KR20030061051A - 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의제조방법 및 유기반응에서의 용도 - Google Patents

신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의제조방법 및 유기반응에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의 제조방법 및 유기반응에서의 용도에 관한 것으로, 회수 재생이 가능하고 취급이 편리하며 안정성이 뛰어나고 반응성도 우수한 본 발명 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체는 신규한 카르복실산 활성화제일 뿐만 아니라, 알코올 혹은 아민의 술폰일화 반응시약으로도 사용될 수 있는 매우 뛰어난 효과가 있어, 카르복실산이나 아민 혹은 알코올을 이용하는 농약, 의약품, 단백질 합성, 고체상 합성 및 기타 정밀화학 등에서 방대하게 이용 할 수 있는 특징이 있다.

Description

신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의 제조방법 및 유기반응에서의 용도{Preparation of novel arene or alkane sulfonylpyridaznone derivatives and use in the organic reactions}
본 발명은 신규한 아렌 (혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체 및 그의 유기화학 반응에서의 용도에 관한 것으로, 보다 자세하게는 하기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온[arene(alkane)sulfonylpridazinone]유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 카르복실산의 활성화, 알코올(사이올) 및 아민의 술폰일화 반응에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 X, Y, Z는 각기 같거나 다르게 치환된 할로겐 원자, 수소, 알콕시, 아릴옥시(펜옥시 및 치환된 펜옥시), 아지도 기 등을 나타내며; R은 각 경우에 있어서 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로 알킬,아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬 등을 나타낸다.
많은 유기반응 중에서 카르복실산이나 그 유도체를 출발물질로 이용하는 반응은 방대하다. 그러나 카르복실산(RCOOH)의 반응성은 비교적 낮은 편이어서 카르복실산을 이용하기 보다 반응성이 큰 산 무수물[(RCO)2O] 혹은 아실 할라이드(RCOX)를 이용한다. 따라서, 합성단계가 늘어나 제조 단가가 높아지고, 산에 민감한 화합물의 합성에는 이용할 수 없는 등의 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하는데 이용될 수 있는 카르복실산 활성화제가 개발되었으나, 알려진 활성화제들은 1) 활성화제의 회수가 어려움, 2) 안정성, 3) 대상 반응의 제한성 등의 문제점들을 부분적으로 내포하고 있다. 따라서, 본 발명자들은 활성화제의 회수 재생이 가능하고 취급이 편리하며 안정성이 뛰어나고 반응성도 우수한 카르복실산 활성화제와 동시에 선택성이 있는 알코올 및 아민의 술폰일화 시약으로도 사용이 가능한 새로운 화합물을 개발하고자 하였다.
이런 이유로 본 발명자들은 지금까지 알려진 카르복실산 활성화제나 아민 혹은 알코올의 술폰일화 시약들이 내포하고 있는 문제점을 해결하거나 현격히 개선할 수 있는 새로운 화합물를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 아렌(혹은 알케인) 술폰일피리다진온 계열이 카르복실산을 활성화하고, 알코올이나 아민에 술폰일기를 전달하는 능력이 있음을 발견하였다. 즉 카르복실산으로부터 촉매없이는 상응하는 카르복실산 무수물을 만들 수 없지만 본 발명에 따라 제조되는 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체를 이용하면 지방족, 방향족 및 헤테로고리 카르복실산으로부터 염기성 조건에서 해당하는 카르복실산 무수물을 우수한 수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 아마이드 (amide), 에스터(ester), 베타-케토 에스터(β-ketoester)등을 쉽게 합성할 수 있고, 알콜과 아민을 술폰일화 시킬 수 있음을 확인하여 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 카르복실산의 활성화 및 술폰일기의 전달능력을 나타내는 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체를 카르복실산 활성화제 및 알코올(사이올)과 아민의 술폰일화 시약으로서 사용하는 용도를 제공하는 것이다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용효과를 상세히 설명한다. 본 발명의 구성 및 다른 잇점들은 하기 구성에 의해 보다 명백히 이해될 것이다.
