JP2008515902A - カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物 - Google Patents
カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008515902A JP2008515902A JP2007535792A JP2007535792A JP2008515902A JP 2008515902 A JP2008515902 A JP 2008515902A JP 2007535792 A JP2007535792 A JP 2007535792A JP 2007535792 A JP2007535792 A JP 2007535792A JP 2008515902 A JP2008515902 A JP 2008515902A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxyphenyl
- phenylethyl
- pyrimidin
- pyrimidinone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C1C(C2CC2)=C)=NC(*2=CCCCC2O)=C(CCC2=CC=CCC2)C1=O Chemical compound CC(C1C(C2CC2)=C)=NC(*2=CCCCC2O)=C(CCC2=CC=CCC2)C1=O 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
特に限定されないが、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒機転、変形性関節症、関節置換術、関節リュウマチ、パジェット病、悪性腫瘍及び骨折治癒機転に関連する液性高カルシウム血症、並びに骨粗鬆症を含む異常な骨又はミネラル恒常性に関する様々な病気の治療においてカルシウム受容体拮抗薬として有用な相補ピリミジノン化合物をここに開示する。かかる化合物は、以下の式(I)によって表される。
カルシウム拮抗化合物又はカルシウム拮抗物質として有用な相補ピリミジノン化合物を開示する。“カルシウム拮抗化合物”又は“カルシウム拮抗物質”とは、カルシウム受容体の活性を阻害し得る化合物を指す。“カルシウム受容体の活性を阻害する”ための化合物の能力とは、かかる化合物が細胞外細胞外Ca2+によって誘引される一以上のカルシウム受容体の活性を減少させることを意味する。
R2はアリール基であって、そのアリール環中に0から4の置換基を有し、置換基はそれぞれハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル基、N(低級アルキル基)2、低級アルコキシ基、OH、OC(O)−低級アルキル基、OC(O)−低級アルキルアミノ基、もしくはOC(O)−低級アルキル-N(低級アルキル基)2の少なくとも一つであり;
R1はH、低級アルキル基、アリール基又は式-(CH2)n−R5でnが0、1もしくは2である群の少なくとも一つであり;R5はアリール基であって、そのアリール環上に0から3の置換基を有し、各置換基は、ハロゲンCN、CF3、OCF3、低級アルキル基、低級アルコキシ基、NH−低級アリール基、NH−アルキルアリール基、N(低級アルキル基)2、OH、OC(O)−低級アルキル基、OC(O)−低級アルキルアミノ基、もしくはOC(O)−低級アルキル-(低級アルキル基)2の少なくとも一つであるか、或いはこれらの製薬学的に適合する塩、水和物、互変異性体、溶媒和物又は複合体である。
本願で取り上げたピリミジノンの合成は、以下のスキーム1又は2で概説した2つの方法の一つにより実行しても良い。β−ケトエステル3は、当業者に既知の方法で合成しても良い。エステル1を水素化ナトリウムで処理し、その後に芳香族エステル2を付加することによりβ−ケトエステル3を与える。ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で3をアセトアミジンで処理することによりピリミジノン4を与える。4を、臭化リチウム及び1−ブロモプロパンのようなアルキル化剤の存在下において水素化ナトリウムのような塩基で処理することにより5を与える。5のメチルエステル保護基の脱保護は、三臭化ホウ素で処理して目的ピリミジノン6を与えるような当業者に既知の方法によって実現してもよい。
以下の具体例は、例証する意図のみを含み、本開示を限定していると見なしていない。以下の例で使用した試薬及び中間体は、市販されているか、又は有機合成分野の当業者によって標準的な文献の手順に従い調製できる。
a.2−[1−(2−メトキシ−フェニル)−メタノイル]−4−フェニル−酪酸メチルエステル
水素化ナトリウム(4.31g、179.6mmol)のDME(100ml)の懸濁液にメチル 4−フェニルブチラート(8.0g、44.89mmol)をゆっくり加えた。15分撹拌した後、メチル 2−(メトキシ)ベンゾエート(9.67ml、67.32mmol)を加え、この後メタノールを8滴加えた。反応混合物を加熱して3時間還流し、氷浴内で冷却し、1N塩酸で注意深く急冷し、エチルエーテル(150ml×3)で抽出した。有機層を収集し、MGSO4上で乾燥し、濾過し、更にシリカゲルクロマトグラフィー(0−4%、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物を得た(10.5g、75%)。LCMS(m/z):313(M+H)。
アセトアミジン(1.51g、15.98mmol)のメタノール/ジオキサン(130mL/26mL)溶液にNaOCH3(6.5ml、25重量/重量%のメタノール溶液)を加えた。混合物を5−10分撹拌した後、メチル 2−{[2−(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}−4−フェニルブチラート(aより)(2.77g、8.88mmol)を加え、この後反応混合物を加熱して24時間還流した。反応混合物を一晩加熱した後に、出発物質がまだ存在していた。更にアセトアミジン(252mg、2.66mmol)及びNaOCH3(1.22ml、25重量/重量%のメタノール溶液)を加え、数時間加熱を継続した。最後に、溶媒を蒸発させ、更に残渣を水で溶解した。混合物のpHを、酢酸を用いて7−8に調整し、その後ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機層をMGSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン、0−1.5%)を用いて精製することにより、表題化合物を得た(1.62g、64%)。LCMS(M/Z):321(M+H)。
