KR20030039372A - 페녹시페닐 알칸술포네이트 - Google Patents

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하인리히 마이에르
파울 나브
아른드 보에르스테
장-마리에-빅터 드브라이
더르크 덴제르
프랑크 멀러
클레멘스 루스티그
쟝-베른드 렌페르스
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Abstract

본 발명은 신규한 페녹시페닐 알칸술포네이트, 이의 제조 방법, 및 질병의 치료 및(또는) 예방, 질환의 치료 및(또는) 예방, 특히 통증 상태 및 신경퇴행성 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

페녹시페닐 알칸술포네이트{PHENOXYPHENYL ALKANESULPHONATES}
대마초(Cannabis sativa)의 성분 중에서, 약리적으로 가장 중요한 것 중 하나는 △9-테트라히드로칸나비놀(△9-THC)이고, 이는 인간의 중추신경계(CNS)에 대해 카나비스(마리화나, 대마초)의 주된 효과를 일으킨다. 카나비스 생성물의 잠재적인 연혁적 및 현대의 치료 적용에는 특히 진통, 구토, 식욕부진, 녹내장 및 이동 장애가 포함된다.
현재까지, 두가지 아형의 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 및 하나의 접합 변종(splice variant)이 밝혀졌다. CB1 및 CB2 수용체는 7개의 막통과 영역을 가지며, G 단백질에 커플링된 수용체 과에 속한다. CB1 수용체 및 접합 변종 CB1a는 주로 중추신경계에 위치한다. CB2 수용체는 주로 말초 조직, 특히 백혈구, 비장 및 마크로파지중에서 발견된다.
현재까지 카나비노이드 수용체의 효현제에 대한 여러 부류의 구조, 즉, 고전적 카나비노이드, 예를 들어 △9-THC, 비고전적 카나비노이드, 예를 들어 아미노알킬인돌 및 에이코사노이드가 개시되었다. 후자에는 내생성 CB1 수용체 효현제 아난다미드가 포함된다.
WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 및 WO-A-00/10968에는 신경퇴행성 장애의 치료용 카나비노이드 수용체 효현제로서 특정 아릴옥시페닐 알칸술포네이트를 기술한다.
US-A-3,462,473, 문헌[Biochem. Pharmacol.1972,21, 1127-1134], [Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol.1971,30, 841-847] 및 [J. Pharma. Sci.1973,62, 1780-1784]에는 특정 p-페녹시페닐 알칸술포네이트 및 이들의 저콜레스테롤혈증 또는 저지질혈증 효과가 개시되어 있다.
또한, 특정 페녹시페닐 알칸술포네이트 및 이들의 제초제 (1), 항미생물제 (2), 윤활제 (3), 열민감성 종이에 대한 감광제 (4) 및 합성 중간체 (5)로서의 용도는 하기 문헌에 개시되어 있다: (1) EP-A-0 023 725; US-A-3,929,903; US-A-4,415,354;Chem. Abstr.1979,91, 175034 (JP-A-54066631);Chem. Abstr.1981,94, 156552 (JP-A-55154953);Chem. Abstr.1981,95, 168773 (JP-A-56046859);Chem. Abstr.1981,95, 168789 (JP-A-56079665);Chem. Abstr.1989,111, 2678 (JP-A-63104903); (2) DE-A-14 93 776; DE-A-21 31 754; US-A-3,629,477; US-A-3,772,445; US-A-3,850,972; CH-B-450 347; CH-B-459 656;Chem Abstr.1975,83, 72725 (JP-B-50003375); (3) US-A-3,346,612; (4) US-A-4,837,197; (5)Chem.Abstr.1997,127, 26629 (JP-A-09087210);Tetrahedr.1990,46. 4161-4164,J. Am. Chem. Soc.1998,39, 435-436.
본 발명의 목적은 개선된 효과를 갖는 카나비노이드 수용체 효현제를 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따른 신규 화합물에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
여기서,
R1은 수소, C1-C4-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
R3은 불소 또는 염소에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C4-C7-알킬이고,
R4는 수소 또는 할로겐이며,
A는 산소 또는 NH이다.
본 발명의 화합물은 실상- 및 거울상인 관계(거울상이성질체)이거나 실상- 및 거울상인 관계가 아닌 것(부분입체이성질체)인 입체 이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물은 공지 방법으로 입체 이성질 현상적으로 균일한 성분으로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서는 일반적으로 유기 또는 무기 염기 또는 산과의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해서는 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 물질의 무기산, 카르복실산 또는 술폰산 염일 수 있다. 특히 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산 염이다.
생리학적으로 허용가능한 염은 마찬가지로 본 발명의 화합물의 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 특히 바람직한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 및 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민, 디 및 트리에틸아민, 디 및 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민으로부터 얻은 암모늄 염이다.
본 발명은 알킬화에 의해 유리 아민을 전환시켜 제조될 수 있는 암모늄 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 치환체는 일반적으로 하기의 의미를 갖는다.
C 1 -C 4 -알킬은 목 발명의 목적을 위해 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다.
C 4 -C 7 -알킬은 본 발명의 목적을 위해 4 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로는 n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, i-펜틸, n-펜틸, 헥실 또는 헵틸을 들 수 있다. 바람직하게는 n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다.
할로겐은 본 발명의 목적을 위해 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
R1이 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
R2가 불소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
R3이 n-부틸, n-펜틸, 4,4,4-트리플루오로부트-1-일 또는 5,5,5-트리플루오로펜트-1-일이고,
R4는 수소이며,
A는 산소이다.
다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다:
R1, R2, R3, R4및 A가 상기한 바와 같은 의미를 가지며,
R1및 R2에 의해 치환된 페닐 고리의 4번 위치에 수소 원자가 존재한다.