본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물인 신규한 아렌(혹은알케인)술폰일피리다진온 유도체를 제공함으로써 달성되었다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 X, Y, Z는 각기 같거나 다르게 치환된 할로겐 원자, 수소, 알콕시, 아릴옥시(펜옥시 및 치환 펜옥시), 아지도 기 등을 나타내며; R은 각 경우에 있어서 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬 등이며, 바람직하게는 페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-풀루오로페닐, 2.5-디클로로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 메틸, 에틸, 아이소프로필기이나 이에 제한적이지는 않다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체의 제조방법은 하기 일반식(Ⅱ)로 표기되는 피리다진온 유도체를 용매에 용해시켜 각각 해당하는 술폰일 클로라이드와 염기를 가한 후 환류시켜 제조하는 것으로 이루어진다.
상기 일반식(Ⅱ)에서 X, Y, Z는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 상기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체 화합물의 카르복실산 활성화 및 알코올과 아민의 술폰일화 시약로 사용하기 위한 목적은 상기 화합물과 지방족, 방향족 및 헤테로고리 카르복실산을 반응시켜 해당 카르복실산 무수물, 아마이드, 에스터, 사이오에스터 및 베타-케도에스터를 제조하고, 상기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체를 이용하여 알코올과 아민(사이올)을 술폰일화시킴으로써 달성되었다.
이하 본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 의한 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)로 표기된다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 X, Y, Z는 수소, 할로겐 원자, 알콕시, 아릴옥시, 및 아지도 기로 구성된 군으로부터 선택된 각기 같거나 다른 기를 나타내며; R은 각경우에 있어서 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이며, 바람직하게는 페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-풀루오로페닐, 2.5-디클로로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필기이나, 이에 제한적이지는 않다.
"할로겐(halogen)"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 및 아이오도(Ⅰ)를 의미한다.
"알콕시(alkoxy)"는 메톡시, 에톡시 등과 같이 산소 가교(즉, -0-알킬)를 통해 결합된 알킬 부분을 의미한다. 예컨대 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy) , n-부톡시(n-butoxy), 이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), t-부톡시(t-butoxy), n-페녹시(n-penoxy), n-헥소시(n-hexoxy), n-헵톡시(n-heptoxy), n-옥틸옥시(n-octyloxy), 및 이들 각각의 치환된 화합물, 시클로펜톡시(cyclopentoxy)와 시클로헥소시(cyclohexoxy)와 같은 시클로알콕시(cycloalkoxy) 및 이들 각각의 치환된 화합물을 포함하나 이제 한정된 것은 아니다.
"아릴옥시(aryloxy)"는 펜옥시(phenoxy), p-메틸펜옥시(p-methylphenoxy), m-메틸펜옥시(m-methylphenoxy), o-메틸펜옥시(o-methylphenoxy), 2,4-디메틸펜옥시(2,4-dimethylphenoxy), 2,6-디메틸펜옥시(2,6-dimethylphenoxy), 2,4,6-트리메틸펜옥시(2,4,6-trimethylphenoxy), 4-페닐펜옥시(4-phenylphenoxy), 및 이들 각각의 치환된 화합물을 포함한다.
"아지도(azido)"는 아미노기를 제공하는 전구체 타입의 보호기를 의미한다(aprecursor-type protecting group which gives an amino group).
"알킬(alkyl)"은 탄소 원자 1 내지 20개를 갖는 직쇄 또는 가지쇄, 고리형 또는 고리형의 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다; 반면에 포화된 가지쇄 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 한편, 불포화 알킬은 이웃한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합(각각, '알케닐(alkenyl)" 또는 "알키닐(alkynyl)"로 명명된다)을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 가지쇄 알케닐 화합물은 에틸레닐(ethylenyl), 프포필레닐(propyleneyl), 1-부테닐(1-butenyl), 2-부테닐(2-butenyl), 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2-3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다; 반면에 대표적인 직쇄 및 가지쇄 알키닐은 아세틸레닐(acetylenyl), 프로피닐(propybyl), 1-부티닐(1-butynyl), 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 3-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화(그러나, 방향족은 아님) 링을 의미하며, 대표적인 포화 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2시클로프로필, -CH2시클로부틸, -CH2시클로펜틸, -CH2시클로헥실 등을 포함한다.
"아릴(aryl)"은 페닐(phenyl), p-메틸페닐(p-methylphenyl), m-메틸페닐, o-메틸페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 의미한다.
