ES2229718T3 - Derivados de imidazolil y su uso como ligandos de receptores de somatostatina. - Google Patents
Derivados de imidazolil y su uso como ligandos de receptores de somatostatina.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo R1 es H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 o -(C0-C6)alquil-C(O)-NH(CH2)m-Z3; Z1 es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C1-C12)alquilo, benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo R2 es H o (C1-C6)alquilo; o R1 y R2 se toman junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), R3 es -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2; E es O, S, -C(O)-, -C(O)-O, -NH-C(O)-O o un enlace; Z2 es (C1-C12)alquilo, amino, (C1-C12)alquilamino, N, N-di- (C1-C12)alquilamino, (C1-C12)alquilguanidino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo; R4 es H o -(CH2)m-A1; A1 es -C(=Y)-n(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2 o X2.
Description
Derivados de imidazolil y su uso como ligandos de
receptores de somatostatina.
La presente invención está dirigida a compuestos
y composiciones que contienen dichos compuestos que se unen
selectivamente a subtipos de receptores de somatostatina y al uso
de dichos compuestos para tratar trastornos médicos que están
mediados por subtipos de receptores de somatostatina. La
somatostatina (factor inhibidor de liberación de somatotropina,
SRIF), una hormona tetradecapeptídica, aislada originalmente a
partir de hipotálamos bovinos (Brazeau, P. y col., Science 179,
77-79, 1973), ha demostrado tener una amplia
gama de efectos reguladores en la liberación de una diversidad de
hormonas, como hormona del crecimiento, prolactina, glucagón,
insulina, gastrina (Bloom, S.R. y Poldack, J.M., Brit. Med. J. 295,
288-289, 1987). Además, se han obtenido
propiedades antiproliferativas (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309,
1495-1501, 1983) con análogos de somatostatina en
cáncer de próstata metastásico (Parnnar, H. y col., Clin. Exp.
Metastasis, 10, 3-11, 1992) y en varias otras
neoplasias neuroendocrinas en el hombre (Anthony, L. y col., Acta
Oncol., 32, 217-223, 1993). El metabolismo de
somatostatina por aminopeptidasas y carboxipeptidasas conduce a una
duración de acción breve.
Las acciones de somatostatina están mediadas por
receptores de unión a membrana. La heterogeneidad de sus funciones
biológicas ha conducido a estudios para identificar las relaciones
de actividad estructural de análogos peptídicos en los receptores
de somatostatina que tuvieron como resultado el descubrimiento de
cinco subtipos de receptores (Yamada, y col., Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. y col., Mol.
Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Los roles
funcionales de estos receptores se encuentran bajo investigación
extensa. La unión a los diferentes tipos de subtipos de
somatostatina se ha asociado con el tratamiento de las siguientes
dolencias y/o enfermedades. La activación de los tipos 2 y 5 se ha
asociado con supresión de hormona del crecimiento (GH) y, más en
particular, con adenomas secretores de GH (acromegalia) y adenomas
secretores de TSH. La activación de tipo 2 pero no de tipo 5 se ha
asociado al tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otros
indicios asociados a la activación de subtipos de somatostatina son
reestenosis, inhibición de insulina y/o glucagón y, más en
particular, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la
insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa,
fenómeno del alba y nefropatía; la inhibición de secreción de ácido
gástrico y, más en particular, úlceras pépticas, fístula
enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome del colon irritable,
síndrome de vaciado rápido, síndrome de diarrea acuosa, diarrea
relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia,
pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormona
gastrointestinal; tratamiento de cáncer como hepatoma; inhibición
de angiogénesis, tratamiento de trastornos inflamatorios como
artritis; rechazo de aloinjerto crónico; angioplastia; prevención
de hemorragia gastrointestinal y de vasos de injerto. Los agonistas
de somatostatina pueden usarse también para reducir el peso
corporal en un paciente.
En la investigación farmacológica, una cuestión
clave es reducir al mínimo los efectos colaterales mediante el
desarrollo de moléculas de fármacos altamente potentes y
selectivas. Trabajos recientes sobre el desarrollo de estructuras no
peptídicas (Hirschmann, R. y col., J. Am. Chem. Soc. 115,
12550-12568, 1993; Papageorgiou, C. y Borer, X.,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1996) han
descrito compuestos con baja afinidad por receptores de
somatostatina.
En J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,
9217-9218 se han descrito péptidos no miméticos con
un andamiaje de
\beta-D-glucosa.
En Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8
(1998) 1207-1210 se describe la síntesis de
[DO-TA-Dphe^{1}]-octeótrido
y [DOTA-Dphe^{1},
TyR^{3}]-octeótrido.
En Helvetica Chimica Acta 78 (1995)
1588-1606 se describe la síntesis de un péptido
mimético de giro \beta de tipo VI y su incorporación a un ligando
de receptor de somatostatina de alta afinidad.
En el documento WO97/43278 se describen ciertos
agonistas y antagonistas de somatostatina no peptídicos que
incluyen derivados de imidazolilo, entre otros.
En el documento WO94/04494 se describen ciertos
compuestos no peptídicos que son antagonistas de la
taquiquinina.
La presente invención está dirigida a una familia
de compuestos no peptídicos, que son selectivos y potentes ligandos
de receptores de somatostatina.
En un aspecto, la presente invención se dirige a
un compuesto de la fórmula (I),
mezclas
racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de
dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que
-
\;- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1},
-(CH_{2})_{m}-Z^{1},
-(CH_{2})_{m}-O-Z^{1} o
-(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo,
benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
R^{2} es H o
(C_{1}-C_{5})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos
de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de
fórmula (Ia), (Ib) o (Ic),
R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-,
-C(O)-O,
-NH-C(O)-O o un enlace;
Z^{2} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
(C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una
fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido
por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno,
piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o
-(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es
-C(=Y)-n(X^{1}X^{2}),
-C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o
X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo
o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3}
o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente
sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O,
(C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o
más dobles enlaces, -NH-CO,
-CO-NH-,
-NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-,
-C=C-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente
sustituida seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi,
pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino,
benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
-(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo,
fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
o X^{1} y X^{2} se toman junto
con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción
opcionalmente sustituida del grupo constituido por
tiazolilo
Y^{2} es CH-X^{4},
N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente
-(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o
un enlace;
X^{5} es hidroxi,
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por arilo,
aril(C_{1}-C_{4})alquilo,
furanilo, piridinilo, indolilo, -CH(fenil)_{2},
R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5},
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3}
o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente
amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por imidazolilo, piridinilo, morfolino, piperidinilo,
piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno;
R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o
-(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo,
tiofeno, benzo[b]furano,
benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
Z^{5} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida
está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno
de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por
Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH,
SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-S-fenil-(X^{6})_{n},
-S-(C_{1}-C_{12})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-N-di
((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(C_{0}-C_{12})alquilo-(X^{6})_{n};
((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(C_{0}-C_{12})alquilo-(X^{6})_{n};
X^{6} para cada caso se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br,
I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo)
y -(CH_{2})_{m}-fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un
número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número
entero de 1 a 5;
siempre que:
(a) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, o
-C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o arilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y
Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces
R^{3} no es
-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z
en el que m es 0 y Z es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es
de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es
-O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es
una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno,
benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es
-O-Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces
Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada
del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e
indolilo.
Un compuesto preferido de fórmula I es aquél en
el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-fenilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C-(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es H o metilo;
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}Y^{3}
m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es un enlace u O; y X^{3} es
N-metilpirrolidin-2-ilo,
dietilamino, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, dietoximetilo,
1-benzil-piperidin-4-ilo,
fenilo opcionalmente sustituido o
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-fenilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y-N(X^{1}X^{2});
Y es O;
X^{1} es bencilo y X^{2} es
2-hidroxietilo;
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y^{2} es
C-X^{4} o
N-X^{4};
X^{4} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5}
en el que m en la definición de X^{4} es 0 ó 1; y
X^{5} se selecciona del grupo constituido por
furanilo, bencilo, fenilo, amino,
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-fenilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó
2;
Y^{1} es O, -NH-CO,
-CO-NH,
-NH-CO-O-CH_{2},
SO_{2} o un enlace; y
X^{3} es metilo, furanilo, pentilo, fenilo,
indolilo, p-NO_{2}-fenilo,
naftilo, fluorenilo, -CH(fenilo)_{2},
benzotiazolilo, ftalamidilo, N,N-dimetilamino,
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O o S; X^{1} es H; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-Cl-fenilo,
m-Cl-fenilo,
p-feniloxi-fenilo,
2,6-di-isopropilfenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
p-etoxicarbonil-fenilo,
2,4-difluorofenilo,
m-NO_{2}-fenilo,
p-benciloxifenilo,
o-isopropilfenilo, n-hexilo,
4-morfolino, naftilo o
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó
2;
Y^{1} es O, -CO-NH,
-NH-CO-O-CH_{2} o
un enlace; y X^{3} es metilo, 3-pentilo, fenilo,
p-NO_{2}-fenilo, ftalamidilo,
N,N-dimetilamino, p-aminofenilo,
fluorenilo o
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es hidrógeno; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1,
2 ó 3;
Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es
ciclopentilo, 4-OH-butilo,
N,N-dietilamino,
N-metil-pirrolidin-3-ilo,
-CH(etoxi)_{2}, fenilo,
p-SO_{2}-NH_{2}-fenilo,
p-OH-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
p-Cl-fenilo,
-CH(fenilo)_{2},
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1,
2 ó 3;
Y^{1} es -NH-CO, -C=C-,
-C\equivC- o un enlace; y X^{3} es t-butilo,
1-metilcarbonil-piperidin-4-ilo,
fenilo, p-Cl-fenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
4-nitro-naftilo,
p-metoxi-fenilo,
m-(feniletil)-fenilo,
indol-3-ilo o
p-aminofenilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-metoxifenilo,
p-Br-fenilo,
p-nitro-fenilo o
p-N,N-dietilamino-fenilo;
R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
o-Cl-fenilo,
m-Cl-fenilo,
p-Cl-fenilo,
o-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
p-CF_{3}-fenilo,
p-F-fenilo,
2,4-di-F-fenilo,
2,5-di-F-fenilo,
2,5-di-metoxi-fenilo,
m-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
2-CF_{3}-4-Cl-fenilo
o
3-nitro-4-F-fenilo.
De los compuestos inmediatamente anteriores se
prefiere que cuando R^{5} sea fenilo y R^{3} sea
-(CH_{2})-indol-3-ilo
la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} esté en
la configuración R.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-metoxifenilo, p-metoxifenilo,
p-Br-fenilo,
p-nitro-fenilo o
p-N,N-dietilamino-fenilo;
R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
o-Cl-fenilo,
m-Cl-fenilo,
p-Cl-fenilo,
o-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
p-CF_{3}-fenilo,
o-F-fenilo,
m-F-fenilo,
p-F-fenilo,
N,N-di-metilamino-fenilo,
o-OMe-fenilo,
m-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-Me-fenilo,
p-OH-fenilo o
2,4-di-F-fenilo.
