KR20030017642A - 칼실리틱 화합물 - Google Patents

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프라딥 케이. 바트나가
제임스 에프. 칼라한
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

신규 칼실리틱 화합물 및 이를 이용하는 방법을 제공한다.

Description

칼실리틱 화합물{Calcilytic Compounds}
포유동물에게서, 세포외 Ca2+는 엄격한 항상성 조절하에 있으며 혈액 응고, 신경 및 근육 흥분성 및 적절한 골(bone) 형성과 같은 다양한 과정을 조절한다. 세포외 Ca2+는 부갑상선 세포로부터의 부갑상선 호르몬("PTH") 분비를 억제하고, 파골세포에 의한 골흡수를 억제하고, C-세포로부터의 칼시토닌의 분비를 자극한다. 칼슘 수용체 단백질은 특정 분화된 세포로 하여금 세포외 Ca2+농도 변화에 반응하게 할 수 있다.
PTH는 혈액 및 세포외액에서의 Ca2+항상성을 조절하는 주요 내분비 인자이다. PTH는 (골 및 신장 세포에 작용하여) 혈액 중의 Ca2+농도를 증가시킨다. 이어서, 세포외 Ca2+의 이러한 증가는 PTH 분비를 억제하는, 음의 피드백 신호로서 작용한다. 세포외 Ca2+와 PTH 분비 사이의 상호 관계는 신체의 Ca2+항상성을 유지하는 중요한 메카니즘을 형성한다.
세포외 Ca2+는 부갑상선 세포에 직접 작용하여 PTH 분비를 조절한다. 세포외 Ca2+변화를 인지하는 부갑상선 세포표면 단백질의 존재가 확인된 바가 있다. 문헌[Nature 366:574, 1993](Brown 등)을 참조하라. 부갑상선 세포에서, 이러한 단백질인 칼슘 수용체는 세포외 Ca2+에 대한 수용체로서 작용하고, 세포외 Ca2+의 이온 농도 변화를 인지하며, 일종의 기능성 세포 반응인 PTH 분비를 일으킨다.
세포외 Ca2+는 문헌[Cell Calcium 11:319, 1990](Nemeth 등)을 보면, 다양한 세포 기능에 영향을 미친다. 예를 들어, 세포외 Ca2+는 소포곁세포(C-세포) 및 부갑상선 세포에서 역할을 한다. 문헌[Cell Calcium 11:323, 1990](Nemeth)을 참조하라. 골 파골세포에 대한 세포외 Ca2+의 역할 또한 연구되었다. 문헌[Bioscience Receptors 10:493, 1990](Zaidi)을 참조하라.
다양한 화합물들이 칼슘 수용체 분자에 대한 세포외 Ca2+의 효과를 모방하는 것으로 알려져 있다. 칼실리틱(Calcilytic)은 칼슘 수용체 활성을 억제하여, 세포외 Ca2+에 의해 유발된 1종 이상의 칼슘 수용체 활성의 감소를 일으킬 수 있는 화합물이다. 칼실리틱은 Ca2+수용체에서 활성인 유용한 칼슘 조절자의 발견, 개발, 디자인, 변형 및(또는) 구성에 있어서 선도 분자로서 유용하다. 상기 칼실리틱들은1종 이상의 구성요소들, 예를 들어 호르몬, 효소 또는 성장 인자와 같은 폴리펩티드들의 비정상적 수준(발현 및(또는) 분비가 1종 이상의 Ca2+수용체에서의 활성에 의해 규제되거나 영향을 받음)에 특징이 있는 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다. 칼실리틱 화합물에 대한 표적 질병 또는 장애로는 비정상적인 골 및 미네랄 항상성을 포함하는 질병들이 있다.
비정상적 칼슘 항상성은 하기 활성들 중 하나 이상에 의해 특징지워진다: 혈청 칼슘의 비정상적 증가 또는 감소; 소변으로의 칼슘 배출의 비정상적 증가 또는 감소; 골 칼슘 농도에서의 비정상적 증가 또는 감소(예를 들어, 골 미네랄 밀도 측정에 의해 평가); 식이 칼슘의 비정상적 흡수; PTH 및 칼시토닌과 같은 혈청 칼슘 농도에 영향을 미치는 전달 물질의 생성 및(또는) 방출에서의 비정상적 증가 또는 감소; 및 혈청 칼슘 농도에 영향을 미치는 전달 물질에 의해 유도되는 반응에서의 비정상적 변화.
따라서, 칼슘 수용체 길항제들은 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 악성종양 및 골절 치유와 연관된 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증과 같은 비정상적 골 또는 미네랄 항상성과 연관된 질병들의 약물요법에 대한 독특한 접근법을 제공한다.
