3 - 15 아미노산 잔기를 포함하는 포함하는 펩티드이다.의 링커 분자를 통해 연결될 수 있다. 본 발명에 따른 이뮤노콘쥬게이트는, 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB (ErbB1/ErbB2) 수용체 에 대한 면역글로불린 또는 그의 면역치료면에서 유효한 단편, 및 인테그린 길항제 펩티드, 또는 혈관형성 수용체, 바람직하게는 인테그린 또는 VEGF 수용체 및 TNFα또는 필수적으로 TNFα 및 IFNγ로 구성되는 융합 단백질 또는 또다른 적합한 싸이토카인으로 구성되며, 그의 N 말단이 상기 면역 글로불린의 C 말단에, 바람직하게는 그의 Fc 부분에 연결된 것이다. 상기 용어에는 이중- 또는 다중 특이성 면역글로불린 (항체) 또는 그의 단편을 포함하는 상응하는 융합 구축물이 포함된다.
용어 "기능적으로 온전한 유도체" 는 본 발명의 이해에 따르면, 원래 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 이뮤노콘쥬게이트 등과 비교할 때 원칙적으로 동일한 생물학적 및/또는 치료적 기능을 갖는 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 이뮤노콘쥬게이트 등의 단편 또는 이들의 일부, 변형체, 변이체, 유사체 또는 탈면역화된 형태 (면역 반응의 원인이 되는 에피토프가 제거된 변형체) 를 의미한다. 그러나, 상기 용어에는 또한 감소되거나 또는 상승된 약효를 가지는 상기 유도체가 포함된다.
용어 "싸이토카인" 은 세포간 매개자로서 다른 세포 상에서 작용하는 한 세포의 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 상기 싸이토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 싸이토카인에 속하는 것으로는 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬, 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프롤락틴; 태반 락토겐; 마우스 성선자극 호르몬 관련 펩티드; 인히빈 (inhibin); 액티빈 (activin); 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 인테그린; 혈소판 조혈인자 (thrombopoietin) (TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGFβ; 혈소판 성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGFs), 예컨대 TGFα 및 TGFβ; 적혈구 조혈 호르몬 (EPO); 인터페론, 예컨대 IFNα, IFNβ 및 IFNγ; 집락 자극 인자, 예컨대 M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; 및 TNFα 또는 TNFβ이다. 본 발명에 따른 바람직한 싸이토카인은 인터페론 및 TNFa 이다.
본원에 사용된 용어 "세포독성제" 는 세포의 기능을 저해하거나 또는 방지하고/하거나 세포의 붕괴를 야기하는 물질을 의미한다. 상기 용어에는 방사성 동위원소, 화학요법제 및 독소, 예컨대 박테리아, 균류, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소 또는 그의 단편을 포함한다. 상기 용어에는 또한 싸이토카인 패밀리의 원, 바람직하게는 IFNγ및 세포독성 활성을 가진 항신생물제(antineoplastic agent) 가 포함될 수 있다.