De los compuestos inmediatamente anteriores se
prefiere que cuando R^{5} sea fenilo u
o-OMe-fenilo y R^{3} sea
-(CH_{2})-indol-3-ilo,
se prefiere que los compuestos sean enantiómeros separados
(configuración R o S) según el carbono al que está unido
R^{3}.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó
2;
Y^{1} es S, SO_{2} o un enlace; y X^{3} es
fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-Me-fenilo,
p-OH-fenilo,
2,4-di-F-fenilo,
2-furanilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo, naftilo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo, 8-quinolinilo,
1-isoquinolinilo, 2-tiofeno o
2-pirimidinilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1,
2 ó 3;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es
5-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 2-indolilo,
5-OMe-indol-3-ilo,
5-OMe-indol-2-ilo,
5-OH-indol-2-ilo,
5-OH-indol-3-ilo,
5-Br-indol-3-ilo,
2-Me-indol-3-ilo,
2-benzotiofeno, 3-benzotiofeno o
2-benzofurano.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-indol-3-ilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-OMe-fenilo o
p-OMe-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó
3;
Y^{1} es S, O o un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-OH-fenilo,
p-OH-fenilo,
o-F-fenilo,
m-F-fenilo,
p-F-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
o-OMe-fenilo,
m-OMe-fenilo,
o-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
2-nitro-3-OMe-fenilo,
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
2-tiofeno,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-N,N-dimetilamino-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo,
3-F-4-OMe-fenilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo,
2-Cl-quinolin-3-ilo,
2-quinolinilo, metilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
3,3-dimetil-butilo, bencilo,
ciclohexilo o
p-t-Bu-fenilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó
3;
Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-OH-fenilo,
p-OH-fenilo,
o-F-fenilo,
m-F-fenilo,
p-F-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
o-OMe-fenilo,
m-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
o-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
2-nitro-3-OMe-fenilo,
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-fenil-fenilo,
2-tiofeno,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-N,N-dimetilamino-fenilo,
p-benciloxi-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo,
3-F-4-OMe-fenilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo,
2-Cl-quinolin-3-ilo,
2-quinolinilo, 3-indolilo,
6-metoxicarbonil-indol-3-ilo,
1-metil-indol-3-ilo,
2-metil-indol-3-ilo,
metilo, n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo,
3,3-dimetil-butilo, bencilo,
ciclohexilo o
p-t-Bu-fenilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es
-(CH_{2})-CO-Z^{1}; R^{2} es
H; R^{3} es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo,
-(CH_{2})-fenilo o
-(CH_{2})-indol-3-ilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el
que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6}
es H;
en el que Z^{1} es etilo, fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-fenil-fenilo,
p-Cl-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-N_{3}-fenilo,
p-F-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
p-CN-fenilo,
2,5-di-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
N,N-dimetilamino-fenilo,
3-metil-4-Cl-fenilo
o naftilo;
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} t-Bu.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} es
-(CH_{2})-CO-(CH_{2})_{m}-Z^{1}
en el que m en la definición de R^{1} es 0, 1 ó 2; R^{2} es H;
R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo
o
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu;
R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1} en
el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-OMe-fenilo,
p-nitro-fenilo,
p-Br-fenilo, t-Bu,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-CO-O-t-Bu,
-CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-imidazol-1-ilo,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-piridin-2-ilo,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-4-morfolino,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})-piridin-4-ilo
o
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-N,N-dietilamino;
R^{6} es H; en el que Z^{1} es etilo, propilo, fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-Cl-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-F-fenilo,
p-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-CN-fenilo,
p-N_{3}-fenilo,
p-fenil-fenilo,
3-Me-4-Cl-fenilo,
p-N,N-dietilamino-fenilo,
2,5-di-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4-di-F-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-benciloxi-fenilo,
p-pentil-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
3-nitro-4-Cl-fenilo,
3-Cl-4-nitro-fenilo,
3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo,
2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno,
3-fenil-isoxazol-5-ilo,
3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol,5-ilo,
3-indolilo,
5-Br-tiofen-2-ilo,
naftilo,
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} es
t-Bu.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél
en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar un
compuesto de fórmula (Ib) o (Ic);
R^{3} es
-(CH_{2})-indol-3-ilo,
-(CH_{2})-fenilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2};
R^{5} es fenilo,
o-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-nitro-fenilo, t-Bu
o
-CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-NH_{2};
R^{6} es H;
R^{7} es etilo, propilo, fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-Cl-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-F-fenilo,
p-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-CN-fenilo,
p-N_{3}-fenilo,
p-fenil-fenilo,
3-Me-4-Cl-fenilo,
p-N,N-dietilamino-fenilo,
2,5-di-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4-di-F-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-benciloxi-fenilo,
p-pentil-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
3-nitro-4-Cl-fenilo,
3-Cl-4-nitro-fenilo,
3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo,
2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno,
3-fenil-isoxazol-5-ilo,
3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol-5-ilo,
3-indolilo,
5-Br-tiofen-2-ilo,
naftilo,
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un compuesto de la fórmula (II),
mezclas
racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de
dichos compuestos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que
-
\;- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1},
-(CH_{2})_{m}-Z^{1}-O-Z^{1}
o
-(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo,
benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
R^{2} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos
de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de
fórmula (IIa), (IIb) o (IIc),
R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-,
-C(O)-O,
-NH-C(O)-O,
-N(C_{1}-C_{6})alquil-C(O)-O
o un enlace;
Z^{2} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
(C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una
fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido
por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno,
piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o
-(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2}),
-C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o
X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo
o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3}
o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente
sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O,
(C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o
más dobles enlaces, -NH-CO,
-CO-NH-,
-NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-,
-C\equivC-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente
sustituida seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi,
pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino,
benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
-(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo,
fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar una fracción
opcionalmente sustituida del grupo constituido por tiazolilo
Y^{2} es CH-X^{4},
N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente H o
-(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o
un enlace;
X^{5} es hidroxi,
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por arilo,
aril(C_{1}-C_{4})alquilo,
furanilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo,
-CH(fenil)_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5},
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3}
o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente
amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino,
amino(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{5}-C_{7})cicloalquilamino, amino
(C_{5}-C_{7})cicloalquilo,
N-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH(fenilo)_{2},
(C_{5}-C_{7})cicloalquilo,
o una fracción opcionalmente
sustituida seleccionada del grupo constituido por imidazolilo,
piridinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo,
furanilo, fenilo, indolilo y tiofeno, siempre que cuando m es 0 en
la fórmula para R^{5} entonces Z^{3} no es
-NH-C(O)-(CH_{2})_{m}-fenilo
o
-NH-C-(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o
-(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo,
tiofeno, benzo[b]furano,
benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
Z^{5} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo o
-(CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida
está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno
de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por
Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH,
SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-S-fenil-(X^{6})_{n},
-S-(C_{1}-C_{12})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo),
-(C_{0}-C_{12})alquilo(X^{6})_{n}
y
-(CH_{2})_{m}-fenilo-X^{7};
X^{6} para cada caso se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br,
I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo)
y -(CH_{2})_{m}-fenilo; X^{7} es
-NH-C-(=NH-HI)-X^{8},
en el que X^{8} es tiofeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un
número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número
entero de 1 a 5; siempre que:
(a) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, o
-C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o arilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y
Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces
R^{3} no es
-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z
en el que m es 0 y Z es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es
de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es
-O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es
una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno,
benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es
-O-Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces
Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada
del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e
indolilo.
Un compuesto preferido de fórmula (II) tiene la
fórmula siguiente:
en la
que
Z^{3} es -CH_{2}-NH_{2},
-(CH_{2})_{2}-NH_{2},
-(CH_{2})_{3}-NH_{2} o
y
X^{1} es
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}
y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula
(II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
X^{1} es
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}
y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un grupo preferido más de compuestos de fórmula
(II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X^{2} es
p-cloro-fenilo,
p-metoxi-fenilo,
2,4-difluoro-fenilo o
tienilo.
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula
(II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X^{2} es
p-cloro-fenilo,
p-metoxi-fenilo, fenilo o
tienilo.
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula
(II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula
(II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula
(II) tiene la fórmula siguiente:
en el
que
R^{5} es
y R^{7} es
m-nitro-fenilo o
2-fenil-etilo;
o
R^{5} es
;
o
R^{5} es
;
o
R^{5} es
y R^{7} es
3,4-diclorofenilo.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos
de fórmula (I) o fórmula (II), según se ha definido anteriormente,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento para provocar un efecto agonista de uno o varios
receptores de subtipo somatostatina en un sujeto necesitado de
ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula
(I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento para provocar un efecto antagonista de uno o
varios receptores de subtipo somatostatina en un sujeto necesitado
de ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula
(I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento de unión de uno o varios receptores de subtipo
somatostatina en un sujeto necesitado de la misma, que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento para tratar acromegalia, reestenosis, enfermedad
de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes pancreáticos externos
e internos y ascitis, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo,
gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea,
diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia,
esclerodermia, síndrome del colon irritable, pancreatitis,
obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo
duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma,
hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética,
enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer,
caquexia cancerosa, hipotensión, hipotensión posprandial, ataques de
pánico, adenomas secretores de GH o adenomas secretores de TSH, en
un sujeto necesitado de ello, que comprende la administración de un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento para tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia,
insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía
proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, úlceras pépticas,
fístula enterocutánea o pancreaticocutánea, síndrome de vaciado
rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica,
tumores secretores de hormona gastrointestinal, angiogénesis,
trastornos inflamatorios, rechazo de aloinjerto crónico,
angioplastia, hemorragia de vasos de injerto o hemorragia
gastrointestinal en un sujeto necesitado de ello, que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento de inhibición de la proliferación de
Helicobacter pylori en un sujeto necesitado de ello, que
comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o
fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
dicho sujeto.
Los expertos en la materia reconocerán que
ciertos sustituyentes enumerados en la presente invención pueden
tener estabilidad química reducida cuando se combinan con otros o
con heteroátomos en los compuestos. Dichos compuestos con
estabilidad química reducida no son preferidos.
En general, los compuestos de Fórmula I o II
pueden prepararse mediante procedimientos que incluyen
procedimientos conocidos en las técnicas químicas para la
producción de compuestos. Ciertos procedimientos de fabricación de
compuestos de Fórmula I o II se proporcionan como características
adicionales de la invención y se ilustran por medio de los
siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
En las anteriores fórmulas estructurales y a lo
largo de la presente solicitud, los términos siguientes tienen los
significados indicados salvo que se declare expresamente lo
contrario:
Los grupos alquilo pretenden incluir los grupos
alquilo de la longitud designada ya sea en configuración lineal o
ramificada. Algunos ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y
similares.
Cuando en la definición aparezca la definición
"C_{0}-alquilo", significa un enlace
covalente simple.
Los grupos alcoxi especificados anteriormente
pretenden incluir los grupos alcoxi de la longitud designada ya sea
en configuración lineal o ramificada. Algunos ejemplos de dichos
grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi
y similares.