본 발명은 신규한 칼실리틱 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물 및 칼슘 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 이하 화학식 I으로 표현되는 신규한 칼슘 수용체 길항제를 포함하며, 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 악성종양 및 골절 치유와 연관된 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증과 같은 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성과 연관된 다양한 질병들의 치료에 있어서 칼슘 수용체 길항제로서 그의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 나타낸 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 동물들에게서 칼슘 수용체를 길항하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 동물들에게서 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 증가시키는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물들은 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된다:
식 중,
A는 C 또는 N이며, 고리 I 중에 1 또는 2개의 N을 가지며;
D는 C 또는 N이며, 상기한 바와 같이 고리 I의 4 또는 5번 위치에 연결된 고리 II 중에 1 또는 2개의 N을 가지며;
X는 CN, NO2, Cl, F 및 H로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Y는 A가 C인 경우 Cl, F, Br, I 및 H로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Q는 D가 C인 경우 H, R1, SO2R1', R1C(O)OR'1, 테트라졸, CH2OH, COH, SO2NR1'R1", C(O)NR1'R1", 및 NR1SO2R1' (여기서, R1은 결합, 수소, C1-4알킬 및 임의치환 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1' 및 R1"은 수소, C1-4알킬 및 임의치환 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1' 및 R1"은 함께 3 내지 7원의 임의치환 헤테로시클릭 고리를 형성함)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Ar은 페닐 또는 나프틸, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로아릴로서 헤테로 고리는 N, O 또는 S를 포함할 수 있고, 방향족, 디히드로, 테트라히드로, 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 단일 탄소-탄소 결합에 의해 연결되고 함께 연결된 탄소원자수가 1 내지 20개인 임의치환된 탄화수소기를 말한다. 알킬 탄화수소기는 포화 또는 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 기일 수 있다. 바람직하게는, 임의치환 알킬 상의 치환체들은 아릴, CO2R, CO2NHR, OH, OR, CO, NH2, 할로, CF3, OCF3및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때, R은 H, C1-4알킬,C3-6시클로알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4알킬을 나타내고; 추가의 치환체들은 F, Cl, Br, I, N, S 및 O로부터 선택된다. 바람직하게는, 3개 이하의 치환체가 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 알킬은 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 치환되지 않는다. 바람직하게는 상기 알킬기는 직쇄이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의치환된 3 내지 7원의 카르보시클릭 고리를 말하는데, 여기서 임의의 치환체들은 달리 지적하지 않는다면 F, Cl, Br, I, N(R4)2, SR4및 OR4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 2 이하의 공액 또는 융합된 고리 시스템을 포함하는, 공액 파이-전자 시스템을 갖는 1 이상의 고리를 갖는 임의치환 방향족 고리를 말한다. 아릴은 카르보시클릭 아릴 및 비아릴기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 더욱 바람직하게는 아릴은 페닐을 포함한다. 바람직한 치환체는 할로겐, C1-4알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R 및 NO2(여기서, R은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 함께 연결된 5개 이하의 탄소원자를 함유하는 임의치환 탄화수소기를 말한다. 알케닐 탄화수소 사슬은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. 임의의 치환체들은 할로겐, C1-4알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 R은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 탄소 원자 사이에 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며 함께 연결된 5개 이하의 탄소원자를 함유하는 임의치환 탄화수소기를 말한다. 알키닐 탄화수소 사슬은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. 임의의 치환체들은 할로겐, C1-4알킬, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 R은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소원자 1개 이상을 함유할 수 있으며 라세미 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 디아스테레오머 모두가 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
N-[(2R)-히드로시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민; 및
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민.
약학적으로 허용가능한 염은 이들을 투여하는 양과 농도에 있어서 무독성인 염을 말한다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 술페이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 포함하는 것들과 같은 산부가염이 있다. 바람직한 염은 히드로클로라이드이다. 약학적으로 허용가능한 염들은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 또한 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 포함하는 것들과 같은 염기부가염을 포함하는데, 이 때, 카르복실산 또는 페놀과 같은 산 관능기가 존재한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제공하는데, 이것은 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 본 명세서에 기술된 바람직한 화합물을 제조하는 전반적 전략은 본 단원에서 기술한 바와 같이 행할 수 있다. 후술하는 실시예들은 특정 화합물의 합성을 예시한다. 한 모델로서 본 명세서에 기술된 프로토콜을 이용하여, 당업자라면 본 발명의 기타 화합물을 용이하게 생산할 수 있다.