용어 "화학요법제" 또는 "항신생물제" 는 본 발명의 이해에 따르면 상기 설명된 "세포독성제" 의 클래스의 원으로서 간주되며, 즉 종양 세포 상에서 신생물 세포의 발생, 성숙 또는 확산을 방지하는 항신생물 효과, 예를 들어 세포정지 또는 세포 독성 효과를, 생물학적 응답 변화와 같은 메카니즘을 경유하는 간접적인 것이 아닌, 화학적 약제를 포함한다. 본 발명에 적합한 화학요법제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학적 화합물이나, 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드 등이 완전히 제외되는 것이 아니다. TNFα및 상기 인용된 항혈관형성제와, 임의로는 기타 약제, 예컨대 EGF 수용체 길항제와의 병용 요법에 의한 종양/신생물의 치료를 위한 본 발명에 포함될 수 있는, 시판 용도, 임상 평가 및 전임상 개발에서 이용가능한 다수의 항신생물제가 있다. 화학요법제가 임의로는 상기 언급된 약물 병용물과 함께 투여될 수 있다는 것이 지적되어야 한다. 화학요법제의 예에는 알킬화제, 예를 들어, 질소 겨자, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 가진 기타 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사제, 예를 들어, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 길항제; 유사분열 저해제, 예를 들어, 빈카 (vinca) 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 세포독성 항생제 및 캠토테신 (camptothecin) 유도체가 포함된다. 바람직한 화학요법제 또는 화학요법에는 아미포스틴 (amifostine) (에티올), 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신 (dactinomycin), 메클로레타민 (mechlorethamine) (질소 겨자), 스트렙토조신 (streptozocin), 시클로포스파미드, 카르너스틴 (carrnustine) (BCNU), 로머스틴(lomustine) (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신 (adriamycin)), 독소루비신 리포 (doxorubicin lipo; 독실 (doxil)), 겜시타빈 (gemcitabine; 겜자르 (gemzar)), 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노루비신 리포 (daunorubicin lipo; (다우녹솜 (daunoxome)), 프로카르바진 (procarbazine), 미토마이신 (mitomycin), 시타라빈 (cytarabine), 에토포시드 (etoposide), 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 블레오마이신, 파클리탁셀 (paclitaxel; 택솔(taxol)), 도세탁셀 (docetaxel; 탁소테레 (taxotere)), 알데스류킨 (aldesleukin), 아스파라기나아제 (asparaginase), 부술판 (busulfan), 카르보플라틴 (carboplatin), 클라드리빈 (cladribine), 캄토테신 (camptothecin), CPT-11, 10-히드록시-7-에틸-캄토테신 (SN38), 다카르바진 (dacarbazine), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 히드록시우레아 (hydroxyurea), 이포스파미드 (ifosfamide), 이다루비신 (idarubicin), 메스나 (mesna), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸 (irinotecan), 미톡산트론 (mitoxantrone), 토포테칸 (topotecan), 류프롤리드 (leuprolide), 메게스트롤 (megestrol), 멜파란 (melphalan), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 플리카마이신 (plicamycin), 미토탄 (mitotane), 페가스파르가아제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 피포브로만 (pipobroman), 플리카마이신 (plicamycin), 스트렙토조신 (streptozocin), 타목시펜 (tamoxifen), 테니포시드 (teniposide), 테스토락톤 (testolactone), 티오구아닌 (thioguanine), 티오테파 (thiotepa), 우라실 겨자, 비노렐빈 (vinorelbine), 클로람부실 (chlorambucil) 및 그의 병용물이 포함된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화학요법제는 시스플라틴, 겜시타빈, 독소루비신, 파클리탁셀 (택솔) 및 블레오마이신이다.
용어"암" 및 "종양" 은 비제어적인 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는, 포유류에서의 생리학적 상태를 의미하거나 또는 설명한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 유방, 심장, 폐, 소장, 대장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 정소, 자궁경부 및 간의 종양과 같은 종양이 치료될 수 있다. 더 구체적으로는, 종양은 선종, 맥관육종, 성상세포종, 상피 암종, 배아종, 교모세포종, 신경교종, 과오종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간모세포종, 백혈병, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종 및 기형종으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상세하게는, 종양은 말단 흑자형 흑색종, 각화증, 선암종, 선양낭성암종, 선종, 선육종, 췌장편평상피선암, 성상세포종, 바르톨린선암, 기저세포암, 기관지선암, 모세혈관, 유암종, 암, 암육종, 해면체, 담관암종, 연골 육종, 맥락총 유두종/암, 투명 세포 암, 낭선종, 내엽배동종양, 자궁내막증식증, 자궁내막 육종, 자궁내막양암종, 뇌실막, 상피양, Ewing's 육종, 섬유층판, 국소 결절성 과증식, 가스트린종, 생식 세포 종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포성 암종, 인슐린증, 상피내 신생물, 상피간 편평세포 신생물, 침윤성 편평세포 암종, 대세포 암종, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 뇌막, 중피, 전이성 암종, 점액표피양 암종, 신경모세포종, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 귀리세포암종, 핍지교 (oligodendroglial), 골육종, 췌장 폴리펩티드, 유두 장액성 선암종, 송과 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세포종, 신장 세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 소세포암종, 연부 조직 암종, 소마스타틴 분비 종양, 편평세포 암종, 편평세포 암, 아중피, 표층 확장형 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀모양 암종, 내분비종양 (vipoma), 고등분화암종 (well differentiated carcinoma) 및 Wilm's 종양으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 "약제학적 조성물" 은 이에 한정되지 않으나, 예를 들어, 항암제의 독성 효과를 감소시키는 약제, 예를 들어, 골흡수 저해제, 심혈관 보호제를 포함하는, 본 발명의 병용 요법 ("부속 요법") 과 연관된 부작용을 감소시키거나 또는 피하는 약제를 포함할 수 있다. 상기 부속 요법제는 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 연관된 구토 및 오심의 발생을 예방하거나 또는 감소시키거나, 또는 골수기능저하성 항암제의 투여와 연관된 감염의 발생을 감소시킨다. 부속요법제는 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 면역치료제는 부가적으로 BCG 와 같은 아쥬반트 및 면역계 자극제와 함께 투여될 수 있다. 더욱이, 조성물에는 세포 독성 효과성 방사선 표지 동위원소를 포함하는 면역치료제 또는 화학요법제, 또는 기타 세포 독성제, 예컨대 세포독성 펩티드 (예를 들어, 싸이토카인) 또는 세포독성 약물 등이 포함될 수 있다.
