JP2002536330A - カルシウム消散化合物 - Google Patents
カルシウム消散化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
新規カルシウム消散化合物が提供される。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、新規カルシウム消散化合物、これらの化合物を含む医薬上許容され
る組成物ならびにカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関す
る。 哺乳動物において、細胞外Ｃａ２＋は強固なホメオスタシス制御下にあり、血
液凝固、神経および筋肉興奮性、ならびに正しい骨の形成のごとき種々のプロセ
スを調節している。細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ−細胞からのカルシ
トニン分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白は、ある種の特定細胞が細胞外Ｃ
ａ２＋濃度の変化に応答することを可能にする。 ＰＨＴは血液および細胞外液体中のＣａ２＋ホメオスタシスを調節する主要な
内分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎臓細胞に作用することにより、血中Ｃ
ａ２＋レベルを上昇させる。次いで、この細胞外Ｃａ２＋の増加は負のフィード
バックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を抑制する。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ
分泌との間の相互関連性により、身体のＣａ２＋ホメオスタシスを維持する重要
な機構が形成されている。 細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞に直接作用してＰＴＨ分泌を調節する。細胞外
Ｃａ２＋の変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白の存在が確認されている。Brow
n et al., Nature 366: 574, 1993参照。副甲状腺細胞において、この蛋白はカ
ルシウム受容体であり、細胞外Ｃａ２＋受容体として作用し、細胞外Ｃａ２＋イ
オン濃度の変化を検出し、機能的な細胞応答、すなわちＰＴＨ分泌を開始させる
。 Nemeth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990にレビューされているように、
細胞外Ｃａ２＋は種々の細胞機能に影響している。例えば、細胞外Ｃａ２＋は小
胞付随性細胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞において役割を果たしている。Ne
meth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990参照。骨の破骨細胞に対する細胞外
Ｃａ２＋の役割も研究されている。Zaidi, Bioscience Reports 10: 493, 1990
参照。 種々の化合物はカルシウム受容体分子に対する細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣す
ることが知られている。カルシウム消散剤はカルシウム受容体活性を阻害しうる
化合物であり、それゆえ、細胞外Ｃａ２＋により引き起こされる１またはそれ以
上のカルシウム受容体活性の低下を引き起こす。カルシウム消散剤は、Ｃａ２＋ 受容体において活性のある有用なカルシウムモジュレーターの発見、開発、設計
および／または構築におけるリード化合物として有用である。かかるカルシウム
消散剤は、１またはそれ以上の成分、例えば、１またはそれ以上のＣａ２＋受容
体における活性により発現および／または分泌が調節されあるいは影響を受けて
いるホルモン、酵素または成長因子のごときポリペプチドの異常なレベルにより
特徴づけられる種々の疾病状態の治療において有用である。カルシウム消散剤の
標的となる疾病または障害は、異常な骨および無機質のホメオスタシスに関連す
る疾病を包含する。 異常なカルシウムホメオスタシスは１またはそれ以上の下記活性により特徴づ
けられる：血清カルシウムの異常な増加または減少；カルシウムの尿***の異常
な増加または減少；骨カルシウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨無
機質密度の測定により評価されるような）；食餌性カルシウムの異常な吸収；Ｐ
ＴＨおよびカルシトニンのごとき血清カルシウムレベルに影響するメッセンジャ
ーの産生および／または放出の異常な増加または減少；ならびにカルシウムレベ
ルに影響するメッセンジャーにより誘発される応答の異常な変化。
る組成物ならびにカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関す
る。 哺乳動物において、細胞外Ｃａ２＋は強固なホメオスタシス制御下にあり、血
液凝固、神経および筋肉興奮性、ならびに正しい骨の形成のごとき種々のプロセ
スを調節している。細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ−細胞からのカルシ
トニン分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白は、ある種の特定細胞が細胞外Ｃ
ａ２＋濃度の変化に応答することを可能にする。 ＰＨＴは血液および細胞外液体中のＣａ２＋ホメオスタシスを調節する主要な
内分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎臓細胞に作用することにより、血中Ｃ
ａ２＋レベルを上昇させる。次いで、この細胞外Ｃａ２＋の増加は負のフィード
バックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を抑制する。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ
分泌との間の相互関連性により、身体のＣａ２＋ホメオスタシスを維持する重要
な機構が形成されている。 細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞に直接作用してＰＴＨ分泌を調節する。細胞外
Ｃａ２＋の変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白の存在が確認されている。Brow
n et al., Nature 366: 574, 1993参照。副甲状腺細胞において、この蛋白はカ
ルシウム受容体であり、細胞外Ｃａ２＋受容体として作用し、細胞外Ｃａ２＋イ
オン濃度の変化を検出し、機能的な細胞応答、すなわちＰＴＨ分泌を開始させる
。 Nemeth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990にレビューされているように、
細胞外Ｃａ２＋は種々の細胞機能に影響している。例えば、細胞外Ｃａ２＋は小
胞付随性細胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞において役割を果たしている。Ne
meth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990参照。骨の破骨細胞に対する細胞外
Ｃａ２＋の役割も研究されている。Zaidi, Bioscience Reports 10: 493, 1990
参照。 種々の化合物はカルシウム受容体分子に対する細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣す
ることが知られている。カルシウム消散剤はカルシウム受容体活性を阻害しうる
化合物であり、それゆえ、細胞外Ｃａ２＋により引き起こされる１またはそれ以
上のカルシウム受容体活性の低下を引き起こす。カルシウム消散剤は、Ｃａ２＋ 受容体において活性のある有用なカルシウムモジュレーターの発見、開発、設計
および／または構築におけるリード化合物として有用である。かかるカルシウム
消散剤は、１またはそれ以上の成分、例えば、１またはそれ以上のＣａ２＋受容
体における活性により発現および／または分泌が調節されあるいは影響を受けて
いるホルモン、酵素または成長因子のごときポリペプチドの異常なレベルにより
特徴づけられる種々の疾病状態の治療において有用である。カルシウム消散剤の
標的となる疾病または障害は、異常な骨および無機質のホメオスタシスに関連す
る疾病を包含する。 異常なカルシウムホメオスタシスは１またはそれ以上の下記活性により特徴づ
けられる：血清カルシウムの異常な増加または減少；カルシウムの尿***の異常
な増加または減少；骨カルシウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨無
機質密度の測定により評価されるような）；食餌性カルシウムの異常な吸収；Ｐ
ＴＨおよびカルシトニンのごとき血清カルシウムレベルに影響するメッセンジャ
ーの産生および／または放出の異常な増加または減少；ならびにカルシウムレベ
ルに影響するメッセンジャーにより誘発される応答の異常な変化。
【０００２】 かくして、カルシウム受容体アンタゴニストは、副甲状腺機能低下、骨肉腫、
歯周病、骨折の治癒、骨関節炎、リューマチ性関節炎、パジェット病、悪性疾病
および骨折の治癒に関連した体液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症のごと
き異常な骨または無機質のホメオスタシスに関連した疾病の薬剤療法のためのユ
ニークなアプローチを提供する。
歯周病、骨折の治癒、骨関節炎、リューマチ性関節炎、パジェット病、悪性疾病
および骨折の治癒に関連した体液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症のごと
き異常な骨または無機質のホメオスタシスに関連した疾病の薬剤療法のためのユ
ニークなアプローチを提供する。
【０００３】発明の概要 本発明は、後で示す式（Ｉ）により表される新規カルシウム受容体アンタゴニ
スト、ならびに副甲状腺機能低下、骨肉腫、歯周病、骨折の治癒、骨関節炎、リ
ューマチ性関節炎、パジェッチ病、悪性疾病および骨折の治癒に関連した体液性
高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を包含する、異常な骨または無機質ホメオ
スタシスに関連した種々の疾病の治療において有用なカルシウム受容体アンタゴ
ニストとしてのそれらの使用を含む。 さらに本発明は、ヒトを含む動物においてカルシウム受容体に拮抗する方法で
あって、かかる拮抗が必要な動物に有効量の下式（Ｉ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法を提供する。 さらに本発明は、ヒトを含む動物において血清甲状腺ホルモンレベルを上昇さ
せる方法であって、かかる上昇を必要とする動物に有効量の下式（Ｉ）で示され
る化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
スト、ならびに副甲状腺機能低下、骨肉腫、歯周病、骨折の治癒、骨関節炎、リ
ューマチ性関節炎、パジェッチ病、悪性疾病および骨折の治癒に関連した体液性
高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を包含する、異常な骨または無機質ホメオ
スタシスに関連した種々の疾病の治療において有用なカルシウム受容体アンタゴ
ニストとしてのそれらの使用を含む。 さらに本発明は、ヒトを含む動物においてカルシウム受容体に拮抗する方法で
あって、かかる拮抗が必要な動物に有効量の下式（Ｉ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法を提供する。 さらに本発明は、ヒトを含む動物において血清甲状腺ホルモンレベルを上昇さ
せる方法であって、かかる上昇を必要とする動物に有効量の下式（Ｉ）で示され
る化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００４】発明の詳細な説明 本発明の化合物は下式（Ｉ）：
【化２】 I ［式中、Ａは示したように４または５位に結合したアリール環であり； ＸはＣＮ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＦおよびＨからなる群より選択され； ＹはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨからなる群より選択され； ＱはＨ、Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１’、テトラゾール、ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’およびＮＲ１ＳＯ２Ｒ１’からなる群より選択
され、ここにＲ１およびＲ１’は水素、Ｃ１−４アルキルおよび置換されていて
もよいアルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１およびＲ１’は一緒
になって３ないし７員の置換されていてもよい複素環を形成し； Ａｒはフェニルまたはナフチル、未置換もしくは置換されたヘテロアリールも
しくは縮合ヘテロアリールであり、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよ
く、芳香族であってもよく、ジヒドロもしくはテトラヒドロであってもよく、未
置換もしくは置換されていてもよい］から選択される。
Ｈ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’およびＮＲ１ＳＯ２Ｒ１’からなる群より選択
され、ここにＲ１およびＲ１’は水素、Ｃ１−４アルキルおよび置換されていて
もよいアルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１およびＲ１’は一緒
になって３ないし７員の置換されていてもよい複素環を形成し； Ａｒはフェニルまたはナフチル、未置換もしくは置換されたヘテロアリールも
しくは縮合ヘテロアリールであり、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよ
く、芳香族であってもよく、ジヒドロもしくはテトラヒドロであってもよく、未
置換もしくは置換されていてもよい］から選択される。
【０００５】 本明細書の用語「アルキル」は、炭素−炭素一重結合により結合された置換さ
れていてもよい炭化水素基をいい、１ないし２０個の結合された炭素原子を有す
る。アルキル炭化水素基は直鎖状、分枝状または環状であってよく、飽和または
不飽和であってよい。置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳおよびＯから選択さ
れる。好ましくは、３個未満の置換基が存在する。より好ましくは、アルキルは
１〜１２個の炭素原子を有し、未置換である。好ましくは、置換されていてもよ
いアルキル上の置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ
、ＣＯ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２からなる群より選択され
、ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、
Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−４ アルキルである。 本明細書の用語「低級アルキル」はＣ１−５をいう。 本明細書の用語「シクロアルキル」は３〜７員の炭素環式の環をいう。 本明細書の用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
１ないし２個の異種原子を含む４、５、６または７員の複素環をいう。 本明細書の用語「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環
を有し、２個までの共役または縮合環システムを含む、置換されていてもよい芳
香族基をいう。アリールは炭素環式アリール、ヘテロサイクリックアリールおよ
びバイアリール（biaryl）基を包含し、それらはすべて置換されていてもよい。
好ましくは、アリール置換基はＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＳＯ２Ｒ１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ
ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ １ 、Ｏ−（ＣＨ２）ｎおよびＣＯ２Ｒ１からなる群より選択され、ｎは０ないし
３の整数であり、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３ −６ シクロアルキル。好ましいヘテロアリール置換基はＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ（
ＣＨ３）２、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３ −６ シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ ２ ）ｎＣＯ２Ｒ１、およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１からなる群より選択され
る。
れていてもよい炭化水素基をいい、１ないし２０個の結合された炭素原子を有す
る。アルキル炭化水素基は直鎖状、分枝状または環状であってよく、飽和または
不飽和であってよい。置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳおよびＯから選択さ
れる。好ましくは、３個未満の置換基が存在する。より好ましくは、アルキルは
１〜１２個の炭素原子を有し、未置換である。好ましくは、置換されていてもよ
いアルキル上の置換基はＣＮ、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ
、ＣＯ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２からなる群より選択され
、ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、
Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−４ アルキルである。 本明細書の用語「低級アルキル」はＣ１−５をいう。 本明細書の用語「シクロアルキル」は３〜７員の炭素環式の環をいう。 本明細書の用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
１ないし２個の異種原子を含む４、５、６または７員の複素環をいう。 本明細書の用語「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環
を有し、２個までの共役または縮合環システムを含む、置換されていてもよい芳
香族基をいう。アリールは炭素環式アリール、ヘテロサイクリックアリールおよ
びバイアリール（biaryl）基を包含し、それらはすべて置換されていてもよい。
好ましくは、アリール置換基はＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＳＯ２Ｒ１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ
ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ １ 、Ｏ−（ＣＨ２）ｎおよびＣＯ２Ｒ１からなる群より選択され、ｎは０ないし
３の整数であり、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３ −６ シクロアルキル。好ましいヘテロアリール置換基はＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ（
ＣＨ３）２、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３ −６ シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ ２ ）ｎＣＯ２Ｒ１、およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１からなる群より選択され
る。
【０００６】 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラ
セミ体および光学活性形態として存在してもよい。これらの化合物およびジアス