이는 하기 구조식으로 나타낼 수 있다.
다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다:
R1, R2, R3, R4및 A가 상기한 바와 같은 의미를 가지며,
R1및 R2가 페닐 고리의 2 및 3번 위치를 점유한다.
페닐 고리 상의 R1및 R2의 위치는 하기 구조식에 의해 나타낼 수 있다.
다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 또한 매우 특히 바람직하다:
R1, R2, R3, R4및 A가 상기한 바와 같은 의미를 가지며,
A가 벤젠 라디칼의 c 위치에 있다.
벤젠 라디칼 상의 A의 위치는 하기 구조식에 의해 나타낼 수 있다:
다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
R1, R2, R3, R4및 A가 상기한 바와 같은 의미를 가지고,
R1및 R2가 페닐 고리 상의 2 및 3번 위치를 점유하며,
A가 벤젠 라디칼의 c 위치에 있다.
R1, R2및 A의 위치는 하기 구조식에 의해 나타낼 수 있다.
또한, 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 발견하였으며, 이는 하기 화학식 (II)의 화합물을 불활성 용매 중에서 적당한 염개의 존재하에서, 및 적합한경우 상전이촉매의 존재하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
(여기서, R1, R2, R4및 A는 상기한 바와 같은 의미를 가짐)
X1-SO2-R3
(여기서, X1은 적당한 이탈기를 나타내고, R3는 상기한 바와 같은 의미를 가짐)
상기 화학식 (II)의 화합물은 신규하고 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 불활성 용매 중에서 적당한 염기의 존재하에서, 및 적합한 경우 구리(I) 또는 구리(II) 화합물의 존재하에서 처음 반응시키는 것에 의해 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻고,
[A] 이어서, E가 니트로기를 나타내는 경우, 이를 통상적인 방법에 의해 적당한 조건하에서 환원시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 얻거나, 또는
[B] E가 화학식 -O-R5의 기를 나타내는 경우, 통상적인 방법에 의해 적당한 조건하에서 보호기 R5를 제거하여 화학식 (IIb)의 화합물을 얻는 것에 의해 일반적으로 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
(상기 식에서,
R1, R2및 R4는 상기 언급한 바와 같은 의미를 갖고,
a) Y는 히드록실기를 나타내고, X는 적당한 이탈기를 나타내거나, 또는 역으로
b) Y는 적당한 이탈기를 나타내고, X는 히드록실기를 나타내고,
E는 니트로기 또는 화학식 -O-R5의 기이고, 여기서 R5는 적당한 히드록실 보호기를 나타냄)
(상기 식에서, R1, R2, R4및 E는 상기 언급한 바와 같은 의미를 가짐)
(상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 언급한 바와 같은 의미를 가짐)
(상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 언급한 바와 같은 의미를 가짐)
화학식 (II)의 화합물은 또한 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 불활성 용매 중에서 적당한 염기의 존재하에서, 및 적합한 경우구리(I) 또는 구리(II) 화합물의 존재하에서 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 IV>
(상기 식들 중에서, R1, R2, R4, A, X 및 Y는 상기 언급한 바와 같은 의미를 가짐).
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식을 예로 들어 나타낼 수 있다.
불활성 용매는 본 발명의 목적에 대하여 선택된 반응 조건하에서 변화되지 않거나 고려할 필요가 없을 정도로 변화하는 용매이다.
과정 (II) + (III) →(I)에 적당한 불활성 용매의 예는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 글리콜 모노메틸 또는 디메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 또는 석유 분획 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 에틸 아세테이트, 피리딘, 트리에틸아민 또는 피콜린이다. 마찬가지로, 상기 용매의 혼합물 또한 적합한 경우 물을 포함하는 혼합물을 이용할 수 있다. 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드/물, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디옥산/물이 특히 바람직하다.
반응 (II) + (III) → (I)에 적당한 염기는 유기 아민, 특히, 트리(C1-C6)-알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 헤테로사이클, 예를 들어, 피리딘, 메틸피페리딘, 피페리딘 또는 N-메틸모르폴린, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산염, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 알콜레이트, 예를 들어, 소듐 메탄올레이트 또는 소듐 에탄올레이트이다. 트리에틸아민, 피리딘 및 수산화나트륨이 바람직하다.
염기는 일반적으로 화학식 (II)의 화합물 1 몰을 기준으로 0.1 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 3 몰의 양으로 사용된다.
과정 (II) + (III) → (I)는 또한 적절한 경우에는 상전이촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적당한 상전이촉매의 예는 암모늄 염, 특히 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
적당한 이탈기 X1은 예를 들어 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
반응은 대기압하에서 수행할 수 있지만, 또한, 그보다 높거나 낮은 압력(예를 들어 0.5 내지 3 바(bar))하에서도 수행할 수 있다. 대기압이 일반적으로 사용된다.
과정 (II) + (III) → (I)는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
과정 (IV) + (V) → (VI) 및 (IV) + (VII) → (II)에 적당하다고 입증된 불활성 용매의 예는 유기 용매, 예를 들어, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 글리콜 모노메틸 또는 디메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 또는 석유 분획, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드, 에틸 아세테이트, 피리딘, 트리에틸아민 또는 피콜린이다. 마찬가지로, 상기 용매들의 혼합물, 적절한 경우에는 물도 함께 사용될 수 있다. 피리딘, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭사이드가 특히 바람직하다.
과정 (IV) + (V) → (VI) 및 (IV) + (VII) → (II)는 또한 적합한 경우 구리(I) 또는 구리(II) 화합물의 존재하에서 수행될 수 있다. 구리(I) 요오다이드 및 구리(II) 옥사이드가 바람직하다.
