CN1486191A - 使用受体酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于肿瘤和肿瘤转移治疗的组合疗法，此疗法包括施用受体酪氨酸激酶拮抗剂/抑制剂，尤其是ErbB受体拮抗剂，更优选地EGF受体(Her1)拮抗剂和抗血管生成药剂——优选整合蛋白拮抗剂，以及任选地如下药剂或治疗形式，即：当与所述的拮抗剂/抑制剂的组合一起使用时有加成作用或协同作用的药剂或治疗形式——如化疗剂和/或放射治疗。本疗法可协同地潜在增加各单个疗法对肿瘤细胞增殖的抑制效果，得到比单组份单独使用时更好的治疗效果。

Description

使用受体酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的组合疗法
本发明的技术领域：
本发明涉及用于肿瘤和肿瘤转移治疗的组合疗法，此疗法包括施用受体酪氨酸激酶拮抗剂/抑制剂，尤其是ErbB受体拮抗剂，更优选的EGF受体(Her1)拮抗剂和抗血管生成药剂-优选整合蛋白拮抗剂，以及任选地施用如下药剂或治疗形式，即，当与所述的拮抗剂/抑制剂的组合一起使用时有加成作用或协同作用的药剂或治疗形式-如化疗剂和/或放射治疗。本疗法可协同地潜在增加各单个疗法对肿瘤细胞增殖的抑制效果，得到比单组份单独使用时更好的治疗效果。
本发明的背景：
表皮生长因子受体(EGF受体或EGFR)亦称作c-erbB1/Her1，它和neu致癌基因的产物(亦称作c-erbB2/Her2)均属于EFG受体超家族的成员。EFG受体超家族则属于受体酪氨酸激酶这一大家族。它们在细胞表面与特异性的生长因子或者天然配基如EGF或TGFα相互作用，从而激活受体酪氨酸激酶。通常这将激活一连串下游信号蛋白，导致基因表达改变和生长速度加快。
虽然到目前为止，尚未明确地鉴定出Her2的特异性配基，但是(已经知道)C-erbB2(Her2)是分子量为185.000的跨膜酪氨酸激酶，它和EGF受体(Her1)有相当高的同源性。
EGF受体是分子量为170.000的跨膜糖蛋白，且在许多类型的上皮细胞上都有发现。它至少可被3种配基-EGF、TGF-α(转化生长因子α)和双调蛋白(amphiregulin)激活。表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF-α)都已被证明可和EGF受体结合并导致细胞增殖和肿瘤生长。这些生长因子不和Her2结合(Ulrich和Schlesinger，1990，Cell61，203)。与借助自身二聚化性质诱导受体二聚化的几个生长因子家族(如PDGF)不同，单体生长因子如EGF具有2个受体结合位点，因此，它可以交联两个邻近的EGF受体(Lemmon等，1997，EMBO J.16，281)。
受体二聚化对激活生长因子受体的内在催化活性以及生长因子受体的自磷酸化是必需的。应当指出的是受体蛋白酪氨酸激酶(PTKs)既能进行同二聚化，也能进行异二聚化。
临床研究表明，在某些类型的肿瘤中，尤其在乳腺，卵巢，膀胱，结肠，肾，脑和颈部癌症以及肺鳞状细胞癌中，EGF受体和c-erbB2都有过量表达(Mendelsohn，1989，Cancer Cells7，359；Mendelsohn，1990，Cancer Biology 1，339)。这些观察结果由此刺激了那些旨在将人EGF受体或c-erbB2的功能抑制作为新型癌症治疗手段的临床前研究。(实例参见Baselga等，1996，J.Clin.Oncol.14，737；Fan和Mendelsohn，1998，Curr.Opin.Oncol.10，67)。例如，据报道，抗EGF受体的抗体和抗Her2抗体在人癌症治疗中显示有良好的效果。因此人源化单克隆抗体4D5(hMAb 4D5，HERCEPTIN)已经成为上市产品。
已经证明抗EGF受体的抗体在阻断EGF和TGF-α与受体结合的时候，显示出对肿瘤细胞增殖的抑制。考虑到这些发现，已经研制出很多小鼠和大鼠单克隆抗EGF受体抗体，并在体内和体外检测了它们对肿瘤细胞生长进行抑制的能力(Modjtahedi和Dean，1994，J.Oncology 4，277)。人源化单克隆抗体425(hMAb 425)(US 5,558,864；EP 0531 472)和嵌合型单克隆抗体225(cMAb 225)(Naramura等，1993，Cancer Immunol.Immunother.37，343-349，WO 96/40210)都是针对EGF受体的，而且在临床试验中均显示有效。已经证明C225抗体可在体外抑制由EGF介导的肿瘤细胞生长，以及在裸鼠体内抑制人肿瘤的形成。而且，最重要的是，该抗体在异种移植小鼠模型中还显示出可与某些化疗剂(即阿霉素(doxorubicin，adriamycin)，紫杉醇和顺氯氨铂)协同作用根除人肿瘤。Ye等(1999，Oncogene 18，731)报道人卵巢癌细胞可以通过联合应用cMAb 225和hMAb 4D5成功地治疗。
血管生成也称作新血管发生，它是涉及到新血管向组织内生长的组织血管化过程。这个过程由内皮细胞和平滑肌细胞的浸润介导。
这个过程据信可以按照下面3个路径中的任何一个进行：(1)从已经存在的血管中分生出血管；(2)由前体细胞开始血管的从头发育(血管发生)；或(3)已经存在的小血管扩增直径(Blood等，1990，Bioch.Biophys.Acta1032，89)。已知血管内皮细胞至少含有5种RGD依赖性整合蛋白，其中包括玻连蛋白受体(αvβ3或αvβ5)、胶原蛋白I型和IV型受体、层粘连蛋白受体、纤连蛋白/层粘连蛋白/胶原蛋白受体和纤连蛋白受体(Davis等，1993，J.cell.Biochem.51，206)。已知平滑肌细胞含有至少6种RGD依赖性整合蛋白，其中包括有αvβ3，αvβ5。
在体外用对不同的整合蛋白α或β亚基有免疫特异性的单克隆抗体进行的细胞粘连抑制已经表明在各种细胞类型，包括微血管上皮细胞中，玻连蛋白受体αvβ3参与了细胞粘附(Davis等，1993，J.Cell.Biol.51，206)。
整合蛋白是一类细胞受体，已知这种细胞受体和细胞外基质蛋白结合，并介导细胞-细胞外基质和细胞-细胞间的相互作用，一般这种相互作用被称为细胞粘附事件。整合蛋白受体构成一个蛋白质家族，其共同结构特征是由α亚基和β亚基构成的非共价异二聚体糖蛋白复合物。玻连蛋白受体因其最初被发现的特征是它优先和玻连蛋白结合而得名。现已知玻连蛋白受体代表3种不同的整合蛋白，分别命名为αvβ1，αvβ3和αvβ5。αvβ1与纤连蛋白以及玻连蛋白结合。αvβ3与种类众多的配基结合，其中包括纤维蛋白，纤维蛋白原，层粘连蛋白，血小板反应蛋白，玻连蛋白和冯·维勒布兰德因子。αvβ5和玻连蛋白结合。很明显，有些不同的整合蛋白有不同的生物学功能，但是有些不同的整合蛋白和亚基却有共同的生物学特异性和功能。对于很多整合蛋白，配基中的一个重要的识别位点是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽序列。RGD在上述所有玻连蛋白受体整合蛋白的配基中都存在。此RGD识别位点可以用含有RGD序列的线性和环形(多)肽模拟。已知这些RGD肽分别是整合蛋白功能的抑制剂或拮抗剂。然而，很重要的是应当注意到随RGD肽的序列和结构的不同，抑制的特异性可发生改变而靶向特异的整合蛋白。已描述过许多有不同整合蛋白特异性的RGD多肽，比如，Cheresh，等，1989，Cell 58，945，Aumailley等，1991，FEBS Letts.291，50，以及数目众多的专利申请和专利(如美国专利4,517,686、4,578,079、4,589,881、4,614,517、4,661,111、4,792,525；EP 0770 622)。
新血管发生或血管生成在恶性疾病的发展中有关键作用，并已在血管生成抑制剂研发上引起了极大的兴趣。(实例可参见Holmgren等，1995，Nature Medicine 1，149；Folkman，1995，Nature Medicine 1，27；O′Reilly等，1994，Cell 79，315)。已知用αvβ3整合蛋白拮抗剂抑制血管生成可以用于通过减少对实性肿瘤的血液供给而抑制实体肿瘤生长的方法中(实例可参见US 5,753,230以及US 5,766,591，其中描述了可与αvβ3受体结合并抑制血管生成的αvβ3拮抗剂-如αvβ3的合成多肽，单克隆抗体和模拟物-的使用)。在WO 97/45447中公开了用玻连蛋白受体αvβ5的拮抗剂抑制αvβ3介导的组织血管生成的方法和组合物。血管生成的特征是内皮细胞的浸润，迁移和增殖，这些过程依赖于细胞与细胞外基质成分之间的相互作用。从这一点上讲，整合蛋白细胞-基质受体介导了细胞扩散和迁移。整合蛋白αvβ3的内皮粘附受体因为给抗血管生成治疗策略提供了脉管***特异性的靶子而成为重要角色(Brooks等，1994，Science 264，569；Friedlander et.al.，1995，Science 270)。已经通过几个体内模型证明了在血管生成中需要血管整合蛋白αvβ3，所述模型中移植的人肿瘤的新血管发生完全被全身施用上面所述的整合蛋白αvβ3和αvβ5的肽拮抗剂或作为备选方案的抗αvβ3抗体LM609(Brooks等，1994，Cell 79，1157；ATCC HB 9537)所抑制。此抗体可阻断αvβ3整合蛋白受体被其天然配基激活，从而促使增生的生血管血管细胞发生细胞凋亡并由此破坏新生成血管的成熟(这是肿瘤增殖中的必要事件)。
然而，据最近的报道，黑素瘤细胞即使在没有内皮细胞的情况下也能形成网状结构的血管(1999，Science 285，14)，这暗示肿瘤可能能绕过一些只有在有内皮组织存在的情况下才有效的抗血管生成药物。