종양 또는 종양 전이 치료를 위한, 용어 "약제학적 키트" 는 일반적으로 종양 및 종양 전이 치료법에서 약제를 사용하기 위한 일반적인 지시 및 패키지를 의미한다. 본 발명의 키트 중의 약제는 전형적으로는 상기 기재된 바와 같은 치료용 조성물로서 제형화되며, 따라서 키트 내 분배에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 상기 형태에는 본 발명의 길항제 및/또는 융합 단백질을 제공하는 액체, 분말, 정제, 현탁액 등의 제형이 포함된다. 약제는 본 발명의 방법에 따라 따로 투여하기에 적합한 분리된 용기에, 또는 대안적으로는 패키지 내의 단일 용기에 조성물 중에 병용되어 제공될 수 있다. 패키지는 상기 기재된 치료 방법에 따른 약제의 하나 이상의 투여량에 충분한 양을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 또한 패키지에 포함된 물질의 "사용 설명서" 가 포함될 수 있다.
용어 "약제학적 치료" 는 수용체 타이로신 키나아제 차단제, 바람직하게는 ErbB 길항제, 무엇보다도 항 ErbB1(EGFR, Her1)/항 ErbB2 (Her2) 항체를 사용하여 혈관형성 저해 (항혈관형성) 요법 및 항종양 면역요법을 병용하는 것을 근거로 하는 종양 및 종양 전이 중의 종양 세포의 치료를 위한 본 발명의 치료 방법을 의미한다. 한 가지 유형 이상의 혈관형성 저해제가 바람직하게는 한 가지 유형 이상의 항 ErbB 수용체 저해제와 병용될 수 있다. 병용은 동시에, 순차적으로, 또는 치료 사이의 기간 도중에 실시될 수 있다. 임의의 특이적인 치료제가 치료 기간 동안 1 회 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 각각의 개별적인 요법에서의 종양 세포 증식 저해 효과의 상승적인 강화를 초래하여, 개별적인 성분을 단독으로 투여할 때 발견되는 것보다 더욱 효과적인 치료를 제공한다. 따라서, 한 국면에서, 본 발명의 방법은, 단독으로 동일한 양으로 투여되는 경우에는 유효한 혈관형성 저해, 또는 항 종양 세포 활성을 초래하지 못하는 항혈관형성제 및 항 ErbB 수용체 (Her1/Her2) 제의 소정량을 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본발명의 방법은 단계 차원에서 본 발명을 실행하기 위한 각종 변형을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제는 동시에, 순차적으로, 또는 따로 투여될 수 있다. 더욱이, 수용체 타이로신 키나아제 차단제 및 항혈관형성제는 투여 사이에 약 3 주의 기간 내에, 즉 처음 활성 약제를 투여한 직후부터 처음 약제를 투여한 후 약 3 주까지의 기간 내에 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 수술 과정 후에 실행될 수 있다. 대안적으로는, 수술 과정은 처음 활성 약제 및 2 번째 활성 약제의 투여 사이의 기간 동안 수행될 수 있다. 본 발명의 방법의 예시는 외과적 종양 제거와 본 발명의 방법의 병용이다. 본 발명의 방법에 따른 치료는 전형적으로는 1 회 이상의 투여 주기 내에 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 것이다. 예를 들어, 동시 투여를 수행하는 경우, 두가지 약제를 모두 함유하는 치료 조성물은 단일 주기에서 약 2 일 내지 약 3 주의 기간에 걸쳐 투여된다. 이후, 담당 의사의 판단에 따라 치료 주기는 필요에 따라 반복될 수 있다. 유사하게, 연속적인 적용이 수행되는 경우, 각각 개별적인 치료에 대한 투여 시간이 조정되어 전형적으로는 동일한 기간에 해당된다. 주기 사이의 간격은 약 0 내지 2 개월로 다양할 수 있다. 