El término halógeno o halo pretende incluir los
átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término cicloalquilo pretende incluir un grupo
monocicloalquilo o un grupo bicicloalquilo del número de carbonos
indicado conocidos para el experto en la materia.
El término arilo pretende incluir anillos
aromáticos conocido en la técnica, que pueden ser monocíclicos,
bicíclicos o tricíclicos, como fenilo, naftilo y antraceno.
El término heterociclo incluye sistemas
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen uno o más
heteroátomos, como oxígeno, nitrógeno y/o azufre. El sistema de
anillo puede ser aromático, por ejemplo piridina, indol, quinolina,
pirimidina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano,
benzotiofeno, tetrazol, dihidroindol, indazol,
N-formifindol, bencimidazol, tiazol y tiadiazol. El
sistema de anillo puede ser no aromático, por ejemplo pirrolidina,
piperidina, morfolino y similares.
El químico con conocimientos corrientes
reconocerá que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen
heteroátomos enumerados en la presente invención definen compuestos
que serán menos estables en condiciones fisiológicas. En
consecuencia, dichos compuestos son menos preferidos.
Cuando una estructura química como la usada en la
presente memoria descriptiva tiene una flecha saliendo de ella, la
flecha indica el punto de unión. Por ejemplo, la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo pentilo. Cuando se
dibuja una flecha a través de una fracción cíclica, la flecha
indica que la fracción cíclica puede estar unida en cualquiera de
los puntos de enlace disponibles; por
ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
significa que el fenilo puede estar
unido al grupo X en posiciones orto, meta o para. Cuando la flecha
se dibuja a través de una fracción bicíclica o tricíclica, la
flecha indica que el anillo bicíclico o tricíclico puede estar
unido a cualquiera de los puntos de enlace disponibles en cualquiera
de los anillos; por
ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
significa que el indol está unido a
través de la porción fenilo del anillo o de la porción del anillo
que contiene el
nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención tienen al
menos un centro asimétrico, destacado con un asterisco en la
fórmula estructural (I), (Ia) y (Ib) anterior. Los centros
asimétricos adicionales pueden estar presentes en la molécula
dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la
molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá dos
isómeros ópticos y se pretende que en el ámbito de la presente
invención se incluyan todos estos isómeros ópticos como isómeros
ópticos separados puros o parcialmente purificados, mezclas
racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Los presentes compuestos pueden aislarse por lo
general en forma de sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, como las sales obtenidas del uso de ácidos inorgánicos
y orgánicos. Algunos ejemplos de dichos ácidos son los ácidos
clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico,
maleico, succínico, D-tartárico,
L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares.
Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida como, por
ejemplo, un carboxi pueden aislarse en forma de su sal inorgánica
en la que el contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio,
litio, calcio, magnesio y similares, así como a partir de bases
orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman
tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula
(I) o (II) y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1
equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal que se
desea. El tratamiento y el aislamiento de la sal resultante son bien
conocidos para los expertos en la materia.
Tal como se conoce en la técnica, los agonistas y
antagonistas de somatostatina son útiles para tratar diversas
dolencias médicas y enfermedades, como inhibición de proliferación
de H. pylori, acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn,
esclerosis sistémica, pseudoquistes pancreáticos externos e
internos y ascitis, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo,
gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea,
diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con
quimioterapia, esclerodermia, síndrome del colon irritable,
pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo
gastroesofágico y reflujo duodenogástrico, y para tratar
enfermedades y/o dolencias endocrinológicas, como síndrome de
Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de
Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget y enfermedad del
ovario poliquístico; para tratar diversos tipos de cáncer como
cáncer tiroideo, hepatoma, leucemia, meningioma y dolencias
asociadas con el cáncer, como caquexia cancerosa; en el tratamiento
de dolencias de tipo hipotensión, como hipotensión ortostática e
hipotensión posprandial y ataques de pánico; adenomas secretores de
GH (acromegalia) y adenomas secretores de TSH. La activación de
receptor de subtipos de tipo 2 pero no de subtipo 5 se ha asociado
con el tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras
indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de
somatostatina son inhibición de insulina y/o glucagón y, más en
particular, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la
insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa,
fenómeno del alba y nefropatía; inhibición de secreción de ácidos
gástricos y, más en particular, úlceras pépticas, fístula
enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de vaciado rápido,
síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica y tumores
secretores de hormona gastrointestinal; inhibición de angiogénesis,
tratamiento de trastornos inflamatorios como artritis; rechazo de
aloinjerto crónico; angioplastia; prevención de hemorragia
gastrointestinal y de vasos de injerto. Los agonistas de
somatostatina pueden usarse también para reducir el peso corporal
en un paciente. En consecuencia, los compuestos de la presente
invención son útiles para los procedimientos anteriores.
En consecuencia, la presente invención incluye
dentro de su ámbito composiciones farmacéuticas que comprenden,
como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la
fórmula (I) o (II) en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vías de administración oral, parenteral (por
ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o
subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o
tópica y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente
aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para
cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el
compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable, como sacarosa, lactosa o almidón.
Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es
práctica normal, sustancias adicionales distintas de dichos
diluyentes inerte como, por ejemplo, agentes lubricantes como
estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y
píldoras, las formas de dosificación pueden comprender asimismo
agentes tampón. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse
adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen formas farmacéuticamente aceptables de
emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que
contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, como
el agua. Además de estos diluyentes inertes, las composiciones
pueden incluir también adyuvantes, como agentes de humectación,
agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes,
aromatizantes y perfumantes.
Entre las preparaciones según la presente
invención para administración parenteral se incluyen soluciones
acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones estériles. Algunos
ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol,
polietilenglicol, aceites vegetales, como aceite de oliva y aceite
de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables como oleato de
etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener también
adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y
dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a
través de un filtro que retenga bacterias, por incorporación de
agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las
composiciones o por calentamiento de las composiciones. También
pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles que
pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable
estéril inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferentemente supositorios que pueden contener,
además de la sustancia activa, excipientes como mantequilla de
cacao o una cera de supositorio.
Las composiciones para administración nasal o
sublingual se preparan también con excipientes estándar bien
conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de la presente invención
puede administrarse en una composición de liberación sostenida como
las descritas en las siguientes patentes. La patente de EE.UU. nº
5.672.659 muestra composiciones de liberación sostenida que
comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU.
nº 5.595.760 muestra composiciones de liberación sostenida que
comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La
solicitud de EE.UU. nº 08/929.363 depositada el 9 de septiembre de
1997 muestra composiciones de liberación sostenida poliméricas que
comprenden un agente bioactivo y quitosano. La solicitud de EE.UU.
nº 08/740.778 depositada el 1 de noviembre de 1996 muestra
composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente
bioactivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394
depositada el 29 de enero de 1998 muestra composiciones de
liberación sostenida absorbibles de un agente bioactivo. Las
enseñanzas de las anteriores patentes y solicitudes se incluyen
como referencia en la presente memoria descriptiva.
En general, una dosificación efectiva de
ingrediente activo en las composiciones de la presente invención
pueden variarse; sin embargo, es necesario que la cantidad del
ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación
adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto
terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración
del tratamiento, todo lo cual se encuentra dentro del ámbito de
conocimiento de un experto normal en la materia. En general, se
administran niveles de dosificación comprendidos entre 0,0001 y 100
mg/kg de peso corporal en seres humanos y otros animales como, por
ejemplo, mamíferos.
Un intervalo de dosificación preferido se
encuentra entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal diarios, que
pueden administrarse como dosis única o dividida en dosis
múltiples.
Es posible evaluar, y así se hizo, los compuestos
de la presente invención en lo relativo a su capacidad para unirse
a un receptor de subtipo de somatostatina según los siguientes
ensayos. Estudios de unión a receptores de subtipo de somatostatina
humana:
La afinidad de un compuesto por receptores de
subtipo de somatostatina humana 1 a 5 (sst_{1}, sst_{2},
sst_{3}, sst_{4} y sst_{5}, respectivamente) se determina
midiendo la inhibición de unión de
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
a células transfectadas CHO-K1.
Se clonó el gen receptor sst_{1} humano como un
fragmento genómico. Se modificó por adición de ligador Bg1II un
segmento Pstl-Xmnl de 1,5 Kb que contenía
100 pb de la región 5'-no traducida, 1,17 Kb de la
región de codificación completa y 230 pb de la región
3'-no traducida. El fragmento de ADN resultante se
subclonó en el sitio BamHI de un pCMV-81 para
producir el plásmido de expresión de mamífero (suministrado por Dr.
Graeme Bell, Univ. de Chicago). Se obtuvo una línea celular clonal
que expresaba de manera estable el receptor sst_{1} por
transfección en células
CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio (1). El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas de células clonales en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio (1). El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas de células clonales en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El gen receptor de somatostatina sst_{2}
humano, aislado como un fragmento de ADN genómico
BamHI-HindIII de 1,7 Kb y subclonado en el vector de
plásmido pGEM3Z (Promega) fue proporcionado amablemente por el Dr.
G. Bell (Univ. de Chicago). El vector de expresión celular de
mamíferos se construyó insertando el fragmento
BamHI-HindII de 1,7 Kb en sitios de endonucleasa de
restricción compatibles en el plásmido pCMV5. Se obtuvo una línea
celular clonal por transfección en células CHO-K1
usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio. El
plásmido pRSV-neo no se incluye como un marcador
seleccionable.
El sst_{3} humano se aisló en fragmento
genómico, y se contuvo la secuencia de codificación completa dentro
de un fragmento de BamHI-HindIII de 2,4 Kb. El
plásmido de expresión de mamíferos pCMV-h3 se
construyó insertando un fragmento NcoI-HindIII de 2,0
Kb en el sitio EcoR1 del vector pCMV después de modificación de los
extremos y de adición de ligadores EcoR1. Se obtuvo una línea
celular clonal que expresaba de manera estable el receptor
sst_{3} por transfección en células CHO-K1 (ATCC)
usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio. El
plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un
marcador seleccionable. Las líneas celulares clonales se
seleccionaron en medio RMPI 1640 que contiene 0,5 mg/ml de G418
(Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El plásmido de expresión de receptor sst_{4}
humana, pCMV-HX, fue proporcionado por el Dr.