很多分子，包括VEGF，Ang1和bFGF，都能刺激内皮细胞的增殖、迁移和组装，它们是极其重要的存活因子。VEGF(血管内皮生长因子)经鉴定是一种选择性的生血管生长因子，它可以刺激内皮细胞的有丝***。特别是，VEGF被认为是原发性肿瘤和眼睛局部缺血疾病中血管生成的一个主要的介质。VEGF是同二聚体(分子量：46,000)，它是一种内皮细胞特异性生血管因子(Ferrara等，1992，Endocrin.Rev.，13，18)和血管渗透因子(Senger等，1986，Cancer Res.，465629)，它与有酪氨酸激酶活性的高亲和性膜结合受体结合(Jakeman等，1992，J.Clin.Invest.，89，244)。人肿瘤的活体组织检查显示，恶性细胞中的VEGF mRNA和邻近的内皮细胞中的VEGF受体mRNA表达增强。VEGF的表达似乎在邻近坏死血管区域的肿瘤部位最高。(综述参见Thomas等，1996，J.Biol.Chem271(2)，603；Folkman，1995，Nature Medicine 1，27)。WO 97/45447中曾提示，尤其是由VEGF、EGF和TGF-α诱导的新血管生成中涉及αvβ5整合蛋白，并公开了αvβ5拮抗剂可抑制VEGF促进的血管生成。
有效的抗肿瘤疗法也可通过单克隆抗体靶向VEGF受体来抑制血管生成(Witte等，1998，Cancer Metastasis Rev.17(2)，155)。已知单抗DC-101可用于抑制肿瘤细胞的血管生成。
综上所述，很明显，EGF、VEGF以及整合蛋白αvβ3和αvβ5及其受体均基本上参与了肿瘤增殖和肿瘤血管生成，而针对EGF受体和/或VEGF受体和/或整合蛋白受体或任何其他蛋白酪氨酸激酶受体的有效抑制剂，尤其单克隆抗体原则上是肿瘤治疗的适宜的候选药物。可特异性识别相关受体上的抗原表位的单克隆抗体特别有意义。
但是，这些在体外和动物模型中成功的抗体用在患者身上进行单药物治疗时并未显示令人满意的疗效。当在临床试验中使用其他非抗体的抗血管生成药剂或EGF受体拮抗剂时也得到类似的结果。似乎一些特定位点被封闭后肿瘤能采用其他细胞表面分子对所述的起初封闭进行弥补。这样，在许多抗血管生成治疗或抗增生治疗中，肿瘤实际不会产生萎缩。基于这些原因，为了克服这个问题，提出了通过联合使用单克隆抗体与细胞毒性剂或者化疗剂或放射治疗的组合疗法。事实上，临床试验显示这些组合疗法比相应的单一用药更有效。所以，例如，已有抗体-细胞因子融合蛋白疗法的记载，该方法能促进免疫反应介导的对已建立肿瘤如癌症转移的抑制。例如，已将细胞因子白细胞介素2(IL-2)和特异性单克隆抗体KS1/4和ch14.18融合分别地形成ch14.18-IL-2和KS1/4-IL-2融合蛋白(US5,650,150)，所述这两个抗体分别针对肿瘤相关抗原上皮细胞粘附分子(Ep-CAM，KSA，KS1/4抗原)或二唾液酸神经节苷脂GD。
另一个临床方法基于单克隆抗体c225和Herceptin的联合应用(Ye等，1999，上述引文)。另外，在EP 0667 165(A1)和US 6,217,866中公开了抗EGF受体抗体和抗肿瘤药如顺氯氨铂或阿霉素的联合应用；在Genentech的US 5,770,195中描述了类似的联合应用，特别是Herceptin与顺氯氨铂以及其他细胞毒性剂的联合应用。在肿瘤转移中观察到抗血管生成整合蛋白αv拮抗剂和上述抗体-细胞因子融合蛋白之间有协同效应(Lode等，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.96，1591，WO 00/47228)。最近WO 00/38665要求保护整合蛋白拮抗剂和抗肿瘤药物联合应用的方法。最近发现将吉西他滨(gemcitabine)和抑制血管生成的特异性单克隆抗体DC-101联合应用对鼠胰腺癌的抗肿瘤效果比吉西他滨单独应用时的抗肿瘤效果强。DE 19842415公布了特定环RGD肽作为整合蛋白抑制剂和特定抗血管生成药剂的联合应用。还有其他建议将EGF受体阻断剂(包括抗体)或整合蛋白拮抗剂分别与放射或放射治疗联合应用的方法(见WO 99/60023，WO00/0038715)。
但是，虽然有很多正在研究的或处于临床试验的组合疗法，但是这些疗法并不十分成功。因此，需要开发具有提高的疗效和减低的副作用的其它组合疗法。
发明概述
本发明首次描述了一种建立在此新的肿瘤治疗概念上的新药物治疗方法，即，给个体施用治疗有效剂量的可阻断或抑制受体酪氨酸激酶-优选ErbB受体，更优选EGF受体-的药剂以及抗血管生成药剂。本发明的组合物还可含有或不合有其他有治疗活性的化合物，这些化合物优选选自细胞毒性剂、化疗剂和其他能增强所述药剂疗效或降低所述药剂副作用的药理学活性化合物。
因此，本发明涉及药物组合物，其包含优选的ErbB受体拮抗剂-抗EGFR(ErbB1/Her1)抗体和抗血管生成药剂-αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白受体中任一种的抑制剂或拮抗剂，优选含RGD序列的线性肽或环型肽。作为一种优选实施方案，本发明尤其涉及到一种特殊的联合疗法，此疗法包括抗EGFR或抗Her2抗体-如人源化单克隆抗体425(h425，EMD72000)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或Herceptin，并包括优选地含RGD的整合蛋白抑制剂，最优选地环肽：环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，此疗法还可任选地包括化疗化合物。
本发明所述的治疗活性剂也可以以包含如下包装的药物试剂盒的形式提供，此包装中包含独立包装的或在单独容器内的一个或多个受体酪氨酸激酶拮抗剂、一个或多个抗血管生成药剂及任选地一个或多个细胞毒性剂/化疗剂。此联合疗法还可任选包括放射治疗。
但是，本发明还涉及这样的联合疗法，其包括施用仅一种既有抗受体酪氨酸激酶活性，优选抗ErbB受体活性又有抗血管生成活性的(融合)分子，及任选还施用一个或多个细胞毒性剂/化疗剂。举一个例子，如上面和下面描述的抗EGFR抗体如h425或c225，它可在Fc部分的C末端通过已知的重组方法或化学方法融合一个抗激素药剂。再举一个双特异性抗体的例子，此抗体中一个特异性针对核激素受体而另一个针对EGF受体。
大抵上，此药物施用可与放射治疗伴随进行，其中放射治疗可与药物施用基本上同时，或在之前，或在之后进行。本发明联合疗法中的各种药剂的施用也可以基本上同时进行或相继进行。细胞表面上有参与肿瘤血管形成的受体的肿瘤可用本发明联合疗法成功地治疗。
已知肿瘤的发育和生长有多条可替换的路线。如果一条路线被阻断，则它们常能通过表达和使用其他受体和信号途径而转换到另一条路线上。因此，由于本发明的药物组合可以阻断几种这样的可能的肿瘤发育策略，因而具有多种优点。本发明的组合可用于治疗和预防通过激活肿瘤细胞表面的相关激素受体而发育和生长的肿瘤、肿瘤样和瘤形成性疾病以及肿瘤转移。本发明的不同组合药剂优选以低剂量联合应用，即，低于常规的临床条件下使用的剂量。在对个体应用本发明的化合物、组合物、药剂和治疗的时候，降低剂量的优点包括降低了高剂量所带来的负反应的发生率。比如，通过降低如上和下所述的药剂的剂量，和高剂量条件下观察到的效果相比，恶心和呕吐的频率和严重程度都得到降低。预期降低负反应发生率将能改善癌症患者的生活质量。降低负反应发生率的优点还包括改善患者的依顺性，降低因负反应产生的需要住院治疗的次数，减少在医治负反应带来的疼痛时所需止痛剂的使用。另外，本发明的方法和组合还能使高剂量的治疗效果最大化。
细胞表面有(过量表达的)ErbB受体，优选有ErbB1(Her1，EGFR)或ErbB2(Her2)受体的肿瘤能用本发明的组合进行成功的治疗。本发明药物治疗中的联合显示出令人惊异的协同效应。临床研究显示使用此药物联合可使肿瘤出现真实的萎缩和解体，同时没有可检测的明显的药物副作用。尤其是，三种药物联合(受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断剂加抗血管生成药剂加化疗剂)显示了卓越的疗效。但是，化疗剂是否具有协同效应，这取决于药物本身、受体酪氨酸激酶-优选ErbB受体拮抗剂以及用所述药剂治疗的肿瘤细胞，而且通常这必须逐例进行检查。
具体的，本发明涉及：
·药物组合物，其包含一种或多种药剂及任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中，所述一种或多种药剂具有
(i)至少一种受体酪氨酸激酶阻断/抑制特异性和
(ii)至少一种血管生成阻断/抑制特异性，
且所述一种或多种药剂不是细胞因子免疫缀合物；
·作为第一备选方案，药物组合物，其包含
(i)至少一种具有受体酪氨酸激酶阻断特异性的药剂，和
(ii)至少一种具有血管生成抑制特异性的药剂；
·作为第二备选方案，药物组合物，其包含既具有受体酪氨酸激酶阻断特异性又具有血管生成抑制特异性的药剂；
·相应的组合物，其还包含至少一种细胞毒性剂，优选化疗剂；
·更具体地，药物组合物，其中所述药剂(i)具有ErbB受体阻断/抑制特异性；
·相应的药物组合物，其中所述药剂的ErbB受体特异性涉及到EGF受体(ErbB1/Her1)或ErbB2/Her2受体；
·更具体地，药物组合物，其中所述药剂是抗体或其功能完整的衍生物，包含与ErbB1(Her1)或Erb2(Her2)受体的表位结合的结合位点；
·作为优选实施方案，药物组合物，其中所述抗体或其功能完整的衍生物选自：
-人源化单克隆抗体425(h425)
-嵌合型单克隆抗体225(c225)
-人源化单克隆抗体Her2(其中包括相应的人源化、嵌合型或去免疫的功能完整衍生物)；
·相应的药物组合物，其中所述血管生成抑制剂是αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白抑制剂；
·相应的药物组合物，其中所述整合蛋白抑制剂是含RGD的线性或环型肽，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；
·作为一个特定的实施方案，药物组合物，其中所述抗体或其功能完整的衍生物是人源化单克隆抗体425(h425)或嵌合型单克隆抗体225(c225)(其中包括去免疫形式)，而所述整合蛋白抑制剂是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，且所述药物组合物还任选地包含选自以下任何化合物的化疗剂：顺氯氨铂、阿霉素、吉西他滨、泰索帝(多烯紫杉醇，Docetaxel)、紫杉醇、博来霉素，所述化疗剂任选地位于单独的容器或包装中；
·相应的药物组合物，其中所述整合蛋白抑制剂是包含与整合蛋白受体的表位结合的结合位点的抗体或其功能完整的衍生物，优选选自如下抗体：LM609、P1F6、17E6、14D9.F8(包括它们的人源化、嵌合型和去免疫的形式)；