テレオマーはすべて本発明の範囲内にあると考えられる。 本発明の好ましい化合物は下記のものからなる群より選択される： N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[2-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩. N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
イル)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
ブチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-フェニル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
プロポキシ}-ビフェニル-4-カルブ 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチルア
ミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-シ
クロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-シクロプロピルア
ミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-[(R)-3-(1-シクロヘキシルメチル-シクロプロピルアミノ)-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-シクロプロピ
ルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-シク
ロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-シクロプロピルア
ミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-シク
ロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-シクロプロピルア
ミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カル N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]
プロピル]]-1,1-ジメチル-2-(5-クロロチエニル)エチルアミン塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-chlorothienyl)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル
oxy]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-yl)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル
アミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(4-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(チエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピルオキシ]
-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(4-ピリジル)-1,1-ジメチル-ブチルアミ
ノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3-フェノキシ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-アミノ-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-シアノ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(2-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ビフェニル-4-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-
プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ビフェニル-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-
プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸. 3'-[(R)-3-(2-ビフェニル-2-yl-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-1-(4-(4-カルボキシフェニル)-2-シアノフェノキシ)-3-(2-(5,8-ジアザナフ
チル)-1,1-ジメチルエチルアミノ)プロパノール 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-エチル-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-1,1-
ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-[(R)-3-(1,1-ジメチル-2-キノリン-2-イル-エチルアミノ)-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ
)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,
1-ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチ
ル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-[(R)-3-(1,1-ジメチル-2-{4-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-
フェニル}-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[{2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル}フェノキシ)プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(インダン-2-イル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(インダン-5-イル)エチルアミン, 塩酸塩 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-(ヒドロキシ)-2-(テトラール-6-イル)エチルアミン N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシルフェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-チエン-3-イルエチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3-{(S)-3-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 トリフルオロ酢酸
塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸
セミ体および光学活性形態として存在してもよい。これらの化合物およびジアス
テレオマーはすべて本発明の範囲内にあると考えられる。 本発明の好ましい化合物は下記のものからなる群より選択される： N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[2-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩. N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
イル)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
ブチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-フェニル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
プロポキシ}-ビフェニル-4-カルブ 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチルア
ミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-シ
クロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-シクロプロピルア
ミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-[(R)-3-(1-シクロヘキシルメチル-シクロプロピルアミノ)-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-シクロプロピ
ルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-シク
ロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-シクロプロピルア
ミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-シク
ロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-シクロプロピルア
ミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カル N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]
プロピル]]-1,1-ジメチル-2-(5-クロロチエニル)エチルアミン塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-chlorothienyl)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル
oxy]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-yl)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル
アミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(4-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(チエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピルオキシ]
-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(4-ピリジル)-1,1-ジメチル-ブチルアミ
ノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3-フェノキシ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-アミノ-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-シアノ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(2-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ビフェニル-4-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-
プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ビフェニル-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-
プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸. 3'-[(R)-3-(2-ビフェニル-2-yl-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-1-(4-(4-カルボキシフェニル)-2-シアノフェノキシ)-3-(2-(5,8-ジアザナフ
チル)-1,1-ジメチルエチルアミノ)プロパノール 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-エチル-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-1,1-
ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-[(R)-3-(1,1-ジメチル-2-キノリン-2-イル-エチルアミノ)-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ
)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,
1-ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチ
ル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-[(R)-3-(1,1-ジメチル-2-{4-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-
フェニル}-エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[{2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル}フェノキシ)プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(インダン-2-イル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(インダン-5-イル)エチルアミン, 塩酸塩 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-(ヒドロキシ)-2-(テトラール-6-イル)エチルアミン N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシルフェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-チエン-3-イルエチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3-{(S)-3-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 トリフルオロ酢酸
塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸
【０００７】 本発明において有用なより好ましい化合物は下記のものからなる群より選択さ
れる： N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
イル)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
ブチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-フェニル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチルア
ミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-シ
クロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]
プロピル]]-1,1-ジメチル-2-(5-クロロチエニル)エチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(4-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) (R)-[[1,1-ジメチル-2-(チエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピルオキシ]
-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(4-ピリジル)-1,1-ジメチル-ブチルアミ
ノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-シアノ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(2-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-エチル-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-1,1-
ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,
1-ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチ
ル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[{2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル}フェノキシ)プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(インダン-2-イル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(インダン-5-イル)エチルアミン,塩酸塩 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-(ヒドロキシ)-2-(テトラール-6-イル)エチルアミン N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシルフェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-チエン-3-イルエチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3-{(S)-3-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 トリフルオロ酢酸
塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸
れる： N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
イル)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
ブチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-フェニル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチルア
ミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-シ
クロプロピルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]
プロピル]]-1,1-ジメチル-2-(5-クロロチエニル)エチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(4-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) (R)-[[1,1-ジメチル-2-(チエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピルオキシ]
-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸) 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(4-ピリジル)-1,1-ジメチル-ブチルアミ
ノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-シアノ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(2-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-エチル-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-1,1-
ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,
1-ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチ
ル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(6-メチル-
ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[{2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル}フェノキシ)プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(インダン-2-イル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(インダン-5-イル)エチルアミン,塩酸塩 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-(ヒドロキシ)-2-(テトラール-6-イル)エチルアミン N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシルフェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-チエン-3-イルエチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3-{(S)-3-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 トリフルオロ酢酸
塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸
【０００８】 本発明において有用な最も好ましい化合物は下記のものからなる群より選択さ
れる： N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
イル)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
ブチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-フェニル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]
プロピル]]-1,1-ジメチル-2-(5-クロロチエニル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(4-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸)塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(チエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピルオキシ]
-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸)塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸)塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(2-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-１,1-ジメチル-エチルアミノ)-
2-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-エチル-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-1,1-
ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,
1-ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチ
ル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[{2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル}フェノキシ)プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(インダン-2-イル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(インダン-5-イル)エチルアミン,塩酸塩 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-(ヒドロキシ)-2-(テトラール-6-イル)エチルアミン N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシルフェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-チエン-3-イルエチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3-{(S)-3-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 トリフルオロ酢酸
塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン
れる： N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
イル)-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
ブチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-フェニル-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシル]フェニル]フェノキシ]
プロピル]]-1,1-ジメチル-2-(5-クロロチエニル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(4-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸)塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(チエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピルオキシ]
-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸)塩酸塩 (R)-[[1,1-ジメチル-2-(5-メチルチエニル)エチルアミノ]-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシ]-3-(4-シアノビフェニル-4'-カルボン酸)塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミノ
]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸. 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブ
チルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[2-(2-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-[(R)-3-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-１,1-ジメチル-エチルアミノ)-
2-ヒドロキシ-プロポキシ]-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[1,1-ジメチル-2-(4-エチル-フェニル)-エチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル
-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-1,1-
ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,
1-ジメチル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチ
ル-エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 3'-{(R)-3-[4-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[{2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル}フェノキシ)プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(インダン-2-イル)エチルアミン塩酸塩 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-
2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-(4-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(インダン-5-イル)エチルアミン,塩酸塩 N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-(ヒドロキシ)-2-(テトラール-6-イル)エチルアミン N-[(2R)-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[4-カルボキシルフェニル]フェノキシ]プ
ロピル]]-1,1-ジメチル-2-チエン-3-イルエチルアミン 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4'-シアノ-3'-{(R)-3-[2-(4-エチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 3-{(S)-3-[2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-4'-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸 トリフルオロ酢酸
塩 4'-シアノ-3'-{(R)-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-
エチルアミノ]-プロポキシ}-ビフェニル-4-カルボン酸 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン
【０００９】 医薬上許容される塩は、投与される量および濃度において無毒の塩である。 医薬上許容される塩は、硫酸、塩酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、スルフ
ァミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、およびキナ酸を含有する塩のごとき酸付加塩を包含する。好ましい塩は塩
酸塩である。塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン
酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル
酸、およびキナ酸のごとき酸から医薬上許容される塩を得ることができる。 また医薬上許容される塩は、カルボン酸またはフェノールのごとき酸官能基が
存在する場合には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ン、および亜鉛を含む塩のごとき塩基付加塩を包含する。
ァミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、およびキナ酸を含有する塩のごとき酸付加塩を包含する。好ましい塩は塩
酸塩である。塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン
酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル
酸、およびキナ酸のごとき酸から医薬上許容される塩を得ることができる。 また医薬上許容される塩は、カルボン酸またはフェノールのごとき酸官能基が
存在する場合には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ン、および亜鉛を含む塩のごとき塩基付加塩を包含する。
【００１０】 本発明は、標準的方法を用いて製造できる上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書記載の好ましい化合物の製造方法全体を、このセクションにおいて説明
するようにして実行することができる。下記の例は特定の化合物の合成を例示す
る。モデルとしてここに説明するプロトコールを用いて、当業者は本発明の他の
化合物を容易に製造することができる。 すべての試薬および溶媒は市販業者から得たものである。標準的方法および手
順を用いて出発物質（例えば、アミンおよびエポキシド）を合成した。 スキーム１、２および３に記載された一般的方法により式Ｉの化合物を製造す
る。多くの化合物の製造に使用する一般的方法を下記のようにして行う。例えば
、還流アセトニトリル中で２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリルを酢酸カリ
ウムで処理し、得られた酢酸塩をケン化した後に対応フェニールを得る（スキー
ム１参照）。スキームＩのごとき適当に置換されたボロニックアシッドを用いて
ブロモハライドのスズキカップリングを行い、対応ビフェニルカルボキシ誘導体
を得て、標準的条件においてこれを対応エステルに変換することができる。別法
として、スキーム２に示すように、適当に置換されたホルミルボロニックアシッ
ドを用いてスズキカップリングを行って、ホルミルビフェニルアナログ４を標準
的条件下で酸化し、対応エチルエステル５に変換することができる。アセトン中
の１−スキーム１または５−スキーム２のごときアリールアルコールの溶液をＫ ２ ＣＯ３で１５分加熱処理する。Ｒ−グリシジルノシレートを添加し、反応を一
晩継続して２−スキーム１のごとき対応アリールオキシエポキシドを得る。 無水エタノール（２ｍＬ）、アセトニトリル、ＴＨＦまたは他のいずれかの類
似の溶媒中の２−スキーム１のごときグリシジルエーテルおよび過剰のアミン（
典型的には、１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルアミン）の溶液を
、ＬｉＣｌＯ４（１〜２ｍｏｌ）のごとき適当な触媒の存在下において、一晩還
流させて撹拌する。３−スキーム１のごとき生成物を順相クロマトグラフィーに
より精製する。対応遊離塩基を気相中ＨＣｌエーテルで処理、あるいは４Ｍジオ
キサン溶液で処理することにより、あるいは他の標準的方法により塩酸塩を得た
。
本明細書記載の好ましい化合物の製造方法全体を、このセクションにおいて説明
するようにして実行することができる。下記の例は特定の化合物の合成を例示す
る。モデルとしてここに説明するプロトコールを用いて、当業者は本発明の他の
化合物を容易に製造することができる。 すべての試薬および溶媒は市販業者から得たものである。標準的方法および手
順を用いて出発物質（例えば、アミンおよびエポキシド）を合成した。 スキーム１、２および３に記載された一般的方法により式Ｉの化合物を製造す
る。多くの化合物の製造に使用する一般的方法を下記のようにして行う。例えば
、還流アセトニトリル中で２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリルを酢酸カリ
ウムで処理し、得られた酢酸塩をケン化した後に対応フェニールを得る（スキー
ム１参照）。スキームＩのごとき適当に置換されたボロニックアシッドを用いて
ブロモハライドのスズキカップリングを行い、対応ビフェニルカルボキシ誘導体
を得て、標準的条件においてこれを対応エステルに変換することができる。別法
として、スキーム２に示すように、適当に置換されたホルミルボロニックアシッ
ドを用いてスズキカップリングを行って、ホルミルビフェニルアナログ４を標準
的条件下で酸化し、対応エチルエステル５に変換することができる。アセトン中
の１−スキーム１または５−スキーム２のごときアリールアルコールの溶液をＫ ２ ＣＯ３で１５分加熱処理する。Ｒ−グリシジルノシレートを添加し、反応を一
晩継続して２−スキーム１のごとき対応アリールオキシエポキシドを得る。 無水エタノール（２ｍＬ）、アセトニトリル、ＴＨＦまたは他のいずれかの類
似の溶媒中の２−スキーム１のごときグリシジルエーテルおよび過剰のアミン（
典型的には、１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルアミン）の溶液を
、ＬｉＣｌＯ４（１〜２ｍｏｌ）のごとき適当な触媒の存在下において、一晩還
流させて撹拌する。３−スキーム１のごとき生成物を順相クロマトグラフィーに
より精製する。対応遊離塩基を気相中ＨＣｌエーテルで処理、あるいは４Ｍジオ
キサン溶液で処理することにより、あるいは他の標準的方法により塩酸塩を得た
。
【化３】
【化４】
【００１１】 別法として、スキーム３に示す経路により、クレイムした化合物を合成するこ
ともできる。例えば、文献記載の方法（Oberhauser, T. J.Org. Chem., 1997, 6
2, 4504-4506）に従って、アセトニトリルのごとき溶媒または他の適当な溶媒中
、フルオロ硼酸または他の適当なプロトン酸のごとき酸の存在下におけるＮ−ブ
ロモサクシンイミドの反応により、２−シアノフェノールのパラ位において選択
的臭素化を行うことができる。次いで、スキーム１に示した反応に従って対応ア
ミノアルコール６を得ることができる。６−スキーム３と適当に置換されたホル
ミルボロニックアシッドまたはカルボキシボロニックアシッドとのスズキカップ
リングにより対応ホルミルビフェニル化合物７−スキーム３を得る。次いで、ス
キーム２に示されるように７−スキーム３を対応カルボキシ誘導体に変換、ある
いはスキーム３に記載のごとく水素化ホウ素ナトリウムでの還元により対応アル
コールに変換することができる。
ともできる。例えば、文献記載の方法（Oberhauser, T. J.Org. Chem., 1997, 6
2, 4504-4506）に従って、アセトニトリルのごとき溶媒または他の適当な溶媒中
、フルオロ硼酸または他の適当なプロトン酸のごとき酸の存在下におけるＮ−ブ
ロモサクシンイミドの反応により、２−シアノフェノールのパラ位において選択
的臭素化を行うことができる。次いで、スキーム１に示した反応に従って対応ア
ミノアルコール６を得ることができる。６−スキーム３と適当に置換されたホル
ミルボロニックアシッドまたはカルボキシボロニックアシッドとのスズキカップ
リングにより対応ホルミルビフェニル化合物７−スキーム３を得る。次いで、ス
キーム２に示されるように７−スキーム３を対応カルボキシ誘導体に変換、ある
いはスキーム３に記載のごとく水素化ホウ素ナトリウムでの還元により対応アル
コールに変換することができる。
【化５】
【００１２】 Bruker AM 250またはBruker AC 400スペクトル計を用いて、それぞれ２５０Ｍ
Ｈｚまたは４００ＭＨｚにおいて各磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤＣｌ３ はジューテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオメチルスル
ホキシド、ＣＤＣｌ３はテトラジューテリオメタノールである。内部標準テトラ
メチルシランから下流１００万（δ）あたりの部として化学シフトを示す。１Ｈ
−ＮＭＲデータの略号は下記のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ
＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダ
ブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い。Ｊ
はヘルツで測定された１Ｈ−ＮＭＲ結合定数である。Perkin-Elmer 683赤外スペ
クトル計により連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを記録し、Nicolet Impact 400 D