"아릴알킬(arylalkyl)"은 벤질, --CH2-(1 또는 2-나프틸), -(CH2)3-페닐, -CH(페닐)2, -(CH2)2페닐 등과 같이 아릴 부분으로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 모노- 및 -바이사이클릭 링 시스템을 포함하며 적어도 하나의 탄소원자를 갖는 5- 내지 10- 구성원으로 된 방향족 헤테로 사이클 링을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴은 퓨릴(furyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 티오페닐(thiophenyl), 피롤일(pyrroyl), 인돌일(indolyl), 피리딜(pyridyl), 퀴놀리닐(quinolinyl ), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 벤조옥사졸일(benzooxazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl) 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등과 같이 헤테로아릴 부분으로 대체된 하나의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"헤테로사이클(heterocycle)"은 포화, 불포화 또는 방향족이면서 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7- 구성원의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 14-구성원의 폴리사이클릭, 헤테로사이클릭 링을 의미한다. 따라서 헤테로사이클은 상기 정의한 것과 같은 헤테로아릴을 포함하며, 상기 열거된 방향족 헤테로아릴 뿐만 아니라, 헤테로사이클 화합물인 모르폴리닐(morpholinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피퍼리디닐(piperidinyl), 하이단토이닐(hydantoinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 테트라히드로피리미디닐(tetrahydropyridinyl) 등을 포함한다(그러나, 이에 제한적이지 않다).
"헤테로사이클알킬(heterocyclealkyl)"은 -CH2모르폴리닐 등과 같은 헤테로사이클로 대체된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"치환된(substituted)"란 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 상기 그룹들 중(예컨대, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 등)의 어느 하나를 의미한다. 예컨대, 케토 치환기("-C(=0)-")의 경우에 있어서, 두 개의 수소 원자가 대체된다. 치환될 경우 "치환기(substituents)"는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRaNRb, -NRaC(=0)ORb, -ORa, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRb, -OC(=0)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=0)Ra, -OS(=0)2Ra, -S(=0)2ORa등을 포함한다.
따라서, 본 발명 "아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체(arene or alkane sulfonylpyridaznone derivatives)"는 상기 정의한 바대로 X, Y, Z는 각기 같거나 다르게 치환된 할로겐 원자, 수소, 알콕시, 펜옥시(치환 펜옥시), 아지도 기 등을 나타내며; R은 각 경우에 있어서 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬인 화합물을 의미한다.
본 발명 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온의 제조는 하기 일반식(Ⅱ)로 표기되는 피리다진온 유도체를 용매에 용해시켜 각각 해당하는 술폰일 할라이드와 염기를 가한 후 환류시켜 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ)에서 X, Y, Z는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 공지의 화합물로서 문헌[Angew. Chem., Intl.Ed. Engl, 4, 292 (1965); Chem. Ber. 34, 1014 (1901); J. Heterocyclic Chem., 33 905 (1999); J. Heterocyclic Chem., 33, 1915 (1996)]에 기술된 공정에 의해 각각 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, R이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 치환된 헤테로사이클알킬 등으로 구성된 군으로부터 선택된 술폰일할라이드(sulfonyl halides)는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 예컨대, P-톨루엔술폰일 클로라이드는 산업적으로 톨루엔 및 클로로술폰산으로부터 제조될 수 있으며, 벤젠술폰일 클로라이드는 벤젠 및 클로로술폰산으로부터 제조될 수 있다.
본 발명에서 술폰일화 반응에 사용하는 용매는 대부분의 유기 용매를 사용할 수 있으나, 특히 바람직한 용매의 예로서 디에틸에테르, 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
본 발명의 술폰일화 반응에 사용될 수 있는 용매는 그 용매가 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지는 않으며, 바람직한 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트. 소듐하이드라이드, 포타숨풀로라이드 등이 있다.
또한 본 발명에 의한 상기 반응이 일어나기에 바람직한 조건을 살펴보면 반응물 간의 몰 비는 화학양론적 양이 바람직하나 어느 한쪽의 시약이 다소 과량, 즉 1-10% 과량 사용도 무방하다. 반응온도는 반응기질 및 용매에 따라 달라질 수 있으며 일반적으로는 0∼110℃ 사이의 온도가 바람직하나 이제 한정적인 것은 아니다. 반응시간도 역시 반응기질, 용매 및 반응온도에 따라 달라질 수 있으며 일반적으로는 1 ∼10 시간 내에서 반응이 이루어진다.