·药物组合物，其中所述药剂之一是双特异性抗体或杂合抗体分子，包含与受体酪氨酸激酶(优选ErbB受体)的表位结合的第一结合位点和与血管生成受体(优选整合蛋白受体)的表位结合的第二结合位点；
·特定的相应药物组合物，其中所述单克隆抗体选自h425、c225或Her2，及选自单克隆抗体LM609、P1F6、17E6和14D9.F8；
·药物组合物，其中所述药剂之一是由具有所述阻断特异性之一的抗体或抗体片段与具有另一特异性并和该抗体或抗体片段融合在一起的非免疫分子组成的免疫缀合物；
·相应的药物组合物，其中抗体部分或其片段包含与ErbB受体(优选EGF受体(Her1))的表位结合的结合位点，而融合的非免疫分子含有与整合蛋白受体的表位结合的结合位点；
·其特定的药物组合物，其中所述与ErbB受体的表位结合的抗体部分选自单克隆抗体h425、c225或Her2，而所述与整合蛋白受体的表位结合的非免疫部分是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；
·药物试剂盒，其包含
(i)含有至少一种受体酪氨酸激酶抑制剂，优选ErbB受体阻断剂的包装，和
(ii)含有至少一种血管生成抑制剂的包装，其中所述血管生成抑制剂优选是αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白受体抑制剂，更优选是含RGD的线性或环型肽，尤其是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；
还任选包含含有细胞毒性剂的包装；
·相应的药物试剂盒，其中所述ErbB受体阻断剂是具有与所述受体的表位结合的结合位点的抗体或其功能完整的衍生物；所述抗体优选选自如下抗体：人源化单克隆抗体425(h425)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或人源化单克隆抗体Her2；
·药物试剂盒，其中所述血管生成抑制剂是抗体或其活性衍生物，优选选自如下抗体：LM609、P1F6、17E6和14D9.F8；
·作为本发明的特定实施方案，特定的药物试剂盒，其包含
(i)含有人源化单克隆抗体425(h425)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或其功能完整的衍生物的包装，和
(ii)含有环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包装，任选地
还包含选自以下任何化合物的化疗剂：顺氯氨铂、阿霉素、吉西他滨、泰索帝、紫杉醇、博来霉素；
·上文、下文及权利要求书中定义的药物组合物或药物试剂盒在制备用于***和肿瘤转移的药物中的用途；
·治疗患者的肿瘤或肿瘤转移的方法或药物疗法，其包括
给所述患者施用治疗有效量的一种或多种药剂，其中所述一种或多种药剂具有(i)至少一种受体酪氨酸激酶阻断特异性和(ii)至少一种血管生成抑制特异性，且所述一种或多种药剂不是细胞因子免疫缀合物，
任选地还给患者施用细胞毒性剂，优选化疗剂，
其中，优选地所述药剂(i)是包含与ErbB受体(优选ErbB1(Her1)或Erb2(Her2)受体)的表位结合的结合位点的抗体或其功能完整的衍生物，而所述药剂(ii)是αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白抑制剂或VEGF受体阻断剂；最后
·相应的方法，其中所述针对ErbB受体的抗体选自：人源化单克隆抗体425(h425)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或人源化单克隆抗体Her2，而抗血管生成剂是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，任选联合施用的细胞毒性剂选自顺氯氨铂、阿霉素、吉西他滨、泰索帝、紫杉醇、博来霉素。
使用本发明的药物组合物和药物试剂盒的药物疗法可与放射治疗同时或相继进行。
根据本发明，基本上可区分出4类具有不同组合的药物组合物：
(i)含有至少一种受体酪氨酸激酶-优选ErbB受体阻断活性/特异性的药剂联合含有至少一种抗血管生成活性的药剂(双药物组合)；
(ii)含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性的药剂联合含有至少一种抗血管生成活性的药剂，再联合至少一种化疗剂(叁药物组合)；
(iii)在一个分子内组合含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性以及至少一种抗血管生成活性的药剂(有双药物活性的单药物组合)；
(iv)一个分子内组合含有至少一种酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性以及至少一种抗血管生成活性的药剂，联合至少一种化疗剂(有叁药物活性的双药物组合)；
在所述的每一种情况中，这些药剂均可同时使用或相继使用。
承上所述，本发明的方法大体上包括下面的施用组合：
(i)含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性的药剂联合包含至少一种抗血管生成活性的药剂(双药物施用)；
(ii)含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性的药剂联合含有至少一种抗血管生成活性的药剂(双药物施用)加上放射治疗；
(iii)含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性的药剂联合含有至少一种抗血管生成活性的药剂并联合至少一种化疗剂(叁药物施用)；
(iv)含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性的药剂联合含有至少一种抗血管生成活性的药剂并联合至少一种化疗剂(叁药物施用)加上放射治疗；
(v)一个分子内组合含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性以及至少一种抗血管生成活性的药剂(有“双药物活性”的单药物施用)；
(vi)一个分子内组合含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性及至少一种抗血管生成活性的药剂(有“双药物活性”的单药物施用)加上放射治疗；
(vii)一个分子内组合含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性及至少一种抗血管生成活性的药剂，联合至少一种化疗剂(有“叁药物活性”的双药物施用)；
(viii)含有至少一种受体酪氨酸激酶，优选ErbB受体阻断活性/特异性且在同一分子内还含有至少一种抗血管生成活性的药剂联合至少一种化疗剂(有“叁药物活性”的双药物施用)加上放射治疗。
本发明的药物组合及方法具有多种优点。本发明的组合可用于预防和***，肿瘤样和瘤形成性疾病。本发明的各组合药剂优选在低剂量下组合施用，即，低于常规的临床条件下的使用剂量。在对哺乳动物应用本发明的化合物、组合物、药剂和治疗的时侯，降低剂量的优点包括降低了高剂量所带来的负反应的发生率。比如，通过降低化疗剂如氨甲蝶呤、阿霉素、吉西他滨、泰索帝、紫杉醇、博来霉素或顺氯氨铂的剂量，和高剂量相比将导致恶心和呕吐的频率和严重程度降低。预期与本发明的整合蛋白拮抗剂联合的这些化合物、组合物、药剂以及疗法将有类似的优点。预计降低负反应的发生率将能提高癌症患者的生活质量。降低负反应发生率的优点还包括改善患者的依顺性，降低因负反应产生的需要住院治疗的次数，减少在医治负反应带来的疼痛时所需的止痛剂的使用。另外，本发明的方法和组合还能使高剂量的治疗效果最大化。
本发明的详细描述
本发明中使用的术语和短语，如果没有另行指明，则具有下面给定的含义和定义。而且，这些定义和含义更详细地描述了本发明，包括优选实施方案。
“受体”或“受体分子”是指可溶的或膜结合/连结的蛋白或糖蛋白，其含有一个或多个可与配基结合以形成受体-配基复合物的结构域。通过与可能是激动剂或拮抗剂的配基结合，受体可以被激活或者失活，由此可以启动或阻断信号通路。
“配基”或“受体配基”是指这样的天然的或者合成的化合物，它可以和受体分子结合形成受体-配基复合物。术语配基包括激动剂、拮抗剂以及具有部分激动剂/拮抗剂活性的化合物。
“激动剂”或“受体激动剂”是指这样的天然的或者合成的化合物，它和受体结合形成受体-激动剂复合物，通过分别激活所述受体和受体-激动剂复合物而启动信号通路及进一步的生物学过程。
“拮抗剂”或“受体拮抗剂”是指和激动剂有相反的生物学效应的天然的或者合成的化合物。拮抗剂和受体结合，通过和激动剂竞争受体而阻断受体激动剂的作用。拮抗剂是根据它阻断激动剂作用的能力来定义的。受体拮抗剂也可以是抗体或是其具有免疫治疗效果的片段。下面将举出并论述本发明优选的拮抗剂。
“ErbB受体”是指属于ErbB受体家族的酪氨酸激酶受体蛋白，包括EGFR(ErbB1)，ErbB2，ErbB3和ErbB4受体以及此家族中有待于在将来进行鉴别的其他成员。ErbB受体一般含有一个可与ErbB配基结合的细胞外结构域；一个亲脂性的跨膜结构域；一个保守的细胞内酪氨酸激酶结构域；以及一个含有若干可被磷酸化的酪氨酸残基的羧基端信号结构域。ErbB受体可以是“天然序列的”ErbB受体，或它的“氨基酸序列变异体”。优选的ErbB受体是天然序列的人ErbB受体。ErbB1指的是编码EGFR蛋白产物的基因。最优选的是EGF受体(Her1)。这里可互换使用的“ErbB1”和“Her1”均指的是人Her1蛋白。这里可互换使用的“ErbB2”和“Her2”均指的是人Her2蛋白。本发明中优选ErbB1受体(EGFR)。
“ErbB配基”是与ErbB受体结合并且/或者激活它的多肽。与EGFR结合的ErbB配基包括有EGF，TGF-a，双调蛋白，β-细胞调节素(betacellulin)，HB-EGF和表皮调节素(epiregulin)。