赤外スペクトル計によりフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを記録した。
ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルをトランスミッションモードで記録し、バンド位
置を逆波数（ｃｍ−１）で示す。拘束原子爆撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプ
レイ（ＥＳ）イオン化法を用いてVG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF装
置により質量スペクトルを取った。Perkin-Elmer 240C元素分析装置を用いて元
素分析を行った。Thomas-Hoover融点測定装置を用いて融点を測定し、修正して
いない。すべての温度はセ氏で示される。 Analtech Silica Gel GFおよびMerck Silica Gel 60 F-254薄層プレートを薄
層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力ク
ロマトグラフィーの両方を、E. Merck Kieselgel 60（２３０〜４００メッシュ
）シリカゲルにて行った。分析用ＨＰＬＣおよび調製用ＨＰＬＣをRaininまたは
Beckmanクロマトグラフにて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導体化シリ
カゲルクロマトグラフィー支持体である。5μ Apex-ODSは、Jones Chromatograp
hy, Littleton, Coloradoにより製造された公称粒子サイズ５μのオクタデシル
シリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体である。YMC ODS-AQRはＯ
ＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国京都のYMC Co. Ltd.の登録商標で
ある。ＰＲＰ−１Ｒは高分子（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィ
ー支持体であり、Hamilton Co., Reno, Nevadaの登録商標である。CeliteRは酸
洗浄されたケイソウ土から構成される濾過助剤であり、Manville Corp., Denver
, Coloradoの登録商標である。
Ｈｚまたは４００ＭＨｚにおいて各磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤＣｌ３ はジューテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオメチルスル
ホキシド、ＣＤＣｌ３はテトラジューテリオメタノールである。内部標準テトラ
メチルシランから下流１００万（δ）あたりの部として化学シフトを示す。１Ｈ
−ＮＭＲデータの略号は下記のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ
＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダ
ブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い。Ｊ
はヘルツで測定された１Ｈ−ＮＭＲ結合定数である。Perkin-Elmer 683赤外スペ
クトル計により連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを記録し、Nicolet Impact 400 D
赤外スペクトル計によりフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを記録した。
ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルをトランスミッションモードで記録し、バンド位
置を逆波数（ｃｍ−１）で示す。拘束原子爆撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプ
レイ（ＥＳ）イオン化法を用いてVG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF装
置により質量スペクトルを取った。Perkin-Elmer 240C元素分析装置を用いて元
素分析を行った。Thomas-Hoover融点測定装置を用いて融点を測定し、修正して
いない。すべての温度はセ氏で示される。 Analtech Silica Gel GFおよびMerck Silica Gel 60 F-254薄層プレートを薄
層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力ク
ロマトグラフィーの両方を、E. Merck Kieselgel 60（２３０〜４００メッシュ
）シリカゲルにて行った。分析用ＨＰＬＣおよび調製用ＨＰＬＣをRaininまたは
Beckmanクロマトグラフにて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導体化シリ
カゲルクロマトグラフィー支持体である。5μ Apex-ODSは、Jones Chromatograp
hy, Littleton, Coloradoにより製造された公称粒子サイズ５μのオクタデシル
シリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体である。YMC ODS-AQRはＯ
ＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国京都のYMC Co. Ltd.の登録商標で
ある。ＰＲＰ−１Ｒは高分子（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィ
ー支持体であり、Hamilton Co., Reno, Nevadaの登録商標である。CeliteRは酸
洗浄されたケイソウ土から構成される濾過助剤であり、Manville Corp., Denver
, Coloradoの登録商標である。
【００１３】 適切な操作および化学官能基の保護を行って、上記方法と同様の方法および実
験のセクションに記載した方法により式（Ｉ）の残りの化合物の合成を行う。 式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使
用するために、通常には、それは医薬組成物に関する標準的な製薬慣習に従って
処方される。 静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、または経粘膜投与を包
含する異なった経路によりカルシウム消散化合物を投与することができる。全身
投与には経口投与が好ましい。経口投与には、化合物を、例えば、カプセル、錠
剤、およびシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤のごとき液体調合物のような慣
用的な経口剤形に処方することができる。 別法として、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈に、腹腔内、および皮
下注射を用いてもよい。注射には、本発明の化合物を液体溶液中に、好ましくは
セイライン溶液、Hank溶液またはRinger溶液のごとき生理学的に適合するバッフ
ァーまたは溶液中に処方する。さらに、化合物を固形として処方し、使用直前に
再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態を製造してもよい。 全身投与は経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経
皮投与には、障壁を浸透するのに適した浸透剤を処方に使用する。かかる浸透剤
は当該分野において知られており、例えば、経粘膜投与には、胆汁酸塩およびフ
シジン酸誘導体がある。さらに、界面活性剤を用いて浸透を容易化してもよい。
経粘膜投与は、例えば、鼻のスプレイ、直腸坐薬、または膣坐薬によるものであ
ってもよい。 局所投与には、本発明の化合物を軟膏、膏薬、ゲル、またはクリーム中に処方
することができ、当該分野において広く知られている。
験のセクションに記載した方法により式（Ｉ）の残りの化合物の合成を行う。 式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使
用するために、通常には、それは医薬組成物に関する標準的な製薬慣習に従って
処方される。 静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、または経粘膜投与を包
含する異なった経路によりカルシウム消散化合物を投与することができる。全身
投与には経口投与が好ましい。経口投与には、化合物を、例えば、カプセル、錠
剤、およびシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤のごとき液体調合物のような慣
用的な経口剤形に処方することができる。 別法として、注射（非経口投与）、例えば筋肉内、静脈に、腹腔内、および皮
下注射を用いてもよい。注射には、本発明の化合物を液体溶液中に、好ましくは
セイライン溶液、Hank溶液またはRinger溶液のごとき生理学的に適合するバッフ
ァーまたは溶液中に処方する。さらに、化合物を固形として処方し、使用直前に
再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態を製造してもよい。 全身投与は経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経
皮投与には、障壁を浸透するのに適した浸透剤を処方に使用する。かかる浸透剤
は当該分野において知られており、例えば、経粘膜投与には、胆汁酸塩およびフ
シジン酸誘導体がある。さらに、界面活性剤を用いて浸透を容易化してもよい。
経粘膜投与は、例えば、鼻のスプレイ、直腸坐薬、または膣坐薬によるものであ
ってもよい。 局所投与には、本発明の化合物を軟膏、膏薬、ゲル、またはクリーム中に処方
することができ、当該分野において広く知られている。
【００１４】 種々のカルシウム消散化合物の投与量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、化合
物の生物学的半減期、患者の年齢、サイズおよび体重、ならびに患者に関連した
疾病または障害のごとき因子を考慮して、標準的は手順により決定することがで
きる。考慮すべきこれらの因子および他の因子の重要性は当業者に知られている
。 投与量は投与経路および経口利用性にも左右される。例えば、経口利用性が低
い化合物の場合には、相対的に高用量を投与しなくてはならない。 好ましくは、組成物は１回分の剤形である。経口投与には、例えば、錠剤また
はカプセルを投与してもよく、鼻腔投与には、計量エアロゾルにより投与しても
よく、経皮投与には、局所処方またはパッチを投与してもよく、経粘膜デリバリ
ーには、ほほ側パッチを投与してもよい。それぞれの場合、投与は患者が１回で
行えるものである。 経口投与用の１回分は、適当には、０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩（遊離塩基として計算）を含む。非経口、鼻腔内、経口吸入、経粘膜または
経皮経路の場合の１日の用量は、適当には０．０１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇ
の式（Ｉ）の化合物である。適当には、局所処方は０．０１ないし５．０％の式
（Ｉ）の化合物を含む。当業者に容易に明らかなことであるが、所望活性を示す
に十分な有効成分を１日１ないし６回、好ましくは１回投与してもよい。 本明細書の用語、疾病の「治療」は、疾病の防止、遅延および予防を包含する
が、これらに限らない。 罹病細胞に基づいて、治療または予防されうる疾病および障害は、骨および無
機質に関連した疾病または障害；副甲状腺機能低下；発作、卒中、頭部外傷、脊
髄傷害、心停止または胎児仮死の場合に生じる低酸素症により誘導される神経細
胞ダメージ、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン
病のごとき神経変性疾患、痴呆、筋緊張、鬱病、不安症、パニック性疾患、強迫
観念性疾患、外傷後のストレス性疾患、***病、神経遮断性の悪性症候群および
Tourette症候群のごとき中枢神経系の疾患；不適当なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩ
ＡＤＨ）のごとき腎臓による過剰な水の再吸収、硬変、うっ血性心疾患、および
ネフローゼを包含する疾病；高血圧；カチオン性抗生物質（例えば、アミノグリ
コシド抗生物質）による腎臓毒性の防止および／または減少；下痢および痙攣性
直腸のごとき腸の運動性に関する疾患；ＧＩ潰瘍性疾患；サルコイドーシスのご
とき過剰なカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患；自己免疫疾患および器官移植拒絶反
応；扁平上皮癌；ならびに膵臓炎を包含する。
物の生物学的半減期、患者の年齢、サイズおよび体重、ならびに患者に関連した
疾病または障害のごとき因子を考慮して、標準的は手順により決定することがで
きる。考慮すべきこれらの因子および他の因子の重要性は当業者に知られている
。 投与量は投与経路および経口利用性にも左右される。例えば、経口利用性が低
い化合物の場合には、相対的に高用量を投与しなくてはならない。 好ましくは、組成物は１回分の剤形である。経口投与には、例えば、錠剤また
はカプセルを投与してもよく、鼻腔投与には、計量エアロゾルにより投与しても
よく、経皮投与には、局所処方またはパッチを投与してもよく、経粘膜デリバリ
ーには、ほほ側パッチを投与してもよい。それぞれの場合、投与は患者が１回で
行えるものである。 経口投与用の１回分は、適当には、０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩（遊離塩基として計算）を含む。非経口、鼻腔内、経口吸入、経粘膜または
経皮経路の場合の１日の用量は、適当には０．０１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇ
の式（Ｉ）の化合物である。適当には、局所処方は０．０１ないし５．０％の式
（Ｉ）の化合物を含む。当業者に容易に明らかなことであるが、所望活性を示す
に十分な有効成分を１日１ないし６回、好ましくは１回投与してもよい。 本明細書の用語、疾病の「治療」は、疾病の防止、遅延および予防を包含する
が、これらに限らない。 罹病細胞に基づいて、治療または予防されうる疾病および障害は、骨および無
機質に関連した疾病または障害；副甲状腺機能低下；発作、卒中、頭部外傷、脊
髄傷害、心停止または胎児仮死の場合に生じる低酸素症により誘導される神経細
胞ダメージ、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン
病のごとき神経変性疾患、痴呆、筋緊張、鬱病、不安症、パニック性疾患、強迫
観念性疾患、外傷後のストレス性疾患、***病、神経遮断性の悪性症候群および
Tourette症候群のごとき中枢神経系の疾患；不適当なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩ
ＡＤＨ）のごとき腎臓による過剰な水の再吸収、硬変、うっ血性心疾患、および
ネフローゼを包含する疾病；高血圧；カチオン性抗生物質（例えば、アミノグリ
コシド抗生物質）による腎臓毒性の防止および／または減少；下痢および痙攣性
直腸のごとき腸の運動性に関する疾患；ＧＩ潰瘍性疾患；サルコイドーシスのご
とき過剰なカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患；自己免疫疾患および器官移植拒絶反
応；扁平上皮癌；ならびに膵臓炎を包含する。
【００１５】 本発明の好ましい具体例において、本発明の化合物を用いて血清副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）レベルを上昇させる。血清ＰＴＨレベル上昇は、副甲状腺機能低
下、骨肉腫、歯周病、骨折、骨関節炎、リューマチ性関節炎、パジェット病、悪
性疾患を伴う体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症のごとき疾病の治療にお
いて有用である。 本発明のもう１つの態様は、血清ＰＴＨレベルを上昇させるに十分な有効量の
本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、患者の治療方法に関する。
好ましくは、治療効果を得るに十分な血清ＰＴＨレベルの持続時間および／また
は量を増加させるに有効な量の化合物を投与することにより当該方法を行う。 種々の具体例において、患者に投与された化合物は血清ＰＴＨの増加を引き起
こし、その増加は１時間以内、約１ないし約２４時間、約１ないし約１２時間、
約１ないし約６時間、約１ないし約５時間、約１ないし約４時間、約２ないし約
５時間、約２ないし約４時間、あるいは約３ないし約６時間持続する。 さらに別の具体例において、患者に投与された化合物は、患者の血清ＰＴＨピ
ークの２倍未満、２ないし５倍、５ないし１０倍、そして少なくとも１０倍の血
清ＰＴＨの増加を引き起こす。治療を受けていない患者を基準にピーク血清レベ
ルを測定する。 経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方すること
ができる。一般的には、シロップ処方は、例えば、香料または着色料を含有する
エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または
塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合には、固形処方
の調製に常套的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例
はステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステ
アリン酸、でんぷん、ラクトースおよびスクロースを包含する。組成物がカプセ
ルの形態である場合には、いずれの常套的なカプセル封入であってもよく、例え
ば、硬ゼラチンカプセル中に上記担体を使用してもよい。組成物が軟ゼラチン殻
カプセルの形態である場合には、分散物または懸濁物の調製に常套的に使用され
るいずれの医薬担体あってもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート
または油脂が考えられ、軟ゼラチンカプセル殻中に入れられる。
モン（ＰＴＨ）レベルを上昇させる。血清ＰＴＨレベル上昇は、副甲状腺機能低
下、骨肉腫、歯周病、骨折、骨関節炎、リューマチ性関節炎、パジェット病、悪
性疾患を伴う体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症のごとき疾病の治療にお
いて有用である。 本発明のもう１つの態様は、血清ＰＴＨレベルを上昇させるに十分な有効量の
本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、患者の治療方法に関する。
好ましくは、治療効果を得るに十分な血清ＰＴＨレベルの持続時間および／また
は量を増加させるに有効な量の化合物を投与することにより当該方法を行う。 種々の具体例において、患者に投与された化合物は血清ＰＴＨの増加を引き起
こし、その増加は１時間以内、約１ないし約２４時間、約１ないし約１２時間、
約１ないし約６時間、約１ないし約５時間、約１ないし約４時間、約２ないし約
５時間、約２ないし約４時間、あるいは約３ないし約６時間持続する。 さらに別の具体例において、患者に投与された化合物は、患者の血清ＰＴＨピ
ークの２倍未満、２ないし５倍、５ないし１０倍、そして少なくとも１０倍の血
清ＰＴＨの増加を引き起こす。治療を受けていない患者を基準にピーク血清レベ
ルを測定する。 経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方すること
ができる。一般的には、シロップ処方は、例えば、香料または着色料を含有する
エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または
塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合には、固形処方
の調製に常套的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例
はステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステ
アリン酸、でんぷん、ラクトースおよびスクロースを包含する。組成物がカプセ
ルの形態である場合には、いずれの常套的なカプセル封入であってもよく、例え