본 발명의 모노클로날 항체, 폴리펩티드 또는 유기 모사체/화학요법제는 주사 또는 시간에 따른 단계적 주입에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 치료될 조직은, 전형적으로는 전신 투여에 의해 신체 내에 도달될 수 있으므로 치료 조성물의 정맥내 투여에 의해 대부분의 치료가 이루어지지만, 목적하는 조직이 타겟 분자를 포함하도록 하는 기타 조직 및 전달 수단이 고려된다. 따라서, 본 발명의 모노클로날 항체, 폴리펩티드 또는 유기 시약이 안내, 정맥내,복강내, 근육내, 피하, 공동내, 경피, 동소 (orthotopic) 주사 및 수액주입에 의해 투여될 수 있으며, 연동 수단에 의해 전달될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 인테그린 길항제를 함유하는 치료 조성물은 단위 투여량의 주사로 편리하게 정맥내 투여된다. 본 발명의 치료 조성물은 상기 기재된 바와 같은 관련 약제와 함께 생리학적 관용성 담체를, 그곳에 용해되거나 분산된 활성 성분으로서 관련된 약제와 함께 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는" 및 그의 문법적인 활용 형태는, 이들 조성물, 담체, 희석체 및 약제가 호환되어 사용되며, 물질이 바람직하지 않은 생리학적인 효과, 예컨대 구토, 현기증, 위산 역류 등의 발생없이 포유류에 투여될 수 있음을 의미한다. 그 안에 활성 성분이 용해되거나 또는 분산되어 함유되는 약제학적 조성물의 제조법은 당 분야에 공지되어 있으며, 제형을 근거로 한정될 필요는 없다. 전형적으로는, 상기 조성물은 액상 용액 또는 현탁액으로서 주사가능하도록 제조되나, 사용 전에는 액체 중에서, 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 또한, 제제는 에멀션화될 수 있다. 활성 성분에는 약제학적으로 허용되며, 활성 성분과 상용성인 부형제를 본원에 기재된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합이다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 효과를 증대시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 그 성분의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 만델산과 형성되는 산부가염 (폴리펩티드의 유리된 아미노기와 형성됨) 이 포함될 수 있다. 유리된 카르복실기와 형성된 염도 또한 무기 염기, 예컨대, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 페릭 수산화물, 및 유기성 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다. 시클릭 폴리펩티드 αv 길항제의 제조에 사용되는 경우, HCl 염이 특히 바람직하다. 생리학적 관용성 담체는 당 분야에 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 성분 및 물 외에 아무 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적인 pH 값의 인산나트륨, 생리적 식염수 또는 이들 모두를 함유하는 완충액, 예컨대 인산화 완충 식염수를 포함하는 멸균 수용액이다. 또한, 수성 담체는 한 가지 이상의 완충염 뿐만 아니라, 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염화물, 덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물에 더하고, 물을 배제한 액상을 함유할 수 있다. 상기 추가적인 액상의 예는 글리세린, 식물성 오일, 예컨대 면실유, 및 물-오일 에멀션이다.