모든 시약 및 용매들은 시판품으로부터 얻었다. 출발물질은 표준 기술 및 절차를 이용하여 합성하였다.
많은 화합물을 합성하기 위해 사용되는 일반적 방법은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다. 아세톤 중의 비아릴 알콜의 용액을 K2CO3와 같은 적합한 염기로 처리하고, 15 분 동안 가열하였다. R-글리시딜 노실레이트를 첨가하고 반응을 밤새 지속하여 상응하는 글리시딜 에테르를 얻었다 (반응식 1). LiClO4와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 순수 에탄올, 아세토니트릴, THF, 디옥산 또는 임의의 다른 유사한 용매 중의 치환된 글리시딜 에테르 및 과량의 아민 (예: 1,1-디메틸-2-(4-메틸옥시페닐)에틸아민)의 용액을 밤새 환류하에서 교반한다.
생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한다. 상응하는 유리 염기를 가스상 또는 4M 디옥산 용액 중의 HCl으로 처리하거나 또는 임의의 다른 표준 방법에 의해 히드로클로라이드 염을 제조한다. 비아릴페놀을 제조하는 방법은 반응식 2 및 3에 나타내었다.
DMF 중의 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴을 80℃에서 보로네이트, 아세트산칼륨 및 촉매인 PdCl2(dppf)로 처리한다. 아릴 브로마이드가 소비된 후 (약 2 시간), 반응을 실온으로 냉각하고, 아릴산, 2M 탄산나트륨 및 추가 팔라듐 촉매로 처리하고, 18 시간 동안 가열하여 불소 치환된 비아릴 생성물을 얻는다.
불소는 18-크라운-6의 존재하에서 아세토니트릴 중의 아세트산칼륨으로 대체되어 상응하는 페놀을 얻는다 (반응식 2). 별법으로, 2-메톡시-4-브로모벤조니트릴은 톨루엔 및 2M 탄산칼륨의 혼합물 중에서 촉매량의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 보론산 치환된 아릴카르복실산에 커플링되어 비아릴메틸 에테르를 얻을 수 있다. 메틸 에테르의 탈보호 (예: 리튬 요오다이드, 콜리딘) 및 후속적 에스테르화에 의해 상응하는 비아릴페놀을 얻는다 (반응식 3).
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 및 기타 포유동물 치료에 사용하기 위하여, 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화하는 것이 일반적이다.
칼실리틱 화합물들은 정맥내, 복강내, 피하, 근내, 경구, 국소(경피) 또는 경점막 투여를 포함하는 상이한 경로로 투여할 수 있다. 전신 투여의 경우, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우, 예를 들어, 상기 화합물들을 캡슐, 정제와 같은 통상적인 경구 투여형, 및 시럽, 엘릭실제 및 농축 점적약(drop)과 같은 액상 제형으로 제제화할 수 있다.
별법으로는, 주사(비경구 투여)를, 예를 들어, 근내, 정맥내, 복강내 및 피하로 사용할 수 있다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물들은 액상 용액, 바람직하게는 식염수 용액, 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액과 같은 생리학적으로 병용가능한 완충액 또는 용액으로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화합물들은 고체 형태로 제제화할 수 있으며 사용 직전에 재용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 동결건조된 형태도 제공할 수 있다.
전신 투여도 경점막 또는 경피 수단에 의해 행할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 스며들도록 그 장벽에 적절한 침투제를 제제에 이용한다. 이러한 침투제들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우 담즙산 염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 또한, 세정제를 이용하여 침투를 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어, 비강 분무제, 직장 좌제 또는 질 좌제를 통하여 행할 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화할 수 있다.
투여할 다양한 칼실리틱 화합물의 양은 화합물의 IC50, EC50, 화합물의 생물학적 반감기, 환자의 연령, 사이즈 및 체중 및 환자와 관련이 있는 질병 또는 장애와 같은 요인들을 고려하는 일반적 방법에 의해 결정할 수 있다. 이러한 요인 및 기타 고려할 요인들의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다.
투여량은 또한 투여경로 및 경구 생체이용율의 정도에 좌우된다. 예를 들어, 낮은 경구 생체이용율을 갖는 화합물의 경우, 상대적으로 높은 투여량이 투여되어야 한다.
조성물은 단위 투여형이 바람직하다. 경구 적용의 경우, 예를 들어, 한 개의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있고, 코에 적용하는 경우, 정량 에어로졸을 투여할 수 있고, 경피 적용의 경우, 국소 제제 또는 패치를 적용할 수 있으며, 경점막 전달의 경우, 구강(buccal) 패치를 적용할 수 있다. 각 경우에, 투여는 환자가 1회 투여량을 투여할 수 있도록 한다.