室温で撹拌している2−メチル−6−[2−(メトキシ)フェニル]−5−(2−(フェニルエチル)−4(1H)−ピリミジノン(bより)(209mg、0.653mmol)のDMF溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム(52mg、1.31mmol、60%ミネラル油分散液)を加えた。反応混合物を約2分間撹拌した後、無水LiBr(170mg、1.96mmol)を加え、1−ブロモプロパン(0.098mL、1.08mmol)を加える前に数分間撹拌を継続した。反応混合物を一晩撹拌し、その後減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、続けて水及び食塩水で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。次いで、有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10−20%、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た(140mg、59%)。LCMS(m/z):363(M+H)。
−40℃で攪拌している2−メチル−6−[2−(メチルオキシ)フェニル]−5−(2−フェニルエチル)−3−プロピル−4(3H)−ピリミジノン(140mg、0.39mmol)のCH2Cl2(4.0mL)溶液にBBr3(1.55mL、1.55mmol、1MのCH2Cl2溶液)を加えた。反応混合物の温度を0℃に上げ、2時間撹拌を継続した。その後、反応混合物を氷冷したNaHCO3溶液に注ぐことによって急冷した。混合物をジクロロメタンで抽出し(50mL×2)、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下で乾燥させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−65%、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た(89mg、66%)。:1H NMR(400 MHz,CDCI3):δ7.37−7.18(m,7H)、7.06(d,1H)、 6.95(t,1H)、4.05(m,2H)、 2.91(s,4H)、2.70(s,3H)、2.10(m,2H)、1.08(t,3H);LCMS(m/z):349.4(M+H)。
メチル 2−{[2−(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}−4−フェニルブチラート(2.0g、6.4mmol)のトルエン溶液(12mL)に酢酸アンモニウム(3.0g、38.5mmol)及び1.3mLの酢酸を室温で加えた。反応容器にディーン−スタークトラップ及び冷却器を取り付け、その後加熱して3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、また粗混合物を更に精製することなく次のステップで用いた。LCMS(m/z):311.3(M+H)。
実施例17aの粗原料(1g、3.2mmol)に無水酢酸(9ml)及び酢酸(2ml)を加えた。70℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、その後CH2Cl2で二回抽出した。回収した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、また濃縮した。シリカクロマトグラフィー(5−40% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより生成物(0.99g、92%)を得た。LCMS(m/z):353.4(M+H)。
シクロプロパンアミン(0.12mL、1.7mmol)の乾燥CH2Cl2溶液(4ml)に、室温、窒素下で2.0MのMe3Alのヘプタン溶液を0.85mL(1.7mmol)ゆっくりと加えた。20分間撹拌後、実施例17bのエンアミド(0.2g、0.59mmol)を加えた。反応混合物を加熱し3時間還流し、その後、1N HClをゆっくり加えることによって停止する前に室温に冷却した。生成した混合物をCH2Cl2で抽出し、回収した有機層を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した後、シリカクロマトグラフィー(10−60% 酢酸エチル/ヘキサン)で表題化合物を供給した(0.16g、75%)。LCMS(m/z):360.4(M+H)。
乾燥窒素雰囲気下で、−60℃の3−シクロプロピル−2−メチル−6−[2−(メチルオキシ)フェニル]−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン(0.16g、0.44mmol)のCH2Cl2溶液3mlに、BBr3(2.83mL、1M CH2Cl2溶液)を加えた。反応混合物を0℃に暖め、3時間撹拌した。反応を1:1の水:飽和NaHCO3を加えることによって停止し、CH2CH2で3回抽出し、回収した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過及び濃縮した。生成した残渣をシリカクロマトグラフィー(0.2−0.8% MeOH/CH2Cl2)で精製し所望の生成物を得た(132ng、86%)。1H NMR(400 MHz,CDCI3):δ7.21−7.51(m,7H)、7.04(d,1H)、6.95(t,1H)、2.96−3.12(m,1H)、2.90−3.09(m,4H)、3.71(s,3H)、1.38−1.41(m,2H)、0.98−1.07(m,2H);LCMS(m/z):347.25(M+H)。
アルゴン下で、3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(100mg、0.64mmol)のDMF溶液にまずCsCO3(0.75g、2.24mmol)を、その後CH3I(0.10mL、1.6mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でDMFを取り除き、残渣をジクロロメタン中で希釈した。反応成分を濾過して固形分を除去し、濾過物を食塩水で洗浄した。表題化合物(78mg)を分離し、更に精製することなく次のステップを続けた。1H NMR(400 MHz,CDCI3):δ3.90(s,3H)、4.00(s, 3H)、7.10(m,1H)、7.30(m,1H)、7.60(m,1H)。
表題化合物は実施例1a記載の基本手順に従い調製した。1H NMR(400 MHz,CDCI3):δ2.26−2.33(m,2H)、2.71(t,2H)、3.73(s,3H)、3.92(d,3H)、4.29(t,1H)、7.04−7.31(m,7H)、7.44(d,1H)。