ば、硬ゼラチンカプセル中に上記担体を使用してもよい。組成物が軟ゼラチン殻
カプセルの形態である場合には、分散物または懸濁物の調製に常套的に使用され
るいずれの医薬担体あってもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート
または油脂が考えられ、軟ゼラチンカプセル殻中に入れられる。
【００１６】 典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んで
いてもよい滅菌済み水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁
液からなる。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与されうる溶液、懸濁液または
エマルジョンの形態、あるいはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフル
オロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。 典型的な坐薬処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、高分子グリコー
ル、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ロウまたは脂肪またはそれらの
合成アナログと一緒になった、坐薬として投与された場合に活性のある式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。 典型的な皮膚および経皮処方は慣用的な水性または非水性担体、例えば、クリ
ーム、軟膏、ローションまたはパスタを含み、あるいは薬用プラスター、パッチ
または膜の形態である。 好ましくは、組成物は１回分の剤形であり、例えば、患者が１回で投与できる
錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルの形態である。 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は
考えられない。
グリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んで
いてもよい滅菌済み水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁
液からなる。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与されうる溶液、懸濁液または
エマルジョンの形態、あるいはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフル
オロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。 典型的な坐薬処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、高分子グリコー
ル、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ロウまたは脂肪またはそれらの
合成アナログと一緒になった、坐薬として投与された場合に活性のある式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。 典型的な皮膚および経皮処方は慣用的な水性または非水性担体、例えば、クリ
ーム、軟膏、ローションまたはパスタを含み、あるいは薬用プラスター、パッチ
または膜の形態である。 好ましくは、組成物は１回分の剤形であり、例えば、患者が１回で投与できる
錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルの形態である。 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は
考えられない。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記試験により示される：（Ｉ）カルシウム受容体阻害剤アッセイ ヒトカルシウム受容体を安定に発現しているＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞に
おいて、細胞外Ｃａ２＋により誘発される細胞内Ｃａ２＋の増加をブロックする
試験化合物のＩＣ５０を決定することによりカルシウム消散活性を測定した。Ｈ
ＥＫ２９３ ４．０−７細胞細胞はRogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Sup
pl. 1:S483, 1995（出典明示により本明細書に一体化させる）に記載のごとく構
築された。細胞外Ｃａ２＋を１ｍＭから１．７５ｍＭに増加させることにより細
胞内Ｃａ２＋増加が誘発された。蛍光カルシウムインジケーターであるｆｌｕｏ
−３を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定した。 手順は以下のとおり： １．５％ ＣＯ２：９５％空気、３７℃において、Ｔ−１５０フラスコ内の選
択培地（１０％ウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足し
たＤＭＥＭ）中で細胞を維持し、９０％集密となるまで増殖させた。 ２．培地をデカンテーションし、３７℃に保ちながらリン酸塩緩衝化セイライ
ン（ＰＢＳ）で細胞単層を２回洗浄した。２回目の洗浄後、ＰＢＳ中０．０２％ ＥＤＴＡ ６ｍＬを添加し、３７℃で４分間インキュベーションした。インキュ
ベーション後、おだやかに撹拌することにより細胞を分散させた。 ３．２個または３個のフラスコから得た細胞をプールし、ペレット化（１００
ｘｇ）させた。細胞ペレットを１０〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁し、
遠心分離により再度ペレット化させた。この洗浄を２回行った。 硫酸塩およびリン酸塩不含の副甲状腺細胞用バッファー（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は
２０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣ
ｌ、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で保
存した。使用する日にＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１
ｍＭ ＣａＣｌ２を補足し、次いで、２つのフラクションに分けた。１のフラク
ションにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ，ＩＣＮ）を添加して５
ｍｇ／ｍＬの濃度とした（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。このバッファーを、細胞の洗浄
、ローディングおよび維持に使用した。ＢＳＡ不含フラクションを、蛍光測定キ
ュベット中での細胞の希釈に使用した。 ４．２．２μＭ ｆｌｕｏ−３（Molecular Probes）を含有するＳＰＦ−ＰＣ
Ｂ＋ １０ｍＬにペレットを再懸濁し、室温で３５分インキュベーションした。 ５．インキュベーション時間経過後、遠心分離により細胞をペレット化させた
。得られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄後、細胞を１〜２
ｘ１０６個／ｍＬの密度でＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁した。 ６．蛍光シグナルを記録するために、３００μＬの細胞懸濁液を１ｍＭのＣａ
Ｃｌ２および１ｍｇ／ｍｌのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦバッファ
ーで希釈した。スペクトリ蛍光計を用いて、絶えず撹拌しながら３７℃において
蛍光を測定した。励起および発光波長はそれぞれ４８５および５３５ｎｍであっ
た。蛍光シグナルをキャリブレーションするために、ディジトニン（エタノール
中５ｍｇ／ｍＬ）を添加してＦｍａｘを得て、Ｔｒｉｓ−ＥＧＴＡ（２．５Ｍ
Ｔｒｉｓ塩基、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を添加することにより見かけのＦｍｉｎを
決定した。下の等式を用いて細胞内カルシウム濃度を計算した： 細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）ｘＫｄ 式中、Ｋｄ＝４００ｎＭ ７．試験化合物の潜在的カルシウム消散活性を決定するために、細胞を試験化合
物とともにインキュベーションし、次いで、細胞外Ｃａ２＋濃度を１ｍＭから２
ｍＭに増加させた。細胞外Ｃａ２＋により誘発された細胞内Ｃａ２＋濃度の増加
を濃度依存的にブロックする能力によりカルシウム消散化合物を検出した。 一般的に、カルシウム受容体阻害アッセイにおいて、より低いＩＣ５０値を有
する化合物はより好ましい化合物である。５０μＭよりも大きいＩＣ５０を有す
る化合物は不活性とみなした。好ましい化合物は１０μＭまたはそれ以下のＩＣ ５０ を有する化合物であり、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０を有し、最
も好ましい化合物は０．１μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を有する。
おいて、細胞外Ｃａ２＋により誘発される細胞内Ｃａ２＋の増加をブロックする
試験化合物のＩＣ５０を決定することによりカルシウム消散活性を測定した。Ｈ
ＥＫ２９３ ４．０−７細胞細胞はRogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Sup
pl. 1:S483, 1995（出典明示により本明細書に一体化させる）に記載のごとく構
築された。細胞外Ｃａ２＋を１ｍＭから１．７５ｍＭに増加させることにより細
胞内Ｃａ２＋増加が誘発された。蛍光カルシウムインジケーターであるｆｌｕｏ
−３を用いて細胞内Ｃａ２＋を測定した。 手順は以下のとおり： １．５％ ＣＯ２：９５％空気、３７℃において、Ｔ−１５０フラスコ内の選
択培地（１０％ウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足し
たＤＭＥＭ）中で細胞を維持し、９０％集密となるまで増殖させた。 ２．培地をデカンテーションし、３７℃に保ちながらリン酸塩緩衝化セイライ
ン（ＰＢＳ）で細胞単層を２回洗浄した。２回目の洗浄後、ＰＢＳ中０．０２％ ＥＤＴＡ ６ｍＬを添加し、３７℃で４分間インキュベーションした。インキュ
ベーション後、おだやかに撹拌することにより細胞を分散させた。 ３．２個または３個のフラスコから得た細胞をプールし、ペレット化（１００
ｘｇ）させた。細胞ペレットを１０〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁し、
遠心分離により再度ペレット化させた。この洗浄を２回行った。 硫酸塩およびリン酸塩不含の副甲状腺細胞用バッファー（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は
２０ｍＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣ
ｌ、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で保
存した。使用する日にＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１
ｍＭ ＣａＣｌ２を補足し、次いで、２つのフラクションに分けた。１のフラク
ションにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ，ＩＣＮ）を添加して５
ｍｇ／ｍＬの濃度とした（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。このバッファーを、細胞の洗浄
、ローディングおよび維持に使用した。ＢＳＡ不含フラクションを、蛍光測定キ
ュベット中での細胞の希釈に使用した。 ４．２．２μＭ ｆｌｕｏ−３（Molecular Probes）を含有するＳＰＦ−ＰＣ
Ｂ＋ １０ｍＬにペレットを再懸濁し、室温で３５分インキュベーションした。 ５．インキュベーション時間経過後、遠心分離により細胞をペレット化させた
。得られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄後、細胞を１〜２
ｘ１０６個／ｍＬの密度でＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁した。 ６．蛍光シグナルを記録するために、３００μＬの細胞懸濁液を１ｍＭのＣａ
Ｃｌ２および１ｍｇ／ｍｌのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦバッファ
ーで希釈した。スペクトリ蛍光計を用いて、絶えず撹拌しながら３７℃において
蛍光を測定した。励起および発光波長はそれぞれ４８５および５３５ｎｍであっ
た。蛍光シグナルをキャリブレーションするために、ディジトニン（エタノール
中５ｍｇ／ｍＬ）を添加してＦｍａｘを得て、Ｔｒｉｓ−ＥＧＴＡ（２．５Ｍ
Ｔｒｉｓ塩基、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を添加することにより見かけのＦｍｉｎを
決定した。下の等式を用いて細胞内カルシウム濃度を計算した： 細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）ｘＫｄ 式中、Ｋｄ＝４００ｎＭ ７．試験化合物の潜在的カルシウム消散活性を決定するために、細胞を試験化合
物とともにインキュベーションし、次いで、細胞外Ｃａ２＋濃度を１ｍＭから２
ｍＭに増加させた。細胞外Ｃａ２＋により誘発された細胞内Ｃａ２＋濃度の増加
を濃度依存的にブロックする能力によりカルシウム消散化合物を検出した。 一般的に、カルシウム受容体阻害アッセイにおいて、より低いＩＣ５０値を有
する化合物はより好ましい化合物である。５０μＭよりも大きいＩＣ５０を有す
る化合物は不活性とみなした。好ましい化合物は１０μＭまたはそれ以下のＩＣ ５０ を有する化合物であり、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０を有し、最
も好ましい化合物は０．１μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を有する。
【００１８】（ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ ヒト副甲状腺カルシウム受容体（ＨｕＰＣａＲ）にて安定にトランスフェクシ
ョンされたＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコにスケー
ルアップした。バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１μＭロイ
ペプチン、０．０４μＭペプスタチン、および１ｍＭ ＰＭＳＦを含有）の存在
下でのポリトロンホモジナイゼーションあるいはガラスダウンシング（glass do
uncing）により原形質膜を得た。膜の一部を取り、急速冷凍し、−８０℃で保存
した。３Ｈ標識化合物は４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射比活性であり、放射化学的
安定性のためにその一部を液体窒素中で保存した。 典型的な反応混合物は、２ｎＭの３Ｈ化合物(R,R)-N-4'-メトキシ-t-3-3'-メ
チル-1'-エチルフェニル-1-(1-ナフチル)エチルアミン、または３Ｈ化合物(R)-N
-[2-ヒドロキシ-3-(3-クロロ-2-シアノフェノキシ)プロピル]-1,1-ジメチル-2-(
4-メトキシフェニル)エチルアミン、０．１％ゼラチンおよび１０％ ＥｔＯＨを
含有するホモジナイゼーションバッファー中の４〜１０μｇの膜を含み、反応体
積は０．５ｍＬである。氷水浴中、１２ｘ７５ポリエチレンチューブにてインキ
ュベーションを行う。１００％ ＥｔＯＨ中の試験試料２５μＬを各チューブに
添加し、次いで、４００μＬの冷インキュベーションバッファー、および１００
％ ＥｔＯＨ中４０ｎＭの３Ｈ化合物２５μＬを添加して最終濃度２ｎＭとする
。インキュベーションバッファーで希釈した８０〜２００μｇ／ｍＬのＨＥＫ２
９３ ４．０−７膜５０μＬを添加することにより結合反応を開始させ、４℃で
３０分インキュベーションする。洗浄バッファーは０．１％ ＰＥＩを含有する
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。１００倍過剰の未標識の同種リガンドを添
加することにより非特異的結合を決定したところ、通常には全結合の２０％であ
る。Brandel Harvesterを用いて、１％ ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｃフィルター
にて迅速濾過することにより反応を停止させる。フィルターをシンチレーション
液中に入れ、液体シンチレーションカウンティングにより放射活性を評価する。 下記実施例は本発明の例示説明であり、何ら限定的なものではない。
ョンされたＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコにスケー
ルアップした。バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１μＭロイ
ペプチン、０．０４μＭペプスタチン、および１ｍＭ ＰＭＳＦを含有）の存在
下でのポリトロンホモジナイゼーションあるいはガラスダウンシング（glass do
uncing）により原形質膜を得た。膜の一部を取り、急速冷凍し、−８０℃で保存
した。３Ｈ標識化合物は４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射比活性であり、放射化学的
安定性のためにその一部を液体窒素中で保存した。 典型的な反応混合物は、２ｎＭの３Ｈ化合物(R,R)-N-4'-メトキシ-t-3-3'-メ
チル-1'-エチルフェニル-1-(1-ナフチル)エチルアミン、または３Ｈ化合物(R)-N
-[2-ヒドロキシ-3-(3-クロロ-2-シアノフェノキシ)プロピル]-1,1-ジメチル-2-(
4-メトキシフェニル)エチルアミン、０．１％ゼラチンおよび１０％ ＥｔＯＨを
含有するホモジナイゼーションバッファー中の４〜１０μｇの膜を含み、反応体
積は０．５ｍＬである。氷水浴中、１２ｘ７５ポリエチレンチューブにてインキ
ュベーションを行う。１００％ ＥｔＯＨ中の試験試料２５μＬを各チューブに
添加し、次いで、４００μＬの冷インキュベーションバッファー、および１００
％ ＥｔＯＨ中４０ｎＭの３Ｈ化合物２５μＬを添加して最終濃度２ｎＭとする
。インキュベーションバッファーで希釈した８０〜２００μｇ／ｍＬのＨＥＫ２
９３ ４．０−７膜５０μＬを添加することにより結合反応を開始させ、４℃で
３０分インキュベーションする。洗浄バッファーは０．１％ ＰＥＩを含有する
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。１００倍過剰の未標識の同種リガンドを添
加することにより非特異的結合を決定したところ、通常には全結合の２０％であ
る。Brandel Harvesterを用いて、１％ ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｃフィルター
にて迅速濾過することにより反応を停止させる。フィルターをシンチレーション
液中に入れ、液体シンチレーションカウンティングにより放射活性を評価する。 下記実施例は本発明の例示説明であり、何ら限定的なものではない。
【００１９】実施例１ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［４−エチルカルボキシ ル］フェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチ ル）エチルアミン塩酸塩 ａ）２−ヒドロキシ−４−ブロモベンゾニトリル ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ブロモベンゾニトリル（３０
ｇ，１５２．３ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（２２２．４ｇ，２２８．５ｍｍｏ
ｌｅ）、および１８−クラウン−６−エーテル（６０．４ｇ，２８８．５ｍｍｏ
ｌｅ）の混合物を３６時間還流させて加熱した。混合物を冷却し、２．５Ｎ Ｎ
ａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をエーテルで抽出