과정 (IV) + (V) → (VI) 및 (IV) + (VII) → (II)에 적당한 염기는 알칼리 금속 카르보네이트 및 비카르보네이트, 특히, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 알칼리금속 수산화물, 특히, 수산화나트륨 또는 유기 아민, 특히, 트리(C1-C6)-알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민이다. 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 탄산칼륨이 특히 바람직하다.
염기는 일반적으로 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물 1몰을 기준으로 0.1 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 3몰의 양으로 사용된다.
과정 (IV) + (V) → (VI) 변형법 a)에서 적당한 이탈기 X, 또는 과정 (IV) + (V) → (VI) 변형법 b)에서 Y는 예를 들어, 할로겐 또는 술포나토기, 예를 들면 트리플레이트이다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
반응은 대기압하에서 수행할 수 있지만, 그보다 높은 또는 감소된 압력(예를 들어 0.5 내지 5 바)하에서도 또한 수행할 수 있다. 대기압이 일반적으로 이용된다.
반응은 20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 160℃의 온도 범위에서 수행된다.
과정 단계 (VI) → (IIa)에서 방향족 니트로기를 환원하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들면, 라로크(R.C. Larock)의 문헌["Comprehensive Organic Transformations", New York, 1989, pp. 411-415] 및 본원에 인용된 문헌)
히드록실 보호기의 도입 및 이의 제거 방법은 공지되어 있다 (예를 들면, 그리네(T.W. Greene) 및 후츠(P.G.M. Wuts)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., New York, 1991] 및 본원에 인용된 문헌; 문헌[J. Org. Chem. 1999,64, 9719-9721]).
반응열 (IV) + (V) → (VI) → (IIb)에 적당한 보호기 R5의 예는 메틸, 벤질, 알릴, 메톡시메틸, 2-트리메틸실릴에톡시메틸 또는 트리메틸실릴이다. 메틸 및 벤질이 바람직하다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법과 유사하게 합성될 수 있다 (비교하자며, 예를 들면 문헌[J. Chem. Soc. C 1968, 1265]; [Chem. Ber.1967, 100, 1696]; 불화 알칸술포닐 클로라이드는 예를 들면 WO-A-98/37061 또는 DE-A-19 422 64에 기술된 바와 같이 얻을 수 있다).
화학식 (IV), (V) 및 (VII)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (IV) 및 (V)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법과 유사하게 합성될 수 있다 (비교하자면, 예를 들면 문헌[J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., Wiley, 1992, pages 531-534 and 1295] 및 본원에 인용된 문헌; [Synthesis1990, 1145-1147]).
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 예견할 수 없었던 유용한 범위의 약리학적 작용을 나타낸다.
그들은 높은 대사 안정성 및 높은 경구 생체이용률을 갖는 매우 효력있는 카나비노이드 수용체 효현제라는 특징이 있다. 따라서, 그들은 경구 치료에 특히 적당하다.
그들은 급성 및(또는) 만성 통증 (분류는, 문헌["Classification of Chronic Pain, Description of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms",2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP-Press, Seattle, 1994] 참조) 및 신경퇴행성 장애의 예방 및 치료, 특히, 암유발 통증 및 만성 신경병성 통증, 예를 들어 당뇨병 신경병증, 포진후 신경통, 말초 신경 손상, 중추성 통증(예를 들면, 뇌허혈의 결과) 및 삼차 신경통과 관련된 통증 및 다른 만성 통증, 예를 들어, 요통, 배통(하부 배통) 또는 류마티스성 통증의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 의약과 조합하여 사용될 수 있다. 이들 성분은 또한 마찬가지로 임의의 기원의 일차 급성 통증 및 이로부터 발생하는 이차 통증 상태의 치료, 및 먼저 급성이었으나 만성적으로 된 통증 상태의 치료에 적당하다.
급성 및(또는) 만성 통증의 치료에서 본 발명의 화합물과의 조합에 적당한 것은 예를 들면, 아편제 (예: 트라마돌, 모르핀, 디히드로코데인, 덱스트로프로폭시펜), 삼환계 항우울제 (예: 아미트립틸린), 항경련제 (예: 카르바마제핀, 가바펜틴), COX-2 억제제 (예: 로페콕시브, 셀레콕시브)를 비롯한 비스테로이드성 항염증제 (NASIDs) (예: 아스피린, 이부프로펜, 나프록센)이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 마찬가지로 뇌의 1차 및(또는) 2차 병리학적 상태, 예를 들어 뇌혈관연축, 편두통, 경직성, 이전에 그 근원이 언급되지 않는 저산소증 및(또는) 무산소증, 주산기의 질식, 자가면역 질병, 뇌 손상과 관련될 수 있는 대사 장애 및 기관 장애 및 1차 뇌장애, 예를 들어 간질, 및 죽상경화성 및(또는) 동맥경화성 변화로 인한 뇌손상이 일어나는 동안 또는 그 후의 뇌의 1차 및(또는) 2차 병리학적 상태의 치료에 적당하다. 본 발명의 화합물은 마찬가지로 만성 또는 정신 질환, 예를 들어, 우울증, 위궤양, 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅톤질병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 급성 및(또는) 만성 바이러스 또는 세균 감염으로 인한 신경퇴행 및 다발 경색 치매의 치료에도 적당하다.
추가로 그들은 구토, 구역, 녹내장, 천식, 식욕부진, 경련, 류마티즘, 진정 및 이동 장애의 예방 및 치료용 의약에 사용될 수 있다.