术语“酪氨酸激酶拮抗剂/抑制剂”指的是天然的或者合成的，能够抑制或阻断酪氨酸激酶(包括本发明所特别关心的受体酪氨酸激酶)的试剂。因此，此术语包括“ErbB受体拮抗剂/抑制剂”，下面将对其作更详细的定义。除了这些拮抗剂，优选抗ErbB受体抗体以外，本发明中其它适宜的酪氨酸激酶拮抗剂还有在比如对乳腺癌和***癌的单药物治疗中有效的化学化合物。适宜的吲哚并咔唑型酪氨酸激酶抑制剂可从如美国专利5,516,771；5,654,427；5,461,146；5,650,407等文献的信息中获得。美国专利5,475,110；5,591,855；5,594,009和WO 96/11933公开了吡咯并咔唑型酪氨酸激酶抑制剂和***癌。上面定义的化学属性酪氨酸激酶抑制剂的优选剂量为每天1pg/kg体重到1g/kg体重。更优选的酪氨酸激酶抑制剂的剂量为每天0.01mg/kg体重到100mg/kg体重。
术语“ErbB受体拮抗剂/抑制剂”指的是天然的或合成的与ErbB受体结合并对其进行阻断或抑制的分子，因此其属于“(受体)酪氨酸激酶拮抗剂/抑制剂”家族的成员。拮抗剂通过阻断受体而阻止了ErbB配基(激动剂)的结合以及激动剂/配基受体复合物的活化。ErbB拮抗剂可能针对Her1(或EGFR/Her1)或Her2。本发明优选的拮抗剂针对EGF受体(EGFR，Her1)。ErbB受体拮抗剂可以是抗体或抗体的具免疫治疗效应的片段，或非免疫分子如肽、多肽蛋白。化学分子也包括在内，但是本发明优选的拮抗剂为抗EGFR抗体和抗Her2抗体。
本发明优选的抗体为抗Her1和抗Her2抗体，更优选抗Her1抗体。优选的抗Her1抗体为MAb 425，优选人源化的MAb 425(hMAb 425，US5,558,864；EP 0531 472)和嵌合MAb 225(cMAb 225，US 4,943,533和EP0359 282)。最优选的是单克隆抗体h425，在单药物治疗中它已显示出高疗效和降低的负反应和副作用。最优选的抗Her2抗体是Genentech/Roche上市的HERCEPTIN。
本发明的有效EGF受体拮抗剂还可以是其他天然的或合成的化学物质。此类优选分子的一些实例包括有机化合物、有机金属化合物、有机化合物和有机金属化合物的盐。
本发明的有效ErbB受体拮抗剂也可以是小分子。本发明的小分子不是上面定义的生物分子，它们的分子量为不大于约400。它们优选不具有蛋白或肽的结构，最优选是经合成形成的化学化合物。优选的小分子的一些实例包括有机化合物、有机金属化合物、有机化合物和有机金属化合物的盐。
目前已经描述过很多种可用于抑制EGF受体和/或Her2受体的小分子。实例有：苯乙烯基取代的杂芳基化合物(US 5,656,655)；双单环和/或双环芳基、杂芳基、碳环和杂碳环化合物(US 5,646,153)；三环的嘧啶化合物(US 5,679,683)；有受体酪氨酸激酶抑制活性的喹唑啉衍生物(US5,616,582)；杂芳基乙烯基或杂芳基乙烯基芳基化合物(US 5,196,446)；可以抑制EGFR、PDGFR和FGFR受体家族的名称为6-(2，6-二氯代苯基)-2-(4-(2-二乙基-氨基乙氧基)苯基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并(2，3)-5-嘧啶-7-酮的化合物(Panek，等，1997，J.Pharmacol.Exp.Therap.283，1433)。
“抗血管生成剂”指的是天然的或合成的化合物，它可在一定程度上阻断或干扰血管的发生。抗血管生成分子可以是，例如，和生血管生长因子或生长因子受体结合并将其阻断的生物分子。本处优选的抗血管生成分子可以与受体结合，优选与整合蛋白受体或与VEGF受体结合。本发明中此术语还包括所述抗血管生成剂的前药。有很多结构和来源不同的分子都可以引起抗血管生成性质。本发明中适宜的血管生成抑制剂或阻断剂的大多数相关类型是，例如：
(i)抗有丝***剂，例如氟尿嘧啶，丝裂霉素C，紫杉醇；
(ii)***代谢物如2-甲氧基***；
(iii)抑制锌金属蛋白酶的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如，betimastat，BB16，TIMPs，二甲胺四环素，GM6001，或在“基质金属蛋白酶的抑制：治疗应用”中论及的那些(物质)(Golub，Annals of the New YorkAcademy of Science，Vol.878a；Greenwald，Zucker(Eds.)，1999)；
(iv)抗血管生成的多功能药剂和因子，如IFNα(US 4,530,901；US4,503,035；5,231,176)；制管张素和纤溶酶原片段(例如kringle1-4，kringle5，kringle 1-3(O′Reilly，M.S.等，Cell(Cambridge，Mass.)79(2)：315-328，1994；Cao等，J.Biol. Chem.271：29461-29467，1996；Cao等，J.BiolChem 272：22924-22928，1997)；内皮生长抑素(endostatin)(O′Reilly，M.S.等，Cell 88(2)，277，1997和WO 97/15666)，血小板反应蛋白(TSP-1；Frazier，1991，Curr Opin Cell Biol 3(5)：792)；血小板因子4(PF4)；
(v)纤溶酶原激活物/尿激酶抑制剂；
(vi)尿激酶受体拮抗剂；
(vii)肝素酶；
(viii)烟曲霉素类似物如TNP-470；
(ix)酪氨酸激酶抑制剂如SUI01(上面和下面提到的很多ErbB受体拮抗剂(EGFR/Her2拮抗剂)也是酪氨酸激酶抑制剂，因此它们分别可以显示出抗EGF受体阻断活性从而导致肿瘤生长受抑制，及显示出抗血管生成的活性从而导致血管发育和内皮细胞发育受抑制)；
(x)苏拉明和苏拉明类似物；
(xi)制管张性(angiostatic)类固醇；
(xii)VEGF和bFGF拮抗剂；
(xiii)VEGF受体拮抗剂如抗VEGF受体抗体(DC-101)；
(xiv)flk-1和flt-1拮抗剂；
(xv)环加氧酶-II抑制剂如COX-II；
(xvi)整合蛋白拮抗剂和整合蛋白受体拮抗剂如αv拮抗剂和αv受体拮抗剂，例如，抗αv受体抗体和RGD肽。本发明优选整合蛋白(受体)拮抗剂。
术语“整合蛋白拮抗剂/抑制剂”或“整合蛋白受体拮抗剂/抑制剂”指的是天然的或者合成的分子，它阻断并抑制整合蛋白受体。有时，此术语包括针对所述整合蛋白受体的配基(例如对于αvβ3：玻连蛋白，纤维蛋白，纤维蛋白原，冯·维勒布兰德因子，血小板反应蛋白，层粘连蛋白；对于αvβ5：玻连蛋白；对于αvβ1：纤连蛋白和玻连蛋白；对于αvβ6：纤连蛋白)的拮抗剂。本发明优选针对整合蛋白受体的拮抗剂。整合蛋白(受体)拮抗剂可以是天然的或合成的肽，非肽，肽模拟物(pepetidomimetica)，免疫球蛋白例如抗体或抗体的功能性片段，或免疫缀合物(融合蛋白)。
本发明优选的整合蛋白抑制剂为针对αv整合蛋白受体(例如，αvβ3，αvβ5，αvβ6和亚类)的抑制剂。优选的整合蛋白抑制剂为αv拮抗剂，尤其是αvβ3拮抗剂。本发明优选的αv拮抗剂是RGD肽，肽模拟物(非肽)拮抗剂和抗整合蛋白受体抗体如阻断αv受体的抗体。
典型的非免疫学的αvβ3拮抗剂在US 5,753,230和US 5,766,591中有教导。优选的拮抗剂为线性和环型含RGD的肽。环肽通常更稳定且在血清中的半衰期更长。然而，本发明最优选的整合蛋白拮抗剂是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(EMD 121974，Cilengitide，Merck KgaA，德国；EP 0770 622)，它可有效地阻断整合蛋白受体αvβ3、αvβ1、αvβ6、αvβ8、αllbβ3。科技文献和专利文献中均描述过αvβ3/αvβ5/αvβ6整合蛋白受体的适宜肽基及肽模拟(非肽)拮抗剂。例如，可参见Hoekstra和Poulter，1998，Curr.Med.Chem.5，195；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 97/45137；WO 97/41844；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 99/31061；WO 00/06169；EP 0853 084；EP 0854 140；EP0854 145；US 5,780,426；和US 6,048,861。苯并氮杂唑及相关的苯并二氮杂唑和苯并环庚烯αvβ3整合蛋白受体拮抗剂也适用于本发明，公开它们的专利包括WO 96/00574，WO 96/00730，WO 96/06087，WO96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，WO 99/15178，WO97/34865，WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626和WO 99/15508。在WO 98/08840；WO 99/30709；WO 99/30713；WO 99/31099；WO00/09503；US 5,919,792；US 5,925,655；US 5,981,546；和US 6,017,926中描述了具有主链构象环约束特征的其他整合蛋白受体拮抗剂。在US6,048,861和WO 00/72801中公开了一系列的壬酸衍生物，它们是有效的αvβ3整合蛋白受体拮抗剂。WO 00/38665中公开了其他化学小分子整合蛋白拮抗剂(多数为玻连蛋白拮抗剂)。其它αvβ3受体拮抗剂已被证实可有效地抑制血管生成。例如，合成的受体拮抗剂如(S)-10，11-二氢-3-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸(命名为SB-265123)已经在很多哺乳动物模型***中实验过。(Keenan等，1998，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(22)，3171；Ward等，1999，Drug Metab.Dispos.27(11)，1232)。适用作拮抗剂的整合蛋白拮抗剂的甄选实验在如Smith等，1990，J.Biol.Chem.265，12267中以及参考专利文献中有描述。抗整合蛋白受体的抗体也广为人知。可对适宜的抗整合蛋白(如αvβ3，αvβ5，αvβ6)的单克隆抗体进行修饰，使它包括自身的抗原结合片段(包括F(ab)2，Fab)和工程化的Fv或单链抗体。针对整合蛋白受体αvβ3的一个合适的且优选使用的单克隆抗体被定为LM609(Brooks等，1994，Cell79，1157；ATCC HB 9537)。在WO 97/45447中公开了一个强特异性抗αvβ5抗体-P1 F6，它也优选用于本发明。其他合适的αvβ6选择性抗体是选择性针对整合蛋白受体αv链的MAb 14D9.F8(WO 99/37683，DSM ACC2331，Merck KGaA，德国)以及MAb 17.E6(EP 0719 859，DSM ACC2160，Merck KGaA)。另一个适合的抗整合蛋白抗体为上市的Vitraxin。
