KR20030067595A

KR20030067595A - 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법

Info

Publication number: KR20030067595A
Application number: KR10-2003-0008014A
Authority: KR
Inventors: 맥컬로취로라; 위건드벤자민칼
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 컨수머 캄파니즈, 인코포레이티드
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-08
Publication date: 2003-08-14
Also published as: EP1342489A1; GB0203045D0; TW200514558A; US20070149492A1; US20030225095A1; JP2003260138A; CA2417305A1; MXPA03001202A; CN1457902A; US20070275102A9; BR0300301A

Abstract

본원에는 유효량의 감각적 섭생(sensory regimen)을 주행성 포유동물에게 투여함으로써 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기본 활성을 감소시켜 주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법이 기술되어 있다. 이러한 감소는 다음중 하나 이상을 감소시켜 성취할 수 있다:

(a) 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량; 또는

(b) 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치.

바람직하게는, 이러한 감소는 또한 다음중 하나 이상을 감소시킴을 포함한다:

(c) 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도;

(d) 취침전 시간중 부신피질 호르몬의 농도 또는

(e) 수면 역치 개시하의 부신피질 호르몬의 농도.

Description

수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법{Method of affecting sleep and sleep-related behaviors}

본 발명은 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기본 활성을 감소시켜 수면 및 수면 관련 거동에 영향을 주는 방법에 관한 것이다.

수면 및 수면 관련 거동은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA; hypothalamus-pituitary-adrenal) 축에 의해 영향을 받을 수 있다고 알려져 있다. HPA 축의 반응성은 부신피질 호르몬의 농도를 측정하여 모니터할 수 있다. 용이하게 측정할 수 있는 부신피질 호르몬은 사람의 혈액 및 타액에서 발견할 수 있는 코르티졸이다. 코르티졸은 부신피질에서 생성되고, 수많은 신경학적 반응에 관여한다.

코르티졸 분비는 주행성 리듬을 따른다. 특히, 하루 24시간을 2개의 주요 기간, 즉 깨어 있는 기간과 수면 시간으로 나누는 포유동물의 경우, 코르티졸 생성은 아침 기상한 지 대략 30 내지 45분 후에 정점에 도달한 후, 하루종일 감소하여, 취침 전의 시간에 최소에 이른다. 야간 수면을 통해, 코르티졸은 펄스 방식으로 분비된다.

문헌[참조: "The Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical System and Sleep in Man" by Freiss et al. in Advances in Neuroimmunology 1995, Volume 5, 111-125]에는, HPA 축의 호르몬이 수면에 영향을 줄 수 있다고 기술되어 있다. 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH: Corticotropin releasing hormone) 및 바소프레신은 느린 파 수면 및 급속 안구 운동 단계를 감소시켜, 얕은 수면 및 불면 증대를 유도한다고 보고하고 있다. 코르티졸을 포함하는 스테로이드의 영향을 보다 잘 이해하기 어려우며, 코르티졸 분비의 근원적 또는 일시적 연계 및 수면 구조가 수립되어 있지 않는 것으로, 상기 문헌에 보고되어 있다. 여기에, 수면시 취침전 시간에 대한 HPA 축의 영향에 대한 논의는 없다.

부신피질 호르몬 농도의 감소는 개선된 수면 거동을 촉진시키는데 효과적인 것으로 기술된 바 있다. 예를 들면, 2000년 9월 29일자로 출원된 미국 특허원 제09/676,876호(제목: "Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions")는 취침 직전 시행하는 경우, 특히 1일 내지 12세된 사람에게 개인용 보호 조성물을 투여하는 경우에 부신피질 호르몬의 농도를 감소시킴으로써 사람을 진정시키고, 단기간에 수면 거동을 개선시키는 방법을 기술하고 있다. 입증된 부신피질 호르몬의 농도 감소는 부신피질 호르몬의 기본 농도를 재설정할 정도로 충분히 유지되지는 않는다.

부신피질 호르몬의 농도 감소는 또한 스트레스 반응을 감소시키는데 효과적인 것으로 입증된 바 있다. 예를 들면, 일본 공개 특허공보 제9-227399호는 라비아타에(labiatae) 식물군의 에센스를 흡입시킴으로써 부신피질 호르몬의 농도를 감소시켜 스트레스 반응을 감소시키는 방법을 기술하고 있다. 당해 방법은 단지 단기간에 대해서만 호르몬 농도를 감소시키며, 수면에 영향을 준다는 기술은 없다.

상기 기술한 방법들과, 특히 민간 치료법과 허브 치료법을 사용하는, 다수의 기타 다른 방법을 사용하는 각각의 경우에 주요 결함 중의 하나는, 이들 중 어떠한 것도 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기본 활성을 감소시키기에는 충분치 않고, 이에 따라 단지 수면 및 수면-관련 거동에 대한 단기간의 개선만을 제공한다는 것이다. 본 발명의 방법은 포유동물의 HPA 축의 기본 활성을 감소시킴으로써 수면 및 수면-관련 거동에 대한 장기간의 개선을 제공한다.

본 발명은 포유동물의 HPA 축의 기본 활성을 감소시키는 단계를 포함하여, 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법에 관한 것으로, 이때 감소 단계는 바람직하게는 유효량의 감각적 섭생(sensory regimen)을 포유동물에 투여함을 포함한다.

도 1은, 부신피질 호르몬의 1일 총량; 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치; 및 수면 역치 개시를 포함하는, 주행성 포유동물의 깨어 있는 시간에 대한 당해 포유동물의 시간의 함수로서의 부신피질 호르몬의 농도를 도시한 그래프이다.

본 발명은, 주행성 포유동물의 HPA 축의 기본 활성을 감소시키는 단계를 포함하여, 주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법에 관한 것으로, 이때 감소 단계는 유효량의 감각적 섭생을 포유동물에 투여함을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "수면-관련 거동"은 수면 개시의 용이성, 수면의 질, 빠른 기상 및 만족스로운 수면을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "HPA 축"은 문헌[참조: George P. Chrousos and Philip W. Gold in "The Concepts of Stress and Stress System Disorders -- Overview of Physical and Behavioral Homeostasis", JAMA, March 4, 1992, Volume 267, Number 9]에 기술된 바와 같이 몇몇 생리학적 기능에 영향을 주는 내분비 시스템인, 시상하부-뇌하수체-부신 축을 의미한다. 수면에 대한 HPA 축의 영향이 문헌[참조: "The Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical System and Sleep in Man", by Freiss et al. in Advances in Neuroimmunology 1995, Volume 5, 111-125]에 보고되고 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "HPA 축의 기본 활성"은 포유동물에서 HPA 축의 기준 활성 수준을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "포유동물"이라는 용어에는 유선에 의해 분비되는 젖을 새끼에게 공급하고, 대개 다소의 털로 덮여있는 피부를 갖는 온혈 고등 척추동물 그룹중 어느 하나가 포함되며, 비제한적으로 사람, 개 및 고양이를 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"이라는 용어는 치료할 증상을 유의적으로 호전시키기에는 충분하지만, 음향 의학적 판단 범위에서 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은(적절한 이점/위험 비를 갖는) 감각적 경험을 하는 섭생의 빈도, 양 및 지속기간을 의미한다. 유효량의 화합물 또는 조성물은 치료할 특정한 증상, 치료할 환자의 연령 및 신체적 상태, 증상의 중증도, 치료 빈도, 치료 수준, 치료기간, 동시 치료법의 특성, 사용되는 특정 화합물 또는 조성물, 및 사용되는 특정한 약제학적으로 허용되는 담체 등의 인자에 따라 의사의 지식 및 전문 기술의 범위에서 변한다. 다중 감각적 섭생을 사용하면, 목적하는 반응을 유도하는데 필요한 지속기간에 영향을 줄 수 있다.