Graeme Bell (Univ. de Chicago). El vector contiene el fragmento
genómico NheI-NheI de 1,4 Kb que codifica el sst_{4}
humano, 456 pb de la región 5'-no traducida y 200
pb de la región 3'-no traducida, se clona en los
sitios Xbai/EcoR1 de PCMV-HX. Se
obtuvo una línea celular clonal que expresaba de manera estable el
receptor sst_{4} por transfección en células
CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de
coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido
pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador
seleccionable. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en
medio RMPI 1640' que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se
clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El gen sst_{5} humano se obtuvo por PCR usando
un clon genómico \lambda como plantilla, y fue proporcionado
amablemente por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). El fragmento
de PCR de 1,2 Kb resultante contenía 21 pares de bases de la región
5'-no traducida, la región de codificación completa
y 55 pb de la región 3'-no traducida. El clon se
insertó en el sitio EcoR1 del plásmido pBSSSK(+). El inserto se
recuperó como un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 Kb
para subclonación en vector de expresión de mamífero
CHO-K1. Se obtuvo una línea celular clonal que
expresaba de manera estable el receptor sst_{5} por transfección
en células CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de
coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido
pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador
seleccionable. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en
medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron
en anillo y se expandieron en cultivo. Las células
CHO-K1 estables que expresaban uno de los receptores
sst humanos se hicieron proliferar en RPMI 1640 que contenía suero
de ternero fetal al 10% y 0,4 mg/ml de geneticina. Las células se
recogieron con EDTA 0,5 mM y se centrifugaron a 500 g durante 5
minutos aproximadamente a 4ºC aproximadamente. Las células se
lisaron por sonicación y se centrifugaron a 39.000 g durante 10
minutos aproximadamente a 4ºC aproximadamente. Se resuspendió el
sedimento en el mismo tampón y se centrifugó a 50.000 g durante 10
min aproximadamente a 4ºC aproximadamente y las membranas se
almacenaron en el sedimento resultante a -80ºC.
Se llevaron a cabo en duplicado experimentos de
inhibición competitiva de
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
en placas de 96 pocillos de polipropileno. Se incubaron membranas
celulares (10 \mug proteína/pocillo) con
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
(0,05 nM) durante 60 minutos aproximadamente a 37ºC aproximadamente
en HEPES 50 mM (pH 7,4), BSA al 0,2%, MgCl_{2} 5 mM, 200 KU/ml de
Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de
fenilmetilsulfonilfluoruro.
Se separó
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
libre por filtración inmediata a través de placa de filtro de fibra
de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnada con
polietilenimina (PEI) al 0,1%, usando el recolector celular
Filtermate 196 (Packard). Se lavaron los filtros con HEPES 50 mM a
entre 0 y 4ºC aproximadamente durante 4 segundos aproximadamente y
se sometieron a ensayo en busca de radiactividad usando Packard Top
Count.
Se obtuvo la unión específica sustrayendo la
unión no específica (determinada en la presencia de
SRIF-14 0,1 \muM) de la unión total. Se analizaron
los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal (MDL)
asistido por ordenador y se determinaron los valores de la
constante de inhibición (KI).
La determinación de si un compuesto de la
presente invención es un agonista o un antagonista se determina
mediante el siguiente ensayo. Ensayo funcional: Inhibición de
producción intracelular de AMPc.
Se sembraron células CHO-K1 que
expresaban receptores de subtipo (SRIF-14) de
somatostatina humana en placas múltiples de cultivos tisulares de 24
pocillos en medio RPMI 1640 con FCS al 10% y 0,4 mg/ml de
geneticina. Se cambió el medio un día antes del experimento.
Se lavaron 2 veces las células a 10^{5}
células/pocillo con 0,5 ml y RPMI nuevo con BSA al 0,2%
complementado con (1)
3-isabutil-1-metilxantina
(IBMX) 0,5 mM y se incubó durante 5 minutos aproximadamente a 37ºC
aproximadamente.
- Se estimuló la producción de AMP cíclico con la
adición de forskolina (FSK) 1 mM durante 15 a 30 minutos
aproximadamente a 37ºC aproximadamente.
- Se midió el efecto agonista de un compuesto por
la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14
(10^{-12} M a 10^{-6} M) y un compuesto de prueba (10^{-10} M
a 10^{-5} M).
- Se midió el efecto antagonista de un compuesto
por la adición simultánea de FSK (1 \muM),
SRIF-14 (1 a 10 nM) y un compuesto de prueba
(10^{-10} M a 10^{-5} M).
Se extrajo el medio de reacción y se añadieron
200 ml de HCl 0,1 N. Se midió el AMPc mediante procedimiento de
radioinmunoensayo (Kit FlashPlate SMP001A, New England
Nuclear).
Los compuestos de la presente invención se
sintetizan de acuerdo con los siguientes procedimientos y
ejemplos.
Procedimiento general: Pueden aplicarse dos
procedimientos diferentes, bien partiendo de un ácido carboxílico o
con una arilcetona.
Primer procedimiento: Partiendo de un ácido
carboxílico (Macholan, L.; Skursky, L., Chem listy,
1995, 49, 1385-1388. Bestman, H.J.,
Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96,
465-469).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Primero se convierte un ácido carboxílico en un
cloruro de acilo usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo o
se activa como un anhidrido mixto con alquilcloroformato
(isobutilcloroformato (Krantz, A., Copp, L.J., Biochemistry,
1991, 30, 4678-4687) o
etilcloroformato (Podlech, J., Seebach, D. Liebigs Ann.,
1995, 1217-1228)) en presencia de una base
(trietilamina o N-metil morfolina).
A continuación se transforma el grupo carboxilo
activado en una diazocetona usando diazometano etéreo o
trimetilsilildiazometano (Aoyama, T., Shiori, T., Chem. Pharm.
Bull., 1981, 29, 3249-3255) en un
disolvente aprótico como éter dietílico, tetrahidrofurano o
acetonitrilo.
A continuación se lleva a cabo bromación usando
un agente de bromación como HBr en ácido acético, ácido bromhídrico
en agua o en éter dietílico.
\newpage
Preparación
1
A una solución de ácido
cloro-4-fenoxi-2-isobutírico
(2,15 g, 10 mmoles) en 10 ml de diclorometano anhidro a 0ºC
aproximadamente se añadió cloruro de oxalilo (5,5 ml, 11 mmoles de
una solución 2 M en diclorometano) y DMF (2 gotas, cantidad
catalítica) a través de un tabique bajo atmósfera de nitrógeno. Se
agitó la solución y se dejó calentar a temperatura ambiente durante
3 horas aproximadamente. La concentración bajo presión reducida
proporcionó el cloruro ácido en bruto que se usó directamente sin
más purificación.
Se añadió el cloruro de acilo gota a gota a 0ºC
aproximadamente a una solución de TMSCHN_{2} (11 ml, 22 mmoles)
en THF-acetonitrilo (1:1, 10 ml). Se agitó la
mezcla a 25ºC aproximadamente durante 1 hora aproximadamente y luego
se evaporó al vacío.
Se añadió gota a gota una solución de la
diazocetona en diclorometano (10 ml) durante 10 minutos
aproximadamente a una mezcla agitada vigorosamente de ácido
bromhídrico concentrado (5 ml) en diclorometano (20 ml). Se hizo
evolucionar nitrógeno y se produjo un ligero aumento de
temperatura. Después de agitación durante otros 10 minutos
aproximadamente, se diluyó la mezcla y se lavó la capa orgánica con
agua (3 veces 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. La cromatografía instantánea del residuo eluyendo con
AcOEt/Heptano (1:4) proporcionó el producto deseado con un
rendimiento del 79% (2,3 g).
RMN^{1}H en CDCl_{3} (100 MHz) \delta: 7,05
(m, 4H, H arom.), 4,41 (s, 2H, CH_{2}), 1,53 (s, 6H, 2
CH_{3}).
Preparaciones
2-6
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en la Preparación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo procedimiento: Partiendo de una metil
cetona
Se convierte una metil cetona en una bromocetona
usando diferentes agentes de bromación:
- CuBr_{2} (King, L.C., Ostrum, G.K., J.
Org. Chem., 1964, 29, 3459-3461)
calentado en AcOEt o dioxano.
- N-bromosuccinimida en
CCl_{4}.
- Bromo en ácido acético glacial o ácido
sulfúrico.
- Tribromuro de feniltrimetilamonio (Sanchez,
J.P., Parcell, R.P., J. Heterocyclic Chem., 1988,
25, 469-474) a entre 20 y 80ºC en disolvente
aprótico como THF.
- Uso de un agente de bromación con soporte de
polímero como perbromuro en resina de poli(perbromuro de
bromhidrato de vinilpiridinio) Amberlyst A-26
(Frechet, J.M.J., Farrall, M.J., J. Macromol. Sci. Chem.,
1977, 507-514) en un disolvente prótico como
metanol a entre 20 y 35ºC aproximadamente durante 2 a 100 h
aproximada-
mente.
mente.
Preparación
7
A una solución de
3,4,5-trimetoxiacetofenona (2,1 g, 10 mmoles) en
metanol (30 ml) se añadió polímero de perbromuro de bromhidrato de
piridina (1,4 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 2 horas aproximadamente y se detuvo la reacción
por filtración. Se lavó el polímero con metanol y se evaporó el
filtrado al vacío. A continuación se purificó el producto por
cromatografía instantánea (AcOEt/Heptano, 1:4), proporcionando 1,5
g (53%) de un sólido blanco.
RMN^{1}H en CDCl_{3} (100 MHz) \delta: 7,2
(m, 2H, H arom.), 4,4 (s, 2H, CH_{2}), 3,9 (m, 9H, 3
OCH_{3}).
Preparaciones
8-17
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en la Preparación 7:
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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\newpage
Se transforma un aminoácido en su sal de cesio
usando carbonato de cesio en un disolvente polar como DMF/H_{2}O
(1:1) o EtOH/H_{2}O (1:1). A continuación se obtiene un éster
usando una bromocetona adecuada en un disolvente aprótico polar
como DMF seco. El bromuro de cesio formado se filtra completamente y
se añade acetato de amonio en un disolvente aprótico que tiene un
alto punto de ebullición, como xileno o tolueno, o en un disolvente
ácido prótico como ácido acético. Se lleva la mezcla a reflujo
usando una trampa Dean-Stark durante 0,5 a 10 horas
aproximadamente. En el esquema mostrado inmediatamente a
continuación, PG es un grupo protector, preferentemente un
carbamato, como t-Boc o carbamato de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
Boc-(D,L)-Trp-OH (10 g, 32,8 mmoles)
y carbonato de cesio (0,5 eq., 5,34 g) en EtOH/H_{2}O (1:1, 70
ml) durante 30 minutos aproximadamente a temperatura ambiente, y a
continuación se concentró al vacío a 40ºC aproximadamente.
A la sal resultante en 40 ml de DMF seca se le
añadieron 40 ml de una solución de
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
(7,66 g, 1 eq.) en DMF seca. Se agitó la mezcla durante 1 hora
aproximadamente a temperatura ambiente bajo argón y después se
concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100
ml), se filtró la mezcla y se lavó el CsBr con acetato de etilo. A
continuación se concentró el filtrado bajo presión reducida.
Se llevó a reflujo una solución del filtrado
anterior y acetato de amonio (50,5 g, 20 eq.) en xileno (240 ml)
durante 3 horas aproximadamente a 150ºC aproximadamente. Se
eliminaron el NH_{4}OAc y H_{2}O en exceso usando una trampa
Dean-Stark. Se monitorizó el avance de la reacción
mediante cromatografía de capa fina (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5). A continuación se concentró la mezcla
bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en acetato
de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} hasta pH básico y con salmuera hasta pH neutro. A
continuación se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se
concentró bajo presión reducida.