此处的术语“抗体”或“免疫球蛋白”有最广义的含义，特别包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体构成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们显示有所需的生物学活性即可。此术语一般包括由2个或多个具有不同结合特异性的抗体或抗体片段连接在一起构成的杂合抗体。
根据抗体恒定区的氨基酸序列，完整的抗体可被划分成不同的“抗体(免疫球蛋白)类型”。完整抗体有5个主要类型：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，其中有些可以被进一步划分成“亚类”(同种型)，如IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA和IgA2。相应于不同抗体类型的重链恒定区分别称为α，δ，ε，γ和μ。本发明优选的抗体主要类型是IgG，更具体的说是IgG1和IgG2。
抗体常常是分子量约150,000的糖蛋白，由2条同样的轻(L)链和2条同样的重(H)链组成。每条轻链都通过一个共价二硫键和重链相连，而在不同免疫球蛋白同种型的重链中二硫键数目不同。每条重链和轻链还有规则间隔的链内二硫键。每条重链都在一端有一个可变区(VH)并随后有多个恒定区。可变区含有高变区或“CDR”区(此区含有抗原结合位点，并负责抗体的特异性)和“FR”区(该区对于抗体的亲和力/亲抗原性很重要)。高变区一般含有来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(如轻链可变区中残基24-34(L1)，50-56(L2)和89-97(L3)和重链可变区中残基31-35(H1)，50-65(H2)和95-102(H3))；而且/或者来自“高变环”的残基(如轻链可变区中残基26-32(L1)，50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变区中残基26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196：901-917(1987))。“FR”残基(构架区)是除了此处定义的高变区残基的那些可变区残基。每条轻链都在一个末端上有一个可变区(VL)，在另一末端上有一个恒定区。轻链的恒定区和重链的第一个恒定区并列，轻链的可变区和重链的可变区并列。据信特定氨基酸残基构成轻链和重链可变区之间的介面。可将脊椎动物物种的抗体“轻链”划分成2个明确不同的类型，称为卡帕(κ)和拉姆达(λ)，这取决于它们恒定区的氨基酸序列。
本处使用的术语“单克隆抗体”指从基本上均质的抗体群中获得的抗体，即，除了可能的天然发生的微量突变以外，抗体群内的每一株抗体都是相同的。单克隆抗体具有高度的特异性，它针对单一的抗原位点。而且，和多克隆抗体制品不同，多克隆抗体含有针对不同决定簇(表位)的不同抗体，而每个单克隆抗体都仅针对抗原上的一个决定簇。除了它们的特异性以外，单克隆抗体的优越之处还在于可以合成无其他抗体污染的单克隆抗体。单克隆抗体的制备方法包括Kohler和Milstein(1975，Nature 256，495)和″单克隆抗体技术，大鼠和人杂交瘤的制备和表征″(1985，Burdon等，Eds，Laboratory Techniques in Biochemistry and MolecularBiology，Volume 13，Elsevier Science Publishers，Amsterdam)中描述的杂交瘤法，或者可以用广为人知的重组DNA方法进行制备(实例可参见US 4,816,567)。
也可用比如Clackson等，Nature，352：624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.，222：58，1-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离单克隆抗体。
术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其重链和/或轻链的一部分和来自特定物种的抗体或属于特定抗体类型或抗体亚类的抗体中的相应序列相同或同源，然而链的其余部分则与来自另一特定物种的抗体或属于另一特定抗体类型或抗体亚类的抗体中的相应序列相同或同源，该术语还指此种抗体的片段，只要其具有所需的生物学活性即可(例如：US 4,816,567；Morrison等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984))。生产嵌合型和人源化抗体的方法是本领域技术人员所熟知的。例如，制备嵌合抗体的方法包括Boss(Celltech)和Cabilly(Genentech)(US 4,816,397；US 4,816,567)的专利中描述的方法。
“人源化抗体”是非人(如大鼠)嵌合抗体形式的抗体，其含有最低数量的来源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗体的大部分都是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的高变区(CDRs)的残基被替换成非人物种(如小鼠，大鼠，兔或非人灵长类)(供体抗体)的具有所需的特异性、亲和性和作用的高变区残基。有时，人免疫球蛋白构架区(FR)残基被对应的非人残基替换。而且，人源化抗体还可以含有受体抗体和供体抗体上没有的残基。这些修饰可以进一步限定抗体的性能。通常，人源化抗体含有至少一个，一般两个可变区的基本上全部内容，其中所有或基本上所有的高变环都对应于非人免疫球蛋白的相应部分，而所有或基本上所有的FRs都是人免疫球蛋白序列中的FR。人源化抗体也可任选含有至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，特别是人免疫球蛋白的恒定区。
人源化抗体的制备方法描述在例如Winter，US 5,225,539和Boss，Celltech，US 4,816,397中。
“抗体片段”包含完整抗体的一个部分，优选包含抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab，Fab′，F(ab′)2，Fv和Fc片段，diabodies，线性抗体，单链抗体分子；及由抗体片段构成的多特异性抗体。“完整抗体”是指包含结合抗原的可变区以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区(CH1，CH2和CH3)的抗体。完整抗体优选具有一个或多个效应子功能。木瓜蛋白酶消化抗体产生2个一样的抗原结合片段(称之为″Fab″片段，每个片段含有一个抗原结合位点和一个CL区和一个CH1区)以及一个残余的″Fc″片段(其名称反映了其易于结晶的能力)。抗体″Fc″区一般含有IgG1或IgG2抗体主要类型的CH2，CH3和铰链区。铰链区是具有约15个氨基酸残基的基团，它把CH1区和CH2-CH3区结合起来。胃蛋白酶处理产生一个″F(ab′)2″片段，它有2个抗原结合位点且仍有交联抗原的能力。″Fv″是最小的抗体片段，它含有一个完整的抗原识别和抗原结合位点。此区域由一个重链可变区和一个轻链可变区通过牢固的非共价连接构成的二聚体组成。在此构型中每个可变区的3个高变区(CDRs)相互作用在VH-VL二聚体表面上确定出一个抗原结合位点。总的说来，6个高变区赋予了抗体的抗原结合特异性。但是，甚至仅一个可变区(或仅含有3个抗原特异性高变区的一半Fv)也有能力识别并结合抗原，虽然这比整个结合位点具有低的亲合力。Fab片段还包括轻链的恒定区和重链的第一恒定区(CH1)。″Fab片段和Fab片段的不同之处在于在重链CH1区的羧基端多了几个残基，包括一个或几个来自抗体铰链区的半胱氨酸。F(ab′)2抗体片段最初以Fab′片段对形式产生，这两个Fab′片段之间有半胱氨酸铰链。抗体片段的其它嵌合偶联也是已知的(参见如Hermanson，Bioconjugate Techniques，Academic Press，1996；.US 4,342,566)。“单链Fv″或″scFv″抗体片段包含抗体的VH和VL区，其中，这些结构域存在于一条多肽链上。Fv多肽优选还含有VH和VL结构域之间的多肽接头，它可使scFv形成抗原结合所需的结构。单链Fv抗体也可从例如Pliickthun(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，Vol.113，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，NeW York，pp.269-315(1994))，WO93/16185；US 5,571,894；US 5,587,458；Huston等(1988，Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879)或Skerra和Plueckthun(1988，Science 240，1038)获知。