アセトアミド(370mg、3.91mmol)のDMF溶液にK2CO3(1.24g、7.8mmol)を加え、生成した懸濁液を5−10分間撹拌した。実施例30bのメチル 2−{[3−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]カルボニル}−4−フェニルブタノエート(530mg、1.56mmol)を反応容器中に加え、生成した混合物を加熱し24時間還流した。かかる反応混合物を室温に冷却し、その後110mLの水を注いだ。1N HClでpHを3−4に調整し、この混合物をEtOAcで抽出した(2×)。有機層を乾燥、濾過、及び濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(0−3%MeOH/DCM)で精製することにより、400mgの生成物を供給した(75%)。LCMS(m/z):353.2(M+H)。
表題化合物は、実施例1c及び1d記載の基本手順に従い調製した。1H NMR(400 MHz,CDCI3):δ10.11(s,1H)、6.82−7.28(m,8H)、3.65 (s,3H)、2.85−3.01(m,4H)、2.65(s, 3H);LCMS(m/z):339.3(M+H)。
式(I)の化合物の生物活性を以下の試験によって証明した。
カルシウム拮抗活性は、ヒトのカルシウム受容体を安定的に発現しているHEK 293 4.0−7細胞中において、細胞外Ca2+によって誘引される細胞内Ca2+の増加を阻害する試験化合物のIC50を測定することによって評価した。HEK 293 4.0−7細胞は、ロジャー等著のジャーナルオブボーンアンドミネラルリサーチ、第10巻、補遺1、p.S483、1995年記載の通りに構築した(ここに引用して援用する)。細胞外Ca2+の増加は1から1.75mMで細胞外Ca2+が増加することによって誘引される。細胞外Ca2+は、蛍光カルシウム指示薬であるfluo−3を用いて測定した。
細胞内カルシウム=(F−Fmin/Fmax)×Kd=400nM
ヒト副甲状腺カルシウム受容体(“HuPCaR”)で安定的に移入されたHEK 293 4.0−7細胞をT180組織培養フラスコ内でスケールアップした。1uMのロイペプチン、0.04uMのペプスタチン、及び1mMのPMSFを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下緩衝液(50mM Tris−HCl pH 7.4,1mM EDTA,3mM MgCl2)中でポリトロン均質化又はガラスダウンシングにより原形質膜を得る。等分した膜を素早く凍結し、−80℃で貯蔵した。3H標識付け化合物を44Ci/mmoleの放射活性に放射標識付けし、放射化学的安定性のためにこれらを等分し液体窒素中で貯蔵した。
Claims (12)
- 下記の式(I):
- 前記化合物が、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−プロピル−4(3H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−エチル−4(3H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−[2−(2−ピリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−ブチル−4(3H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−ペンチル−4(3H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−(2−フェネチル)−3−ヘキシル−3H−ピリミジン−4−オン、3−シクロプロピルメチル−6−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−フェネチル−3H−ピリミジン−4−オン、3−(2−メチルアリル)−6−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−フェネチル−3H−ピリミジン−4−オン、3−(3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−フェネチル−3H−ピリミジン−4−オン、3−(2−シクロヘキシルエチル)−6−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−フェネチル−3H−ピリミジン−4−オン、3−プロピル−6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−フェネチル−3H−ピリミジン−4−オン、3−ヘキシル−6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−フェネチル−3H−ピリミジン−4−オン、3−プロピル−6−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−(2−シクロヘキシルエチル)−3H−ピリミジン−4−オン、2−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(2−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、3−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、3−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−sec−ブチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−シクロペンチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−3−イソブチル−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−シクロブチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−シクロヘキシル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−3−イソプロピル−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−オクチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−ヘプチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−アリル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2、3−ジメチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−エチル−6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、3−ブチル−6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(ジメチルアミノ)−6−(2−ヒドロキシフェニル)−5−(2−フェニルエチル)−4(1H)−ピリミジノン、6−(2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−ヘプチル−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−(5−メチル−2−チエニル)−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−(4−メチル−2−チエニル)−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、3−(4−ビフェニリル)−6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン又は6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(2−フェニルエチル)−3−(5−フェニル−2−チエニル)−4(3H)−ピリミジノンの少なくとも一つであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することからなるカルシウム受容体を拮抗する方法。
- 骨又はミネラルの異常な恒常性によって特徴付けられる病気又は疾患を治療するに当たり、請求項1記載の化合物の有効量をこの治療を必要としている患者に投与することからなる治療方法。
- 骨又はミネラルの病気又は疾患が、骨肉腫、歯周病、骨折治療、変形性関節炎、関節置換術、リウマチ様関節炎、パジェット病、液性高カルシウム血症、悪性腫瘍、又は骨粗鬆症の少なくとも一つであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 骨又はミネラルの病気又は疾患が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記化合物を骨吸収抑制剤と共に投与することを特徴とする請求項6記載の方法。
- 前記骨吸収抑制剤が、エストロゲン、1,25(OH)2ビタミンD3、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、V−H+ATPアーゼ阻害剤、src SH2拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン K阻害剤の少なくとも一つであることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる血中の副甲状腺レベルを増加させる方法。
- 前記化合物を骨吸収抑制剤と共に投与することを特徴とする請求項9記載の方法。
- 前記骨吸収抑制剤が、エストロゲン、1,25(OH)2ビタミンD3、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、V−H+ATPアーゼ阻害剤、src SH2拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン K阻害剤の少なくとも一つであることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を備える薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61638904P | 2004-10-06 | 2004-10-06 | |
PCT/US2005/035906 WO2006041968A1 (en) | 2004-10-06 | 2005-10-06 | Reversed pyrimidinone compounds as calcilytics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008515902A true JP2008515902A (ja) | 2008-05-15 |
Family
ID=36148659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007535792A Pending JP2008515902A (ja) | 2004-10-06 | 2005-10-06 | カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070270446A1 (ja) |
EP (1) | EP1809611A4 (ja) |
JP (1) | JP2008515902A (ja) |
WO (1) | WO2006041968A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010065383A1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-10 | Glaxosmithkline Llc | Calcilytic compounds |
BR112014030284B1 (pt) * | 2012-07-18 | 2021-11-30 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd | Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
GB201217330D0 (en) | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Univ Cardiff | Therapeutic for treating inflammatory lung disorders |
JP6454348B2 (ja) | 2013-12-19 | 2019-01-16 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 窒素複素環誘導体およびその医薬品への応用 |
SI3371152T1 (sl) | 2015-11-05 | 2021-06-30 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Sestavki, ki vsebujejo lisin specifični demetilaze-1 inhibitor s piridinskim obročem in njihova uporaba pri zdravljenju raka |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002007673A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