본 발명의 물질은 또한 면역계의 직접 및(또는) 간접 변화 또는 면역계와 관련된 조절곤란에 기초한 세균 및(또는) 바이러스 감염에 의해 일어나는 질병, 예를 들어 인간 및 동물의 국소 또는 전신 자가면역 질병(예를 들어, 홍반성 낭창 및 그의 변종 전부), 관절의 염증성 및(또는) 자가면역적으로 관련된 질병(예를 들어, 류마티스성 관절염, 외상으로 인한 염증), 골격 및 근육계의 염증성 및(또는) 자가면역적으로 관련된 질병, 내부 기관의 염증성 및(또는) 자가면역적으로 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 크론질병, 궤양성 대장염, 사구체신염) 및 외부 기관의 염증성 및(또는) 자가면역적으로 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 공기매개항원의 흡입으로 인한 알레르기성 반응), 중추신경계의 염증성 및(또는) 자가면역적으로 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 정신질환) 및 감각 기관의 염증성 및(또는) 자가면역적으로 관련된 병리학적 과정, 혈액 생성계 및 면역계의 1차 및(또는) 2차 및(또는) 자가면역적 질병(예를 들어, 거부 반응, AIDS) 및 염증 및(또는) 면역 기원의 피부 질환의 치료에 적당하다. 이들 물질은 또한 이들 질환 간접적인 증상, 예를 들어 통증에도 작용한다.
이들은 바람직하게는 통증, 경직성, 뇌허혈 및 두개뇌의 외상의 치료에 사용된다.
카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 작용은 하기 생물학적 분석에 의해 나타낼 수 있다.
1. 랫트(Rat) CB1 루시퍼라제 리포터 유전자 시험
랫트 CHOCB1 리포터 세포주의 스톡 배양물을 WO-A-98/37061(55 페이지 이하 참조)에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
하기 시험 프로토콜이 물질 스크리닝에 사용되었다: 스톡 배양물을 37℃에서 10% CO2하에서 10% FCS를 갖는 50% 둘베코(Dulbecco) 변형 이글(Eagle) 배지/50% F-12(DMEM/F12) 중에 배양하고, 각 경우에 2 내지 3일 후에 1:10으로 배분하였다. 시험 배양물을 96-웰 플레이트에 1 열 당 5000 개 세포를 시드하고, 37℃에서 70 시간동안 배양하였다. 이어서, 배양물을 포스페이트 완충 염수로 조심스럽게 세척하고, 무혈청 울트라-CHO 배지(바이오 위트테이커(Bio-Whittaker))를 이용하여 재구성하였다. DMSO 중에 용해된 물질을 배지중에 1x 희석시키고, 피펫을 이용하여 시험 배양물(시험 혼합물중의 최대 DMSO 최종 농도: 0.5%)로 옮겼다. 20분 후, 포르스콜린(forskolin)을 첨가하고, 이어서, 배양물을 37℃에서 3 시간 동안 인큐베이터내에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 상청액을 제거시키고, 용해 시약 25㎕(pH 7.8인 25mM 트리스 포스페이트와 2mM의 DTT, 10% 글리세롤, 3% 트리톤 X100)을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 그 후 즉시, 루시퍼라제 기질 용액(2.5mM ATP, 0.5mM 루시페린, 0.1mM 조효소 A, 10mM 트리신, 1.35 mM MgSO4, 15mM DTT, pH 7.8)을 첨가하고, 가볍게 흔들고 루시퍼라제 활성을 하마마추(Hamamatsu) 카메라 시스템을 이용하여 측정하였다.
Gi단백질을 불활성화시키기 위해 시험 배양물을 5ng/ml(최종 농도) 백일해 독소(pertussis toxin)로 시험전 16 시간 동안 처리하였다.
IC50값을 그래프패드프리즘(GraphPadPrism) 프로그램(Hill 방정식, 특히 1-사이트 컴피티숀(one-site competition))을 이용하여 계산하였다.
실시예 17은 이 시험에서 IC50값이 0.81 nM로 나타났다.
2. hCB2 루시퍼라제 리포터 유전자 시험
CHOluc9 세포는 인간 CB2 수용체로 안정적으로 트랜스펙션되었다. 트랜스 펙션, 클론 선택 및 시험 과정은 랫트 CB1 수용체에서와 유사하게 수행되었다. 하기 시험 프로토콜은 세포의 약리학적 특성 및 물질 시험을 위해 사용되었다.
스톡 배양물을 37℃에서 10% CO2하에서 10% FCS를 갖는 둘베코 변형 이글 배지/50% F-12(DMEM/F12) 중에 배양하고, 각 경우에 2 내지 3일 후에 1:10으로 배분하였다. 시험 배양물을 5% FCS를 갖는 DMEM/F12 배지 중의 96-웰 플레이트중에 1 열 당 5000 개 세포를 시드하고, 37℃에서 70 시간동안 배양하였다. 이어서, 배양물을 배지로부터 제거시키고, 무혈청 울트라-CHO 배지(바이오 위트테이커(Bio-Whittaker))를 이용하여 재구성하였다. DMSO(200x 최종 농도)중에 용해된 물질을 피펫을 이용하여 시험 배양물(시험 혼합물중의 최대 DMSO 최종 농도: 0.5%)로 옮겼다. 20분 후, 포르스콜린을 첨가하고, 이어서, 배양물은 37℃에서 3.5 시간 동안인큐베이터내에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 상청액을 제거시키고, 용해 시약 25㎕(pH 7.8인 25mM 트리스 포스페이트와 2mM의 DTT, 10% 글리세롤, 3% 트리톤 X100)을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 그 후 즉시, 두배로 농축된 루시퍼라제 기질 용액 50㎕(5 mM ATP, 1 mM 루시페린, 0.2mM 조효소 A, 10mM 트리신, 1.35 mM MgSO4, 15mM DTT, pH 7.8)을 첨가하고, 가볍게 흔들고, 루시퍼라제 활성을 포토멀티플라이어 카메라 측정 시스템(Hamamatsu)을 이용하여 측정하였다.