한 양태로, HPA 축의 기본 활성은 포유동물의 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량을 감소시킴으로써 감소시킨다. 다른 양태로, HPA 축의 기본 활성은 「포유동물의 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침의 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」를 감소시켜 감소시킨다. 바람직하게는, 측정되는 부신피질 호르몬은 코르티졸이다.

바람직한 양태로, HPA 축의 기본 활성은 다음 중 하나 이상을 감소시킴으로써 감소시킨다:

(a) 기상한 지 4 내지 8시간 후의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도;

(b) 취침 전 시간중 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도; 및

(c) 수면 역치 개시하의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도.

다른 양태로, 본 발명은, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 주행성 포유동물의부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(a), 취침 전 시간 중 주행성 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(b) 및 수면 역치 개시하의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는, 주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 포유동물에서 24시간 동안의 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량은, 섭생 개시시, 포유동물에 존재하는 부신피질 호르몬의 1일 총량을 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 50%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 40%, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 30%까지 감소된다.

바람직하게는, 「포유동물에서 24시간 동안의 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침의 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」는, 섭생 개시시, 「포유동물에 존재하는 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 60%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 50%까지 감소된다.

바람직하게는, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도는, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 60%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 50%까지 감소된다.

바람직하게는, 취침 전 기간에, 바람직하게는 취침하기 약 4시간 전에 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도는, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 기간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 3 내지 약 50%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30%, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 20%까지 감소된다.

바람직하게는, 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도는 0.3㎍/㎗ 미만, 보다 바람직하게는 0.2㎍/㎗ 미만 및 가장 바람직하게는 0.15㎍/㎗ 미만으로 감소된다.

본 발명의 방법에서, 감각적 섭생은, 하나 이상의 코르티코트로픽 방출 호르몬(CRH) 길항제를 투여하는 단계(a), 하나 이상의 우울증 치료제를 투여하는 단계(b) 및 하나 이상의 약물학적 수면 보조제를 투여하는 단계(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 포유동물의 HPA 축의 기본 활성은 섭생 개시로부터 2일째 내지 14일째에 감소된다.

HPA 축의 기본 활성을 측정하기 위하여, 혈청, 타액 또는 뇨에서 발견되는 코르티졸을 포함한, 신체의 코르티졸 농도를 측정할 수 있다. 바람직하게는, 다음과 같은 이유로 타액 중의 코르티졸 농도를 측정한다:

(1) 타액 수거는 스트레스가 가장 적고, 통증이 가장 적으며, 침해성이 가장 적다;

(2) 타액의 코르티졸 농도는 포유동물의 통상 반응의 대표적인 것이다;

(3) 타액의 코르티졸은 국한되지 않음으로, 생리학적 효과의 보다 정확한 예보자이다;

(4) 타액의 코르티졸 측정은 다른 체액(예: 뇨)에 비하여 보다 순간적이다(덜 누적됨).

공계류중인 미국 가특허원 제60/256,812호에 기술된 바와 같이, 효소 결합된 면역 검정법(ELISA)이 포유동물의 타액에서 통상 발견되는 농도의 코르티졸 측정에 유용하다.

코르티졸을 포함하는, 부신피질 호르몬은 깨어있는 시간 및 수면 시간으로 이루어진 24시간에 대한 주간 리듬(diurnal rhythym)을 따른다. 낮시간 프로필 곡선 아래의 면적은 두 개의 독특한 면적, 즉 아침 피크(본 명세서에서는, "아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치"로 언급됨; 전형적으로 기상 후 30 내지 45분에 나타남) 및 곡선 아래의 나머지 면적을 갖는 것으로 여겨질 수 있다. 이들 면적은 도 1에 나타나 있다. 「곡선 아래의 면적(본 명세서에서는, "부신피질 호르몬의 1일 총량"으로 언급됨) - 피크 면적(아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치)」은 HPA 축의 기본 농도의 또 다른 유용한 지수이다. 더욱이, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도; 취침 전 시간에 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도; 및 수면 역치 개시시 부신피질 호르몬의 농도가 도 1에 또한 제시되어 있다.

본 발명의 방법에 유용한 감각적 섭생은 사용자에게 기분전환을 주는 섭생이다. 감각적 경험을 제공하는데 사용되는 자극은 일반적으로 본 발명을 수행하려는 개인이 기분 좋아지는 경험을 갖도록 하는 것이다. 일반적으로, 감각적 섭생은 청각적 자극, 시각적 자극, 촉각적 자극, 미각적 자극 및 후각적 자극과 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 방법에 유용한 청각적 자극에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사용자에게 이완 또는 기분전환을 주는 특성의 음악 및 소리가 포함된다. 용어 음악은 본 명세서에서 악기 및 서정적 구성; 가락; 멜로디; 화음; 노래; 메트로놈, 소리 굽쇠, 벨, 타악기, 종과 같은 비트 및 주파수; 시 및 리듬을 포함하는데 사용된다. 음악은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 고전음악, 소프트 락, 이지 리스팅, 프로그레시브, 컨트리 및 쇼의 가락을 포함하는 형식중 어느 하나일 수 있다. 자연의 소리에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 동물 소리(예: 고래 노랫소리 또는 새 지저귐); 곤충 소리(예: 귀뚜라미) 및 환경의 소리(예: 흐르는 하천 또는 폭포)가 포함된다. 통상적인 비트 피치가 거의 또는 전혀 없거나 음성이 거의 또는 전혀 없거나 템포가 느리거나 충격 및 강한 리듬이 거의 또는 전혀 없는, 최소한의 멜로디 및 화음의 변화를 갖는 일관되게 부드러운 활기가 있는 소리가 특히 사용자를 이완 또는 기분전환시키는데 효과적이다. 두 개의 순수한 주파수를, 대개는 각 귀에 하나를 사용함으로써 생성되는 주간 비트를 사용하는 소리는 사용자의 기분을 개선시키는데 유용하다. 델타, 세타 및 알파 뇌파 주파수 범위의 주파수인 주간 비트는 사용자를 기분전환시키는데 유용하고, 베타 범위의 주파수인 비트는 사용자에게 정신적 변화를 촉진시키는데 유용하다. 청각적 자극에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 카세트 테이프, 비데오테이프, 컴팩트 디스크, 대화식 장난감 및 게임, 웹사이트 및 컴퓨터 오디오 파일이 포함될 수 있다.