WO2004041755A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone compounds as calcilytics |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
US5298481A (en) * | 1992-07-17 | 1994-03-29 | Rohm And Haas Company | 6-arylpyrimidines and herbicidal use |
-
2005
- 2005-10-06 WO PCT/US2005/035906 patent/WO2006041968A1/en active Application Filing
- 2005-10-06 US US11/663,238 patent/US20070270446A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 JP JP2007535792A patent/JP2008515902A/ja active Pending
- 2005-10-06 EP EP05804245A patent/EP1809611A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002007673A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
WO2004041755A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone compounds as calcilytics |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1809611A1 (en) | 2007-07-25 |
WO2006041968A1 (en) | 2006-04-20 |
US20070270446A1 (en) | 2007-11-22 |
EP1809611A4 (en) | 2009-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5813626B2 (ja) | 新規抗炎症剤 | |
JP4346113B2 (ja) | アリールスルホンアミド及びそれらの類似体並びに神経変性疾患の治療におけるそれらの使用 | |
CZ302136B6 (cs) | Krystalické soli 7-{4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny | |
CZ299561B6 (cs) | Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek | |
SK932003A3 (en) | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
NZ531287A (en) | Cysteine protease inhibitors with 2-cyano-4-amino-pyrimidine structure and cathepsin K inhibitory activity for the treatment of inflamations and other diseases | |
JP2012521411A (ja) | アログリプチンの調製プロセス | |
NO340744B1 (no) | Pyrimidinforbindelser som serotoninreseptormodulatorer | |
JP2002527414A (ja) | 1,2−ジ置換シクロプロパン | |
US7902394B2 (en) | Calcilytic compounds | |
JP2007509158A (ja) | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのmchr1アンタゴニストとしての3−(4−アミノフェニル)チエノピリミド−4−オン誘導体 | |
JP2008515902A (ja) | カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物 | |
US6335338B1 (en) | Calcilytic compounds | |
US20070232628A1 (en) | Calcilytic Compounds | |
US20070155819A1 (en) | Calcilytic compounds | |
US20110092468A1 (en) | Pharmaceutical Calcimimetics | |
SK10982001A3 (sk) | Kalcilytické zlúčeniny a ich použitie | |
WO2019170050A1 (zh) | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
US20080234370A1 (en) | Calcilytic Compounds | |
TWI327140B (en) | Pyrimidine derivatives | |
KR20030017642A (ko) | 칼실리틱 화합물 | |
KR20040007407A (ko) | 칼실리틱 화합물 | |
EP1664013B1 (en) | Calcilytic compounds | |
JP3144903B2 (ja) | 縮合ピリミジン誘導体 | |
WO2005030746A1 (en) | Calcilytic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120228 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120307 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120309 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120328 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120406 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120626 |