し（エーテル層を捨てた）、水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクカラムロマトグラフィー（４０
％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製してうす黄色泡状物質（２４．２５ｇ，８
１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ7.13 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H),
7.17 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ｂ）４−［［３−ヒドロキシ−４−シアノ］フェニル］安息香酸エチル トルエン／ＥｔＯＨ（６０ｍＬ，４：１）中の実施例１ａ（３．０ｇ，１．５
２ｍｍｏｌｅ）、ｐ−カルボキシベンゼンボロニックアシッド（３．０２ｇ，１
．８２ｍｍｏｌｅ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．８８ｇ，０．７６ｍｍｏｌｅ）
、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３８ｍＬ，７．６ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時
間還流させて加熱した。混合物を冷却し、混合物を冷却し、層分離させた。水層
をエーテルで抽出し（エーテル層を捨てた）、６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。黄土
色固体（３．６ｇ，９９％）を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨに溶解し、ｐ−ジオ
キサン（２０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を２４時間還流
させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、撹拌し、濾過し、
乾燥させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た（３．７５ｇ，８５％）。1H
-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz,
2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.7
6 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H) ｃ）４−［［３−［［Ｒ−グリシジル］オキシ］メチル−４−シアノ］フェニル ］安息香酸エチル アセトン（３０ｍＬ）中の実施例１ｂ（０．７１ｇ，２．７ｍｍｏｌｅ）、炭
酸カリウム（０．７３ｇ，５．３ｍｍｏｌｅ）、およびＲ−グリシジル−３−ニ
トロベンゼンスルホネート（０．７３ｇ，２．８ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時
間還流させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてわずかに
灰色がかった白色の固体を得た（０．７ｇ，８２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d
6): δ 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.78 (dd, J=2.6, 4.9 Hz, 1H), 2.91 (t, J
= 4.9 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 6.5, 11.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J=
7.1 Hz, 2H), 4.72 (dd, J= 2.6, 11.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.4, 8 Hz, 1H
), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H)
, 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ｄ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［４−エチルカルボ キシル］フェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナ フチル）エチルアミン塩酸塩 乾ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の実施例１ｃ（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）、過
塩素酸リチウム（０．３４ｇ，１．７ｍｍｏｌｅ）、および１，１−ジメチル−
２−ナフチル−エチルアミン（０．４３ｇ，３．１ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４
時間還流させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によ
り精製してわずかに灰色がかった白色の泡状物質を得て、これをｐ−ジオキサン
に溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加し、濃縮し、エーテル中で粉砕
して所望生成物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（０．６５ｇ，８
０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.25 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3
H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 6.12 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7
.46 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (m, 5H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.10 (
dd, J= 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 9.23 (t, J
= 8 Hz , 1H). MS(m/z): 523.6 (M+)
ｇ，１５２．３ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（２２２．４ｇ，２２８．５ｍｍｏ
ｌｅ）、および１８−クラウン−６−エーテル（６０．４ｇ，２８８．５ｍｍｏ
ｌｅ）の混合物を３６時間還流させて加熱した。混合物を冷却し、２．５Ｎ Ｎ
ａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をエーテルで抽出
し（エーテル層を捨てた）、水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクカラムロマトグラフィー（４０
％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製してうす黄色泡状物質（２４．２５ｇ，８
１％）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ7.13 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H),
7.17 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ｂ）４−［［３−ヒドロキシ−４−シアノ］フェニル］安息香酸エチル トルエン／ＥｔＯＨ（６０ｍＬ，４：１）中の実施例１ａ（３．０ｇ，１．５
２ｍｍｏｌｅ）、ｐ−カルボキシベンゼンボロニックアシッド（３．０２ｇ，１
．８２ｍｍｏｌｅ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．８８ｇ，０．７６ｍｍｏｌｅ）
、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３８ｍＬ，７．６ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時
間還流させて加熱した。混合物を冷却し、混合物を冷却し、層分離させた。水層
をエーテルで抽出し（エーテル層を捨てた）、６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。黄土
色固体（３．６ｇ，９９％）を濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨに溶解し、ｐ−ジオ
キサン（２０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を２４時間還流
させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、撹拌し、濾過し、
乾燥させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た（３．７５ｇ，８５％）。1H
-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz,
2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.7
6 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H) ｃ）４−［［３−［［Ｒ−グリシジル］オキシ］メチル−４−シアノ］フェニル ］安息香酸エチル アセトン（３０ｍＬ）中の実施例１ｂ（０．７１ｇ，２．７ｍｍｏｌｅ）、炭
酸カリウム（０．７３ｇ，５．３ｍｍｏｌｅ）、およびＲ−グリシジル−３−ニ
トロベンゼンスルホネート（０．７３ｇ，２．８ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時
間還流させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてわずかに
灰色がかった白色の固体を得た（０．７ｇ，８２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d
6): δ 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.78 (dd, J=2.6, 4.9 Hz, 1H), 2.91 (t, J
= 4.9 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 6.5, 11.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J=
7.1 Hz, 2H), 4.72 (dd, J= 2.6, 11.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.4, 8 Hz, 1H
), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H)
, 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ｄ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［４−エチルカルボ キシル］フェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナ フチル）エチルアミン塩酸塩 乾ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の実施例１ｃ（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）、過
塩素酸リチウム（０．３４ｇ，１．７ｍｍｏｌｅ）、および１，１−ジメチル−
２−ナフチル−エチルアミン（０．４３ｇ，３．１ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４
時間還流させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によ
り精製してわずかに灰色がかった白色の泡状物質を得て、これをｐ−ジオキサン
に溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加し、濃縮し、エーテル中で粉砕
して所望生成物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（０．６５ｇ，８
０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.25 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3
H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 6.12 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7
.46 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (m, 5H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.10 (
dd, J= 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 9.23 (t, J
= 8 Hz , 1H). MS(m/z): 523.6 (M+)
【００２０】実施例２ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［４−カルボキシル］フ ェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エ チルアミン塩酸塩 ｏ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例１ｄ（０．３ｇ，０．５７ｍｍｏｌｅ
）の溶液に２．５Ｎ ＮａＯＨを添加し一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ
中に取り、２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝４とした。わずかに灰色がかった白
色の固体を濾過した。固体をＭｅＯＨ中に溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣ
ｌを添加し、濃縮してわずかに灰色がかった白色の固体を得た（０．２８ｇ，１
００％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.25 (s, 6H), 3.12 (s, 2H), 3.25 (
m, 4H), 4.35 (s, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 6H), 8.05 (m, 3H), 8.21 (s,
1H). MS(m/z): 495.4 (M+)
）の溶液に２．５Ｎ ＮａＯＨを添加し一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ
中に取り、２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝４とした。わずかに灰色がかった白
色の固体を濾過した。固体をＭｅＯＨ中に溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣ
ｌを添加し、濃縮してわずかに灰色がかった白色の固体を得た（０．２８ｇ，１
００％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.25 (s, 6H), 3.12 (s, 2H), 3.25 (
m, 4H), 4.35 (s, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 6H), 8.05 (m, 3H), 8.21 (s,
1H). MS(m/z): 495.4 (M+)
【００２１】実施例３ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［２−エトキシカルボニ ルフェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル ）エチルアミン塩酸塩 ａ）２−［［３−ヒドロキシル−４−シアノ］フェニル］ベンズアルデヒド トルエン／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ，４：１）中の実施例１ａ（１．０ｇ，５．０
５ｍｍｏｌｅ）、２−ホルミルベンゼンボロニックアシッド（０．９１ｇ，６．
０６ｍｍｏｌｅ），（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．３ｇ，０．２６ｍｍｏｌｅ）、お
よび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時間
還流させて加熱した。混合物を冷却し、層分離させた。水層をエーテルで抽出し
（エーテル層を捨てた）、６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。黄土色固体（１．１ｇ，
９９％）を濾過し、乾燥させた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ7.31 (s, 1H),
7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 10.1 (s, 1H), 11.35
(s, 1H) ｂ）２−［［３−ヒドロキシル−４−シアノ］フェニル］安息香酸エチル ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例３ａ（１．１ｇ，５．０２ｍｍｏｌｅ）、Ｍ
ｎＯ２（２．１８ｇ，２５．１ｍｍｏｌｅ）、およびＫＣＮ（０．０７ｇ，１．
０１ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃
縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％
ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製してわずかに灰色がかった白色の固体を得た
（１．３ｇ，８５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.15 (t, J= 7 Hz, 3H),
4.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 1.3,7.6 Hz, 1H), 7.55
(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (dd, J= 1.3,7.6 Hz, 1H), 11.2 (s
, 1H) ｃ）２−［［３−［［Ｒ−グリシジル］オキシ］メチル−４−シアノ］フェニル ］安息香酸エチル 実施例１ｃの方法に準じて、標記化合物をうす黄色固体として得た（０．８５
ｇ，８７％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.12 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.78
(dd, J= 2.6, 4.9 Hz, 1H), 2.91 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.05 (m
, 3H), 4.65 (dd, J= 2.6, 11.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.
25 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz,1H) ｄ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［２−エトキシカル ボニルフェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフ チル）エチルアミン塩酸塩 実施例１ｄの方法に準じて、標記化合物をオレンジ色固体として得た（０．６
５ｇ，８１％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.12 (t, J=7 .6 Hz, 3H), 1.