나아가, 본 발명은 염기 존재하에서 수행될 수 있으며, 이러한 방법은 반응속도를 촉진시키고 반응온도를 감소시킬 수도 있다. 사용될 수 있는 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피페리딘 등을 포함한다.
상기의 술폰일화 반응이 완료되면 생성물인 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체는 결정형태로 존재하는데, 이는 물성에 따라 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 분리, 정제하여 화합물의 동정을 적외선 분광기, 핵자기공명분광기 또는 질량분석기 등을 사용하여 수행한다.
본 발명에 의한 제조되는 일반식(Ⅰ)로 표기되는 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체의 대표적인 예를 하기 표 1에 나타내었다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 카르복실산 활성화제와 알코올과 아민의 술폰일화 시약은 상기 일반식(Ⅰ)의 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체와 카르복실산으로부터 해당하는 카르복실산 무수물, 아마이드, 에스터 및 베타-케토에스터를 제조하는데 이용할 수 있다.
[표 1]
본 발명 일반식(Ⅰ) 유도체의 대표적인 예
본 발명의 카르복실산(carboxylic acids)은, 예컨대 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 디페닐아세트산(diphenylacetic acid), 아세토아세트산(acetoacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 부탄산(butanoic acid), 이소부탄산(isobutanoic acid), 펜탄산(pentanoic acid), 3-메틸부탄산(3-methylbutanoic acid), 피발산(pivalic acid), 헥산산(hexanoic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 옥탄산(octanoic acid), 노난산 (nonanoic acid), 데칸산(decanoic acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 시남산(cinnamic acid), 모노클로로아세트산(monochloroacetic acid), 디클로로아세트산(dichloroacetic acid), 트리클로로아세트산 (trichloroacetic acid), 클로로프로피온산(chloropropionic acid), 알파-브로모아세트산(alpha-bromoacetic acid), 디브로모아세트산(dibromoacetic acid) 및 기타 지방족 모노카르복실산(aliphatic monocarboxylic acids); 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 메틸숙신산(methylsuccinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 1,1-디메틸-1,3-디카르복시프로판(1,1-dimethyl-1,3-di-carboxypropane), 1,5-펜탄디카르복실산(1,5-pentanedicarboxylic acid), 1,6-헥산디카르복실산(1,6-hexanedicarboxylic acid), 1,7-헵탄디카르복실산(1,7-heptane -dicarboxylic acid), 1,8-옥타디카르복실산 (1,8-octanedicarboxylic acid) 및 다른 지방족 디카르복실산(aliphatic dicarboxylic acids); 벤조산(benzoic acid), 톨루산(toluic acid), 4-이소프로필벤조산(4-isopropylbenzoic acid), 4-tert-부틸벤조산(4-tert-butylbenzoic acid), 메톡시벤조산(methoxybenzoic acid), 디메톡시벤조산(yoxybenzoic acid) 3,4,5-트리메톡시벤조산(-trimethoxybenzoic acid), o-클로로벤조산(o-chlorobenzoic acid), 2,6-디클로로벤조산(2,6-dichlorobenzoic acid), 3,4-디클로로벤조산(3,4-dichlorobenzoic acid), 2,3,6-트리클로로벤조산(2,3,6-trichlorobenzoic acid), 4-브로모벤조산(4-bromobenzoic acid), 및 기타방향족 모노카르복실산(aromatic monocarboxylic acids); 프탈산(phthalic acid), 이소프탈산(isophthalic acid),테레프탈산(terephthalic acid), 2-클로로테레프탈산(2-chloroterephthalic acid), 2,5-디브로모-테레프탈산(2,5-dibromo-tere-phthalic acid), 및 다른 방향족 디카르복실산(aromatic dicarboxylic acids); 젖산(lactic acid), 부티르산(butyric acid), 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산(3-hydroxy-2,2-dimethylpropionic acid) 및 기타 분자내에 제2 히드록실기를 갖는 지방족 카르복실산; 살리실산(salicylic acid), 5-브로모살리실산(5-methoxy-salicylic acid), 2-옥시-m-톨루산(2-oxy-m-toluic acid), 3,5-디-터트-부틸살리실산(3,5-di-tert-butylsalicylic acid), p-히드록시벤조산(p-hydroxybenzoic acid) 및 기타 분자 내에 히드록실기를 갖는 방향족 카르복실산; 베타-알라닌 및 기타 분자 내에 아미노기를 갖는 지방족 카르복실산; 4-아미노벤조산(4-aminobenzoic acid), 3-아미노벤조산(3-aminobenzoic acid), N-메틸아미노벤조산(N-methylamino-benzoic acid), m-디메틸아미노벤조산(m-dimethylaminobenzoic acid), 5-아미노-2,4,6-트리이오도이소프탈산(5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid) 및 기타 분자 내에 아미노기를 갖는 방향족 카르복실산; 및 3-머캡토프로피온산(3-mercapto-propionic acid), o-메캡토벤조산(o-mercaptobenzoic acid), 및 기타 분자 내 머캡토기(mercapto group)를 갖는 카르복실산 등을 포함한다. 그러나, 카르복실산은 이들 화합물에 한정된 것은 아니다.