본 발명의 방법에 유용한 시각적 자극에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 부드러운 빛, 촛불, 비디오, 영화, 그림, 벽화, 책, 경치, 대화식 장난감 및 게임,웹사이트와, 사용자에게 이완 또는 기분전환을 주는 컴퓨터 영상 화일이 포함된다. 부드러운 빛은 특정 색(예: 청색, 녹색, 분홍색, 보라색 등)을 가질 수 있다. 차가운 색상(예: 청색 및 녹색 색조)은 사용자를 이완시키고 기분전환을 돕는데 바람직하고, 따뜻한 색상(예: 오렌지색 및 적색)은 사용자의 사기를 높이는데 바람직하다. 채도가 낮은 색상인 파스텔조는 사용자를 이완시키는데 유용하다. 빛은 가정에서 램프에 삽입시킬 수 있는 전구와 같은 키트로 제공되거나, 램프와 같은 키트로 제공될 수 있다. 섬유 광학을 사용하는 빛은 또한 본 발명의 키트에 유용할 수 있다. 섬유 광학 빛은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 색상을 간헐적으로 변화시킬 수 있다. 대략 500룩스의 부드러운 조명이 특히 취침전 저녁 시간에 사용자를 기분전환시키는데 유용하다. 대략 2000룩스 이상의 밝은 빛은 기상시 또는 취침하기 몇 시간 전의 하루중 다른 시간과 같이 깨어있는 시간에 사용되는 경우에, 사용자의 기분을 개선시키는데 유용하다.

델타, 세타 및 알파 뇌파 주파수의 주파수 패턴을 갖는 빛 및 소리의 조합은 사용자를 기분전환하는데 유용하고, 베타파 활성 범위의 주파수 패턴을 갖는 것은 사용자의 정신적 변화를 촉진시키는데 유용하다.

본 발명의 방법에 유용한 촉각적 자극에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 컴퓨터 소프트웨어, 대화식 장난감 및 게임, 거품 목욕, 로션 및 개인용 보호 조성물이 포함된다.

컴퓨터 소프트웨어는 소비자가 소프트웨어를 사용하면서 기분전환이 될 수 있도록 하는 상호적 특성을 지닐 수 있다. 이러한 소프트웨어에는 비디오 게임,크로스워드 퍼즐 등이 포함된다.

본 발명의 방법에 유용한 미각적 자극에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 과일, 사탕, 크랙커, 치즈 및 차 등과 같은 음식 및 음료가 포함된다. 본 발명의 방법에 유용한 후각적 자극에는 향과 같은 감각적 경험이 포함된다. 사용자가 즐거움을 발견하고 이들의 기분에 대한 진정 효과를 갖는 향이 본 발명의 수행시 유용하다. 적절한 향에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 영국 특허원 제0031047.4호(이제는, 국제공보 제WO 02/49600 A1호)에 기술된 향료 조성물(예: 퀘스트 인터내셔널(Quest International)이 시판하는 PD 1861)이 포함된다. 본 명세서에 참조로 인용된, 공계류중인 2000년 9월 29일자로 출원된 미국 특허원 제09/676,876호(제목: "Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions")에 기술된 향이 또한 적합하다. 일반적으로, 향은 사용자가 감지할 수 있고 사용자를 기분전환시키며, HPA 축의 활성을 감소시키는 향이면 모두 가능할 수 있다.

감각적 자극을 전달하는 바람직한 수단은 개인용 보호 조성물의 형태이다. 개인용 보호 조성물은 후각적 자극을 전달하는데 특히 유용하다. 예를 들면, 감각적 향은 향 합성 분야에 통상 공지된 장치 및 방법을 사용하여 최종 혼합물이 균질해 질 때까지 주위 조건하에 선택된 에센스 오일 및 향료 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 개인용 보호 조성물의 성분으로서 최종 감각적 향 혼합물을 사용하기 전에 이를 혼합한 후 수시간 동안 주위 조건하에 저장하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 유용한 개인용 보호 조성물은 개인용 보호 제품 제조 분야에 통상 공지된 장치 및 방법을 사용하여 목적하는 성분을 감각적 향료와 혼합하여제조할 수 있다. 수성 개인용 보호 조성물중 감각적 향료의 용해도를 개선하기 위하여, 감각적 향료는 하나 이상의 비이온성 계면활성제와 예비 혼합할 수 있다.

개인용 보호 조성물에는 개인용 향장 제품, 욕실용품 및 헬쓰케어 제품(예: 건조 및 습윤 상태의 와이프, 세척제, 바스, 샴푸, 젤, 비누, 스틱, 향유, 무스, 스프레이, 로션, 크림, 세정 조성물, 파우더, 오일, 바스 오일 및 목욕시 첨가될 수 있는 다른 바스 조성물)이 포함된다. 상기 언급한 와이프, 세척제, 바스, 샴푸, 젤, 비누, 스틱, 향유, 무스, 스프레이, 로션, 크림, 클린징 조성물, 오일 및 바스 오일은 개인용 보호 조성물의 제조 지식이 있는 자에게 상업적으로 공지되어 있다. 적절한 개인용 보호 조성물에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 존슨즈 베드타임 바스(Johnson's Bedtime Bath^R) 제품이 포함된다. 포유동물에서 목적하는 반응을 달성하기 위하여, 개인용 보호 조성물이 개인용 보호 조성물의 기술된 지시에 따르는 용량으로 사용될 수 있다.

일반적으로 여러 자극이 함께 사용되는 경우에 보다 큰 효과를 얻을 수 있지만, 단일 자극도 또한 효과적일 수 있으므로, 본 발명에 포함된다.

상기 논의한 바와 같이, 감각적 섭생의 투여로 포유동물의 수면 및 수면 관련 거동이 개선될 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 다른 양태에서, 감각적 섭생 및 CRH 길항제의 조합 사용으로 보다 효능있는 처리법을 제공한다. 다른 양태로, 감각적 섭생 및 CRH 길항제의 조합 사용으로 보다 저용량의 CRH 길항제가 사용될 수 있다.