경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리염기로 환산할 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 0.01 내지 500mg/Kg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg을 함유하는 것이 적합하다. 비경구, 비강, 경구 흡입, 경점막 또는 경피 경로를 위한 일일 투여량은 화학식 I의 화합물 0.01mg 내지 100mg/Kg을 함유하는 것이 적합하다. 국소 제제는 화학식 I의 화합물을 0.01 내지 5.0% 함유하는 것이 적합하다. 활성 성분은 예를 들어, 당업자에게 명백하듯이, 목적하는 활성을 보이기에 충분한, 1일 당 1 내지 6회, 바람직하게는 1회를 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 질병의 "치료"는 질병의 방지, 지연 및 예방을 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
질환 세포에 근거한 치료되거나 예방할 질병 및 장애로는 골 및 미네랄-관련 질병 또는 장애; 부갑상선기능저하증; 발작, 졸중, 두부 외상, 척수 손상, 심장정지 또는 신생아 부전에서 일어나는 것과 같은 저산소-유발 신경 세포 손상, 간질, 알쯔하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질병, 치매, 근육 긴장, 우울증, 불안증, 공황장애, 강박증, 충격후 스트레스 장애, 정신분열증, 신경이완 악성 증후군 및 뚜렛 증후군과 같은 중추신경계 장애; 부적합 ADH 분비 증후군(SIADH), 간견병, 울혈성 심부전 및 신증후군과 같은 신장에 의한 과량의 물 재흡수를 포함하는 질병들; 고혈압; 양이온성 항생물질(예: 아미노글리코시드 항생물질)로부터의 신독성을 방지 및(또는) 감소시킴; 설사 및 경련성 장과 같은 장 운동성 장애; GI 궤양 질병; 사르코이드증과 같은 과량의 칼슘 흡수를 갖는 GI 질병; 자가면역 질병 및 장기이식거부; 편평세포암; 및 췌장염이 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 본 발명의 화합물을 이용하여 혈청 부갑상선 호르몬("PTH") 농도를 증가시킨다. 증가된 혈청 PTH 농도는 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트 병, 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증과 같은 질병 치료에 있어서 도움이 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 본 발명의 화합물을 골흡수억제제와 같이 투여한다. 공동 투여에 적합한 골흡수억제제는 에스트로겐, 1,25 (OH)2비타민 D3, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비트로넥틴 수용체 길항제, V-H+-ATPase 억제제, src SH2길항제, 비스포스포네이트 및 카텝신 K 억제제를 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 혈청 PTH 농도를 증가시키는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 기술한다. 바람직하게는, 상기 방법은 치료 효과를 갖는데 충분한 혈청 PTH 농도의 지속 및(또는) 양에서의 증가를 가져오는데 효과적인 화합물 양을 투여하여 행한다.
다양한 실시태양에 있어서, 환자에게 투여되는 화합물은 1시간 이상, 약 1시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 또는 약 3시간 내지 약 6시간 동안 지속되는 혈청 PTH 증가를 가져온다.
본 발명의 별법적 실시태양에서는, 환자에게 투여되는 화합물은 이것이 골흡수억제제(anti-resorptive agent)와 병용한다면, 약 24시간 이상의 지속기간을 갖는 혈청 PTH 증가를 가져온다.
다른 추가적 실시태양에서는, 환자에게 투여되는 화합물은 환자의 피크 혈청 PTH보다 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 및 10배 이상 더 큰 혈청 PTH 증가를 가져온다. 피크 혈청 농도는 치료를 받지 않은 환자에 대하여 측정된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(경구 투여시 활성)은시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로 제제화될 수 있다. 시럽제는 일반적으로 향료 또는 색소를 갖는 액상 담체 중의, 예를 들어, 에탄올, 땅콩 기름, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 상기 조성물이 정제의 형태일 경우, 고상 제제를 제조하는데 통상적으로 이용되는 임의의 약학적 담체를 이용할 수 있다. 상기 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 테라 알바, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 있다. 상기 조성물이 캡슐 형태일 경우, 어떠한 캡슐화 방법(예: 경질 젤라틴 캡슐 외피 내에 상기한 담체를 사용)도 적합하다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 외피 캡슐의 형태일 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 통상적으로 이용되는 어떠한 약학적 담체(예: 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는 오일)도 고려될 수 있으며 연질 젤라틴 캡슐 외피 내에 도입할 수 있다.
전형적 비경구 조성물은 비경구로 허용가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름을 임의로 함유하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중의 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
전형적 흡입용 조성물은 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적 추진체를 이용하는 에어로졸의 형태 또는 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유제의 형태이다.