목적에 맞는 카르복실산 무수물을 제조하기 위하여, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 해당하는 카르복실산과 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체를 용매에 용해시키고, 염기와 함께 반응시켜 해당하는 산 무수물을 수득할 수 있다.
(반응식 1) 카르복실산 무수물 반응식.
이때, 출발물질의 몰비는 2:1:1의 비가 바람직하고, 어느 한 시약의 몰비가 다소 과량이어도 무방하다. 반응은 대부분의 유기용매에서 진행할 수 있으며, 특히 바람직한 용매의 예로는 디에틸 에스테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌클로라이드 등이 있다. 본 발명의 산 무수물 제조 반응에서 사용 할 수 있는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트. 소듐하이드라이드, 포타슘풀로라이드 등이 있다. 반응 온도는 -10℃ ∼ 100℃ 사이가 바람직하고 반응시간은 0.5 ∼ 10시간 사이가 바람직하다.
본 발명의 아마이드(반응식 2), 에스터(반응식 3) 및 베타-케토 에스터(반응식 4)의 제조는 해당하는 카르복실산, 본 발명 일반식 (Ⅰ)의 유도체를 용매에 녹이고 염기를 가하여 일정 시간 교반 후 해당하는 아민이나 알콜 혹은 디에틸말로네이트 음이온을 가하여 반응시키면 해당하는 아마이드나 에스터 혹은 베타-케토 에스터를 제조할 수 있다.
(반응식 2) 아마이드의 제조 반응식.
(반응식 3) 에스터의 제조 반응식.
(반응식 4) 베타-케토에스터의 제조 반응식.
위의 반응들에 있어서, 각 출발 물질의 몰비는 2:1:1:1의 비가 바람직하며 어느 한 두 가지 시약이 다소 과량이어도 무방하다. 디에틸마로네이트 음이온은 디에틸마로네이트를 소듐하이드라이드로 처리는 통상적인 방법으로 제조 할 수 있다. 본 발명의 카르복실산으로부터 아마이드, 에스터 및 베타-케토 에스터를 제조하는 반응에서 사용할 수 있는 용매와 염기는 상기의 용매와 염기들이 바람직하다. 반응온도는 -10℃ ∼ 100℃사이가 바람직하고 반응시간은 0.5 ∼ 10시간 사이가 바람직하다.
본 발명의 알코올 및 아민의 술폰일화 반응은 상기 일반식(Ⅰ)의 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체와 알코올 또는 아민을 용매 속에서 반응시켜 제조할 수 있다.
(반응식 5) 알코올의 술폰화 반응식.
(반응식 6) 아민의 술폰화 반응식.
이때 사용되는 출발 물질이 몰비는 1:1이 적당하고 아민이나, 알코올이 다소 과량이어도 무방하다. 반응에 따라서는 1몰의 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에서 사용되는 용매와 염기는 상기의 용매와 염기가 바람직하다. 반응 온도는 -10℃ ∼ 100℃사이가 바람직하고 반응시간은 0.5 ∼ 10 시간 사이가 바람직하다.