La purificación del residuo resultante por
cromatografía instantánea (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5)
proporcionó el compuesto deseado (8,7 g, rendimiento: 61%).
RMN^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,00
(s, 1H, NH), 7,80 (m, 2H, H arom.), 7,20 (m, 9H, H arom., NH), 5,40
(m, 1H, NH), 5,10 (m, 1H, CH), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 3,50 (m,
2H, CH_{2}), 1,50 (s, 9H, CH_{3}). LC/MS: m/z = 433,3
(M+H).
Se agitó una solución del éster metílico de ácido
2-{2-[(1S)-1-(tercbutoxicarbonilamino)-2-(indol-3-il)etil]-1H-imidazol-4-il}-2-metil-propiónico
1 (2,6 g, 6 moles) (preparado según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1) y LiOH\cdotH_{2}O (1,7 g, 6,6 eq) en THE (50 ml) a
80ºC aproximadamente durante 3 horas aproximadamente. Se monitorizó
el avance de la reacción mediante cromatografía de capa fina
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5). A continuación se concentró la
mezcla resultante al vacío. Se añadieron 50 ml aproximadamente de
agua al residuo que después de aciduló con ácido acético glacial
hasta un pH de 5 aproximadamente. A continuación se extrajo el
producto de la reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se lavó
con salmuera hasta pH neutro. Se secó la capa orgánica con
MgSO_{4}, y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo el
producto intermedio resultante 2 después de cristalización en éter
dietílico con un rendimiento del 80% (2 g). RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO) \delta: 10,9 (s, 1H, NH), 7,1 (m, 7H, H arom., NH), 5,00 (m,
1H, CH), 3,3 (m, 2H, CH_{2}), 1,3 (m, 15H, CH_{3}). LC/MS: m/z
= 525,1 (M+TFA), m/z = 413,2 (M+H).
El ácido
2-{2-[(1S)-1-(tercbutoxicarbonilamino)-2-[(1H)-(indol-3-il]etil]-1H-imidazol-4-il}-2-metil-propiónico
2 puede activarse preferentemente mediante carbonildiimidazol en un
disolvente aprótico como THF o DMF a entre 20 y 100ºC
aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente.
Se agitó una solución del ácido 2 (1 g, 2,4
mmoles) y carbonildiimidazol (0,39 g, 2,4 mmoles) en THF seco (20
ml) durante 1 hora aproximadamente a temperatura ambiente
(25ºC).
Se añadió
N-Boc-etilen-diamina
(0,43 g, 2,7 mmoles) y se agitó la mezcla durante 1 hora
aproximadamente a 25ºC aproximadamente.
Se diluyó la mezcla en acetato de etilo (100 ml)
y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y
salmuera hasta pH neutro. A continuación se secó la capa orgánica
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
La purificación del residuo resultante por
cromatografía instantánea (en CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5)
proporcionó el compuesto deseado 3 con un rendimiento del 77% (1
g).
RMN^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta: 11,6 (s, 1H,
NH), 10,7 (s, 1H, NH), 7,00 (m, 9H, H arom., NH), 4,8 (m, 1H, CH),
3,00 (m, 6H, 3 CH_{2}), 1,3 (m, 24H, 8 CH_{3}). LC/MS: m/z =
667,3 (M+TFA), 555,3 (M+H).
Ejemplos
3-1178
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 ó 2 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} según se muestra a continuación fue sintetizada o
puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula
multiplicando (PG(2 sustituyentes) (R^{3} (12
sustituyentes)) (R^{5} (49 sustituyentes)) = 1.176.
\vskip1.000000\baselineskip
PG puede ser también hidrógeno en la fórmula
anterior.
R^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
* para este sustituyente, el derivado de imidazol
correspondiente se obtuvo después de desprotección mediante
hidrogenación catalítica del sustituyente de benciloxifenilo
** para este sustituyente, el derivado de
imidazol correspondiente se obtuvo después de desprotección
mediante hidrogenación catalítica del sustituyente de
nitrofenilo
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: Se activan ácidos
carboxílicos durante toda la noche a temperatura ambiente con
carbonildiimidazol en un disolvente aprótico como cloroformo, THF o
THF/DMF antes de adición de un material de partida amino según se
muestra anteriormente seguido de entre 12 y 15 horas más de
agitación. Se enfría el exceso de agente acilante con resina
aminometilada durante 12 a 15 horas aproximadamente y después se
purifica sobre lecho de gel de sílice con diclorometano o acetato de
etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos
(R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc y/o X^{2} que contiene
grupo NHBoc), los compuestos desprotegidos correspondientes se
obtuvieron después de tratamiento en condición ácida (DCM/TFA al
10%) para eliminar el grupo Boc.
Se activó ácido
2-furancarboxílico (12,6 mg, 0,11 mmoles) durante
toda la noche a 22ºC aproximadamente con carbonildiimidazol (0,11
mmoles, 0,2 M en cloroformo). Se añadió al medio
2-{(1S)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol
(0,1 mmoles, 0,5 M en cloroformo) y se agitó la mezcla durante 12
horas aproximadamente a 22ºC aproximadamente. A continuación se
añadió resina aminometilada (50 a 60 mg, 1,2 mmol/g, Novabiochem)
con el fin de enfriar el exceso de agente acilante durante 12 horas
aproximadamente. La purificación sobre lecho de gel de sílice (200
mg, Alltech) con acetato de etilo como eluyente dio el producto
esperado (37,2 mg, 94%). RMN^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta:
8,36 (s ancho, 1H); 7,67-6,4 (m, 16H); 5,48 (qd, J
= 7,1 Hz, 1H); 3,6 (sistema ABX, 2H). LC/MS: m/z = 397 (M+H).
Ejemplos
1180-3615
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1179 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} y X^{2} según se muestra a continuación fue
sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de
Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (4
sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (87
sustituyentes)) = 2.436.
R^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
X^{2}:
Procedimiento general: Se agitan isocianatos y
tioisocianatos durante toda la noche a temperatura ambiente con un
producto intermedio de imidazoílo en un disolvente aprótico como
diclorometano, cloroformo o cloroformo/DMF. La reacción se enfría
por adición de resina aminometilada durante 12 a 15 horas
aproximadamente y se purifica sobre lecho de gel de sílice con
acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos
(R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos
desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento
en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Se agitó
2,6-difluorofenilisocianato (36 \muL, 0,3 mmoles)
y
2-{(1R)-1-amino-[2-indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol
(60,4 mg, 0,2 mmoles) durante toda la noche en 2 mL de
diclorometano anhidro. La filtración y purificación por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de
etilo/heptano 1:1 como eluyente) proporcionó el producto esperado
como un polvo blanco (27 mg, 30%). RMN^{1}H (DMSO D_{6}, 400
MHz) \delta: 12,03 (s, 1H); 10,77 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,1 (dd,
1H); 7,8-6,92 (m, 14H); 5,11 (dd, J = 7 y 14 Hz,
1H); 3,3 (m, 2H). LC/MS: m/z = 458 (m+H).
Ejemplos
3617-4435
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 3616 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} y X^{2} con Y es O o X^{2} con Y es S, según
se muestra a continuación, fue sintetizada o puede sintetizarse y,
por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3}
(3 sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (39
sustituyentes)) = 819.
R^{3}:
R^{5}:
X^{2} cuando Y es O:
X^{2} cuando Y es S:
Procedimiento general: La preparación de
productos intermedios de carbamato está descrita en la bibliografía
(Takeda, K. y col., Tetrahedron Letters 1983,
24, 4569-4572; Nimura, N. y col., Anal.
Chem., 1986, 58, 2372-2375) a
partir de derivados amino y
N,N'-disuccinimidilcarbonato en acetonitrilo a
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 302,4 mg (1 mmol) de
2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol
previamente disuelto en 20 mL de acetonitrilo anhidro gota a gota a
una solución de N,N'-disuccinimidilcarbonato (528
mg, 2 mmoles, DSC) en 20 mL de acetonitrilo anhidro durante 1,5
horas. Después de 4 horas más de agitación a temperatura ambiente,
se evaporó el disolvente al vacío y se redisolvió el residuo en 30
mL de cloroformo. Después de desechó el DSC en exceso y se lavó la
capa orgánica con agua (4 x 30 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para obtener un sólido pardo (215 mg, 49%). RMN^{1}H
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,22 (s ancho, 1H);
8,1-7,08 (m, 12H); 5,9 (s ancho, 1H); 4,97 (dd, J =
3,6 y 9,3 Hz, 1H); 3,75 (dd, J = 3,6 y 14,8 Hz, 1H); 3,06 (dd, J =
9,7 y 14,6 Hz, 1H); 2,96 (s, 2H); 2,89 (s, 2H). LC/MS: m/z = 329
(M+H)-SuOH.
Procedimiento general: Se agita una amina
primaria o secundaria durante 2 a 15 horas aproximadamente a
temperatura ambiente con un producto intermedio de carbamato en un
disolvente aprótico como acetonitrilo. A continuación se añaden
tetrahidrofurano y resina aminometilada y se agita después la
reacción durante 12 a 15 horas aproximadamente. Se aíslan las ureas
después de filtración, se enjuaga con acetato de etilo y se evapora
al vacío.
Para derivados básicos protegidos
(R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos
desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento
en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Se agitó bencilamina (5 \muL, 50 mmoles) y
2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol
(24 mg, 54 mmoles) durante 2 horas aproximadamente a temperatura
ambiente en acetonitrilo anhidro. A continuación se añadió resina
aminometilada (50 mg, 0,75 mmoles/g, Novabiochem) y, después de
agitar durante toda la noche, se obtuvo el compuesto del título por
filtración sobre lecho de gel de sílice (200 mg) y se evaporó al
vacío como un polvo pardo (20 mg, 92%). RMN^{1}H (DMSO D_{6},
100 MHz) \delta: 10,8 (s ancho, 1H); 7,9-6,88 (m,
17H); 6,53 (m, 2H); 5,12 (dd, J = 6 y 14,6 Hz, 1H); 4,28 (m, 2H);
3,25 (m, 2H). LC/MS: m/z = 436 (M+H).
Ejemplos
4438-8469
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 4437 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} y NX^{1}X^{2}, según se muestra a
continuación, fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el
número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (3
sustituyentes))(R^{5} (12 sustituyentes))(NX^{1}X^{2} (112
sustituyentes)) = 4.032.