“双特异性抗体”是一个双价的抗体(或其有免疫治疗活性的片段)，其有2个不同特异性的抗原结合位点。例如第一个抗原结合位点可针对血管生成受体(例如整合蛋白或VEGF受体)，而第二个抗原结合位点可针对ErbB受体(例如EGFR或Her2)。双特异性抗体能用化学方法(实例参见Kranz等(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78,5807)或″polydoma″技术(参见US 4,474,893)或重组DNA技术制备，所有均为本身已知的技术。其他方法在WO 91/00360，WO 92/05793和WO96/04305中有描述。双特异性抗体还能用单链抗体来制备(实例参见Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879；Skerra和Plueckthun(1988)Science 240，1038)。这些是以单条多肽链形式产生的抗体可变区类似物。为了构成双特异性结合剂，单链抗体可以通过本领域内技术人员熟知的化学方法或遗传工程方法偶联在一起。本发明的双特异性抗体也可以用亮氨酸拉链序列来制备。此序列可来自于转录因子Fos和Jun的亮氨酸拉链区(Landschulz等，1988，Science 240，1759；综述见，Maniatis和Abel，1989，Nature 341，24)。亮氨酸拉链是约20-40个残基长的特殊氨基酸序列，典型地每7个残基就有一个亮氨酸。此拉链序列形成两亲性α螺旋，亮氨酸残基在疏水侧面上排成一线以便形成二聚体。相应于Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链的肽优选形成异二聚体(O′Shea等，1989，Science 245，646)。含有拉链的双特异性抗体及其制备方法在WO 92/10209和WO 93/11162中有公开。本发明的双特异性抗体可以是针对VEGF受体和αvβ3受体的抗体，其中这两个受体是在上面论及单特异性抗体时讨论过的受体。
“杂合抗体”是连接在一起的两个或多个抗体或抗体结合片段，它们中每个都有一个不同的结合特异性。杂合抗体可以通过两个或多个抗体或抗体片段的偶联而制备。优选的杂合抗体由交联的Fab/Fab′片段组成。很多偶联或交联试剂可用于抗体的缀合。比如蛋白A，碳二亚胺，N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)和N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基联硫基)丙酸酯(SPDP)(实例参见Karpovsky等(1984)J.EXP.Med.160，1686；Liu等(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，8648)。其他的方法还有Paulus，Behring Inst.Mitt.，No.78,118(1985)；Brennan等(1985)Science30m：81或Glennie等(1987)J.Immunol.139，2367描述的方法。另一个方法使用邻苯二马来酰亚胺(oPDM)将三个Fab′片段偶联在一起(WO91/03493)。本发明中多特异性抗体也是适用的，并可按照如WO 94/13804和WO 98/50431的教导进行制备。
术语“融合蛋白”指的是天然的或合成的分子，其由一个或多个蛋白或肽或它们的片段组成，其中这些蛋白或肽或片段具有不同的特异性并任选通过接头分子融合在一起。此术语的一个特定实施方案包括这样的融合结构，其中至少一个蛋白或肽分别是免疫球蛋白或抗体或其部分(“免疫缀合物”)。
术语“免疫缀合物”指和非免疫学效应分子通过共价键融合在一起的抗体或免疫球蛋白或其有免疫学活性的片段。此融合伙伴(parther)优选为可以糖基化的肽或蛋白质。所述的非抗体分子能连接到抗体重链恒定区的C末端或连接到轻链和/或重链可变区的N末端。此融合伙伴可以通过接头分子连接，一般这种接头分子是含3-15个氨基酸残基的肽。本发明的免疫缀合物由针对受体酪氨酸激酶-优选ErbB(ErbB1/ErbB2)受体的免疫球蛋白或其有免疫治疗效果的片段与整合蛋白拮抗肽，或血管生成受体(优选整合蛋白或VEGF受体)和TNFα或基本由TNFα和IFNγ或其他适合的细胞因子组成的融合蛋白(其N末端和所述的免疫球蛋白，优选其Fc部分的C末端相连)组成。此术语还包括如下相应的融合结构，此结构包含双特异性或多特异性免疫球蛋白(抗体)或它们的片段。
术语“功能完整的衍生物”根据对本发明的理解是指化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等的片断或部分、修饰物、变异体、同源物或去免疫形式(一种修饰，这种修饰使负责免疫应答的表位被去除)，这些片断或部分、修饰物、变异体、同源物或去免疫形式与原化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等相比大体上有同样的生物学和/或治疗功用。但是，此术语也包括那些能导致降低或加强的效果的此类衍生物。
术语“细胞因子”是一般性术语，用于指由一个细胞群释放出来作为细胞间介质作用于别的细胞的蛋白质。这种细胞因子的例子有淋巴因子，单核因子和传统的多肽激素。细胞因子包括生长激素如人生长激素，N-甲硫氨酰基人生长激素以及牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素如促卵泡激素(FSH)，促甲状腺激素(TSH)和***(LH)；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳素；小鼠***相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子(VEGF)；整合蛋白；血小板生成素(TPO)；神经生长因子如NGFβ；血小板生长因子；转化生长因子(TGFs)如TGFα和TGFβ；红细胞生成素(EPO)；干扰素如IFNα，IFNβ和IFNγ；集落刺激因子如M-CSF，GM-CSF和G-CSF；白细胞介素如IL-1，IL-1a，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12；和TNFα或TNFβ。本发明优选的细胞因子为干扰素和TNFα。
本处使用的术语“细胞毒性剂”指的是可以抑制或阻止细胞功能和/或破坏细胞的物质。此术语旨在包括放射性同位素，化疗剂，毒素如细菌，真菌，植物或动物来源的酶活性毒素，或它们的片段。此术语还可以包括细胞因子家族的成员，优选IFNγ以及也具有细胞毒活性的抗肿瘤剂。
按照对本发明的理解，术语“化疗剂”或“抗肿瘤剂”是如上面定义的“细胞毒性剂”的成员，包括具有抗肿瘤效果的化疗剂，即直接地(作用在肿瘤细胞上，比如通过抑制细胞或细胞毒性作用)和间接地(通过如修饰生物学反应等机制)防止肿瘤细胞的发育，成熟或扩散的化疗剂。本发明适宜的化疗剂优选为天然的或合成的化学化合物，但是生物分子如蛋白质，多肽等并不被明确地排除在外。大量的在商业使用，临床评价和临床前研发中的抗肿瘤剂都可包括在本发明内，用于通过和TNFα及上面提到的抗血管生成药剂及任选地其它药剂比如EGF受体拮抗剂相联合来***/赘生物。应当指出化疗剂可以任选地与上述药剂联合在一起施用。化疗剂的实例包括烷化剂，如氮芥，吖丙啶化合物，烷基磺酸酯以及其他有烷基化作用的化合物如亚硝基脲，顺氯氨铂和达卡巴嗪；抗代谢物如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝***抑制剂如长春花生物碱和鬼臼毒素衍生物；细胞毒性抗生素和喜树碱衍生物。优选的化疗剂或化疗法包括氨磷汀(ethyol)，顺氯氨铂，达卡巴嗪(DTIC)，放线菌素D，氮芥，链脲霉素，环磷酰胺，carrnustine(BCNU)，环己亚硝脲(CCNU)，阿霉素(adriamycin)，阿霉素微脂体(doxil)，吉西他滨(gemzar)，柔红霉素，柔红霉素微脂体(daunoxome)，甲基苄肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，足叶乙甙，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶(5-FU)，长春花碱，长春新碱，博来霉素，紫杉醇(taxol)，泰索帝(多烯紫杉醇，docetaxel)，阿地白介素(aldesleukin)，天冬酰胺酶，白消安，卡铂，克拉立平，喜树碱，CPT-11，10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)，达卡巴嗪，氟尿苷，氟达拉滨，羟基脲，异环磷酰胺，伊达比星，巯乙磺酸钠，干扰素α，干扰素β，伊立替康(irinotecan)，米托蒽醌，托泊替堪，亮丙瑞林，甲地孕酮，抗瘤氨酸，巯嘌呤，普卡霉素(plicamycin)，氯苯二氯乙烷，天冬酰胺酶，喷司他丁(pentostatin)，哌酰溴烷，普卡霉素，链脲霉素，他莫西芬，替尼泊甙，睾内酯，硫鸟嘌呤，塞替派，尿嘧啶氮芥，维诺利宾，苯丁酸氮芥及其组合。本发明最优选的化疗剂是顺氯氨铂，吉西他滨，阿霉素，紫杉醇和博来霉素。
术语“癌”和“肿瘤”指的是或描述的是典型特征为无调控细胞生长的哺乳动物生理疾病。通过施用本发明的药物组合物，可对肿瘤进行治疗，如乳腺，心脏，肺，小肠，结肠，脾，肾，膀胱，头部和颈，卵巢，***，脑，胰腺，皮肤，骨，骨髓，血液，胸腺，子宫，睾丸，子宫颈和肝的肿瘤。更具体地，肿瘤选自：腺瘤，血管肉瘤(angio-sarcoma)，星形细胞瘤，上皮癌，生殖细胞瘤，成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，错构瘤，血管内皮瘤，血管肉瘤(hemangio sarcoma)，血肿，肝胚细胞瘤，白血病，淋巴瘤，成神经管细胞瘤，黑素瘤，成神经细胞瘤，骨肉瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤和畸胎瘤。