한편, 본 발명 일반식(Ⅰ) 유도체를 이용한 카르복실산의 활성화 또는 술폰일기 전달 반응에서는 반응기질의 카르복실기, 아미노기, 히드록시기 등의 입체 장애 정도 및 반응성, 본 발명 시약의 사용량, 반응시간, 또는 반응온도 등이 반응의 선택성에 영향을 미칠 수도 있으므로 반응화합물과 활성화 또는 술폰일화 목적에 따라 이러한 반응조건을 변화시킬 수 있다는 것은 당업자에게 명백히 이해될 것이다. 본 발명 카르복실산 활성제 및 술폰일화 시약을 이용한 반응은 이러한 반응이 필요한 농약, 의약품, 단백질합성, 고체상 합성 및 기타 정밀화학 분야 등에서 방대하게 이용될 수 있는 장점이 있다.
본 발명은 또한, 상기 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산과 디에틸 말로네이트 금속 염으로부터 해당하는 베타-케토 에스터를 제조하는 방법,일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 알코올로부터 염기조건에서 해당하는 알킬(혹은 아릴) 아렌(혹은 알케인)술포네이트를 제조하는 방법, 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 아민으로부터 중성조건 혹은 염기조건에서 해당하는 N-알킬(혹은 아릴)아렌 (혹은 알케인)술폰아마이드를 제조하는 방법, 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 아마이드로부터 중성조건 혹은 염기조건에서 해당하는 락탐을 제조하는 방법, 및 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산으로부터 염기조건에서 해당하는 락톤을 제조하는 방법을 제공한다.
카르복실산 무수물을 제조하기 위하여, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 해당하는 카르복실산과 상기 일반식(I)의 유도체를 용매에 용해시키고, 염기와 함께 반응시켜 해당하는 산 무수물을 수득할 수 있다.
(반응식 1) 카르복실산 무수물 반응식
이때, 출발물질의 몰비는 2:1:1의 비가 바람직하고, 어느 한 시약의 몰비가 다소 과량이어도 무방하다. 반응은 대부분의 유기용매에서 진행할 수 있으며, 특히 바람직한 용매의 예로는 디에틸 에스테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아세톤, 톨루엔, 메틸렌클로라이드 등이 있다. 본 발명의 산 무수물 제조 반응에서 사용 할 수 있는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트. 소듐하이드라이드, 포타슘풀로라이드 등이 있다. 반응 온도는 -10℃ ∼ 100℃ 사이가 바람직하고 반응시간은 0.5 ∼ 10시간 사이가 바람직하다.
본 발명의 아마이드(반응식 2), 에스터(반응식 3) 및 베타-케토 에스터(반응식 4)의 제조는 해당하는 카르복실산, 본 발명 일반식 (Ⅰ)의 유도체를 용매에 녹이고 염기를 가하여 일정 시간 교반 후 해당하는 아민이나 알콜 혹은 디에틸말로네이트 음이온을 가하여 반응시키면 해당하는 아마이드나 에스터 혹은 베타-케토 에스터를 제조할 수 있다.
(반응식 2) 아마이드의 제조 반응식
(반응식 3) 에스터의 제조 반응식
(반응식 4) 베타-케토에스터의 제조 반응식
위의 반응들에 있어서, 각 출발 물질의 몰비는 2:1:1:1의 비가 바람직하며 어느 한 두 가지 시약이 다소 과량이어도 무방하다. 디에틸마로네이트 음이온은 디에틸마로네이트를 소듐하이드라이드로 처리는 통상적인 방법으로 제조 할 수 있다. 본 발명의 카르복실산으로부터 아마이드, 에스터 및 베타-케토 에스터를 제조하는 반응에서 사용할 수 있는 용매와 염기는 상기의 용매와 염기들이 바람직하다. 반응온도는 -10℃ ∼ 100℃사이가 바람직하고 반응시간은 0.5 ∼ 10시간 사이가 바람직하다.
본 발명의 알코올 (반응식 5) 및 아민의 술폰화 반응(반응식 6)은 상기 일반식(Ⅰ)의 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체와 알코올 또는 아민을 용매속에서 반응시켜 제조 할 수 있다.