한 전형적 좌약 제제는 화학식 I의 화합물 또는 이러한 방식으로 투여시 활성인 약학적으로 허용가능한 그의 염을 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들어 고분자글리콜, 젤라틴, 코코아버터 또는 기타 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 그의 합성 유사체와 함께 포함한다.
전형적 피부 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 약용 플라스터, 패치 또는 막의 형태이다.
상기 조성물은 환자에게 1회 투여량을 투여할 수 있도록 단위 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량 에어로졸 용량 형태가 바람직하다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 경우, 허용불가능한 독성학적 영향은 없는 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 예증된다:
(I) 칼슘 수용체 억제제 분석
칼실리틱 활성은 인간 칼슘 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK 293 4.0-7 세포 중에서 세포외 Ca2+에 의해 유도된 세포내 Ca2+의 증가 차단에 대한 시험 화합물의 IC50을 결정하여 측정하였다. HEK 293 4.0-7 세포는 문헌[Rogerset al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995](본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술된 대로 만들어졌다. 세포내 Ca2+증가는 세포외 Ca2+1 내지 1.75mM 증가에 의해 유도되었다. 세포내 Ca2+를 fluo-3(형광 칼슘 표시기)를 이용하여 측정하였다.
절차는 다음과 같다:
1. 5% CO2:95% 공기, 37℃ 하에서 선택 배지(10% 우태아혈청 및 200㎍/mL 하이그로마이신 B를 보충한 DMEM) 중의 T-150 플라스크에서 세포를 유지시키고, 90% 이하 융합도(confluency)로 성장시켰다.
2. 배지를 경사분리하고 세포 단층(monolayer)을 37℃를 유지시킨 인산염 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하였다. 두번째 세척 후, PBS 중의 0.02% EDTA 6ml를 가하고 37℃에서 4분간 배양하였다. 배양 후, 세포를 온화한 진탕에 의해 분산시켰다.
3. 2 또는 3개의 플라스크로부터의 세포를 고이게 하고 펠릿으로 만들었다(100 x g). 세포 펠릿을 SPF-PCB+ 10 내지 15mL 중에 재현탁시키고 원심분리로 다시 펠릿화하였다. 이 세척을 2회 행하였다.
황산염 및 인삼염이 없는 부갑상선 세포 완충액(SPF-PCB)은 Na-Hepes 20mM, pH 7.4, NaCl 126mM, KCl 5mM 및 MgCl21mM을 함유한다. SPF-PCB를 제조하고 4℃에서 저장하였다. 사용하는 날에, SPF-PCB에 D-글루코오스 1mg/mL 및 CaCl21mM을 보충한 다음 두 분획으로 나누었다. 한 분획물에 대하여, 우혈청 알부민(BSA; 분획 V, ICN)을 5mg/mL(SPF-PCB+)로 가하였다. 이 완충액을 세포 세척, 로딩 및 유지에 사용하였다. BSA가 없는 분획물은 형광 측정을 위한 큐벳 중의 세포를 희석하는데 사용하였다.
4. 펠릿을 fluo-3(분자 탐침) 2.2μM을 함유하는 SPF-PCB+ 10mL에 재현탁시키고 실온에서 35분간 배양하였다.
5. 배양기간 후, 세포들을 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 생성 펠릿을 SPF-PCB+로 세척하였다. 세척 후, 세포를 밀도 1-2 x 106세포/mL로 SPF-PCB+에 재현탁시켰다.
6. 형광 시그날을 기록하기 위해, 세포 현탁액 300㎕를 CaCl21mM 및 D-글루코오스 1mg/mL를 함유하는 SPF 완충액 1.2mL에 희석시켰다. 꾸준한 교반과 함께 3형광 분광계를 이용하여 37℃에서 형광 측정을 행하였다. 여기 및 발광 파장을 각각 485 및 535nm에서 측정하였다. 형광 시그날을 보정하기 위해, 디기토닌(에탄올 중 5mg/mL)을 가하여 Fmax를 얻고, 트리스-EGTA(2.5M 트리스-염기, 0.3M EGTA)를 가하여 명확한 Fmin을 결정하였다. 세포내 칼슘 농도를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
세포내 칼슘 = (F - Fmin/Fmax) x Kd; 여기서, Kd= 400nM이다.
7. 시험 화합물의 잠재적 칼실리틱 활성을 측정하기 위해, 세포외 Ca2+농도가 1 내지 2mM 증가하기 전에 90초간 시험 화합물(또는 대조구로서의 비히클)과 함께 세포를 배양하였다. 농도-의존성 방식(세포외 Ca2+에 의해 유도된 세포내 Ca2+농도 증가)으로, 그 차단 능력에 의해 칼실리틱 화합물들을 검사하였다.