R^{3}:
R^{5}:
Z^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
X^{1}X^{2}N:
\vskip1.000000\baselineskip
(Kaldor, S.W., Siegel, M.G.; Fritz, J.E.;
Dressman, B.A.; Hahn, P.J. Tetrahedron Letters 1996,
37, 7193-7196)
Procedimiento general: La condensación de
aldehídos con un producto intermedio de imidazoílo en un disolvente
prótico como metanol produce iminas que se reducen en presencia de
borohidruro de AMBERLITE^{(R)} IRA-400. A
continuación se agita la suspensión espesa y se enfría el exceso de
producto intermedio de amino por adición de diclorometano y resina
de aldehído Wang. Después de más agitación durante toda la noche,
se filtra la mezcla, se evapora y se purifica sobre lecho de gel de
sílice con acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos
(R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos
desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento
en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Se agitó
2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol
(36,3 mg, 0,12 mmoles) y p-anisaldehído (12 \muL,
0,1 mmoles) en 1 mL de metanol durante 2 horas aproximadamente a
22ºC aproximadamente. A continuación se añadió resina de
borohidruro (76 mg, 2,5 mmol/g, AMBERLITE^{(R)}
IRA-400) y se agitó la suspensión espesa durante
toda la noche antes de adición de diclorometano (1 mL) y resina de
aldehído Wang (31 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem). Después de 8 horas
de agitación aproximadamente, se filtró la suspensión espesa y se
evaporó al vacío para dar un sólido amarillo (32,2 mg, 76%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,86 (s ancho, 1H);
7,73-6,68 (m, 15H); 4,62 (s, 1H); 4,33 (dd, J = 4,7
y 8,5 Hz, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,27 (sistema ABX, 2H);
2,26 (s, 1H). LC/MS: m/z = 423 (M+H).
Ejemplos
8471-9331
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 8470 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} y A^{1} según se muestra a continuación fue
sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de
Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (4
sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (41
sustituyentes)) = 861.
R^{3}:
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1}:
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó previamente una serie de tioimidatos
por condensación de tioamidas y yodometano en acetona a temperatura
ambiente. Se recogió el precipitado y después se enjuagó con
acetona. Los tioimidatos así formados se usaron sin más
purificación.
Procedimiento general: Se agitaron los
tioimidatos durante toda la noche a temperatura ambiente con un
producto intermedio amino en 2-propanol o
2-propanol/DMF antes de adición de tetrahidrofurano
y resina aminometilada después de evaporación al vacío.
Para derivados básicos protegidos
(R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos
desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento
en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Se agitaron
2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol
(15,1 mg, 0,05 mmoles) y yodhidrato de
S-metil-2-tiofentiocarboximida
(13 mg, 0,06 mmoles) en 1 mL de 2-propanol durante
16 horas aproximadamente. A continuación se añadió resina
aminometilada (50 mg, 1,31 mmol/g, Novabiochem) y después de seguir
agitando durante toda la noche, se aisló un sólido pardo (19,8 mg,
84%) por filtración y evaporación al vacío. RMN^{1}H (MeOD, 100
MHz) \delta: 8,15 (m, 1H); 7,84-6,96 (m, 13H);
5,3 (m, 1H); 3,61 (m, 2H). LC/MS: m/z = 412 (M+H).
Ejemplos
9333-9920
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9332 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} y X^{2} según se muestra a continuación fue
sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de
Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (7
sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (12
sustituyentes)) = 588.
R^{5}:
X^{2}:
Ejemplos
9921-9926
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9332 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{4} y X^{7} según se muestra a continuación fue sintetizada o
puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula
multiplicando (R^{4} (2 sustituyentes))(X^{7} (3
sustituyentes)) = 6.
R^{4}=H,
X^{7} =
Procedimiento general: Se calentó a entre 20 y
80ºC durante 2 a 48 horas una solución de un producto intermedio de
imidazol, un agente de alquilación como, por ejemplo una
\alpha-bromocetona, un
\alpha-bromoéster, un bromuro de arilo o alquilo o
un cloruro de sulfonilo, en presencia de una base orgánica o no
orgánica que puede o no tener como soporte una resina como resina
de poliestireno, en un disolvente aprótico como THF, CH_{3}CN o
DMF. El compuesto N-alquilado resultante puede aislarse por
tratamiento acuoso seguido de cromatografía instantánea sobre gel
de sílice, o por adición a la mezcla de reacción de un nucleófilo
con soporte de polímero (para atrapar el exceso de electrófilo)
como, por ejemplo, una resina de poliestireno aminometílico o
tiometílico, seguido de filtración y después purificación rápida
del residuo resultante sobre un lecho de gel de sílice (usando
cartucho de sílice Alltech y manifold Alltech).
A una solución de
2-[1(S)-{(1,1,-dimetiletoxi)carbonilamino}-2-feniletil]-4-fenil-1H-imidazol
(100 mg, 1 eq) en DMF (2 mL) se añadieron sucesivamente resina de
poliestireno de morfolinmetilo (Novabiochem, carga: 3,51 mmol/g,
159 mg, 2 eq) y
1-bromo-2-butanona
(28 mL, 2 eq). Después de 18 horas aproximadamente de agitación a
20ºC aproximadamente, se añadieron a la mezcla de reacción 2 mL de
DMF seguido de resina de aminometilpoliestireno (Novabiochem, carga:
1,73 mmol/g, 319 mg). Se agitó la mezcla toda la noche a 20ºC y a
continuación se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión
reducida y después se purificó por una filtración rápida sobre un
lecho de gel de sílice (cartuchos de sílice Alltech) con acetato de
etilo como eluyente para producir 107 mg (rendimiento 90%) del
compuesto del título. RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,8-6,98 (m, 11H, H arom.), 5,45 (d, 1H, NH), 4,80
(m, 1H, CH), 4,40 (AB, J = 18 Hz, NCH_{2}CO), 3,33 (m, 2H,
CH_{2}Ph), 2,25 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 1,0 (t, 3H, CH_{3}).
LC/MS: PM calculado = 433,5 m/z = 434,2 (M+H), m/z = 432,2
(M-H).
Ejemplos
9928-12307
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9927 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3}, R^{5} y R^{1} según se muestra a continuación fue
sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de
Ejemplos se calcula multiplicando (R^{1} (34 sustituyentes
{véanse definiciones de Z^{1}}))(R^{3} (5
sustituyentes))(R^{5} (14 sustituyentes)) = 2.380.
R^{1}:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
* En caso de derivados de bromuro, se usó
carbonato de cesio en vez de resina de poliestireno de
morfolinmetilo y se usó resina de tiometilo en vez de resina de
aminometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: Se trató un producto
intermedio (a) con solución ácida, preferentemente TFA en DCM a
entre 20 y 30ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente.
A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida para
proporcionar una
dihidro-imidazo-pirazina.
Se agitó una solución de
2-[1(S)-{1,1-dimetiletoxi)carbonilamino}-2-(3-indolil)etil]-1-(benzoílmetil)-4-fenil-1H-imidazol
(preparado según se ha descrito anteriormente) (100 mg) en una
mezcla de TFA en DCM al 10% (1,3 mL) durante 3 horas aproximadamente
a 20ºC aproximadamente y se concentró bajo presión reducida para
producir la
dihidro-imidazo-pirazina esperada
(rendimiento = 95%). LC/MS: PM calculado: 402,19, m/z = 403,2
(M+H).
Ejemplos
12309-12532
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12308 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{5} y R^{7} según se muestra a continuación fue sintetizada o
puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula
multiplicando (R^{5} (7 sustituyentes))(R^{7} (32
sustituyentes)) = 224.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: Se trató un producto
intermedio (b) con solución ácida, preferentemente TFA en DCM a
entre 20 y 30ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente.
A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida para
proporcionar un compuesto (c) que se oxidó en la correspondiente
imidazopirazina aromatizada bien manteniéndolo en solución en
metanol o DMSO durante 5 horas-3 días a 20ºC
aproximadamente o bien usando un reactivo oxidante como dióxido de
manganeso en un disolvente prótico o aprótico como MeOH, tolueno o
cloroformo a entre 20 y 70ºC durante 2 a 10 horas o ácido crómico
sobre soporte o no de una resina en un disolvente prótico como
metanol a entre 40 y 70ºC durante 3 a 15 horas.
Se agitó una solución de
2-[1,5-bis{(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino}pentil]-4-fenil-1H-imidazol
(50 mg) en una mezcla de TFA/DCM al 10% (700 mL) a 20ºC
aproximadamente durante 3 horas aproximadamente y después se
concentró bajo presión reducida para producir el producto
intermedio dihidro-imidazo-pirazina
como su sal de trifluoroacetato. Se disolvió la sal en MeOH (1 mL)
y se añadió dióxido de manganeso (30 mg). Después de 3 horas
aproximadamente de agitación a 20ºC aproximadamente, se filtró la
mezcla sobre un lecho de CELITA^{(R)} y se concentró el filtrado
bajo presión reducida para proporcionar la
imidazo-pirazina totalmente aromatizada
(rendimiento, 78%). RMN (^{1}H, 400 MHz, CD_{3}OD):
8,75-7,34 (m, 12H, H arom.), 3,32 (m, 4H,
CH_{2}), 2,10 (m, 2H, CH_{2}), 1,90 (m, 2H, CH_{2}). LC/MS:
PM calculado = 342,4, m/z = 343,2 (M+H).
Ejemplos
12534-13773
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12533 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de
R^{3} y R^{7} según se muestra a continuación fue sintetizada o
puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula
multiplicando (R^{3} (5 sustituyentes))(R^{5} (31
sustituyentes)) = 1.240.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: Se trató un producto
intermedio (d) con solución ácida, preferentemente TFA en DCM a
entre 20 y 30ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente.
A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida para
proporcionar el producto intermedio
dihidro-imidazopirazina (e). La reducción de (e) a
la correspondiente tetrahidro-imidazopirazina se
consigue por hidrogenación catalítica o mediante el uso de
cualquier agente reductor como NaBH_{4} (que puede tener una
resina como soporte), NaBH(OAc)_{3}, NaBH_{3}CN en
un disolvente prótico como MeOH a un pH mantenido ligeramente ácido
(pH 5, aproximadamente) por adición de ácido acético o TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-[1(S)-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-2-feniletil-1-(2-oxo-butil)-4-fenil-1H-imidazol
(60 mg) en una mezcla de TFA en DCM al 10% a 20ºC aproximadamente
durante 3 horas aproximadamente y luego se concentró bajo presión
reducida. Se disolvió la
dihidro-imidazo-pirazina intermedia
resultante en metanol y borohidruro con soporte de resina
(AMBERLITE^{(R)} IRA 400, Aldrich, 2,5 mmoles BH_{4}^{-}/g; 4
eq). Se mantuvo el pH a aproximadamente 5 por adición de gotas de
TFA. Después de 2 horas aproximadamente de agitación a 20ºC
aproximadamente, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado bajo
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía
instantánea (acetato de etilo/heptano 7:3; Rf = 0,30). Se obtuvo la
tetrahidro-imidazo-pirazina como un
diastereoisómero único en rendimiento del 86% (38 mg). RMN (^{1}H,
400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,10 (m, 11H, H
arom.), 4,28 (dd, 1H, ^{3}J = 10 Hz, ^{3}J = 3 Hz, H8), 3,95
(dd, 1H, ^{2}J = 11,5 Hz, ^{3}J = 3,6 Hz), 3,85 (dd, 1H,
^{2}J = 13,6 Hz, ^{3}J = 13,6 Hz, ^{3}J = 3,0 Hz), 3,60 (t,
1H, ^{2}J = ^{3}J = 11,5 Hz), 3,85 (dd, 1H, ^{2}J = 13,6 Hz,
^{3}J = 10 Hz), 2,98 (m, 2H), 1,85 (s, 1H, NH), 1,55 (m, 2H,
CH_{2}), 0,95 (t, 3H, CH_{3}). RMN (^{13}C, 100 MHz,
CDCl_{3}): 146,3, 140,9, 138,0, 134,4, 129,4, 128,6, 128,5,
126,6, 126,5, 124,8, 113,8, 55,9, 54,4, 50,2, 40,0, 26,6, 10,0.