CRH 길항제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아스트레신, D-PheCRH(12-41) 및 알파 나선형 CRH(9-41)과, 당해 분야에 공지된 다른 것이 포함된다. 또 다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 우울증 치료제(예: Prozac)를 포함하는 특이적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; selective serotonin reuptake inhibitor) 등과 같은, CRH를 감소시키는 약제의 투여와 함께 수행할 수 있다. 이러한 약제는 전문의가 처방하는 지시에 따라 투여해야 한다.

다른 양태로, 본 발명의 방법은 약제 또는 점두 거래용 수면제의 투여와 함께 수행할 수 있다. 약제 또는 점두 거래용 수면제의 네가티브 부작용(예: 중독의 위험 및 다음날 아침의 졸리운 느낌)은 약제 투여량을 감소시킬 수 있다면 감소될 수 있다. 또 다른 양태로, 감각적 섭생 및 수면제의 혼합 사용으로 보다 저용량의 수면제가 사용될 수 있다.

본 발명의 방법을 기술하기 위하여, 다음의 실시예가 포함된다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하고자 하는 것이다. 다른 전문가 뿐만 아니라, 사람을 안정시키는 지식이 있는 사람은 본 발명을 수행하는 다른 방법을 발견할 수 있다. 이들 방법도 본 발명의 범위내에 속한다.

실시예

실시예 1 내지 3

세 그룹의 여성(그룹 A-C)이 기분 및 수면 거동 자체 평가가 수행되는 연구에 참여하며, 코르티졸을 측정할 목적으로 이들의 타액 샘플을 하루중의 고정된 시점에서 수거한다.

실시예 1에서, 그룹 A는 아침의 고정 시간에 1회 기분전환 향료에 노출시킨다.

실시예 2에서, 그룹 B는 그룹 A와 동일한 향료 경험에 노출시키지만, 수면 개시전을 포함하여, 하루 동안 여러번 노출시킨다.

실시예 3에서, 그룹 C는 그룹 A 및 B와 동일한 향료에 노출시키지만, 동일한 기간 동안 기분전환 음악에 또한 노출시킨다. 그룹 C는 하루 동안 고정된 시점에서 여러번 음악 및 향료에 노출시킨다. 예상되는 수면 개시 전의 고정된 시간에, 그룹 C의 패널리스트들은 하루 종일 경험했던 것과 동일한 향료, 음악 및 낮은 주변 조명하에 따뜻한(약 33 내지 37 ℃) 욕조에서 목욕한다.

실시예 2 내지 6에 사용되는 향료 및 음악 자극은 실시예 1에 사용된 것과 동일한 향료 및 음악 자극이다.

실시예 1: 향료에 대한 1회 노출(그룹 A)

20 내지 40세인 건강한 여성 그룹(그룹 A)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 각각의 연구일 중의 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 기상시

ii) 기상한 지 30분 후

iii) 기상한 지 65분 후

iv) 기상한 지 4시간 후

v) 기상한 지 8시간 후

vi) 기상한 지 12시간 후

여성 그룹에게 또한 이들의 기분 및 거동의 자체 평가를 완결하도록 지시한다. 연구는 5일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하며, 이때 타액 샘플을 수거하여 질문을 완성하지만, 어떠한 치료 섭생도 기술되지 않았다. 연구 2일째, 패널리스트들에게 5분 동안 상쾌한 기분전환 향료를 냄새맡게 하며, 이는 대략 아침 기상한 지 30분 후에 수행한다. 2 내지 5일째, 어떠한 치료 섭생도 기술되지 않았다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해 살리메트릭스, 엘엘씨(Salimetrics, LLC; 1981 Pine Hall Rd, State College PA 16801)로 보낸다. 이들 수거 시간 각각에 대한 그룹 평균 타액의 코르티졸 농도가 하기 표 1에 제시되어 있다.

각각의 연구일에 대한 곡선 아래의 면적으로부터 계산된 코르티졸의 통합 측정치를 만들 수 있다. 연구 5일째 각각에 대한 그룹 A의 곡선 아래 면적(AUC)의 값이 하기 표 2에 제시되어 있다.

연구 5일째 각각에 대한 그룹 A의 「AUC 값 - 피크 면적」이 하기 표 3에 제시되어 있다.

기상한 지 4시간 후의 그룹 A에 대한 평균 코르티졸이 하기 표 4에 제시되어 있다.

일	기상한지 4시간 후의 평균 코르티졸(㎍/dl)
1	0.157
2	0.145
3	0.160
4	0.134
5	0.262

실시예 2: 상쾌한 향료 및 주변 조명에 대한 수회 노출(그룹 B)

20 내지 40세인 건강한 여성 그룹(그룹 B)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 각각의 연구일 중의 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 기상시

ii) 기상한 지 30분 후

iii) 기상한 지 65분 후

iv) 기상한 지 4시간 후

v) 기상한 지 8시간 후

vi) 기상한 지 12시간 후

이들에게 또한 이들의 기분 및 수면 거동의 자체 평가를 완결하도록 지시한다. 연구는 5일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하며, 이때 타액 샘플을 수거하여 질문을 완성하지만, 어떠한 치료 섭생도 기술되지 않았다. 연구 2 내지 5일째, 패널리스트들에게 아침 기상한 지 대략 30분 후, 아침 기상한 지 4시간 후 및 아침 기상한 지 8시간 후에 5분 동안 광도가 낮은 주변 조명이 있는 방에서 안락하게 앉아 있도록 하면서, 상쾌한 기분전환 향료를 냄새맡게 한다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해, 미국 펜실베니아주 스테이트 컬리지 파인 홀 로드 1981 소재의 살리메트릭스, 엘엘씨(Salimetrics, LLC)로 보낸다. 이들 수거 시간 각각에 대한 그룹 평균 타액의 코르티졸 농도가 하기 표 5에 제시되어 있다.

그룹 B의 경우, 1일째는 대조용인 반면에, 2일째 개시하여 5일째까지 계속하면서, 패널리스트들은 하루중 3개 시점에서 향료에 노출시킨다. 각각의 날에 대한 곡선 아래 면적으로부터 계산된 코르티졸의 통합 측정치를 구한다. 연구 5일째 각각에 대한 그룹 B의 곡선 아래 면적의 값(AUC)이 하기 표 6에 제시되어 있다.

연구 5일째 각각에 대한 그룹 B의 AUC 값 - 피크 면적이 하기 표 7에 제시되어 있다.

기상한 지 4시간 후의 그룹 B에 대한 평균 코르티졸이 하기 표 8에 제시되어 있다.