전형적으로는, 예를 들어, 항 ErbB 수용체 항체 또는 항체 단편 또는 항체 콘쥬게이트 또는 항혈관형성 수용체 항체, 단편 및 콘쥬게이트의 형태인 면역치료제의 치료적 유효량은, 생리학적 관용성 조성물 중에 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.01 마이크로그램 (㎍) 내지 약 100 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 5 ㎍/ml, 일반적으로 약 5 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 다른 방식으로 서술하면, 투여량은 1 내지 수 일 동안 매일 1 투여량 이상의 투여에서 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 로 다양할 수 있다. 면역치료제가 모노클로날 항체의 단편 또는 콘쥬게이트의 형태인 경우, 그 양은 전체 항체의 질량에 대한 단편/콘쥬게이트의 질량을 근거로 쉽게 조정될 수 있다. 바람직한 혈장 몰 농도는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 의 항체 길항제가다. 비면역치료성 펩티드 또는 단백질 폴리펩티드 (예를 들어, IFN-알파) 또는 기타 유사한 크기의 소형 분자인 본 발명에 따른 약제의 치료적 유효량은, 전형적으로는, 생리학적 관용성 조성물 중에 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.1 마이크로그램 (㎍) 내지 약 200 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 150 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분할 정도의 폴리펩티드의 양이다. 몰 당 약 500 그램의 질량을 가진 폴리펩티드를 기준으로, 혈장의 바람직한 몰농도는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 폴리펩티드 길항제가다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화학적 길항제 또는 (화학적) 화학요법제 (면역치료제나 비면역치료성 펩티드/단백질은 아님) 인 활성제의 전형적인 투여량은 1 일 체중 kg 당 10 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 20 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 mg 이다.
용어 "치료적으로 유효한" 또는 "치료적인 유효량" 은 포유류에서의 질병 또는 이상을 치료하기에 유효한 약물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량으로는 암세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암세포의 말초 기관으로의 침윤을 저해 (즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지) 하고; 종양 전이를 저해 (즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지) 하고; 종양 성장을 어느 정도 저해하고; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 징후를 어느 정도 경감시킬 수 있다. 존재하는 암세포의 성장을 어느 정도 방지하고/방지하거나 죽는 정도까지 세포 성장 정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위해서, 약효는, 예를 들어, 질병 진행 시간 (TTP) 의 평가 및/또는 응답율 (RR) 의 결정으로 측정된다.
하기는 단기간의 임상 시험 보고이다:
45 세의 환자는 원래부터 상대 상악골 (superior maxilla) 의 진행성 편평세포 암을 앓았다.
EMD 72000: 모노클로날 인간 항체 425 (h425), Merck KgaA, 독일
EMD 121974: 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), Cilengitide, Merck KgaA, 독일;
화학요법제: 각종 (겜시타빈, 시스플라틴 등)
특별히 배려한 사용 치료 개시시 병력 및 임상 소견/상태: 1997 년 7 월 독일 Virchow Klinikum 에 있던 첫번째 환자. 상대 상악골에서의 의심되는 대형 종양의 생검을 수행했다. 조직학적으로는 T4 N0 M0 로 분류되는 편평세포 암인 것으로 밝혀졌다. 1997 년 8 월 5 일, 상대 상악골의 부분 절제 및 국부 림프절의 절제를 수행했다. 조직학적으로는 깨끗한 연 (margin) 이 수득되지 않는 것으로밝혀져, 동일한 입원 기간 동안 추가적인 절제를 수행했다. 바람직하지 않은 조직학적 분류때문에, 환자는 1997 년 9 월부터 10 월까지 50.4 Gray 까지의 수술후 방사선요법을 받았다.
1998 년 7 월에, 입원이 필요한 질환의 진행이 감지되었다. 이때 조직학적으로는 선편평세포암종을 나타냈다. 방사선요법사의 상담 후, 1998 년 8 월에 시작하는 또다른 방사선 치료가 권유되었다. 환자는 방사선 증감제로서 겜시타빈 (100 mg) 으로 동시에 치료받았다. 6 주 치료는 완전한 임상적 완화를 유도했다. 병용된 방사선 화학요법에 따라 환자는 1000 mg 겜시타빈 (16 투여의 5 주기) 으로 치료받았다.
1999 년 3 월 다시 암이 재발되어, 추가적인 방사선요법 및 종양의 고식적 절제를 수행했다. 1999 년 8 월 다시 종양이 진행되어 시스플라틴 (75 mg/m2) 및 도세탁셀 (75 mg/m2) 를 사용한 치료를 시작했다. 치료를 3 회 실시한 후, 종양 성장에 대해 효과가 없어 요법을 중단했다.