일반적으로, 상기 칼슘 수용체 억제제 분석에서 IC50값이 더 낮은 화합물들이 더 바람직한 화합물이다. IC50이 50μM보다 더 큰 화합물을 비활성으로 간주하였다. IC50이 10μM 이하인 화합물이 바람직하며, IC50이 1μM인 화합물이 더 바람직하고, 가장 바람직한 화합물은 IC50이 0.1μM 이하이다.
(II) 칼슘 수용체 결합 분석
인간 부갑상선 칼슘 수용체("HuPCaR")로 안정적으로 트랜스펙션된 HEK 293 4.0-7 세포는 T180 조직 배양 플라스크에서 칭량되었다. 류펩틴 1μM, 펩스타틴 0.04μM 및 PMSF 1mM을 함유하는 프로테아제 억제제 칵테일의 존재하에 완충액(트리스-HCl pH 7.4 50mM, EDTA 1mM, MgCl23mM) 중에 폴리트론 균질화 또는 글래스 다운싱(douncing)에 의해 원형질막을 얻었다. 나누어진 막을 급냉 동결시키고 -80℃에서 저장하였다.3H 표지된 화합물을 44Ci/mmole의 방사특이적(radiospecific) 활성에 대하여 방사표지시키고 분취하고 방사화학적 안정성을 위해 액체 질소에 저장하였다.
한 전형적 반응 혼합물은 0.5mL의 반응 부피에 0.1% 젤라틴 및 10% EtOH를 함유하는 균질화 완충액 중에 2nM3H 화합물 ((R,R)-N-4'-메톡시-t-3-3'-메틸-1'-에틸페닐-1-(1-나프틸)에틸아민) 또는3H 화합물 (R)-N-[2-히드록시-3-(3-클로로-2-시아노페녹시)프로필]-1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 4 내지 10㎍ 막을 함유한다. 빙수조 중의 12x75 폴리에틸렌 튜브에서 배양한다. 각 튜브에 100% EtOH 중의 시료 25㎕를 가한 다음, 냉각된 배양 완충액 400㎕ 및 100% EtOH 중의 40nM3H-화합물 25㎕를 가하여 최종농도 2nM로 만든다. 배양 완충액 중에서 희석시킨 80 내지 200ug/mL HEK 293 4.0-7 막 50㎕를 가하여 결합 반응을 개시하고, 4℃에서 30분간 배양시킨다. 세척 완충액은 0.1% PEI를 함유하는 50mM 트리스-HCl이다. 비특이적 결합은 100배 과량의 비표지된 동족 리간드를 가하여 결정하고, 일반적으로 총 결합의 20%이다. 1% PEI 사전처리된 GF/C 필터 상에 브란델 하베스터(Brandel Harvestor)를 사용하여 급속 여과하여 결합 반응을 완료시켰다. 필터는 신틸레이션 유체 중에 놓고 액상 신틸레이션 계수에 의해 방사능을 평가하였다.
브루커(Bruker) AM 250 또는 브루커 AC 400 분광계를 사용하여 250 또는 400MHz에서 핵자기공명 분광을 각각 기록하였다. CDCl3는 중수소클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사중수소디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라중수소메탄올이다. 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란으로부터의 낮은장 (Δ) 백만분율로 보고된다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, app=명백, br=넓음. J는 헤르쯔로 측정된 NMR 커플링 상수를 가리킨다. 연속 파장 적외선(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머 683 적외선 분광계로 기록하고, 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광은 니콜렛 임팩트(Nicolet Impact) 400 D 적외선 분광계로 기록하였다. IR 및 FTIR 분광은 방출 모드로 기록하였고, 대역 위치는 파수의 역수(cm-1)로 보고된다. 질량 분광은고속 원자 충격(FAB) 또는 전기분무(ES) 이온화 기술을 이용하여, VG 70FE, PE Syx API III 또는 VG ZAB HF 장치로 취하였다. 원소분석은 퍼킨-엘머 240C 원소 분석기를 이용하여 얻었다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점 장치로 얻었고 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
박층 크로마토그래피를 위해 Analtech Silica Gel GF 및 E.Merck Silca Gel 60 F-254 박판을 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 다 E.Merck Kieselgel 60 (230-400메쉬) 실리카겔 상에서 행하였다. 분석 및 제조용 HPLC를 라이닌(Rainin) 또는 베크만(Beckman) 크로마토그래프 상에서 행하였다. ODS는 옥타데실실릴 유도체화 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. 5 μ Apex-ODS는 공칭 입도 5μ인 옥타데실실릴 유도체화 실리카겔 크로마토그래피 지지체(미국 콜로라도 리틀톤 소재 Jones Chromatography 제조)를 가리킨다. YMC ODS-AQ(등록상표)는 ODS 크로마토그래피 지지체이고 일본 교토의 YMC Co. Ltd.의 등록상표이다. PRP-1(등록상표)는 고분자(스티렌-디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체(미국 네바다 레노에 소재한 Hamilton Co.의 등록상표)이다. 셀라이트(Celite, 미국 콜로라도주 덴버에 소재한 Manville Corp.의 등록상표)는 산-세척 규조토로 이루어진 여과보조제이다. 상기 일반적 절차에 이어서 하기 화합물들을 합성하였다:
실시예 1
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민의 제조
a) 5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르
DMF 중의 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴의 용액을 아세트산칼륨, 비스핀아콜라토보로네이트 (1.1 당량) 및 촉매량의 PdCl2(dppf)로 처리하고, 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4-브로모니코틴산 (1 당량)을 새로운 촉매 및 2 M Na2CO3와 함께 첨가하고, 얻은 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 환류 에탄올 중에서 4 N HCl/디옥산으로 18 시간 동안 처리하였다. 반응을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중의 잔류물을 NaHCO3(수성)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 증발시켜 5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르를 얻었다.
b) 5-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르
MeCN 중의 실시예 1a)로부터 얻은 5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르, 아세트산칼륨 (2 당량) 및 18-크라운-6 에테르 (2 당량)의 혼합물을 환류하에서 36 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하였으며, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다 (버림). 수층을 1N HCl로 중화하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조하였으며 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르를 얻었다.