실시예 3: 향료, 음악 및 주변 조명에 대한 수회 노출(그룹 C)

20 내지 40세인 건강한 여성 그룹(그룹 C)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 각각의 연구일 중의 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 기상시

ii) 기상한 지 30분 후

iii) 기상한 지 65분 후

iv) 기상한 지 4시간 후

v) 기상한 지 8시간 후

vi) 기상한 지 12시간 후

이들에게 또한 이들의 기분 및 수면 거동의 자체 평가를 완결하도록 지시한다. 연구는 5일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하며, 이때 타액 샘플을 수거하여 질문을 완성하지만, 어떠한 치료 섭생도 기술되지 않았다. 연구 2 내지 5일째, 패널리스트들에게 아침 기상한 지 대략 30분 후, 아침 기상한 지 4시간 후 및 아침 기상한 지 8시간 후에 5분 동안 광도가 낮은 주변 조명이 있는 방에서 안락하게 앉아 기분전환 음악을 들으면서, 상쾌한 기분전환 향료를 냄새맡게 한다. 2 내지 5일째 취침전, 패널리스트들에게 낮은 주변 조명이 있는 방에서 기분전환 음악을 들으면서 대략 35 ℃에서 15분 동안 향료 목욕을 하도록 또한 지시한다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해 살리메트릭스, 엘엘씨로 보낸다. 이들 수거 시간 각각에 대한 그룹 평균 타액의 코르티졸 농도가 하기 표 9에 제시되어 있다.

1일째는 대조용인 반면에, 2일째에는, 패널리스트들을 하루중 3개 시점에서 향료, 기분전환 음악 및 낮은 주변 조명에 노출시키면서, 취침전 낮은 주변 조명하에 기분전환 음악과 기분전환 향료를 함께 조화시킨 상태에서 목욕을 시키고, 5일째까지 계속해서 반복한다. 각각의 날에 대한 곡선 아래 면적으로부터 계산된 코르티졸의 통합 측정치를 구한다. 연구 5일째 각각에 대한 그룹 C의 곡선 아래 면적의 값(AUC)이 하기 표 10에 제시되어 있다.

연구 5일간의 매일의 그룹 C의 「AUC 값 - 아침 피크 면적」 및 기상한 지 4시간 후의 코르티졸 농도가 하기 표 11 및 12에 각각 제시되어 있다.

그룹 C에 대한 코르티졸 데이터는 놀랍게도 대조일 1일째에 비하여 2 내지 5일째에 코르티졸이 감소되었음을 나타낸다. 중요하게는, 코르티졸의 감소는 HPA 활성을 연구하는데 유용한 지수 모두에서, 즉 코르티졸 1일 총량, 「코르티졸 - 아침 피크」 및 기상한 지 대략 4시간 후의 코르티졸 값에서 발견된다. 이는 확실히 감각적 자극의 섭생 또는 조합이 HPA 활성을 개질시켜 개인의 수면에 대해 장기간이고 지속적인 효과를 제공할 수 있음을 나타내는 것이다.

동일한 기분전환 향료가 세 개의 상이한 세포에 대해 사용되어 그룹 A 및 B에 대해 기분전환되고 즐거운 감각을 제공하지만, HPA 활성을 연구하는데 유용한 임의의 지수, 즉 코르티졸 1일 총량, 코르티졸 - 아침 피크 및 기상한 지 대략 4시간 후의 코르티졸 값에 의해 측정되는 수면 감소에 대한 더이상의 길고 지속적인 효과는 관찰되지 않는다. 이들 실시예는 연구 대상의 HPA 축의 활성을 감소시킬 수 있는 일시적이고 즐거운 효과와 길고 지속적인 효과 사이의 차가 존재함을 확실히 나타내는 것이다.

실시예 4: HPA 축 활성의 감소가 개개인의 수면 거동을 개선시킴

문헌(참조: T.J. Leigh, H.A. Bird, I. Hindmarch, P.D. Constable, V. Wright in "Factor analysis of the St. Mary's Hospital sleep questionnaire" Sleep 1988; 11:448-453)에 기술된 바와 같은 세인트 마리의 수면 설문지는 수면 파라미터 범위를 정량적으로 평가하기 위해 수면 연구 분야에 사용되는 자체-평가 설문지이다. 본 설문지에 사용되는 질문 및 등급 범위가 본 명세서에 제시된다:

이 설문지는 지난 24시간에 대한 당신의 수면에 관한 것이다. 모든 질문에 대답해 주십시오.

당신은 몇시에:

1. 잠자리에 든 시각은? _________ 시 __________분(am/pm)

2. 지난 밤 잠이 든 시각은? _________ 시 __________분(am/pm)

3. 최종적으로 오늘 아침에 깬 시각은?

_________ 시 __________분(am/pm)

4. 오늘 아침에 일어난 시각은? _________ 시 __________분(am/pm)

5. 당신의 수면은(아래에 체크 바람)

_________ 시 __________분(am/pm)

1. 매우 얕음 ________

2. 얕음 ________

3. 꽤 얕음 ________

4. 평균 얕음 ________

5. 평균 깊음 ________

6. 꽤 깊음 ________

7. 깊음 ________

8. 매우 깊음 ________

6. 당신은 얼마 동안 깨어 있었습니까?(아래에 체크)

0. 전혀 깨지 않음 ________

1. 1회 ________

2. 2회 ________

3. 3회 ________

4. 4회 ________

6. 6회 ________

7. 6회 초과 ________

당신은 얼마 동안 수면을 취했습니까:

7. 지난 밤? _________ 시간 __________분

8. 어제, 낮 동안? _________ 시간 __________분

9. 지난 밤 당신은 얼마나 잘 수면을 취했습니까?(아래에 체크)

1. 매우 나쁨 ________

2. 나쁨 ________

3. 꽤 나쁨 ________

4. 꽤 좋음 ________

5. 좋음 ________

6. 매우 좋음 ________

잘 자지 못했다면, 무엇이 문제입니까?(예: 불안감 등)

1. ____________________________________________________

2. ____________________________________________________

3. ____________________________________________________

10. 당신은 오늘 아침에 일어난 후에 얼마나 머리가 맑은 느낌이었습니까?(아래에 체크)

1. 실제로 여전히 매우 졸림 ________

2. 여전히 적당히 졸림 ________

3. 여전히 다소 졸림 ________

4. 꽤 머리가 맑음 ________

5. 민첩함 ________

6. 매우 민첩함 ________

11. 당신은 지난 밤의 수면에 얼마나 만족하십니까?

1. 매우 불만족 ________

2. 보통으로 불만족 ________

3. 다소 불만족 ________

4. 꽤 만족 ________

5. 완전 만족 ________

12. 초기에 깨었다가, 다시 잠들 수 없어서 고민이 되십니까?