대형 종양 덩어리의 전체적인 출혈로 적혈구 농축액의 간헐적인 수혈을 필요로했다.
항혈관형성제/화학요법제의 특별히 배려한 사용 치료 과정: 1999 년 11 월에 종양의 재발이 진단되어 EMD 121974 (600 mg/m2) 및 겜시타빈 (Gemzar) (1000 mg/m2) 을 사용한 치료 하에 있었다. 2000 년 1 월 중반부터 환자는 다시 그의 오른쪽 귀로 들을 수 있게 되었고, 1999 년 12 월보다 그의 입을 30% 더 벌릴 수 있게 되었다. 종양의 표면은 과립화 및 상처 치유의 조짐을 보였다. 출혈은 정지되었고, 더이상 수혈은 필요가 없었다.
1999 년 11 월 17 일부터 2000 년 3 월 30 일까지 환자를 EMD 121974 및 Gemzar 로 치료했다. 종양의 진행이 검출되어, 2000 년 4 월 6 일부터 2000 년 4 월 28 일까지 EMD 121974, Gemzar 및 5-FU, 시스플라틴 및 레스쿠불린 (rescuvolin) 을 사용하는 화학치료를 환자에게 제공했다. 화학치료는 혈액독성 (haematotoxicity) 때문에 중단하고, Cilengitide 치료만 단독으로 지속했다. 2000 년 4 월부터 6 월까지 환자를 600 mg/m2의 EMD 121974 만으로 1 주 2 회 치료하여 질환을 안정시켰다.
환자 상태는 수주 후 악화되었으며, 환자를 증가된 투여량인 1200 mg/m2EMD 121974 로 매주 2 회 치료했다.
h425 + Cilengitide + 화학요법제를 사용한 치료: 2000 년 11 월 덱사메타손/디메틴덴말레에이트 (Fenistil) 및 라니티딘 (Zantic) 으로 미리 투약한 후 EMD 72000 를 200 mg (1 시간 30 분에 걸친 주입) 의 투여량으로 먼저 제공했다. 1 주 후, 환자에게 추가적으로 겜시타빈 (1000 mg/m2) 을 제공했다. 주간 치료 일정은 하기와 같았다: 월요일: 1200 mg/m2Cilengitide (1 시간 주입), 화요일 200 mg EMD 72000 (1 시간 30 분 주입) 에 이어 1000 mg/m2겜시타빈 (1 시간 주입), 금요일 1200 mg/m2Cilengitide (1 시간 주입). 상기 치료 하에서, 종양 덩어리의 분화구형 붕괴가 관찰되었다. 종양 덩어리는 여러 번에 외과적으로 제거했다. 병용 요법의 효과는, 담당 의사에 의하면 예외적으로 인상적인 것으로 간주되었다. EMD 121974 및 EMO 72000 와 관련된, 약물 부작용에 대한 치료가 관찰되지 않았다. 지금까지도 환자의 상태는 개선되어 남아있다.

Claims (42)

  1. 하기 특성을 갖는, 싸이토카인 이뮤노콘쥬게이트 (immunoconjugate) 가 아닌 약제(들)과, 임의로는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 수용자를 함께 함유하는 약제학적 조성물:
    (i) 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성, 및
    (ii) 하나 이상의 혈관형성 저해 특이성.
  2. 제 1 항에 있어서, 세포 독성제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    (i) 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성을 가진 하나 이상의 약제, 및
    (ii) 혈관형성 저해 특이성을 가진 하나 이상의 약제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성 및 혈관형성 저해 특이성을 가진 약제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 약제 (i) 이 ErbB 수용체 차단 특이성을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 약제의 ErbB 수용체 특이성이 EGF 수용체 (ErbB1/Her1) 또는 ErbB2/Her2 수용체와 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 약제가, ErbB1(Her1) 또는 Erb2(Her2) 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체가 하기 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    - 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425)
    - 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225)
    - 인간화된 모노클로날 항체 Her2.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관형성 저해제가 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 저해제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 인테그린 저해제가 RGD 포함 선형 또는 환형 펩티드인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 펩티드가 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체가 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425) 또는 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 이며, 상기 인테그린 저해제가 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기 군의 임의의 화합물로부터 선택되는 화학요법제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물: 시스플라틴 (cisplatin), 독소루비신 (doxorubicin), 겜시타빈 (gemcitabine), 도세탁셀 (docetaxel), 파클리탁셀 (paclitaxel), 블레오마이신 (bleomycin).