(반응식 5) 알코올의 술폰화 반응식
(반응식 6) 아민의 술폰화 반응식
이때 사용되는 출발 물질이 몰비는 1:1이 적당하고 아민이나, 알코올이 다소 과량이어도 무방하다. 반응에 따라서는 1몰의 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에서 사용되는 용매와 염기는 상기의 용매와 염기가 바람직하다. 반응 온도는 -10℃ ∼ 100℃사이가 바람직하고 반응시간은 0.5 ∼ 10 시간 사이가 바람직하다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용효과를 하기 실시 예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 특정 실시 예가 예시목적으로 개시되었을지라도, 본 발명의 기술적 원리 및 권리범위 내에서 다양한 변형이 가능할 것으로 판단된다. 따라서, 본 발명은 하기 실시 예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1: 2-(파라-나이트로벤젠숱폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온의 제조
4,5-디클로로피리다진-3-온(6.06 mmole), 2-니트로페닐 클로라이드(7.27 mmole), 포타슘카보네이트(7.27 mmole)를 테트라하이드로푸란(40 ml)에 녹이고 40℃에서 출발물질이 모두 반응할 때까지 4시간 정도 반응시키고 난 후, 재결정하여 2-(파라-나이트로벤젠숱폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온을 수득하였다.
실시예 2: 벤조산 무수물의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠숱폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(0.1 g), 벤조산(0.765 g), 포타슘카보네이트(0.433 g) 및 테트라하이드로푸란(6 ml)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 반응시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 컬럼으로 분리하여 벤조산 무수물(959 mg, 95%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온(50 mg, 96%)을 수득하였다.
실시예 3: 4-메톡시페닐 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠숱폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(0.1 g), 벤조산 (0.77 g), 4-메톡시페놀 (0.039 g), 포타슘카보네이트(0.087 g) 및 테트라하이드로푸란 (6 ml)의 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 반응시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 컬럼(메틸렌 클로라이드/노르말 헥산=1:1, v/v)으로 분리하여 4-메톡시페닐 벤조에이트 (61 mg, 95%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온(48 mg, 92%)을 수득하였다.
실시예 4: N-벤질벤즈아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠숱폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(0.2 g), 벤조산(0.154 g), 포타슘카보네이트(0.173 g) 및 테트라하이드로푸란(10 ml)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반 후 벤질아민 (74μl)를 가하고 10분간 반응시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 컬럼으로 분리하여 N-벤질벤즈아마이드(118 mg, 89%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온(93 mg, 96%)을 수득하였다.
실시예 5: 디에틸 벤조일말로네이트의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠술폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(0.2 g), 벤조산 (0.153 g)포타슘카보네이트(0.173 g) 및 테트라하이드로푸란 (6 ml)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 반응시키고 미리 준비한 디에틸 마로네이트 소듐 염(디에틸 말로네이트,0.12 ml,를 테트라하이드로퓨란, 5 ml에 녹인 후 소듐하이드라이드, 50 mg,를 만든다)을 가하고 10분간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결하고 용매를 감압증발시키고 5% 염산용액으로 약 산성 조건으로 에틸 아세테이트로 추출하여 용매를 증발시키고 실리카젤 컬럼(에틸 아세테이트/노르말 헥산=1:5, v/v)으로 분리하여 디에틸 벤조일말로네이트(92 mg, 74%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온 (96 mg, 96%)을 수득하였다.
디에틸 벤조일말로네이트; mp 65℃ IR (NaCl) 1760 (C=0), 1740 (C=0), 1700(C=0)
실시예 6: N-사이클로핵실 파라-나이트로벤젠술폰아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠술폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(1.76 g), 사이클로헥산아민(0.5 g) 및 테트라하이드로푸란(30 ml)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 컬럼(에틸아세테이트/노르말 헥산=1:3, v/v)으로 분리하여 N-사이클로헥실파라-나이트로벤젠술폰아마이드(0.9 g, 63%)와 4,5-디클로로피리다진-3-온(85 mg, 96%)을 수득하였다.
N-사이클로 헥실 파라-나이트로벤젠술폰아마이드; mp 135-137℃.