1. 아니오 ________

2. 예 ________

13. 지난 밤 당신은 잠들기가 얼마나 어려웠습니까?(아래에 체크)

1. 전혀 또는 거의 어렵지 않음 _______

2. 다소 어려움 _______

3. 많이 어려움 _______

4. 상당히 어려움 _______

14. 지난 밤 당신은 잠드는데 얼마나 오랜 시간이 걸렸습니까?

_________ 시간 __________분

따라서, 패널리스트들은 제시된 등급에 따라 각각의 파라미터 등급을 매긴다. 실시예 1, 2 및 3으로부터의 그룹 A, B 및 C는 각각 2일, 4일 및 5일간의 연구에 대해 세인트 마리의 수면 설문지를 완성한다. 본 설문지의 사용 목적은 치료 섭생에 의해 유도되는 HPA 활성의 감소가 연구에 참여하는 개개인의 수면 거동에 얼마나 영향을 주는 지를 평가하기 위한 것이다. 결과는 연구 기간의 첫날과 마지막 날을 비교하면서 하기의 표 13에 제시되어 있다.

전반적으로, 상기 결과로부터, 개인의 수면 거동은 HPA 축 활성의 감소에 의해 개선될 수 있음을 알 수 있다. 수면 거동의 양태는 그룹 C에 대해 가장 현저히 개선된다. 이러한 관찰은 그룹 C에 대해 발견되는 HPA 축 활성의 감소와 일치한다.

수면의 질은 수면에 대한 잠재력, 잠들기 어려움, 밤에 깨어난 횟수 및 기타 요인을 포함하는 여러 파라미터를 복합한 것이다. 복합 파라미터로서, 수면의 질은 개인의 그룹에서 수면 거동의 변화를 찾는 경우에 수면 거동이 개인에 따라 변하는 측면으로서 수면 거동의 양호한 전반적인 척도가 된다. 예를 들면, 한 개인은 잠들기가 어렵다고 보고될 수 있는 반면에, 다른 개인은 밤에 깨는 경험을 보고할 수 있다. 두 경우 모두, 수면의 질은 영향을 받는다. 수면의 질은 HPA 축 활성의 감소가 발견되는 그룹인 그룹 C에서 가장 현저히 개선된다.

실시예 5: 취침전 샤워(그룹 D) 및 방향성 샤워 제품을 사용한 취침전 샤워(그룹 E)

20 내지 40세인 건강한 두 그룹의 여성들(그룹 D 및 E)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 연구의 첫날 및 마지막 날에 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 취침하기 45분 전 및 샤워 직전 및

ii) 취침 직전.

이들에게 또한 실시예 4에서 앞서 기술한 바와 같이 세인트 마리의 수면 질문지를 사용하여 이들의 기분 및 수면 거동의 자체 평가를 완성하게 한다. 연구는 3일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하고, 이때 타액 샘플은 수거하여 질문지를 완성하지만, 치료 섭생은 기술되지 않았다. 연구 2 및 3일째, 패널리스트들에게 취침전에 샤워하도록 지시한다. 그룹 D는 대략 35 ℃의 수온에서 샤워시 자극 또는 특정 제품의 사용없이 샤워하는 반면에, 그룹 E는 취침전 대략 35 ℃의 수온에서 샤워시 방향성 샤워젤 제품을 사용하여 샤워한다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해, 독일 데-54286 유니베르시타에트스링 15 소재의 트리어 대학 정신생물학적 및 정신신체적 연구 센터(The Center for Psychobiological and Psychosomatic Research)로 보낸다.

앞의 실시예에서, 코르티졸 농도는 ㎍/㎗로 보고된다. 실시예 5 내지 8에 보고된 코르티졸 농도는 nmol/ℓ로 보고되고 있다. 비교를 위해, 1㎍/㎗는 27.6 nmol/ℓ에 상응한다.

치료 3일째의 그룹 D 및 그룹 E의 평균 코르티졸 값은 취침하기 45분 전의 기간에 대한 코르티졸 농도의 그룹 평균 감소를 나타낸다. 비교로, 대조 1일째, 코르티졸 수준은 감소하지 않는다. 이들 결과는 취침전 샤워 경험이 코르티졸의 감소를 촉진하는데 도움을 줌을 나타낸다.

수면 거동의 개선은 연구 기간의 첫날 및 마지막 날을 비교한, 하기 표 15에 보고된 바와 같이 그룹 D 및 그룹 E에서 관찰된다. 이들 수면의 개선은 관찰된 코르티졸의 감소와 일치한다. 두 그룹은 모두 샤워후 코르티졸의 감소를 나타낸다.

실시예 4에서 논의된 바와 같이, 많은 파라미터가 수면 거동의 자체 평가 연구에 사용될 수 있으며, 수면의 질은 수면 지연, 잠들기 어려움, 밤에 깨어나는 횟수 및 기타 요인을 포함하는 여러 파라미터를 복합한 것이다. 복합 파라미터로서, 수면의 질은 개개인의 그룹에서 수면 거동의 변화를 찾는 경우에 수면 거동의 양상이 개인에 따라 변함에 따라 전반적으로 양호한 수면 거동의 척도가 된다. 예를 들면, 한 개인은 잠들기가 어렵다고 보고될 수 있는 반면에, 다른 개인은 밤에 깨는 경험을 보고할 수 있다. 두 경우 모두, 수면의 질에 영향을 준다.

표 15의 결과로부터, 수면 거동의 양태는 취침전 샤워에 의해 개선됨을 알 수 있다. 또한, 수면의 질은 본 실시예에서 방향성 샤워 제품의 형태로 존재하는 감각적 자극을 샤워시에 사용하는 경우에 보다 현저히 개선된다.

실시예 6: 취침전 목욕(그룹 F) 및 목욕용품을 사용한 취침전 목욕(그룹 G) - HPA 축 활성 및 수면 거동에 대한 효과

20 내지 40세인 건강한 두 그룹의 여성들(그룹 D 및 E)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 연구일 중의 첫날 및 마지막 날에 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 취침하기 45분 전 및 목욕 직전

ii) 취침 직전.

이들에게 또한 실시예 4에서 앞서 기술한 바와 같이 세인트 마리의 수면 질문지를 사용하여 이들의 기분 및 수면 거동의 자체 평가를 완성하게 한다. 연구는3일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하고, 이때 타액 샘플은 수거하여 질문지를 완성하지만, 치료 섭생은 기술되지 않았다. 연구 2 및 3일째, 패널리스트들에게 취침전에 목욕하도록 지시한다. 그룹 F는 대략 35 ℃의 수온에서 목욕시 자극 또는 특정 제품의 사용없이 목욕하는 반면에, 그룹 G는 취침 직전 대략 35 ℃의 수온에서 목욕시 방향성 버블 목욕 제품을 사용하여 목욕한다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해 독일 트리어 대학의 정신생물학적 및 정신신체적 연구 센터로 보낸다.