详细地说，肿瘤选自：肢端色斑样黑素瘤，光化性角化病，腺癌，囊腺癌，腺瘤，腺肉瘤，腺鳞癌，星形细胞瘤，***癌，基底细胞癌，支气管腺癌，毛细血管瘤、癌、癌肉瘤，海绵状胆管癌，软骨肉瘤，脉络丝***状瘤/癌，透明细胞癌，囊腺瘤，内胚窦瘤，子宫内膜增生，子宫内膜间质肉瘤，子宫内膜腺癌，室管膜肉瘤，上皮样肉瘤，尤因肉瘤，纤维板层样癌，局灶性结节性增生，胃泌素瘤，生殖细胞瘤，成神经胶质细胞瘤，胰升糖素瘤，成血管细胞瘤，血管内皮瘤，血管瘤，肝腺瘤，肝腺瘤病，肝细胞癌，胰岛素瘤，上皮内瘤形成，上皮间鳞状细胞癌，侵袭性鳞状细胞癌，大细胞癌，平滑肌肉瘤，恶性着色斑型黑素瘤，恶性黑素瘤，恶性间皮瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，黑素瘤，脑膜肿瘤，间皮肿瘤，转移性肿瘤，粘液上皮癌，成神经细胞瘤，神经上皮腺癌，结节性黑色素瘤，燕麦细胞癌，少突神经胶质瘤，骨肉瘤，胰腺多肽，***状浆液性腺癌，松果体细胞瘤，垂体瘤，浆细胞瘤，假肉瘤，肺母细胞瘤，肾细胞瘤，成视网膜细胞癌，横纹肌肉瘤，肉瘤，浆液性癌，小细胞肺癌，软组织癌，抑生长素分泌细胞肿瘤，鳞癌，鳞状细胞癌，间皮下，表浅蔓延型黑素瘤，未分化的癌，眼色素层黑色素瘤，疣状癌，血管活性肠多肽瘤，完全分化癌，和肾母细胞瘤。
本发明的“药物组合物”可以包含能降低或避免伴随本发明联合疗法出现的副作用的药剂(“辅助疗法”)，这包括但不限于，如降低抗癌药物毒性作用的药剂，例如骨重吸收抑制剂，心脏保护药物。所述的辅助药剂可以防止或降低化疗，放射治疗或手术带来的恶心和呕吐的发生率，或降低施用骨髓抑制性抗癌药物带来的感染机率。辅助药剂是本领域内的技术人员所熟知的。此外，本发明的免疫治疗药剂还可以和佐剂如BCG和免疫***激活剂一起使用。而且，组合物还可包括含有具细胞毒性作用的放射性标记同位素的免疫治疗药剂或化疗剂，或其他细胞毒性剂如细胞毒性肽(例如细胞因子)或细胞毒性药物等。
术语用于***或肿瘤转移的“药物试剂盒”指的是一种包装以及通常地药剂在肿瘤和肿瘤转移治疗方法中的使用说明书。本发明试剂盒中的药剂一般被配制成本处所描述的治疗组合物，因此可以采用任何适于试剂盒内放置的形式。这些形式可以包括液体，粉末，片剂，混悬液等制剂以便提供本发明的拮抗剂和/或融合蛋白。这些药剂可以在适合于根据本发明方法单独施用的各单独容器中提供，或可以在此包装中的单一容器内联合在组合物中提供。包装中可有足够量药剂，以致可以按照此处描述的治疗方法施用一次或多次。本发明试剂盒还包括包装中所含材料的“使用说明”。
术语“药物治疗”指的是用于肿瘤和肿瘤转移中***细胞的本发明治疗方法，此方法的基础是通过使用受体酪氨酸激酶阻断剂-优选ErbB拮抗剂，尤其是抗ErbB1(EGFR，Her1)/抗ErbB2(Her2)抗体使血管生成抑制(抗血管生成)治疗和抗肿瘤免疫治疗联合。可以使一种以上类型的优选的抗ErbB受体抑制剂与一种以上类型的血管生成抑制剂联用。联合应用可以是同时的，也可以是相继的，或在两种治疗之间间隔一段时间。任何特定治疗都可在疗程内不止一次的被采用。该方法能协同加强各单个治疗的肿瘤细胞增殖抑制作用，使得比单一成分单独给药产生更有效的疗效。因此，一方面，本发明的方法包括给患者联合使用一定量的抗血管生成剂和抗ErbB受体(Her1/Her2)药剂，在所述剂量下如果分开使用这些药剂的话将可能不会产生有效的血管生成抑制作用或抗肿瘤细胞活性。就步骤而言，本发明的方法包括多种实施形式。比如，本发明的药剂可以同时地，相继地或独立地使用。另外，受体酪氨酸激酶阻断剂和抗血管生成剂可分开施用且两次施用间隔在约3周以内，即第二种药剂在第一种活性剂施用后基本上立即开始施用到第一种药剂施用后不超过约3周的时间开始施用。本方法可在手术之后进行。或者，手术可在施用第一种活性药剂和施用第二种活性药剂之间的间隔期内进行。此方法的实例是将本发明方法和外科肿瘤摘除手术联合应用。根据本发明方法的治疗典型地包括在一个或多个施用周期内施用本治疗组合物。例如，当进行同时施用的时侯，含有2种药剂的治疗组合物在一个周期内持继施用大约2天到约3周。此后，治疗周期可根据执业医生的判断按需要进行重复。类似地，如果进行相继施用，则每种治疗剂施用的时间可调整到典型地覆盖同样的时间。两周期之间的间隔可从0到2个月不等。本发明的单克隆抗体，多肽或有机模拟物/化疗剂可通过注射或随时间逐渐输注经肠胃外施用。体内待治疗的组织用全身给药的方法一般就可进行治疗，因此最经常使用的方法是静脉内给予治疗组合物，但是当目标组织可能含有靶分子的时候，其他组织和给药方法也是可考虑的。因此，本发明的单克隆抗体，多肽或有机药剂可眼内，静脉内，腹膜内，肌内，皮下，腔内，经皮，通过常位注射和输注给药，而且也能通过蠕动方式给药。例如，包括本发明的整合蛋白拮抗剂的治疗组合物通常通过静脉方式，比如以单位剂量注射给药。本发明的治疗组合物包含生理学可耐受的载体和溶解或分散于其中作为活性成分的本处描述的相关药剂。
如在本处使用的那样，术语“药学上可接受的”和此术语的语法上的变体，当指组合物，载体，稀释剂和药剂时，可交换使用并意味着这些物质可用在哺乳动物身上而不会产生不需要的生理效应如恶心，眩晕，反胃等。其中溶解或分散有活性成分的药物组合物的制备是本领域技术人员所熟知的，不必在制剂的基础上进行限定。典型地，这种组合物可制成注射剂如液体溶液或悬液，但是，也可制成适于在使用前在液体中形成溶液或混悬液的固体形式。制剂也可进行乳化。可将活性成分和其量适于本处描述的治疗方法的药学上可接受的并与活性成分兼容的赋形剂混合。适当的赋形剂是，例如，水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇等以及这些的混合物。另外，如果需要的话，组合物还可以包括小量可增加活性成分效用的辅助物质如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等。本发明治疗组合物可在其中包括这些成分在药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐(和多肽的游离氨基基团成盐)，所述酸是无机酸，例如，盐酸或磷酸，或象乙酸，酒石酸，苦杏仁酸等有机酸。也可从无机碱，例如，钠，钾，铵，钙或铁的氢氧化物，以及有机碱如异丙胺，三甲基胺，2-乙氨基乙醇，组氨酸，普鲁卡因等，得到与游离羧基基团形成的盐。在环肽αv拮抗剂制剂中特别优选使用HCl盐。生理学上可耐受的载体是本领域的技术人员所熟知的。液相载体的例子为无菌水溶液，它可以仅含有活性组分和水或可以还含有缓冲剂例如在生理pH值的磷酸钠，生理盐水或两者，如磷酸缓冲盐水。再者，含水载体可以含有一种以上的缓冲盐以及诸如氯化钠和氯化钾等盐，葡萄糖，聚乙二醇和其他溶质。液体组合物也能含有有水或无水的液相。这类其他液相的例子有甘油，植物油如棉籽油和水油乳液。
典型地，形式为例如，抗ErbB受体抗体或抗体片段或抗体缀合物或抗血管生成受体抗体，片段或缀合物的免疫治疗剂的治疗有效量是在生理可耐受的组合物中给药时，足以使血浆浓度达到约0.01微克(μg)每毫升至约100μg/ml，优选约1μg/ml至5μg/ml，通常约5μg/ml的量。换言之，剂量可从约0.1mg/kg变化到约300mg/kg，优选约0.2mg/kg至约200mg/kg，最优选约0.5mg/kg至约20mg/kg，一日或多日持继进行一日一次或一日多次给药。当免疫治疗剂是单克隆抗体的片段或缀合物的时侯，其用量可很容易地根据片段/缀合物的量相对于整个抗体的量的比例进行调整。以摩尔浓度表示，优选的血浆浓度为约2微摩尔(μM)至约5毫摩尔(mM)，优选约100μM到1mM抗体拮抗剂。对于属于非免疫治疗性肽或蛋白质多肽(例如IFN-α)或其他类似大小的小分子的本发明药剂，其治疗有效的量典型地为这样的多肽量，即在生理可耐受的组合物中给药时足以使血浆浓度达到0.1微克(μg)每毫升(ml)至约200μg/ml，优选约1μg/ml至约150μg/ml的量。
根据每摩尔有约500克质量的多肽来计算，优选的血浆摩尔浓度为约2微摩尔(μM)到约5毫摩尔(mM)，优选约100μM至1mM多肽拮抗剂。对于本发明中优选为化学拮抗剂或(化学)化疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性肽/蛋白)的活性药剂，其典型剂量为每公斤体重每天10mg至1000mg，优选约20至200mg，更优选的是50至100mg。
术语“治疗有效的”或“治疗有效量”指的是有效治疗哺乳动物的疾病或病症的药物量。对癌症而言，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；降低肿瘤的大小；抑制(即，一定程度地减缓且最好终止)癌细胞侵润到周围器官中；抑制(即，一定程度地减缓且最好终止)肿瘤的转移；在一定程度上抑制肿瘤的生长；和/或将癌症关联的一种或多种症状减轻到一定程度。如果药物可以阻止已存在癌细胞的生长而且/或杀死已存在的癌细胞，则该药物可能具有细胞抑性和/或细胞毒性。对于癌症的治疗，疗效可以比如通过估计疾病进展时间(TTP)和/或测定反应率(RR)来确定。
实施例：下面是一个简短的临床试验报告：
患者，45岁，最初患有上颌进行性鳞状细胞癌。
EMD 72000：单克隆人抗体425(h425)，Merck KgaA，德国
EMD 121974：环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，Cilengitide，MerckKgaA，德国；
化疗药物：多种化疗剂(吉西他滨，顺氯氨铂等)病历和酌情使用(compassionate use)治疗开始时的临床发现/特征：
1997年7月此患者首次就症于德国Virchow Klinikum。对上颌疑似巨大肿瘤进行活检。组织学显示鳞状细胞癌，分级为T4 N0 M0。1997年8月5日对上颌进行部分切除，并摘除局部***。组织学显示未获得洁净的边缘区，因此在同一家医院再次进行切除。因为不利的组织学分级，此患者从1997年9月到10月接受高达50.4戈瑞的术后放射治疗。
1998年7月怀疑疾病进展而住院。此时组织学显示为腺鳞癌。在咨询放射治疗专家后，建议在1998年8月开始进行再次放射治疗。此患者同时用吉西他滨(100mg)作为放射增敏剂进行治疗。6周治疗产生完全的临床缓解。在放疗-化疗联合治疗后，患者接受1000mg吉西他滨治疗(16次给药，5个周期)。
1999年3月癌症再次发展以致再次进行放疗和缓解性肿瘤切除。1999年8月肿瘤再次进展，开始进行顺氯氨铂(75mg/m2)和泰索帝(75mg/m2)化疗。经3次给药后，因为对肿瘤生长无效而终止。