c) 5-(4-시아노-3-R-옥시라닐메톡시-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르
아세톤 중의 실시예 1b에서 얻은 5-(4-시아노-3-히드록시-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (1 당량), 탄산칼륨 (2 당량) 및 R-글리시딜-3-니트리벤젠술포네이트(1 당량)의 혼합물을 환류하에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며 농축하여 5-(4-시아노-3-R-옥시라닐메톡시-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르를 얻었다.
d) N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민
디옥산 중의 5-(4-시아노-3-R-옥시라닐메톡시-페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 환류하에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 2
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 1d로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민을 비스-히드로클로라이드염으로 얻었다.
실시예 3
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 1c로부터 얻은 화합물 (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 환류하에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민을 얻었다.
실시예 4
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 3으로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하고, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민을 얻었다.
실시예 5
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 1c (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 6
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 5로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 7
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민의 제조
a) 6-(4-시아노-3-R-옥시라닐메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1a-c에 약술한 방법을 사용하였으나, 실시예 1a에서 4-브로모니코틴산을 6-브로보피콜린산으로 대체하여 6-(4-시아노-3-R-옥시라닐메톡시-페닐)-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
b) N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민
디옥산 중의 실시예 7b (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 8
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 7b로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민을 비스-히드로클로라이드염으로 얻었다.
실시예 9
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 7b (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민을 얻었다.
실시예 10
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 9로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민을 얻었다.
실시예 11
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 7b (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 12
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 11로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 13
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민의 제조
a) 2-브로모-3-메톡시-피리딘
THF 중의 2-브로모-3-히드록시-피리딘 (1 당량, 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company))를 0℃에서 30 분 동안 NaH (1 당량)으로 처리하였다. 메틸 요오다이드 (1 당량)을 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하였으며, 5% Na2CO3(수성)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 증발시켜 2-브로모-3-메톡시-피리딘을 얻었다.
b) 3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴
DMSO 중의 실시예 13a로부터 얻은 2-브로모-3-메톡시-피리딘의 용액을 120℃에서 18 시간 동안 NaCN으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하였으며, 5% Na2CO3(수성)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 증발시켜 3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다.
c) 6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴
CCl4중의 실시예 13b로부터 얻은 3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴의 용액을 N-브로모숙신이미드 (1 당량) 및 촉매인 2,2-아조비스이소부티로니트릴로 처리하고, 18 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하였으며, 5% Na2CO3(수성), 5% Na2S2O3(수성)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며 증발시켜 6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다.
d) 4-(6-시아노-5-메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르
톨루엔 중의 실시예 13c로부터 얻은 6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴의 용액을 2 M Na2CO3(수성), 4-카르복시페닐보론산 (1 당량), 에탄올 및 촉매인 (Ph3P)4Pd로 처리하고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디옥산 중의 4N HCl과 함께 에탄올에 용해하고, 18시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 5% Na2CO3(수성)으로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시키고 증발하여 4-(6-시아노-5-메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다.