그룹 F의 평균 코르티졸 값은 모든 3일간의 연구시 취침하기 45분 전에 그룹 평균 증가를 나타낸다. 그러나, 대조일(1일째)의 증가 크기가 연구 치료일(3일째)에 대한 증가 크기보다 크다.

치료 3일째의 그룹 G의 평균 코르티졸 값은 취침하기 45분전의 3일째에 감소를 나타낸다. 그룹 평균 코르티졸 감소는 또한 대조일 1일째에 취침하기 45분 전에 관찰된다. 이들 결과는 취침전 방향성 버블 목욕 제품을 사용하여 목욕하는 경험이 코르티졸의 감소에 유효함을 나타낸다.

수면 거동의 개선은 하기 표 17에 보고된 바와 같이 그룹 F 및 그룹 G에서 관찰된다. 그룹 G의 경우, 이들 수면의 개선은 목욕후 관찰된 코르티졸의 감소와 일치한다.

앞의 실시예에서와 같이, 복합 파라미터인 수면의 질은 수면 거동의 양호한 전반적인 척도로서 사용된다. 표 17의 결과로부터, 수면 거동의 측면은 취침전 목욕에 의해 개선됨을 알 수 있다. 또한, 수면의 질은 본 실시예에서 방향성 목욕 제품의 형태로 존재하는 감각적 자극이 목욕시 사용되는 경우에 보다 현저히 개선된다.

실시예 7: 음악을 들으면서 희미한 조명의 방에서 목욕용품을 사용하여 취침전 목욕(그룹 H) - HPA 축 활성 및 수면 거동에 대한 효과

20 내지 40세인 건강한 그룹의 여성들(그룹 H)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 각각의 연구일에 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 취침하기 180분 전

ii) 취침하기 120분 전

iii) 취침하기 45분 전 및 목욕 직전

iv) 취침 직전

이들에게 또한 이들의 기분 및 수면 거동의 자체 평가를 완성하게 한다. 연구는 4일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하고, 이때 타액 샘플은 수거하여 질문지를 완성하지만, 치료 섭생은 기술되지 않았다. 연구 2 내지 4일째, 패널리스트들에게 취침전에 15분 동안 낮은 주변 조명의 방에서 기분전환 음악을 들으면서, 대략 35 ℃에서 방향성 버블 목욕용품을 함유하는 방향성 욕조에서 목욕하도록 지시한다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해 독일 트리어 대학의 정신생물학적 및 정신신체적 연구 센터로 보낸다. 이들 수거 시간 각각의 그룹 평균 타액의 코르티졸 농도가 하기 표 18에 제시되어 있다.

AUC 값은 연구 4일째 각각에 대한 그룹 H 및 대조용에 대한 것이며, 치료 일수는 하기의 표 19 및 20에 나타내었다.

연구 4일째 각각에 대한 취침전 코르티졸의 그룹 평균값이 하기의 표 21에 제시되어 있다.

그룹 H에 대한 취침하기 45분 전의 코르티졸 데이터(표 21)는 놀랍게도 대조일 1일째에 비하여 치료 일수 2 내지 4일째에 코르티졸의 감소를 나타낸다. 중요하게는, 코르티졸의 감소는 수면전 시간에서 HPA 축 활성을 연구하는데 유용한 모든 지수, 즉 취침 3시간 전의 총 코르티졸, 취침 45분 전의 감소된 코르티졸 및 취침 직전의 코르티졸 값에서 발견된다. 이는 확실히 감각적 자극의 조합 또는 섭생이 취침과 관련하여 개개인의 HPA 축 활성에 대해 장기간의 지속적인 효과를 제공할 수 있음을 나타낸다.

취침하기 45분 전의 코르티졸 데이터의 비교로 단일 감각적 자극이 취침전 시간에 코르티졸 감소의 촉진을 도울 수 있지만, 감각적 자극의 조합 사용이 보다 상당한 효과를 가질 수 있음을 알 수 있다.

수면 거동의 개선이 하기 표 22에 보고된 바와 같이 그룹 H에 대해 관찰되었다. 이들 수면 개선은 취침하기 3시간 전에 관찰된 총 코르티졸의 감소, 취침하기 45분 전의 감소되는 코르티졸 및 다중 감각적 목욕으로 인한 취침 직전의 코르티졸 값과 일치한다.

표 22의 결과로부터, 수면 거동의 모든 양태가 그룹 H에 대해 개선된다. 앞의 실시예에서와 같이, 복합 파라미터인 수면의 질은 전반적으로 양호한 수면 거동의 척도로서 사용되며, 이 파라미터는 다중 감각적 목욕으로 개선된다.

전반적인 이들 결과로부터, 취침전 기본 코르티졸 수준의 감소, 취침하기 45분 전 또는 그 이전에 코르티졸 수준의 감소 경향 및 취침하기 2 내지 3시간 전의 총 코르티졸의 감소가 모두 수면 거동을 개선시킴을 알 수 있다. 놀랍게도, 코르티졸 수준 및 HPA 축에 대한 이들 효과는 감각적 자극의 사용을 통해 전달될 수 있다.

실시예 8: 취침전 휴식(그룹 I) - HPA 축 활성 및 수면 거동에 대한 효과

20 내지 40세인 건강한 그룹의 여성들(그룹 I)이 이들의 일상 환경하에 보행성 연구에 참여하며, 이때 이들에게 코르티졸 농도 측정을 위하여 각각의 연구일 중에 고정된 시점에서 개개 바이알로 침을 흘리거나 내뱉어서 대략 1㎖의 타액을 수거하도록 지시한다. 이들 타액 샘플을 다음과 같이 수거한다:

i) 취침하기 240분 전

ii) 취침하기 120분 전

iii) 취침하기 45분 전 및 휴식 직전

iv) 취침 직전

이들에게 또한 이들의 기분 및 수면 거동의 자체 평가를 완성하게 한다. 연구는 5일간 지속한다. 연구 1일째는 대조일로 사용하고, 이때 타액 샘플은 수거하여 질문지를 완성하지만, 치료 섭생은 기술되지 않았다. 연구 2 내지 5일째, 패널리스트들에게 저녁의 타액 샘플(iii)의 수거 후에 시작하여 10 내지 15분 동안 잘쉬도록 지시한다.

타액 샘플은 코르티졸 농도 측정을 위해 독일 트리어 대학의 정신생물학적 및 정신신체적 연구 센터로 보낸다. 이들 수거 시간 각각의 그룹 평균 타액의 코르티졸 농도가 하기 표 23에 제시되어 있다.