LC/MS: PM calculado = 317,43, m/z = 318,20 (M+H).
Ejemplos
13775
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 13774 usando los
materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes
comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
para los expertos en la materia o según se permite en las
referencias de la presente memoria descriptiva.
Procedimiento general: Un compuesto de fórmula
(f) puede reaccionar con isocianatos, isotiocianatos, carbamatos de
N-succinimidilo, cloruros de acilo o ácidos
carboxílicos activados en un disolvente aprótico a entre 20 y 70ºC
durante 2 a 18 horas. El derivado resultante puede aislarse por
evaporación de la mezcla seguido de cromatografía instantánea sobre
gel de sílice o por adición a la mezcla de un nucleófilo con
soporte en polímero como, por ejemplo, resina de poliestireno de
aminometilo o tiometilo seguido de una filtración.
A una solución de
5,6,7,8-tetrahidro-2,6-difenil-8(S)-fenilmetil-imidazo[1,2-a]pirazina
(29 mg) en cloroformo se añadieron sucesivamente resina de
poliestireno de morfolinmetilo (Novabiochem, carga = 3,51 mmol/g,
50 mg, 2 eq) y cloruro de metoxiacetilo (10 mL, 1,3 eq). Después de
3 horas aproximadamente de agitación a 20ºC aproximadamente, se
añadió cloroformo a la mezcla seguido de resina de poliestireno de
aminometilo (Novabiochem, carga = 1,2 mmol/g, 132 mg, 2 eq). Se
agitó la mezcla de reacción durante otras 2 horas y después se
filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para
proporcionar 23 mg del compuesto del título (rendimiento = 68%).
RMN (^{1}H, 100 MHz, CDCl_{3}): 7,9-7,0 (m,
16H, H arom.), 6,6 (m, 1H, H_{8}), 5,3 (m, 1H, H_{8}), 4,6 (dd,
1H, ^{2}J = 13 Hz, H5), 4,35 (dd, 1H, ^{2}J = 13 Hz, ^{3}J = 5
Hz, H5'), 3,7-2,9 (m, 5H, CH_{2}Ph,
OCH_{3}).
Las siguientes tablas de compuestos ilustran
algunos de los compuestos de la presente invención que se
sintetizaron y proporcionan el tiempo de retención de cromatografía
líquida de alta eficacia (HPLC) (denotado como Rt o Tr) en minutos
y los resultados de los espectros de masa de cada compuesto.
Los espectros de masa se adquirieron en un único
espectrómetro de masas de electropulverización de cuadrupolo único
(Micromass, modelo Platform), resolución 0,8 Da. Se realizó un
calibrado mensual, entre 80 y 1.000 Da, con solución de yoduro de
sodio y rubidio en isopropanol/agua (1/1 Vol.).
Los tiempos de retención de HPLC se adquirieron
en un sistema HPLC: HP1100 (Hewlett-Packard)
equipado con un detector UV de configuración de fotodiodos.
Las condiciones de HPLC son las que se indican
seguidamente y las condiciones usadas para cada una de las
siguientes tablas de compuestos se especifican a continuación, con
la longitud de onda del detector UV anotada entre paréntesis
después del número de fórmula.
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En la siguiente descripción, los números de
fórmulas se indican en negrita y la longitud de onda está entre
paréntesis:
- Procedimiento A = Usado para Tablas de
compuestos de Fórmulas: 17 (250), 18 (250) y 57 (220).
- Procedimiento A_{4} = Usado para Tablas de
compuestos de Fórmulas: 58 (210).
- Procedimiento B = Usado para Tablas de
compuestos de Fórmulas: 7 (220), 8 (220), 9 (220), 10 (220), 11
(220), 12 (250), 19 (220), 20 (260), 21 (250), 25 (240), 26 (220),
27 (220), 28 (220), 29 (220), 37 (220), 38 (220), 39 (220), 40
(240), 44 (220), 46 (220), 47 (220), 48 (220), 49 (250), 55 (260) y
56 (220).
- Procedimiento C = Usado para Tablas de
compuestos de Fórmulas: 1 (220), 2 (220), 3 (220), 4 (260), 5
(220), 6 (220), 13 (220), 14 (220), 16 (260), 23 (250), 24 (250), 30
(220), 31 (254), 32 (250), 33 (250), 34 (250), 35 (250) y 36
(254).
- Procedimiento D = Usado para Tablas de
compuestos de Fórmulas: 15 (220), 51 (220), 52 (220), 53 (220) y 54
(220).
- Procedimiento E = Usado para Tablas de
compuestos de Fórmulas: 22 (250), 41 (220), 42 (250), 43 (220) y 50
(250).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula (I),
mezclas
racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de
dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que
-
\;- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1},
-(CH_{2})_{m}-Z^{1},
-(CH_{2})_{m}-O-Z^{1} o
-(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo,
benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
R^{2} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos
de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de
fórmula (Ia), (Ib) o (Ic),
R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-,
-C(O)-O,
-NH-C(O)-O o un enlace;
Z^{2} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
(C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una
fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido
por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno,
piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o
-(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es
-C(=Y)-n(X^{1}X^{2}),
-C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o
X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo
o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3}
o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente
sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O,
(C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o
más dobles enlaces, -NH-CO,
-CO-NH-,
-NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-,
-C\equivC-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente
sustituida seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi,
pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino,
benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
-(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo,
fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
o X^{1} y X^{2} se toman junto
con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción
opcionalmente sustituida del grupo constituido por
tiazolilo
Y^{2} es CH-X^{4},
N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente
-(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o
un enlace;
X^{5} es hidroxi,
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por arilo,
aril(C_{1}-C_{4})alquilo,
furanilo, piridinilo, indolilo, -CH(fenil)_{2},
R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5},
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3}
o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente
amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por imidazolilo, piridinilo, morfolino, piperidinilo,
piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno;
R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o
-(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo,
tiofeno, benzo[b]furano,
benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
Z^{5} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida
está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno
de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por
Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH,
SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-S-fenil-(X^{6})_{n},
-S-(C_{1}-C_{12})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-N-di
((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(C_{0}-C_{12})alquilo-(X^{6})_{n};
((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(C_{0}-C_{12})alquilo-(X^{6})_{n};
X^{6} para cada caso se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br,
I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo)
y -(CH_{2})_{m}-fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un
número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número
entero de 1 a 5;
siempre que:
(a) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, o
-C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o arilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y
Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces
R^{3} no es
-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z
en el que m es 0 y Z es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es
de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es
-O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es
una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno,
benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es
-O-Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces
Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada
del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e
indolilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1:
a) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es -CH_{2}-fenilo;
R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C-(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es H o metilo;
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}Y^{3}
m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es un enlace u O; y X^{3} es
N-metilpirrolidin-2-ilo,
dietilamino, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, dietoximetilo,
1-benzil-piperidin-4-ilo,
fenilo opcionalmente sustituido o
o
b) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H; en el
que A^{1} es -C(=Y-N(X^{1}X^{2});
Y es O;
X^{1} es bencilo y X^{2} es
2-hidroxietilo;
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar
en el que Y^{2} es
C-X^{4} o
N-X^{4};
X^{4} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5}
en el que m en la definición de X^{4} es 0 ó 1; y
X^{5} se selecciona del grupo constituido por
furanilo, bencilo, fenilo, amino,
o
c) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H; en el
que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó
2;
Y^{1} es O, -NH-CO,
-CO-NH,
-NH-CO-O-CH_{2},
SO_{2} o un enlace; y
X^{3} es metilo, furanilo, pentilo, fenilo,
indolilo, p-NO_{2}-fenilo,
naftilo, fluorenilo, -CH(fenilo)_{2},
benzotiazolilo, ftalamidilo, N,N-dimetilamino,
o
d) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el
que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o
t-Bu; R^{6} es H;
A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O o S;
X^{1} es H; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-Cl-fenilo,
m-Cl-fenilo,
p-feniloxi-fenilo,
2,6-di-isopropilfenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
p-etoxicarbonil-fenilo,
2,4-difluorofenilo,
m-NO_{2}-fenilo,
p-benciloxifenilo,
o-isopropilfenilo, n-hexilo,
4-morfolino, naftilo o
o
e) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el
que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o
t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó
2;
Y^{1} es O, -CO-NH,
-NH-CO-O-CH_{2} o
un enlace; y X^{3} es metilo, 3-pentilo, fenilo,
p-NO_{2}-fenilo, ftalamidilo,
N,N-dimetilamino, p-aminofenilo,
fluorenilo o
o
f) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el
que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o
t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es hidrógeno; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1,
2 ó 3;
Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es
ciclopentilo, 4-OH-butilo,
N,N-dietilamino,
N-metil-pirrolidin-3-ilo,
-CH(etoxi)_{2}, fenilo,
p-SO_{2}-NH_{2}-fenilo,
p-OH-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
p-Cl-fenilo,
-CH(fenilo)_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
o
g) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-CH_{2}-indol-3-ilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el
que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o
t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1,
2 ó 3;
Y^{1} es -NH-CO, -C\equivC-,
-C=C- o un enlace; y X^{3} es t-butilo,
1-metilcarbonil-piperidin-4-ilo,
fenilo, p-Cl-fenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
4-nitro-naftilo,
p-metoxi-fenilo,
m-(feniletil)-fenilo,
indol-3-ilo o
p-aminofenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-metoxifenilo,
p-Br-fenilo,
p-nitro-fenilo o
p-N,N-dietilamino-fenilo;
R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
o-Cl-fenilo,
m-Cl-fenilo,
p-Cl-fenilo,
o-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
p-CF_{3}-fenilo,
p-F-fenilo,
2,4-di-F-fenilo,
2,5-di-F-fenilo,
2,5-di-metoxi-fenilo,
m-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
2-CF_{3}-4-Cl-fenilo
o
3-nitro-4-F-fenilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-metoxifenilo, p-metoxifenilo,
p-Br-fenilo,
p-nitro-fenilo o
p-N,N-dietilamino-fenilo;
R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
o-Cl-fenilo,
m-Cl-fenilo,
p-Cl-fenilo,
o-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
m-CF_{3}-fenilo,
p-CF_{3}-fenilo,
o-F-fenilo,
m-F-fenilo,
p-F-fenilo,
N,N-di-metilamino-fenilo,
o-OMe-fenilo,
m-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-Me-fenilo,
p-OH-fenilo o
2,4-di-F-fenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 en el
que R^{5} es fenilo y R^{3} es
-(CH_{2})-indol-3-ilo
y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la
configuración R.