IC50값을 그래프패드프리즘(GraphPadPrism)(상표) 프로그램(Hill 방정식, 특히, 1-사이트 컴피티숀)을 이용하여 계산하였다.
3. 랫트 피질 막으로의 결합
막 단백질은 다양한 조직 및 세포로부터 표준 방법에 의해 제조되었다. 완충제, 표지된 리간드, DMSO 또는 시험물질을 함께 피펫을 이용하여 옮기고, 이어서, 100㎍의 단백질을 첨가시키고, 혼합물을 철저히 혼합시키고, 30℃에서 60분동안 수조중에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간이 완료된 후, 빙냉 인큐베이션 완충액을 각 튜브에 첨가시킴으로써 반응을 중단시켰다. 여과시키고, 이어서, 인큐베이션 완충액 3/4ml로 세척하였다. 여과액을 미니바이알로 옮기고, 방사능을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
본 발명의 화합물의 대사 안정성은 하기 시험관내 분석에서 밝힐 수 있다.
4. 마이크로솜 안정성 조사
본 발명의 화합물의 대사 안정성은 랫트 간의 마이크로솜에서 측정될 수 있다(J.Pharmacol.Exp.Ther.1997,283. 46-58과 유사).
마이크로솜 안정성을 측정하고 간에서의 초회통과효과(first-past effect)로 인한 최대 가능한 생체이용률(Fmax)을 외삽하기 위해서, 물질을 마이크로솜 단백질과 함께 낮은 농도에서 보조인자를 첨가하여 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
칸베라 팩커드(Canberra Packard)사의 변형 자동 피펫터로 인큐베이션 및 샘플링하였다.
WO-A-98/37061의 실시예와의 비교에서, 본 발명에 따른 화합물은 본 시험에서 보다 대사적으로 안정함을 나타내었다.
본 발명의 화합물의 생체이용률 및 다른 약동학적 매개 변수는 하기 방법으로 생체내에서 결정될 수 있다.
5. 랫트의 약동학
a) 정맥내 주입
물질을 브라우뉠(Braunuele)을 통해서 측삭꼬리정맥중에 직접 혈류로 15분에 걸쳐서 주입하였다. 눈금매겨진 20ml 시린지를 선택된 복용량 및 부피의 정확한 투여를 위해 사용하였다. 브라운멜순겐(Braun Melsungen) No. 152440/1 펌프를 주입을 위해 사용하였다.
b) 경구 투여
물질을 가바지(gavage)에 의해 볼러스(bolus)로서 투여하였다.
c) 샘플링 및 마무리
혈액 및 혈장
혈액 샘플을 헤파린첨가 튜브 중에 카테테르를 삽입한 동물(목정맥)으로부터 수거하였다. 혈액을 원심분리시키고, 혈장을 적절한 방식으로 분석(LC-MS-MS)을 위해 제조하였다. 분석하기 전에는 혈장을 <-15℃에서 저장하였다.
d) 약동학적 결과
마이크로솜의 데이타(랫트 간의 마이크로솜)로부터 100% 이하의 최대가능 이용율이 예측되었다.
생체내 실험 (랫트)으로부터 얻은 실시예 22에 대한 약동학적 매개 변수는 다음과 같다:
경구 데이타: (복용량: 3mg/kg): AUCstand:0.102kg*h/l, Cmax,stand:0.0198kg/l, tmax:2.29h, t1/2:2.36h, F:33%
i.v. 데이타: (복용량:0.3mg/kg): AUCstand:0.307 kg*h/l, Cmax,stand:0.5978 kg/l, Vss:4.12 l/kg, t1/2:1.6 h
본원에서 의미는 다음과 같다:
AUCstand: 1 mg/kg의 복용량에 대해 표준화한, 혈장 농도/시간 곡선하 면적;
Cmax,stand: 단일 투여 후 최대 혈장 농도, 1 mg/kg의 복용량에 대해 표준화함;
tmax: 단일 용량 후 최대 혈장 농도에 이르는 시간;
t1/2: 최종 반감기;
F: 생체이용률; 상기 경우 전신적으로 이용가능한 용량의 정맥내(i.v.) 투여와 비교한 백분율;
Vss: 정상 상태에서 겉보기 분포 용적.
본 발명의 화합물의 생체내 효과는 예를 들어 하기 동물 모델에서 나타낼 수 있다.
6. 저체온증(랫트)
CB1 수용체에 대한 생체내 항진 효과는 랫트 저체온증 분석으로 측정되었다.
식도온도 프로브(probe)를 이용해 기초 체온을 측정한 지 5분 지난 후, 시험 물질을 (경구로) 투여하였다. 대조군에게는 시험물질의 용매(Cremophors EL 1-10%+증류수)만을 마찬가지로 경구로 투여하였다. 경구 투여한지 120분 및 240분 후에 체온을 측정하였다. 각 투여 군의 크기는 5-7 마리(랫트)이다.
랫트 저체온증 항진작용 시험
실시예 ED-1℃ a)[mg/kg]
22 10 mg/kg
a)체온 1℃를 감소시키기 위한 유효 복용량
통증 상태의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 적합성은 하기 동물 모델에서 나타낼 수 있다.
7. 랫트의 좌골 가지의 악소토미(axotomy)(만성 통증 모델)
펜토바르비탈 마취하에서 좌골 신경의 삼분지를 노출시키고 악소토미 부위 근처의 신경을 결찰시킨 후 종아리 및 경골 가지를 악소토미하였다. 대조군 동물은 가짜 수술을 하였다. 수술후, 악소토미한 동물은 만성 기계적 이질통이 나타났다. 기계적 이질통을 가짜수술한 동물과 비교하여 압력 변환기(electronic von Frey anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, USA)를 이용하여 시험하였다.