실시예 7: 사이클로헥실 파라-나이트벤젠술포네이트의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠술폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(1 g), 사이클로헥산올(0.43 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.53 g), 및 테트라하이드로푸란(40 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 칼럼으로 분리하여 사이클로헥실 파라-나이트로벤젠술포네이트 (0.504 g, 63%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온 (0.46 g, 96%)을 얻었다.
사이클로헥실 파라-나이트로벤젠술포네이트; mp 76-77℃.
실시예 8: N-에틸 파라-나이트로벤젠술폰아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠술폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(0.5 g), 사이클로헥산(20 ml) 및 에틸아민(1.64 ml, 2M THF 용액)의 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤칼럼으로 분리하여 N-에틸 파라-나이트로벤젠술폰아마이드 (97%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온 (96%)을 수득하였다.
N-에틸 파라-나이트로벤젠술폰아마이드; mp 102-103℃.
실시예 9: N-벤질 파라-나이트로벤젠술폰아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠술폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(1.65 mmole), 사이클로헥산(20 ml) 및 벤질아민(1.65 mmole)의 혼합물을 48 시간 동안 상온에서 교반시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 칼럼으로 분리하여 N-벤질 파라-나이트로벤젠술폰아마이드(95%)과 4,5-디클로로피리다진-3-온(95%)을 수득하였다.
N-벤질 파라-나이트로벤젠술폰아마이드; mp 124-125℃.
실시예 10: N-사이클로헥실 파라-나이트로벤젠술폰아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(파라-나이트로벤젠숱폰일)-4,5-디클로로피리다진-3-온(0.5 g), 사이클로헥산(20 ml) 및 사이클로헥산아민(3.44 mmoles)의 혼합물을 3 시간동안 환류시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 실리카젤 칼럼으로 분리하여 N-사이클로헥실 파라-나이트로벤젠술아마이드(95%)와 4,5디클로로피리다진-3-온(96%)을 수득하였다.
N-사이클로헥실 파라-나이트로벤젠술폰아마이드; mp 135-137℃.
상술한 바와 같이 회수 재생이 가능하고 취급이 편리하며 안정성이 뛰어나고 반응성도 우수한 본 발명 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온은 신규한 카르복실산활성화제일 뿐만 아니라, 알코올 혹은 아민의 술폰일화 반응시약으로도 사용될 수 있는 매우 뛰어난 효과가 있어, 카르복시산이나 아민 혹은 알코올을 이용하는 농약, 의약품, 단백질 합성, 고체상 합성 및 기타 정밀화학 등에서 방대하게 이용 할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 술폰일피리다진온 유도체.
    상기 일반식(Ⅰ)에서 X, Y, Z는 각기 같거나 다르게 치환된 할로겐 원자, 알콕시, 펜옥시, 아지도 기 등을 나타내며; R은 각 경우에 있어서 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된시클로 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬 등을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R이 페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 및 아이소프로필기로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 유도체.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 피리다진온 유도체와 해당하는 술폰일할라이드를 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)로 표기된 술폰일피리다진온 유도체를 제조하는 방법.
    상기 일반식(Ⅰ, Ⅱ)에서 X, Y, Z 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산으로부터 염기조건에서 해당하는 카르복실산 무수물을 제조하는 방법.
  5. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산과 알코올이나 사이올로부터 염기조건에서 해당하는 카르복실산 에스터 혹은 사이오에스터를 제조하는 방법.
  6. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산과 아민으로부터 염기조건에서 해당하는 아마이드를 제조하는 방법
  7. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산과 디에틸말로네이트 금속 염으로부터 해당하는 베타-케토 에스터를 제조하는 방법.
  8. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 알코올로부터 염기조건에서 해당하는 알킬(혹은 아릴) 아렌(혹은 알케인)술포네이트를 제조하는 방법.
  9. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 아민으로부터 중성조건 혹은 염기조건에서 해당하는 N-알킬(혹은 아릴)아렌 (혹은 알케인)술폰아마이드를 제조하는 방법.
  10. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 아마이드로부터 중성조건 혹은 염기조건에서 해당하는 락탐을 제조하는 방법.
  11. 상기 제1항의 일반식(Ⅰ)로 표기된 유도체를 이용하여 카르복실산으로부터 염기조건에서 해당하는 락톤을 제조하는 방법.
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