23 (s, 6H), 2.89 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.12 (q, J= 7.6 H
z, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7
.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.62 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m,
5H). MS(m/z): 523.4 (M+)
５ｍｍｏｌｅ）、２−ホルミルベンゼンボロニックアシッド（０．９１ｇ，６．
０６ｍｍｏｌｅ），（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．３ｇ，０．２６ｍｍｏｌｅ）、お
よび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時間
還流させて加熱した。混合物を冷却し、層分離させた。水層をエーテルで抽出し
（エーテル層を捨てた）、６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。黄土色固体（１．１ｇ，
９９％）を濾過し、乾燥させた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ7.31 (s, 1H),
7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 10.1 (s, 1H), 11.35
(s, 1H) ｂ）２−［［３−ヒドロキシル−４−シアノ］フェニル］安息香酸エチル ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例３ａ（１．１ｇ，５．０２ｍｍｏｌｅ）、Ｍ
ｎＯ２（２．１８ｇ，２５．１ｍｍｏｌｅ）、およびＫＣＮ（０．０７ｇ，１．
０１ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃
縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％
ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製してわずかに灰色がかった白色の固体を得た
（１．３ｇ，８５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.15 (t, J= 7 Hz, 3H),
4.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 1.3,7.6 Hz, 1H), 7.55
(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (dd, J= 1.3,7.6 Hz, 1H), 11.2 (s
, 1H) ｃ）２−［［３−［［Ｒ−グリシジル］オキシ］メチル−４−シアノ］フェニル ］安息香酸エチル 実施例１ｃの方法に準じて、標記化合物をうす黄色固体として得た（０．８５
ｇ，８７％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.12 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.78
(dd, J= 2.6, 4.9 Hz, 1H), 2.91 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.05 (m
, 3H), 4.65 (dd, J= 2.6, 11.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.
25 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz,1H) ｄ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［２−エトキシカル ボニルフェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフ チル）エチルアミン塩酸塩 実施例１ｄの方法に準じて、標記化合物をオレンジ色固体として得た（０．６
５ｇ，８１％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.12 (t, J=7 .6 Hz, 3H), 1.
23 (s, 6H), 2.89 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.12 (q, J= 7.6 H
z, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7
.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.62 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m,
5H). MS(m/z): 523.4 (M+)
【００２２】実施例４ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−５−［［２−カルボキシフェニ ル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチル アミン塩酸塩 実施例１ｅの方法に準じて、化合物４ｄを標記化合物に変換し、わずかに灰色
がかった白色の固体として得た（０．０５ｇ，６９％）。1H-NMR (300MHz, DMSO
-d6): δ1.23 (s, 6H), 2.89 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.23 (m,
2H), 6.98 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53
(m, 3H), 7.62 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 5H). MS(m/z): 49
5.4 (M+)
がかった白色の固体として得た（０．０５ｇ，６９％）。1H-NMR (300MHz, DMSO
-d6): δ1.23 (s, 6H), 2.89 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.23 (m,
2H), 6.98 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53
(m, 3H), 7.62 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 5H). MS(m/z): 49
5.4 (M+)
【００２３】実施例５ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［［４−カルベトキシフェ ニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチ ルアミン塩酸塩 ａ）２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾニトリル 乾ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の２−シアノフェノール（３０ｇ，２５２ｍｍｏ
ｌｅ）の***液（−２０℃）に、ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（４５ｇ，２７７．１ｍｍ
ｏｌｅ）およびＮ−ブロモサクシンイミド（５３．８ｇ，３０２．３ｍｍｏｌｅ
）を添加した。添加完了後、混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を
冷却し、５０％ＮａＨＳＯ３水溶液により不活性化させた。混合物を濃縮して過
剰のＭｅＣＮを除去した。かくして得られたわずかに灰色がかった白色の固体を
濾過し、風乾した（４２．４ｇ，８５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ6.99
(d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz,1H), 7.88 (d, J= 2.5 Hz,1H
) ｂ）２−［［Ｒ−グリシジル］オキソ］−５−ブロモベンゾニトリル アセトン（１５０ｍＬ）中の実施例５ａ（５ｇ，２５．３ｍｍｏｌｅ）、炭酸
カリウム（５．３ｇ，３７．９ｍｍｏｌｅ）、およびＲ−グリシジル−３−ニト
ロベンゼンスルホネート（６．９ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時間
還流して加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してわずか
に灰色がかった白色の固体を得た（０．７ｇ，８２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO
-d6): δ2.74 (dd, J=2.6, 5.0 Hz , 1H), 2.88 (t, J=5 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H
), 4.02 (dd, J=6.4, 11.6 Hz , 1H), 4.58 (dd, J=2.6, 11.6 Hz , 1H), 7.22
(d, J= 9.1 Hz , 1H), 7.78 (dd, J= 2.5,9.1 Hz , 1H), 8.05 (d, J= 2.5 Hz ,
1H) ｃ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［４−ブロモフェニル ］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルア ミン 実施例１ｄの方法に準じて、標記化合物を黄色泡状物質として調製した（９．
２ｇ，７５％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2
.47 (s, 2H), 2.98 (m, 3H), 3.02 (dd, J= 4.6, 12.1 Hz , 1H), 3.98 (m, 1H)
, 4.09 (d, J= 4.6 Hz , 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz , 1H), 7.31 (dd, J= 2.6,8
.4 Hz , 1H), 7.45 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.79 (m, 3H). MS(m/z): 455.4 (M
+) ｄ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［［４−カルベトキシ フェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル） エチルアミン塩酸塩 トルエン／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ，４：１）中の実施例５ｃ（０．４ｇ，０．８
８ｍｍｏｌｅ）、ｐ−カルボキシベンゼンボロニックアシッド（０．１８ｇ，１
．０６ｍｍｏｌｅ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．８
ｍＬ，３．６ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時間還流させて加熱した。混合物を冷
却し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（ＥｔＯＡｃ層を捨てた）、６
Ｎ ＨＣｌで酸性にした。黄土色固体を濾過し、風乾した。固体をＥｔＯＨ中で
撹拌し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を２４時間
還流させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、２．５Ｎ Ｎ
ａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製
してわずかに灰色がかった白色の泡状物質を得て、これをｐ−ジオキサンに溶解
し、４Ｍ ＨＣｌを添加し、濃縮し、エーテル中で粉砕してわずかに灰色がかっ
た白色の固体を得た（０．３４ｇ，７０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1
.25 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.35 (
m, 3H), 6.12 (d, J= 4.6 Hz , 1H), 7.46 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (m, 5
H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz , 1H), 8.10 (dd, J= 1.3, 8.6 Hz , 1H), 8.21 (s, 1
H), 8.82 (t, J= 8 Hz , 1H), 9.22 (t, J= 8 Hz , 1H). MS(m/z): 523.6 (M+)
ｌｅ）の***液（−２０℃）に、ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（４５ｇ，２７７．１ｍｍ
ｏｌｅ）およびＮ−ブロモサクシンイミド（５３．８ｇ，３０２．３ｍｍｏｌｅ
）を添加した。添加完了後、混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を
冷却し、５０％ＮａＨＳＯ３水溶液により不活性化させた。混合物を濃縮して過
剰のＭｅＣＮを除去した。かくして得られたわずかに灰色がかった白色の固体を
濾過し、風乾した（４２．４ｇ，８５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ6.99
(d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.5, 8.9 Hz,1H), 7.88 (d, J= 2.5 Hz,1H
) ｂ）２−［［Ｒ−グリシジル］オキソ］−５−ブロモベンゾニトリル アセトン（１５０ｍＬ）中の実施例５ａ（５ｇ，２５．３ｍｍｏｌｅ）、炭酸
カリウム（５．３ｇ，３７．９ｍｍｏｌｅ）、およびＲ−グリシジル−３−ニト
ロベンゼンスルホネート（６．９ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時間
還流して加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してわずか
に灰色がかった白色の固体を得た（０．７ｇ，８２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO
-d6): δ2.74 (dd, J=2.6, 5.0 Hz , 1H), 2.88 (t, J=5 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H
), 4.02 (dd, J=6.4, 11.6 Hz , 1H), 4.58 (dd, J=2.6, 11.6 Hz , 1H), 7.22
(d, J= 9.1 Hz , 1H), 7.78 (dd, J= 2.5,9.1 Hz , 1H), 8.05 (d, J= 2.5 Hz ,
1H) ｃ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［４−ブロモフェニル ］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルア ミン 実施例１ｄの方法に準じて、標記化合物を黄色泡状物質として調製した（９．
２ｇ，７５％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2
.47 (s, 2H), 2.98 (m, 3H), 3.02 (dd, J= 4.6, 12.1 Hz , 1H), 3.98 (m, 1H)
, 4.09 (d, J= 4.6 Hz , 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz , 1H), 7.31 (dd, J= 2.6,8
.4 Hz , 1H), 7.45 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.79 (m, 3H). MS(m/z): 455.4 (M
+) ｄ）Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［［４−カルベトキシ フェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル） エチルアミン塩酸塩 トルエン／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ，４：１）中の実施例５ｃ（０．４ｇ，０．８
８ｍｍｏｌｅ）、ｐ−カルボキシベンゼンボロニックアシッド（０．１８ｇ，１
．０６ｍｍｏｌｅ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．８
ｍＬ，３．６ｍｍｏｌｅ）の混合物を２４時間還流させて加熱した。混合物を冷
却し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（ＥｔＯＡｃ層を捨てた）、６
Ｎ ＨＣｌで酸性にした。黄土色固体を濾過し、風乾した。固体をＥｔＯＨ中で
撹拌し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を２４時間
還流させて加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、２．５Ｎ Ｎ
ａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製
してわずかに灰色がかった白色の泡状物質を得て、これをｐ−ジオキサンに溶解
し、４Ｍ ＨＣｌを添加し、濃縮し、エーテル中で粉砕してわずかに灰色がかっ
た白色の固体を得た（０．３４ｇ，７０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1
.25 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.35 (
m, 3H), 6.12 (d, J= 4.6 Hz , 1H), 7.46 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (m, 5
H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz , 1H), 8.10 (dd, J= 1.3, 8.6 Hz , 1H), 8.21 (s, 1
H), 8.82 (t, J= 8 Hz , 1H), 9.22 (t, J= 8 Hz , 1H). MS(m/z): 523.6 (M+)
【００２４】実施例６ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［４−カルボキシフェニル ］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルア ミン塩酸塩 実施例１ｅの方法に準じて、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体と
して得た（０．０６ｇ，５５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d 1.25 (s, 6
H), 3.12 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 6H)
, 8.05 (m, 3H), 8.21 (s,1H). MS(m/z): 495.4 (M+)
して得た（０．０６ｇ，５５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d 1.25 (s, 6
H), 3.12 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 6H)
, 8.05 (m, 3H), 8.21 (s,1H). MS(m/z): 495.4 (M+)
【００２５】実施例７ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［２−ホルミルフェニル］ フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル 実施例５ｄの方法に準じて、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体と
して得た（０．０６ｇ，７０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d 1.32 (s, 6H
), 3.21 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.42 (m,3H), 6.11 (s, 1H), 7.55 (m, 4H),
7.62 (t, J= 8 Hz , 1H), 7.81 (m, 3H), 7.97 (m, 6H), 8.82 (t, J= 7.6 Hz ,
1H), 9.12 (t, J= 7.6 Hz , 1H), 9.92 (s, 1H). MS(m/z): 479.5 (M+)
して得た（０．０６ｇ，７０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d 1.32 (s, 6H
), 3.21 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.42 (m,3H), 6.11 (s, 1H), 7.55 (m, 4H),
7.62 (t, J= 8 Hz , 1H), 7.81 (m, 3H), 7.97 (m, 6H), 8.82 (t, J= 7.6 Hz ,
1H), 9.12 (t, J= 7.6 Hz , 1H), 9.92 (s, 1H). MS(m/z): 479.5 (M+)
【００２６】実施例８ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［３−ホルミルフェニル］ フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルアミ ン塩酸塩 実施例５ｄの方法に準じて、標記化合物を黄土色固体として得た（０．０６ｇ
，７２％）。1H-NMR (300MHz , CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.92
(s, 2H), 2.98 (dd, J= 6.8,12.1 Hz , 1H), 3.15 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz , 1H)
, 4.07 (m, 1H), 4.20 (d, J= 4.8 Hz , 2H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz , 1H), 7.36
(dd, J= 1.7, 8.4 Hz , 1H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 6H), 7.