6. Un compuesto según la reivindicación 4
a) en el que R^{5} es fenilo y R^{3} es
-(CH_{2})-indol-3-ilo
y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la
configuración R; o
b) en el que R^{5} es
o-OMe-fenilo y R^{3} es
-(CH_{2})-indol-3-ilo
y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la
configuración R; o
c) en el que R^{5} es
o-OMe-fenilo y R^{3} es
-(CH_{2})-indol-3-ilo
y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la
configuración S.
7. Un compuesto según la reivindicación 1:
a) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó
2;
Y^{1} es S, SO_{2} o un enlace; y X^{3} es
fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-Me-fenilo,
p-OH-fenilo,
2,4-di-F-fenilo,
2-furanilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo, naftilo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo, 8-quinolinilo,
1-isoquinolinilo, 2-tiofeno o
2-pirimidinilo.
b) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es
-C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1,
2 ó 3;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es
5-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 2-indolilo,
5-OMe-indol-3-ilo,
5-OMe-indol-2-ilo,
5-OH-indol-2-ilo,
5-OH-indol-3-ilo,
5-Br-indol-3-ilo,
2-Me-indol-3-ilo,
2-benzotiofeno, 3-benzotiofeno o
2-benzofurano; o
c) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-(CH_{2})_{m}-indol-3-ilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-OMe-fenilo o
p-OMe-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó
3;
Y^{1} es S, O o un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-OH-fenilo,
p-OH-fenilo,
o-F-fenilo,
m-F-fenilo,
p-F-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
o-OMe-fenilo,
m-OMe-fenilo,
o-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
2-nitro-3-OMe-fenilo,
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
2-tiofeno,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-N,N-dimetilamino-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo,
3-F-4-OMe-fenilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo,
2-Cl-quinolin-3-ilo,
2-quinolinilo, metilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
3,3-dimetil-butilo, bencilo,
ciclohexilo o
p-t-Bu-fenilo; o
d) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3}
es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la
definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó
3; Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es fenilo,
o-OH-fenilo,
p-OH-fenilo,
o-F-fenilo,
m-F-fenilo,
p-F-fenilo,
o-CF_{3}-fenilo,
o-OMe-fenilo,
m-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
o-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
2-nitro-3-OMe-fenilo,
o-Br-fenilo,
m-Br-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-fenil-fenilo,
2-tiofeno,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
p-N,N-dimetilamino-fenilo,
p-benciloxi-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo,
3-F-4-OMe-fenilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo,
2-Cl-quinolin-3-ilo,
2-quinolinilo, 3-indolilo,
6-metoxicarbonil-indol-3-ilo,
1-metil-indol-3-ilo,
2-metil-indol-3-ilo,
metilo, n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo,
3,3-dimetil-butilo, bencilo,
ciclohexilo o
p-t-Bu-fenilo; o
e) en el que R^{1} es
-(CH_{2})-CO-Z^{1}; R^{2} es
H; R^{3} es
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo,
-(CH_{2})-fenilo o
-(CH_{2})-indol-3-ilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el
que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6}
es H;
en el que Z^{1} es etilo, fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-fenil-fenilo,
p-Cl-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-N_{3}-fenilo,
p-F-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-nitro-fenilo,
p-CN-fenilo,
2,5-di-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
N,N-dimetilamino-fenilo,
3-metil-4-Cl-fenilo
o naftilo;
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} t-Bu;
o
f) en el que R^{1} es
-(CH_{2})-CO-(CH_{2})_{m}-Z^{1}
en el que m en la definición de R^{1} es 0, 1 ó 2; R^{2} es H;
R^{3} es
-CH_{2}-indol-3-ilo
o
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu;
R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1} en
el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo,
o-OMe-fenilo,
p-nitro-fenilo,
p-Br-fenilo, t-Bu,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-CO-O-t-Bu,
-CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-imidazol-1-ilo,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-piridin-2-ilo,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-4-morfolino,
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})-piridin-4-ilo
o
-CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-N,N-dietilamino;
R^{6} es H;
en el que Z^{1} es etilo, propilo, fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-Cl-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-F-fenilo,
p-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-CN-fenilo,
p-N_{3}-fenilo,
p-fenil-fenilo,
3-Me-4-Cl-fenilo,
p-N,N-dietilamino-fenilo,
2,5-di-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4-di-F-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-benciloxi-fenilo,
p-pentil-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
3-nitro-4-Cl-fenilo,
3-Cl-4-nitro-fenilo,
3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo,
2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno,
3-fenil-isoxazol-5-ilo,
3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol,5-ilo,
3-indolilo,
5-Br-tiofen-2-ilo,
naftilo,
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} es t-Bu;
o
g) en el que R^{1} y R^{2} se toman
conjuntamente para formar un compuesto de fórmula (Ib) o (Ic);
R^{3} es
-(CH_{2})-indol-3-ilo,
-(CH_{2})-fenilo,
-(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo
o -(CH_{2})_{4}-NH_{2};
R^{5} es fenilo,
o-OMe-fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-nitro-fenilo, t-Bu
o
-CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-NH_{2};
R^{6} es H; R^{7} es etilo, propilo, fenilo,
p-OMe-fenilo,
p-Cl-fenilo,
p-Br-fenilo,
p-F-fenilo,
p-nitro-fenilo,
m-nitro-fenilo,
p-CN-fenilo,
p-N_{3}-fenilo,
p-fenil-fenilo,
3-Me-4-Cl-fenilo,
p-N,N-dietilamino-fenilo,
2,5-di-OMe-fenilo,
3,4-di-Cl-fenilo,
3,4-di-F-fenilo,
p-OCF_{3}-fenilo,
p-benciloxi-fenilo,
p-pentil-fenilo,
3,4,5-tri-OMe-fenilo,
3-nitro-4-Cl-fenilo,
3-Cl-4-nitro-fenilo,
3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo,
2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno,
3-fenil-isoxazol-5-ilo,
3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol-5-ilo,
3-indolilo,
5-Br-tiofen-2-ilo,
naftilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mezclas
racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de
dichos compuestos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
en la que
-
\;- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1},
-(CH_{2})_{m}-Z^{1}-O-Z^{1}
o
-(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo,
benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos
de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de
fórmula (IIa), (IIb) o (IIc),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-,
-C(O)-O,
-NH-C(O)-O,
-N(C_{1}-C_{6})alquil-C(O)-O
o un enlace;
Z^{2} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
(C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una
fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido
por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno,
piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o
-(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es
-C(=Y)-N(X^{1}X^{2}),
-C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o
X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo
o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es
-(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3}
o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente
sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O,
(C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o
más dobles enlaces, -NH-CO,
-CO-NH-,
-NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-,
-C\equivC-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente
sustituida seleccionada del grupo constituido por
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi,
pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino,
benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
-(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo,
fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
o X^{1} y X^{2} se toman junto
con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción
opcionalmente sustituida del grupo constituido por
tiazolilo
Y^{2} es CH-X^{4},
N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente H o
-(CH_{2})_{m}-Y^{3}- X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o
un enlace;
X^{5} es hidroxi,
(C_{1}-C_{12})alquilo, amino,
(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por arilo,
aril(C_{1}-C_{4})alquilo,
furanilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, -
CH(fenil)_{2};
R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5},
(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3}
o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente
amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino,
amino(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{5}-C_{7})cicloalquilamino, amino
(C_{5}-C_{7})cicloalquilo,
N-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo,
-NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH(fenilo)_{2},
(C_{5}-C_{7})cicloalquilo,
o una fracción opcionalmente
sustituida seleccionada del grupo constituido por imidazolilo,
piridinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo,
furanilo, fenilo, indolilo y tiofeno, siempre que cuando m es 0 en
la fórmula para R^{5} entonces Z^{3} no es
-NH-C(O)-(CH_{2})_{m}-fenilo
o
-NH-C-(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o
-(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida
seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo,
tiofeno, benzo[b]furano,
benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{5} es H,
(C_{1}-C_{12})alquilo o
-(CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida
está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno
de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por
Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH,
SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-S-fenil-(X^{6})_{n},
-S-(C_{1}-C_{12})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n},
-(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo),
-(C_{0}-C_{12})alquilo(X^{6})_{n}
y
-(CH_{2})_{m}-fenilo-X^{7};
X^{6} para cada caso se selecciona
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br,
I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3},
(C_{1}-C_{12})alquilo,
(C_{1}-C_{12})alcoxi,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2},
-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo)
y -(CH_{2})_{m}-fenilo; X^{7} es
-NH-C-(=NH-HI)-X^{8},
en el que X^{8} es tiofeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un
número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número
entero de 1 a 5; siempre que:
(a) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo, o
-C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o arilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y
Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces
R^{3} no es
-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z
en el que m es 0 y Z es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es
de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es
(C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo
opcionalmente sustituido; R^{6} es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es
-O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es
una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno,
benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o
(C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es
(C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es
(C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es -O-
Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una
fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo
constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e
indolilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 de la
fórmula:
en la
que
Z^{3} es -CH_{2}-NH_{2},
-(CH_{2})_{2}-NH_{2},
-(CH_{2})_{3}-NH_{2} o
y
X^{1} es
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}
y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar
10. Un compuesto según la reivindicación 8 de la
fórmula:
en la
que
Z^{3} es
y
X^{1} es
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}
y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar
11. Un compuesto según la reivindicación 8 de la
fórmula:
a)
en el que X^{2} es
p-cloro-fenilo,
p-metoxi-fenilo,
2,4-difluoro- fenilo o tienilo;
o
b)
en el que X^{2} es
p-cloro-fenilo,
p-metoxi-fenilo, fenilo o tienilo;
o
c)
o
d)
o
e)
en el
que
R^{5} es
y R^{7} es
m-nitro-fenilo o
2-fenil-etilo;
o
R^{5} es
o
R^{5} es
y R^{7} es
3,4-diclorofenilo
o
o R^{5}
es
y R^{7} es
3,4-diclorofenilo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para
provocar un efecto agonista o antagonista de uno o varios
receptores de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de
ello.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para unir
uno o varios receptores de subtipo de somatostatina en un sujeto
necesitado de ello.
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn,
esclerosis sistémica, pseudoquistes pancreáticos externos e
internos y ascitis, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo,
gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea,
diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con
quimioterapia, esclerodermia, síndrome del colon irritable,
pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo
gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing,
gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves,
neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario
poliquístico, cáncer, caquexia cancerosa, hipotensión, hipotensión
posprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH o
adenomas secretores de TSH, en un sujeto necesitado de ello.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a
la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa,
fenómeno del alba, nefropatía, úlceras pépticas, fístula
enterocutánea o pancreaticocutánea, síndrome de vaciado rápido,
síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores
secretores de hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos
inflamatorios, rechazo de aloinjerto crónico, angioplastia,
hemorragia de vasos de injerto o hemorragia gastrointestinal en un
sujeto necesitado de ello.
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para
inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto
necesitado de ello.
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