통증 시험전, 물질은 다양한 시점에서 다양한 투여 경로(i.v., i.p.,경구, i.t., i.c.v, 경피)에 의해 투여되었다.
실시예 22는 경구로(급성 투여, 시험 60분전) 1mg/kg의 최소 유효 복용량으로 모델의 통각과민을 감소시켰다.
예를 들어, 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 적합성은 랫트의 영구적인 국소뇌허혈 모델(MCA-O) 및 랫트의 경막하혈종의 모델(SDH)에서 나타낼 수 있다(WO-A-98/37061, page 60 et seq.).
신규 활성 물질을 공지의 방식으로 불활성 무독성 제약학적으로 적절한 담체 또는 용매를 사용하여 통상적인 제제, 예를 들어, 정제, 코팅정, 환제, 과립제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액으로 전환시킬 수 있다. 이들 중에는 치료 활성 화합물이 각 경우에 전체 혼합물의 약 0.5 내지 90중량%의 농도로, 즉, 상기 복용량 범위가 달성되는데 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 예를 들어 활성 물질을 용매 및(또는) 담체를 이용하여, 적절한 경우에는 유화제 및(또는) 분산제를 이용하여 증량시킴으로써 제조하고, 예를 들어 물을 희석제로서 사용하는 경우에는 적절한 경우에는 유기 용매를 보조 용매로서 사용하는 것이 가능하다.
투여는 통상적인 방식으로, 바람직하게는 경구로, 경피로 또는 비경구로, 특히 혀로 또는 정맥내로 이루어진다. 그러나, 예를 들어 스프레이 장치를 이용하여 입 또는 코를 통해서 흡입시키거나 피부를 통해 국소적으로 투여될 수 있다.
일반적으로 효과적인 결과를 얻기 위해서 약 0.001 내지 10 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.005 내지 1mg/kg(체중)의 양을 경구로 투여시키는 것이 바람직하다고 입증되었다.
그럼에도 불구하고 특히 체중, 투여방법, 의약에 대한 개별적인 반응, 제제의 특성 및 투여 시간 또는 간격에 따라 필요한 경우에는 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 어떠한 경우에는 상기 최소량 미만으로도 충분할 수 있고, 다른 경우에는 상기 언급된 상한을 초과할 수 있다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 1 일에 여러번에 나누어 복용하는 것이 권장될 수 있다.
HPLC에 의한 출발 물질 및 제조예의 체류 시간의 측정은 하기의 조건하에서 이루어졌다:
컬럼: 크로마실 C18 60*2; 주사된 부피 1.00㎕; 유속:0.75 ml/min; 용리제: A=0.01M H3PO4수용액, B=CH3CN; 구배[t(분):A/B)]: 0:90/10; 0.5:90/10, 4.5:10/90; 6.5:10/90; 7.5:90/10
약어
aq.수성
CH시클로헥산
TLC박층 크로마토그래피
DCI직접 화학적 이온화 (MS에서)
DCM디클로메탄
EA에틸 아세테이트
EI전자 충격 이온화 (MS에서)
ESI전자스프레이 이온화 (MS에서)
HPLC고압, 고성능 액체 크로마토그래피
Me메틸
MW분자량
MS질량 분광기
NMR핵 자기 공명 분광기
Rf체류 지수 (TLC에서)
Rt체류 시간 (HPLC 에서)
본 발명은 신규한 페녹시페닐 알칸술포네이트, 이의 제조 방법, 및 질병의 치료 및(또는) 예방, 질환의 치료 및(또는) 예방, 특히 통증 상태 및 신경퇴행성 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
출발 화합물
실시예 I
3-메톡시-1-(3-메틸-2-니트로페녹시)벤젠
(디페닐 에테르 합성 - 방법 A)
14.7 g (96.0 mmol)의 3-메틸-2-니트로페놀, 53.9 g (288 mmol)의 3-브로모아니솔 및 18.3 g (96.0 mmol)이 탄산칼륨을 약 600 ml의 피리딘에 도입하고, 약 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 약간 냉각하고, 18.3 g (96 mmol)의 구리(I) 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 약 140℃에서 약 60 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 톨루엔에 취하고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 취하고, 실리카겔을 통하여 여과하였다. 추가 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서 연속적으로 5 N HCl, 2N NaOH, 5N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 얻은 조 생성물을 진공에서 농축하고 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하였다.
수율: 3.50 g (13%; HPLC 순도 94%)
Rf: 0.28 (시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)
MS (EI): 259 (100%, [M]+)
HPLC: 체류 시간 = 4.94 분
실시예 II
3-메톡시-1-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]벤젠
(디페닐 에테르 합성 - 방법 B)
50.0 g (222 mmol)의 2-브로모벤조트리플루오라이드, 27.6 g (222 mmol)의 3-메톡시페놀 및 30.7 g (222 mmol)의 탄산칼륨을 약 450 ml의 피리딘에 도입하고, 약 100℃에서 가볍게 가열하였다. 혼합물을 약간 냉각시키고, 17.7 g (222 mmol)의 구리(II) 옥사이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 (약 140℃의 배스 온도) 약 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄에 취하고, 2 N 염산으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 얻은 조 생성물을 진공에서 농축하고, 쿠겔로르 증류에 의해 정제하였다.