e) 4-(6-시아노-5-히드록시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르
콜리딘 중의 실시예 13d로부터 얻은 4-(6-시아노-5-메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르의 용액을 LiI로 처리하고, 120℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 취하였으며, 1N HCl로 중화하였다. 얻은 침전물을 수집하고 건조하여 4-(6-시아노-5-히드록시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다.
f) 4-(6-시아노-5-옥시라닐메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르
아세톤 중의 실시예 13e으로부터 얻은 화합물 (1 당량), 탄산칼륨 (2 당량) 및 R-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 (1 당량)의 혼합물을 24 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 4-(6-시아노-5-옥시라닐메톡시-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다.
g) N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민
디옥산 중의 실시예 13f (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 14
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 13g로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 15
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 13e (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민을 얻었다.
실시예 16
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 15로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2 N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민을 얻었다.
실시예 17
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 13e (1 당량), 리튬 퍼콜레이트 (1 당량) 및 1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민 (1.1 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하였으며, H2O에 취하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 18
N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민의 제조
디옥산 중의 실시예 5로부터 얻은 화합물의 교반 용액에 2.5 N NaOH (수성)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O에 취하였으며, 2N HCl로 pH=4로 산성화하여 N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민을 얻었다.
실시예 19
비경구 제형
비경구 투여를 위한 제약 조성물은 폴리에틸렌 글리콜에 적절한 양의 화학식 I의 화합물을 가열하면서 용해시켜 제조한다. 이어서 상기 용액을 주사용수(100mL까지)로 희석시킨다. 이어서, 상기 용액을 0.22 마이크론 막 필터를 통한 여과에 의해 무균 상태로 마들고 무균 용기에 밀봉한다.
본 명세서에서 인용하고 있는 특허 및 특허출원을 포함하지만 이에 한하지 않는 모든 공개문헌을 각각의 개별적 문헌들이 특정적 및 개별적으로 그 전문이 개시된 것과 같이 본 명세서에 참고로 인용된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    A는 C 또는 N이며, 고리 I 중에 1 또는 2개의 N을 가지며;
    D는 C 또는 N이며, 상기한 바와 같이 고리 I의 4 또는 5번 위치에 연결된 고리 II 중에 1 또는 2개의 N을 가지며;
    X는 CN, NO2, Cl, F 및 H로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Y는 A가 C인 경우 Cl, F, Br, I 및 H로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Q는 D가 C인 경우 H, R1, SO2R1', R1C(O)OR'1, 테트라졸, CH2OH, COH, SO2NR1'R1", C(O)NR1'R1", 및 NR1SO2R1' (여기서, R1은 결합, 수소, C1-4알킬 및 임의치환 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1' 및 R1"은 수소, C1-4알킬 및 임의치환 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1'및 R1"은 함께 3 내지 7원의 임의치환 헤테로시클릭 고리를 형성함)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Ar은 페닐 또는 나프틸, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로아릴로서 헤테로 고리는 N, O 또는 S를 포함할 수 있고 방향족, 디히드로, 테트라히드로, 비치환 또는 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-에틸카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[5-카르복실]-3-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
    N-[(2R)-히드로시-3-[[2-시아노-5-[[3-에틸카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[3-카르복실]-2-피리딜]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민;
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민; 및
    N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르복실]페닐]-3-피리딜옥시]프로필]]-1,1-디메틸-4-(메톡시페닐)에틸아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 따른 화합물의 유효량을 칼슘 수용체 길항을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 수용체를 길항하는 방법.
  4. 제1항의 화합물의 유효량을 비정상적 골 또는 미네랄 항상성에 특징이 있는 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 장애의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 골 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골육종, 치주질환, 골절 치유, 골관절염, 관절 치환, 류마티스 관절염, 파제트 병, 체액성 고칼슘혈증, 악성종양 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 골 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골다공증인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 골흡수억제제(anti-resorptive agent)와 공동 투여되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 골흡수억제제가 에스트로겐, 1,25 (OH)2비타민 D3, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비트로넥틴 수용체 길항제, V-H+-ATPase 억제제, src SH2길항제, 비스포스포네이트 및 카텝신 K 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 증가시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 골흡수억제제와 공동 투여되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 골흡수억제제가 에스트로겐, 1,25 (OH)2비타민 D3, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비트로넥틴 수용체 길항제, V-H+-ATPase 억제제, src SH2길항제, 비스포스포네이트 및 카텝신 K 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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