90 (dd, J= 1.7, 8.4 Hz , 1H), 8.02 (s, 1H), 10.1 (s, 1H). MS(m/z): 479.5
(M+)
，７２％）。1H-NMR (300MHz , CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.92
(s, 2H), 2.98 (dd, J= 6.8,12.1 Hz , 1H), 3.15 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz , 1H)
, 4.07 (m, 1H), 4.20 (d, J= 4.8 Hz , 2H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz , 1H), 7.36
(dd, J= 1.7, 8.4 Hz , 1H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 6H), 7.
90 (dd, J= 1.7, 8.4 Hz , 1H), 8.02 (s, 1H), 10.1 (s, 1H). MS(m/z): 479.5
(M+)
【００２７】実施例９ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［２−ヒドロキシメチルフ ェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エ チルアミン塩酸塩 エタノール（５ｍＬ）中の実施例４ａ（０．１ｇ，０．２１ｍｍｏｌｅ）の撹
拌されている溶液にＮａＢＨ４（０．０３１ｇ，０．８４ｍｍｏｌｅ）を添加し
た。室温で１／２時間撹拌後、混合物を１Ｎ ＨＣｌにより不活性化させ、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して
無色油状物質を得て、ｐ−ジオキサンに溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ
を添加し、濃縮し、エーテル中で粉砕してわずかに灰色がかった白色の固体を得
た（０．５５ｇ，６０％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (
s, 3H), 2.89 (d, J= 2.9 Hz , 2H), 2.95 (dd, J= 6.8,12.1 Hz , 1H), 3.05 (
dd, J= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.80 (
s, 2H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1
H), 7.81 (m, 5H). MS(m/z): 481.4 (M+)
拌されている溶液にＮａＢＨ４（０．０３１ｇ，０．８４ｍｍｏｌｅ）を添加し
た。室温で１／２時間撹拌後、混合物を１Ｎ ＨＣｌにより不活性化させ、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して
無色油状物質を得て、ｐ−ジオキサンに溶解し、ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ
を添加し、濃縮し、エーテル中で粉砕してわずかに灰色がかった白色の固体を得
た（０．５５ｇ，６０％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (
s, 3H), 2.89 (d, J= 2.9 Hz , 2H), 2.95 (dd, J= 6.8,12.1 Hz , 1H), 3.05 (
dd, J= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.80 (
s, 2H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1
H), 7.81 (m, 5H). MS(m/z): 481.4 (M+)
【００２８】実施例１０ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［［３−ヒドロキシメチル フェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル） エチルアミン塩酸塩 実施例６の方法に準じて、標記化合物を白色固体として得た（０．１ｇ，６７
％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.89 (d, J=
2.9 Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 6.8,12.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz,
1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (d, J= 4.8Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.05 (d, J= 8.6
Hz, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (m, 5H). MS(m/
z): 481.4 (M+)
％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.89 (d, J=
2.9 Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 6.8,12.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz,
1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (d, J= 4.8Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.05 (d, J= 8.6
Hz, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (m, 5H). MS(m/
z): 481.4 (M+)
【００２９】実施例１１ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［［３−エトキシカルボニ ルフェニル］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル ）エチルアミン塩酸塩 実施例２の方法に準じて、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体とし
て得た（０．０５０ｇ，７９％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H),
1.16 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.02 (dd, J= 6.8, 1
2.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (d, J= 4
.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J
=8.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.51 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 7H), 8.1 (
d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). MS(m/z): 523.6 (M+)
て得た（０．０５０ｇ，７９％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ1.14 (s, 3H),
1.16 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.02 (dd, J= 6.8, 1
2.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (d, J= 4
.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J
=8.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.51 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 7H), 8.1 (
d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). MS(m/z): 523.6 (M+)
【００３０】実施例１２ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［３−カルボキシフェニル ］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルア ミン塩酸塩 実施例１の方法に準じて、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体とし
て得た（０．１００ｇ，７９％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.14 (s, 3H)
, 1.16 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.0 (dd, J= 6.8, 12.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J
= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.4 (m, 4H),
7.6 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.98 (d, J= 8.5 Hz,
2H), 8.1 (s, 1H), 8.21 (s, 1H). MS(m/z): 495.5 (M+)
て得た（０．１００ｇ，７９％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ1.14 (s, 3H)
, 1.16 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.0 (dd, J= 6.8, 12.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J
= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.4 (m, 4H),
7.6 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.98 (d, J= 8.5 Hz,
2H), 8.1 (s, 1H), 8.21 (s, 1H). MS(m/z): 495.5 (M+)
【００３１】実施例１３ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［２−シアノ−４−［２−カルボキシフェニル ］フェノキシ］プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２−ナフチル）エチルア ミン塩酸塩 実施例１の方法に準じて、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体とし
て得た（０．０６５ｇ，５５％）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.23 (s, 6H
), 2.89 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=8
Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.62 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 5H). MS(m/z): 495.4 (M+)
て得た（０．０６５ｇ，５５％）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.23 (s, 6H
), 2.89 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=8
Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.62 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 5H). MS(m/z): 495.4 (M+)
【００３２】実施例１４ 吸入剤処方 式（Ｉ）の化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量吸入器からエアロゾル化
させて１回使用あたりの所望量をデリバリーする。錠剤処方 錠剤／成分 １錠あたり １．有効成分 ４０ｍｇ （式（Ｉ）の化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸Ｍｇ １３ｍｇ錠剤処方手順 適当なミキサー／ブレンダー中で成分１、２、３および４を混合する。各成分
を添加後に注意深く撹拌しながら十分な水を混合物に少しずつ添加して、混合物
が湿顆粒になる濃度にする。８番ふるい（２．３８ｍｍ）を用いてオシレーティ
ンググラニュレーターを通すことにより湿混合物を顆粒に変換する。次いで、湿
顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥させる。成分５を用いて乾燥顆粒
を滑沢化させ、滑沢顆粒を適当な錠剤プレスで打錠する。
させて１回使用あたりの所望量をデリバリーする。錠剤処方 錠剤／成分 １錠あたり １．有効成分 ４０ｍｇ （式（Ｉ）の化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸Ｍｇ １３ｍｇ錠剤処方手順 適当なミキサー／ブレンダー中で成分１、２、３および４を混合する。各成分
を添加後に注意深く撹拌しながら十分な水を混合物に少しずつ添加して、混合物
が湿顆粒になる濃度にする。８番ふるい（２．３８ｍｍ）を用いてオシレーティ
ンググラニュレーターを通すことにより湿混合物を顆粒に変換する。次いで、湿
顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥させる。成分５を用いて乾燥顆粒
を滑沢化させ、滑沢顆粒を適当な錠剤プレスで打錠する。
【００３３】実施例１５ 非経口処方 適当量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコールに加熱しながら溶解する
ことにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を注射用水で
希釈する（１００ｍｌにする）。次いで、０．２２ミクロンの膜フィルターで溶
液を滅菌し、滅菌済み容器中に密封する。 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するすべての刊行物を、出典
明示により本明細書に一体化させる。
ことにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を注射用水で
希釈する（１００ｍｌにする）。次いで、０．２２ミクロンの膜フィルターで溶
液を滅菌し、滅菌済み容器中に密封する。 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するすべての刊行物を、出典
明示により本明細書に一体化させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/04 Ａ６１Ｐ 19/04 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 255/53 Ｃ０７Ｃ 255/53 255/56 255/56 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA14 MA01 MA04 MA36 MA48 MA51 MA55 MA57 MA72 MA75 MA79 MA83 MA86 MA87 NA14 ZA96 ZA97 ZB15 ZC06 ZC31 ZC42 ZC54 4H006 AA01 AA03 AB27
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式（Ｉ） ［式中、Ａは示したように４または５位に結合したアリール環であり； ＸはＣＮ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＦおよびＨからなる群より選択され； ＹはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨからなる群より選択され； ＱはＨ、Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１’、テトラゾール、ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’およびＮＲ１ＳＯ２Ｒ１’からなる群より選択
され、ここにＲ１およびＲ１’は水素、Ｃ１−４アルキルおよび置換されていて
もよいアルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１およびＲ１’は一緒
になって３ないし７員の置換されていてもよい複素環を形成し； Ａｒはフェニルまたはナフチル、未置換もしくは置換されたヘテロアリールも
しくは縮合ヘテロアリールであり、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよ
く、芳香族であってもよく、ジヒドロもしくはテトラヒドロであってもよく、未
置換もしくは置換されていてもよい］から選択される化合物。 - 【請求項２】 アルキル置換基がＣＮ、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＨＲ
、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２からなる群より選
択されるものであり、ＲがＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ ２−５ アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまた
はアリールＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 フェニルまたはナフチル置換基がＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＳＯ２Ｒ １ 、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１、Ｏ−（ＣＨ２）ｎおよびＣＯ２Ｒ１からなる群より選
択されるものであり、ｎが０ないし３の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】 ヘテロアリール置換基がＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２ 、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロ
アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ ２ Ｒ１、およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１からなる群より選択されるものであ
る請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル
]フェノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[2-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル
]フェノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 からなる群より選択される請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[2-カルベトキシフェニル
]フェノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-5-[4-カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-5-[[4-カルボキシ]フェニル]フェノキシ]プロ
ピル]-1,1-ジメチル-2-[ナフチル]エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[4-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[カルベトキシフェニル]フェノキシ]プロピ
ル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[2-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[3-ホルミルフェニル]フェノキシ]プロピル]
-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[ヒドロキシメチル]フェニル]フェノキ
シ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[2-ヒドロキシメチルフェニル]フェノキシ]
プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[[2-シアノ-4-[[3-[[エチル]カルボキシル]]フェニル]フェ
ノキシ]プロピル]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-[3-カルボキシフェニル]フェノキシ]プロピル
]]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩; および N-[2R-ヒドロキシ-3-[2-シアノ-4-(2-カルボキシフェニル)フェノキシ]プロピル
]-1,1-ジメチル-2-(2-ナフチル)エチルアミン塩酸塩 からなる群より選択される請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 カルシウム受容体に対する拮抗を必要とする対象に有効量の
請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、カルシウム受容体に対する
拮抗方法。 - 【請求項９】 異常な骨または無機質のホメオスタシスにより特徴づけられ
る疾病または障害の治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投
与することを特徴とする、異常な骨または無機質のホメオスタシスにより特徴づ
けられる疾病または障害の治療方法。 - 【請求項１０】 骨または無機質の疾病または障害が、骨肉腫、歯周病、骨
折の治癒、骨関節炎、リューマチ性関節炎、パジェット病、体液性高カルシウム
血症、悪性疾病および骨粗鬆症からなる群より選択されるものである請求項９記
載の方法。 - 【請求項１１】 骨または無機質の疾病または障害が骨粗鬆症である請求項
１０記載の方法。 - 【請求項１２】 血清副甲状腺ホルモンレベルの増加を必要とする対象に有
効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、血清副甲状腺ホルモ
ンレベルを増加させる方法。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7285572B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-10-23 | Japan Tobacco Inc. | CaSR antagonist |
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Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7265145B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method |
| EP1964548A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-03 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent |
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| WO2021029517A1 (en) * | 2019-08-13 | 2021-02-18 | Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for improving or treating post-surgical hypoparathyroidism and treatment method using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0443983T3 (da) * | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
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| EP0901459B1 (en) * | 1996-04-09 | 2005-06-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
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2002
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7304174B2 (en) | 2003-04-23 | 2007-12-04 | Japan Tobacco Inc. | CaSR antagonist |
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