수율: 37.2 g (62%; HPLC 순도 98%)
Rf: 0.47 (시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)
MS (EI): 268 (100%, [M]+)
HPLC: 체류 시간 = 5.14 분
실시예 III
1-[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-메톡시벤젠
(디페닐 에테르 합성 - 방법 C)
아르곤 하에서, 10.7 g (52.1 mmol)의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 [DE-A-38 36 159의 실시예 5; 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴은 DE-A-2 214 058의 실시예 3과 같이 2,5-디메틸벤조니트릴로부터 제조될 수 있음]을 무수 DMF에 도입하고, 7.19 g (52.1 mmol)의 탄산칼륨 및 6.46 g (52.1 mmol)의 3-메톡시페놀을 첨가한 후, 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 500 ml의 2N NaOH 및 200 ml의 포화 염수를 첨가하였다. 약 300 ml의 에테르로 2회 추출한 후, 합친 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였으며, 450 g의 실리카겔 상에서 톨루엔을 이동상으로 하여 플래시 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 증발시켜 건조시키고, 소량의 에테르를 잔류 오일에 첨가하였다. 형성된 결정을 흡입하여 여과하고, 펜탄으로 세척하였다.
수율: 9.36 g (57%; HPLC 순도 96%)
Rf: 0.39 (톨루엔)
용융점: 68℃
HPLC: 체류 시간 = 4.89 분
실시예 IV
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-니트로벤젠
(디페닐 에테르 합성 - 방법 D)
아르곤 하에서, 1.00 g (5.09 mmol)의 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀을 10 ml의 DMF에 도입하고, 0.72 g (5.09 mmol)의 3-플루오로니트로벤젠 및 0.70 g (5.09 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 약 16 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 50 ml의 2N 수산화나트륨 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 20 ml의 염화나트륨 용액을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카겔 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1을 이동상으로 하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.69 g (42%, HPLC 순도: 100%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.39 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (EI): 317 (100%, [M]+)
HPLC: 체류 시간 = 5.22 분
하기 실시예 V 내지 XIII을 출발 물질에 대한 방법 A 또는 B와 상응하여 유시한 방식으로 적합한 출발 화합물로부터 제조하였다.
실시예 XIV
3-(3-메틸-2-니트로페녹시)페놀
(메틸 에테르 분해 - 방법 A)
아르곤 하에서, 500 mg (1.93 mmol)의 1-메톡시-3-(3-메틸-2-니트로페녹시)벤젠을 2 ml의 무수 디클로로메탄에 도입하고, 용액을 -20℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 5.8 ml의 디클로로메탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 농축하였다. 실리카겔 상에서 시클로로헥산/에틸 아세테이트 30:1을 이동상으로 하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 424 mg (89%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.18 (시클로로헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (EI): 245 ([M]+)
HPLC: 체류 시간 = 4.40
실시예 XV
3-[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀
(메틸 에테르 분해 - 방법 B)
아르곤 하에서, 10.0 g (34.1 mmol)의 1-(2-시아노-3-트리플루오로메틸페녹시)-3-메톡시벤젠을 무수 디클로로메탄에 도입하고, 13.9 g (37.5 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. -78℃로 냉각한 후, 온도가 -70℃ 이상으로 상승되지 않도록 하면서, 120 ml의 디클로로메탄 중의 보론 트리클로라이드 1 N 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 2 시간 내로 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 300 ml의 냉수에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였으며, 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 디클로로메탄을 사용하여 약 400 g의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 펜탄을 첨가하여 얻은 오일성 생성물을 결정화되도록 방치하였다.
수율: 7.75 g (96%; HPLC 순도 96%)
Rf: 0.16 (CH2Cl2)
용융점: 108℃
HPLC: 체류 시간 = 4.41 분
실시예 XVI
3-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀
(메틸 에테르 분해 - 방법 C)
600 mg (1.98 mmol)의 3-메톡시-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-벤젠을 6 ml의 아세트산에 도입하고, 3.60 ml의 48% 브롬화수소산 수용액을 첨가한후, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각하고, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 3회 추출하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄/시클로헥산 2:1을 이동상으로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 484 mg (81%, HPLC 순도 96%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.39 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (EI): 288 ([M]+)
HPLC: 체류 시간 = 4.80 분
실시예 XVII
3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀
(벤질 에테르 분해 - 방법 D)
1.70 g (4.72 mmol)의 3-벤질옥시-1-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-벤젠을 수소첨가 용기 중에서 135 ml의 테트라히드로푸란 및 15 ml의 에탄올에 현탁하고, 170 mg의 탄소상 Pd 10%을 첨가한 후, 1 atm의 수소하에서 대기 온도에서 밤새 수소첨가하였다. 워크-업을 위하여, 촉매를 실리카겔을 통하여 여과하고, 여과물을 농축하고, 10:1 내지 1:1의 기울기의 시클로헥산/에틸 아세테이트로 130 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
용매를 제거하고 1.27 g (99%, HPLC 순도 95%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.28 (시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)
MS (EI): 270 ([M]+)
HPLC: 체류 시간 = 4.78 분
하기 실시예 XVIII 내지 XXV를 공정 방법 A, C 또는 D에 상응하여 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 XXVI
3-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린
아르곤 하에서, 630 mg (1.98 mmol)의 1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-니트로벤젠을 625 mg (9.09 mmol)의 암모늄 포르메이트 및 31.5 mg의 10% 팔라듐/탄소 촉매와 함께 7 ml의 메탄올에 도입하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각하고, 이어서 실리카겔을 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하였으며, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 다시 디클로로메탄에 취하고, 물로 3회 세척하였으며, 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 재농축하였다.시클로헥산/에틸 아세테이트 6:1을 이동상으로하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 458 mg (72%, HPLC 순도 90%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.48 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (ESI): 288 (22%, [M+H]+)
HPLC: 체류 시간 = 4.41 분
실시예 XXVII
1-[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-히드록시벤젠
(디페닐 에테르 합성 - 방법 E)
레조르시놀 44.0 g (0.4 mol)을 170 ml의 N-메틸피롤리돈에 부분적으로 용해하고, 수산화칼륨 [분. 85% 순도; 34.5 g (0.52 mmol)] 및 이어서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 20.5 g (0.1 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60-65℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 300 ml의 톨루엔 및 400 ml의 물을 첨가한 후, 수상을 분리하고, 300 ml의 톨루엔으로 1회 더 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 오일성 잔류물을 150 ml의 물로 소화한 후, 여과하고, 건조하여 엷은 갈색의 결정을 얻었다.