  14. 제 9 항에 있어서, 상기 인테그린 저해제가 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 항체가 LM609 또는 P1F6 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 4 항에 있어서, 상기 약제가 수용체 타이로신 키나아제의 에피토프에 결합하는 제 1 결합 부위 및 혈관형성 수용체의 에피토프에 결합하는 제 2 결합 부위를 포함하는 이중특이 항체 또는 헤테로항체 분자인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 이중특이 항체 또는 헤테로항체 분자가 ErbB 수용체의 에피토프에 결합하는 제 1 결합 부위 및 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 제 2 결합 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, ErbB 수용체의 에피토프에 결합하는 상기 결합 부위가 모노클로날 항체 h425, c225 또는 Her2 로부터 선택되며, 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 상기 결합 부위가 모노클로날 항체 LM609 또는 P1F6 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 4 항에 있어서, 상기 약제가 상기 특이성 중 하나를 가진 항체 또는 항체 단편, 및 기타 특이성을 가진 항체 또는 항체 단편에 융합된 비면역학적 분자로 구성된 이뮤노콘쥬게이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 항체 일부 또는 그의 단편이 ErbB 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하며, 융합된 비면역성 분자가 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, ErbB 수용체의 에피토프에 결합하는 상기 항체 부분이 모노클로날 항체 h425, c225 또는 Her2 로부터 선택되며, 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 상기 비면역성 부분이 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 하기를 포함하는 약제학적 키트:
    (i) 하나 이상의 ErbB 수용체 차단제를 포함하는 패키지, 및
    (ii) 하나 이상의 혈관형성 저해제를 포함하는 패키지.
  23. 제 22 항에 있어서, 세포 독성제를 포함하는 패키지를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  24. 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트:
    (i) 하나 이상의 ErbB 수용체 차단제 및 하나 이상의 혈관형성 저해제를 포함하는 패키지, 및
    (ii) 세포독성제를 포함하는 패키지.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ErbB 수용체 차단제가 상기 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 가진 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체가 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트: 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 또는 인간화된 모노클로날 항체 Her2.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관형성 저해제가 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 저해제인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 인테그린 저해제가 RGD 포함 선형 또는 환형 펩티드인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 펩티드가 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  30. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관형성 저해제가 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 항체가 LM609 또는 P1F6 인 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
  32. 제 22 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트:
    (i) 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225), 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체를 포함하는 패키지, 및
    (ii) 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 패키지.
  33. 제 32 항에 있어서, 하기 군의 임의의 화합물로부터 선택되는 화학요법제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트: 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신.
  34. 종양 또는 종양 전이 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 키트의 용도.
  35. 환자에서의 종양 또는 종양 전이 치료 방법으로, 상기 환자에게 하기 특성을 갖는, 싸이토카인 이뮤노콘쥬게이트가 아닌 약제(들)을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법:
    (i) 하나 이상의 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성, 및
    (ii) 하나 이상의 혈관형성 저해 특이성.
  36. 제 35 항에 있어서, 환자에게 추가적으로 세포독성제를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 약제(들)이 ErbB 수용체 패밀리에 관련된 수용체 타이로신 키나아제 차단 특이성을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 약제의 ErbB 수용체 특이성이 EGF 수용체 (ErbB1/Her1) 또는 ErbB2/Her2 수용체와 관련된 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 약제가 ErbB1(Her1) 또는 Erb2(Her2) 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 가진 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 유도체가 하기 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법: 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425), 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225) 또는 인간화된 모노클로날 항체 Her2.
  41. 제 35 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관형성 저해제가 αvβ3, αvβ5또는 αvβ6인테그린 저해제 또는 VEGF 수용체 차단제인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 환자에게 하기를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법: (i) 인간화된 모노클로날 항체 425 (h425) 또는 키메라성 모노클로날 항체 225 (c225), (ii) 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 및 임의로는 (iii) 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신.
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