因为巨大肿瘤团块弥漫性出血，需要频繁地输入红细胞浓缩液。用抗血管生成剂/化疗剂进行酌情使用治疗的过程：
1999年11月用EMD 121974(600mg/m2)和吉西他滨(Gemzar)(1000mg/m2)治疗，诊断有肿瘤消退。从2000年一月中旬开始，患者右耳已经能够重新听到声音，并且嘴张大程度能比1999年12月时大30％。肿瘤表面显示出颗粒化和伤口愈合迹象。出血停止，不再需要输血。
从1999年11月17日到2000年3月30日患者用EMD 121974和吉西他滨治疗。从2000年4月6日到2000年4月28日，因为检查到肿瘤进展，对患者使用EMD 121974、吉西他滨加上使用5-FU、顺氯氨铂和rescuvolin进行化疗。因为血液毒性而终止化疗，并继续单用Cilengitide治疗。从2000年四月到六月患者仅接受每周两次600mg/m2 EMD 121974，结果病情稳定。
几个星期后患者的状况恶化，对患者加大治疗剂量至每周2次1200mg/m2 EMD 121974。
h425+Cilengitide+化疗剂进行治疗：
在用***/马来酸吡啶茚胺(Fenistil)和雷尼替丁(Zantic)预前给药后，于2000年11月第一次给予EMD 72000，剂量200mg(经半小时输注)。一星期之后患者增加接受吉西他滨(1000mg/m2)治疗。每周的治疗方案是：周一：1200mg/m2 Cilengitide(一小时输注)，周四200mg EMD72 000(半小时输注)然后1000mg/m2吉西他滨(一小时输注)，周五1200mg/m2 Cilengitide(一小时输注)。经此次治疗，在肿瘤团块上观察到有弹坑样的分解。肿瘤团块经几次手术切除。主治医生认为此联合治疗显示了异乎寻常的疗效。没有观察到与EMD 121974和EMD 72000有关的治疗相关药物负反应。到现在为止，患者的状况仍在改善。

Claims (42)

1.药物组合物，其包含一种或多种药剂及任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中，所述一种或多种药剂具有
(i)至少一种受体酪氨酸激酶阻断特异性和
(ii)至少一种血管生成抑制特异性，
且所述一种或多种药剂不是细胞因子免疫缀合物。
2.权利要求1的药物组合物，其还包含细胞毒性剂。
3.权利要求1或2的药物组合物，其包含
(i)至少一种具有受体酪氨酸激酶阻断特异性的药剂，和
(ii)至少一种具有血管生成抑制特异性的药剂。
4.权利要求1或2的药物组合物，其包含既具有受体酪氨酸激酶阻断特异性又具有血管生成抑制特异性的药剂。
5.权利要求3的药物组合物，其中所述药剂(i)具有ErbB受体阻断特异性。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述药剂的ErbB受体特异性涉及到EGF受体(ErbB1/Her1)或ErbB2/Her2受体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述药剂是抗体或其功能完整的衍生物，包含与ErbB1(Her1)或ErbB2(Her2)受体的表位结合的结合位点。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述抗体或其功能完整的衍生物选自：
-人源化单克隆抗体425(h425)
-嵌合型单克隆抗体225(c225)
-人源化单克隆抗体Her2。
9.权利要求1-8之任一项的药物组合物，其中所述血管生成抑制剂是αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白抑制剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述整合蛋白抑制剂是含RGD的线性或环型肽。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述肽是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
12.权利要求7和9的药物组合物，其中所述抗体或其功能完整的衍生物是人源化单克隆抗体425(h425)或嵌合型单克隆抗体225(c225)，而所述整合蛋白抑制剂是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
13.权利要求12的药物组合物，其还含有选自如下任何化合物的化疗剂：顺氯氨铂、阿霉素、吉西他滨、泰索帝、紫杉醇、博来霉素。
14.权利要求9的药物组合物，其中所述整合蛋白抑制剂是抗体或其功能完整的衍生物，包含与整合蛋白受体的表位结合的结合位点。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述抗体是LM609或P1F6。
16.权利要求4的药物组合物，其中所述药剂是双特异性抗体或杂合抗体分子，包含与受体酪氨酸激酶的表位结合的第一结合位点和与血管生成受体的表位结合的第二结合位点。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述双特异性抗体或杂合抗体分子包含与ErbB受体的表位结合的第一结合位点和与整合蛋白受体的表位结合的第二结合位点。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述与ErbB受体的表位结合的结合位点选自单克隆抗体h425、c225或Her2，而所述与整合蛋白受体的表位结合的结合位点选自单克隆抗体LM609或P1F6。
19.权利要求4的药物组合物，其中所述药剂是由具有所述特异性之一的抗体或抗体片段与具有另一特异性并和该抗体或抗体片段融合在一起的非免疫分子组成的免疫缀合物。
20.权利要求19的药物组合物，其中抗体部分或其片段包含与ErbB受体的表位结合的结合位点，而融合的非免疫分子含有与整合蛋白受体的表位结合的结合位点。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述与ErbB受体的表位结合的抗体部分选自单克隆抗体h425、c225或Her2，而所述与整合蛋白受体的表位结合的非免疫部分是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
22.药物试剂盒，其包含
(i)含有至少一种ErbB受体阻断剂的包装，和
(ii)含有至少一种血管生成抑制剂的包装。
23.权利要求22的药物试剂盒，其还包含含有细胞毒性剂的包装。
24.药物试剂盒，其包含
(i)含有至少一种ErbB受体阻断剂和至少一种血管生成抑制剂的包装，和
(ii)含有细胞毒性剂的包装。
25.权利要求22-24之任一项的药物试剂盒，其中所述ErbB受体阻断剂是具有与所述受体的表位结合的结合位点的抗体或其功能完整的衍生物。
26.权利要求25的药物试剂盒，其中所述抗体或其功能完整的衍生物选自：人源化单克隆抗体425(h425)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或人源化单克隆抗体Her2。
27.权利要求22-26之任一项的药物试剂盒，其中所述血管生成抑制剂为αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白抑制剂。
28.权利要求27的药物试剂盒，其中所述整合蛋白抑制剂为含RGD的线性或环型肽。
29.权利要求28的药物试剂盒，其中所述肽为
环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
30.权利要求22-26之任一项的药物试剂盒，其中所述血管生成抑制剂为抗体或其功能完整的衍生物。
31.权利要求30的药物试剂盒，其中所述抗体是LM609或P1F6。
32.权利要求22的药物试剂盒，其包含
(i)含有人源化单克隆抗体425(h425)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或它们的功能完整的衍生物的包装，和
(ii)含有环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包装。
33.权利要求32的药物试剂盒，它还包含选自以下任何化合物的化疗剂：顺氯氨铂、阿霉素、吉西他滨、泰索帝、紫杉醇、博来霉素。
34.权利要求1-33之任一项所定义的药物组合物或药物试剂盒在制备用于***和肿瘤转移的药物中的用途。
35.治疗患者的肿瘤或肿瘤转移的方法，其包括
给所述患者施用治疗有效量的一种或多种药剂，
其中所述一种或多种药剂具有(i)至少一种受体酪氨酸激酶阻断特异性和(ii)至少一种血管生成抑制特异性，且所述一种或多种药剂不是细胞因子免疫缀合物。
36.权利要求35的方法，其中还给患者施用细胞毒性剂。
37.权利要求35或36的方法，其中所述一种或多种药剂具有与ErbB受体家族有关的受体酪氨酸激酶阻断特异性。
38.权利要求37的方法，其中所述药剂的ErbB受体特异性涉及到EGF受体(ErbB1/Her1)或ErbB2/Her2受体。
39.权利要求38的方法，其中所述药剂是抗体或其功能完整的衍生物，包含与ErbB1(Her1)或ErbB2(HerB2)受体的表位结合的结合位点。
40.权利要求39的方法，其中所述抗体或其衍生物选自：人源化单克隆抗体425(h425)、嵌合型单克隆抗体225(c225)或人源化单克隆抗体Her2。
41.权利要求35-40之任一项的方法，其中所述血管生成抑制剂是αvβ3、αvβ5或αvβ6整合蛋白抑制剂或VEGF受体阻断剂。
42.权利要求41的方法，其包括给患者施用治疗有效量的(i)人源化单克隆抗体425(h425)或嵌合型单克隆抗体225(c225)，(ii)环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以及任选地(iii)顺氯氨铂、阿霉素、吉西他滨、泰索帝、紫杉醇、博来霉素。
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