수율: 22 g (이론값의 79%; 실시예 XV와 비교)
제조 실시예
실시예 1
3-[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐 4,4,4-트리플루오로-1-부탄-술포네이트
(술폰산 에스테르 - 방법 A)
아르곤 하에서, 7.70 g (27.6 mmmol)의 3-[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀을 60 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 4.32 g (13.1 mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 3.95 ml의 45% NaOH를 상기 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 20 ml의 디클로로메탄에 용해한 6.64 g (31.5 mmol)의 4,4,4-트리플루오로부탄-1-술포닐 클로라이드를 한번에 첨가하였다. 용액의 색이 노란색에서 오렌지색으로 되었고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 후속적으로 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 1:1 내지 1:4 단계적 구배의 시클로헥산/디클로로메탄을 이동상으로 360 g의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회전 증발하여 오일성 잔류물을 얻고, 펜탄을 첨가하여 결정화하였다.
수율: 제1 분획 9.21 g (74%, HPLC 순도 100%)
제2 분획 2.29 g (18%, HPLC 순도 97%)
Rf: 0.56 (CH2Cl2)
용윤점: 60-61℃
MS (ESI): 454 ([M+H]+)
HPLC: 체류 시간 = 5.08 분
실시예 2
3-(3-메틸-2-니트로-페녹시)페닐 n-펜탄술포네이트
(술폰산 에스테르 - 방법 B)
실온에서 5 ml의 디클로로메탄 중의 200 mg (0.82 mmol)의 3-(3-메틸-2-니트로페녹시)페놀에 먼저 1 ml의 40% 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액을 첨가하고, 이어서 5 분 동안 교반한 후, 153 mg (0.90 mmol)의 n-펜탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 0.5 ml의 10% NaHCO3용액을 첨가하고, 혼합물을 3 g 엑스트레루트(extrelut) 카트리지 (Merck Darmstadt, Order No. 115095)를 통해 여과하고, 카트리지를 디클로로메탄으로 수회 세척하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1을 이동상으로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 255 mg (82%, HPLC 순도 99%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.35 (시크로헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (ESI): 380 (100%, [M+H]+)
HPLC: 체류 시간 = 5.29 분
실시예 3
N-{3-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰아미드
(술폰아미드 - 방법 C)
아르곤 하에서, 100 mg (0.35 mmol)의 3-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린을 1 ml의 디클로로메탄에 도입하였다. 1 ml의 디클로로메탄에 용해한 106 mg (1.04 mmol)의 트리에틸아민 및 77 mg (0.37 mmol)의 4,4,4-트리플루오로부탄-1-술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4일 후, 추가로 0.3 당량의 4,4,4-트리플루오로부탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 3일 동안교반을 지속하였다. 이어서, 혼합물을 2 N 염산으로 3회 추출하고, 포화 염수로 1회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄/시클로헥산 7:2를 이동상으로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 96 mg (54%, HPLC 순도 90%)의 표적 화합물을 얻었다.
Rf: 0.33 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (DCI/NH3): 479 (100%, [M+NH4]+)
HPLC: 체류 시간 = 8.34 분
하기 실시예 4 내지 24는 제조 실시예 과정 방법 A, B 또는 C에 상응하여 유사한 방식으로 적합한 출발 물질로부터 제조하였다.
상기 실시예들은 다음과 같은1H-NMR 분광학적 데이타를 나타내었다:

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 I>
    (여기서,
    R1은 수소, C1-C4-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
    R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
    R3은 불소 또는 염소에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C4-C7-알킬이고,
    R4는 수소 또는 할로겐이며,
    A는 산소 또는 NH임)
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
    R2가 불소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 니트로이고,
    R3가 n-부틸, n-펜틸, 4,4,4-트리플루오로부트-1-일 또는 5,5,5-트리플루오로펜트-1-일이고,
    R4가 수소이며,
    A가 산소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4및 A가 제1항 또는 제2항에 정의된 의미를 가지며,
    R1및 R2에 의해 치환된 페닐 고리의 4번 위치에 수소 원자가 존재하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4및 A가 제1항 또는 제2항에 정의된 의미를 가지며,
    R1및 R2가 페닐 고리의 2번 및 3번 위치를 점유하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4및 A가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가지며,
    A가 벤젠 라디칼의 c 위치인 화합물.
  6. 하기 화학식 (II)의 화합물을 불활성 용매 중에서 적당한 염기의 존재하에서, 및 적합한 경우, 상전이촉매의 존재하에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    (상기 식에서, R1, R2, R4및 A는 제1항에 정의된 의미를 가짐)
    <화학식 III>
    X1-SO2-R3
    (상기 식에서, X1은 적당한 이탈기이며, R3는 상기한 바와 같은 의미를 가짐)
  7. 제6항에 따른 화학식 (II)의 화합물.
  8. 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 제1항 내지 제5항에 따른 화합물.
  9. 1 이상의 제약적으로 적당한 본질적으로 비독성인 담체 또는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 함유하는 의약.
  10. 통증 상태 및(또는) 신경퇴행성 장애의 치료 및(또는) 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 파킨슨씨병의 치료 및(또는) 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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