AUC 값은 연구 4일째 각각에 대한 그룹 I 및 대조용에 대한 것이며, 치료 일수는 하기의 표 24 및 25에 나타내었다.

연구 4일째 각각에 대한 취침 직전의 코르티졸의 그룹 평균값이 하기의 표 26에 제시되어 있다.

그룹 I에 대한 취침하기 45분 전의 코르티졸 데이터(표 26)는, 당해 시점에서 생리학적으로 바람직하고 코르티졸 분비에 대해 주행성 포유동물에서 예상되는 바와 같이, 모든 4일간의 연구에 대해 취침하기 45분 전에 코르티졸이 감소됨을 나타낸다. 즉 그러나, 중요하게는, 코르티졸의 일관되지 않은 감소 경향은 대조일에 비하여, 치료일에, 또는 수면 이전의 시간에 HPA 축 활성을 연구하는데 유용한 다른 지수, 취침 3 내지 4시간 전의 총 코르티졸 및 취침 직전의 코르티졸 값에서 발견된다. 이는 확실히 취침 전의 휴식이 코르티졸 분비를 위한 자연스런 주간 리듬과 일치하지 않지만, 놀랍게도 감각적 자극의 조합 또는 섭생의 사용을 통해 발견되는 방식으로 HPA 축의 기본 활성을 하향조절하지 않음을 나타내는 것이다.

하기의 표 27에 보고된 바와 같이 그룹 I에 대해 대부분의 수면 거동 양태가 개선된 것으로 관찰된다.

앞의 실시예에서와 같이, 복합 파라미터인 수면의 질은 전반적으로 양호한 수면 거동의 척도로서 사용되며, 이 파라미터는 취침전 휴식에 의해서만 최소한도로 개선된다.

수면의 질의 현저한 개선은 취침전 휴식에 의해 확인되지 않고, 이는 취침전 휴식으로 인한 HPA 활성의 하향 조절이 없다는 관찰과 일치된다.

본 발명의 방법은 포유동물의 HPA 축의 기본 활성을 감소시킴으로써 수면 및 수면-관련 거동을 장기간 동안 개선시킨다.

Claims

주행성 포유동물에서 시간의 함수로서 존재하는 부신피질 호르몬의 농도(a), 부신피질 호르몬의 1일 총량(b), 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치(c) 및 수면 역치의 개시(d)를 포함하는 포유동물의 HPA 축의 기본 활성을 감소시키는 단계를 포함하는, 주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법.
유효량의 감각적 섭생(sensory regimen)을 포유동물에게 투여하여, 주행성 포유동물에서 시간의 함수로서 존재하는 부신피질 호르몬의 농도(a), 부신피질 호르몬의 1일 총량(b), 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치(c) 및 수면 역치의 개시(d)를 포함하는 포유동물의 HPA 축의 기본 활성을 감소시키는 단계를 포함하는, 주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 감소 단계가, 포유동물의 부신피질 호르몬의 평균 1일 총량을 감소시키는 단계(a) 및 포유동물에서 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」를 감소시키는 단계(b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단계인 방법.
기상한 지 4 내지 8시간 후의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(a), 취침 전 시간중 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는단계(b) 및 수면 역치 개시 전 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는, 주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(a), 취침 전 시간중 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(b) 및 수면 역치 개시 전 포유동물의 부신피질 호르몬의 농도를 감소시키는 단계(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 부신피질 호르몬이 코르티졸인 방법.
제3항에 있어서, 평균 1일 총량이, 섭생 개시시 주행성 포유동물에 존재하는 부신피질 호르몬의 1일 총량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 50% 이상 감소되는 방법.
제3항에 있어서, 평균 1일 총량이, 섭생 개시시, 포유동물에 존재하는 부신피질 호르몬의 1일 총량을 기준으로 하여, 약 10 내지 약 40% 이상 감소되는 방법.
제3항에 있어서, 평균 1일 총량이, 섭생 개시시, 포유동물에 존재하는 부신피질 호르몬의 1일 총량을 기준으로 하여, 약 15 내지 약 30% 이상 감소되는 방법.
제3항에 있어서, 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」가, 섭생 개시시, 포유동물에 존재하는 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」를 기준으로 하여, 약 5 내지 약 70% 이상 감소되는 방법.
제3항에 있어서, 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」가, 섭생 개시시, 포유동물에 존재하는 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」를 기준으로 하여, 약 10 내지 약 60%만큼 감소되는 방법.
제3항에 있어서, 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」가, 섭생 개시시, 포유동물에 존재하는 「부신피질 호르몬의 평균 1일 총량 - 아침 피크 부신피질 호르몬의 통합 측정치」를 기준으로 하여, 약 20 내지 약 50% 이상 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 약 5 내지 약 70% 이상 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 70%까지 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 10 내지 약 60%까지 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 10 내지 약 60%까지 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 20 내지 약 50%까지 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 20 내지 약 50%까지 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 기상한 지 4 내지 8시간 후의 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 3 내지 약 50%까지 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 취침 전 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 시간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 3 내지 약 50%까지 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 취침 전 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 기간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 30%까지 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 취침 전 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 기간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 30%까지 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 취침 전 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 기간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 20%까지 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 취침 전 부신피질 호르몬의 농도가, 섭생 개시시, 포유동물에 동일한 기간 동안 존재하는 부신피질 호르몬의 농도를 기준으로 하여, 적어도 약 5 내지 약 20%까지 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 부신피질 호르몬의 농도가 0.3㎍/㎗ 미만으로 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 부신피질 호르몬의 농도가 0.3㎍/㎗ 미만으로 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 부신피질 호르몬의 농도가 0.2㎍/㎗ 미만으로 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 부신피질 호르몬의 농도가 0.2㎍/㎗ 미만으로 감소되는 방법.
제4항에 있어서, 부신피질 호르몬의 농도가 0.15㎍/㎗ 미만으로 감소되는 방법.
제5항에 있어서, 부신피질 호르몬의 농도가 0.15㎍/㎗ 미만으로 감소되는 방법.
제2항에 있어서, 감각적 섭생이, 하나 이상의 CRH 길항제를 투여하는 단계(a), 하나 이상의 우울증 치료제를 투여하는 단계(b) 및 하나 이상의 약리학적 수면 보조제를 투여하는 단계(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포유동물의 HPA 축의 기본 활성이 섭생 개시시 2일 내지 14일째에 감소되는 방법.
제2항에 있어서, 감각적 섭생이 청각적 자극, 시각적 자극, 촉각적 자극, 미각적 자극, 후각적 자극 및 이들이 조합된 자극으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
주행성 포유동물의 수면 및 수면-관련 거동에 영향을 주기 위한 약제의 제조에 있어서의 CRH 길항제의 용도.