KR20030007975A

KR20030007975A - Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체

Info

Publication number: KR20030007975A
Application number: KR1020027017218A
Authority: KR
Inventors: 방-안데르센베뉘; 라르센크레스티안; 켈레르얀
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2000-06-19
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-01-23
Also published as: JP2004501151A; WO2001098298A1; NO20026028L; DE60102471T2; AR028945A1; DE60102471D1; EP1299384B1; CZ200357A3; MXPA02012568A; AU2001273883A1; CN1446216A; NO20026028D0; ATE262525T1; CA2412141A1; EP1299384A1; HUP0301748A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 를 갖는 도파민 및 세로토닌 수용체 리간드에 관한 것이다 :

식 중, Y,Z,W,n,m,X 및 R¹-R¹²는 명세서 및 청구항에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 특정 정신병 및 신경학적 장애, 예컨대, 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 우울증, 편두통, 다발성 인지기능 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD) 의 치료 및 수면의 향상에 유용하다.

Description

ＣＮＳ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}

도파민 D₄수용체는 수용체의 도파민 D₂서브패밀리에 속하며, 이는 신경이완제의 항정신병적 효과에 관여하는 것으로 여겨진다. 주로 D₂수용체의 길항작용을 통해 효과를 발휘하는 신경이완제의 부작용은 뇌의 선조체 영역내의 D₂수용체 길항작용에 인한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 도파민 D₄수용체는 주로 선조체 이외의 뇌의 영역에 위치하며, 이는 도파민 D₄수용체의 길항제는 추체외로의 부작용이 없을 것임을 시사한다. 이는 D₂수용체 보다 D₄에 대해 더 높은 친화성을 발휘하며, 추체외로 부작용이 없는 항정신병적 클로자핀에 의해서 실증된다 (Van Tol et al.,Nature, 1991,350, 610; HadleyMedicinal Research Reviews,1996,16,507-526, and SannerExp. Opin. Ther. Patents,1998,8, 383-393).

선택적 D₄수용체 길항제인 것으로 추정되는 수많은 D₄리간드 (L-745, 879 및 U-101958)는 항정신병적 잠재력을 보유하는 것으로 밝혀졌다 (Mansbach et al.,Psychopharmacology 1998,135, 194-200). 그러나, 최근에 이러한 화합물은 다양한 실험관내 효력 분석에서 부분 D₄수용체 효현제임이 보고되었다 (Gazi et al., Br. J. Pharmacol.1998,124, 889-896 and Gazi et al., Br. J. Pharmacol.1999,128, 613-620). 더욱이, 효과적인 항정신병제인 클로자핀이 잠재적 길항제임이 밝혀졌다 (Gazi et al., Br. J. Pharmacol.1999,128, 613-620).

따라서, 부분 D₄수용체 효현제 또는 길항제인 D₄리간드는 정신병에 이로운 효과를 가질 수 있다.

도파민 D₄길항제는 또한 다발성 인지기능 장애의 치료에 유용할 수 있다 (Jentsch et al.Psychopharmacology 1999,142, 78-84).

또한, 도파민 D₄수용체를 코딩하는 유전자내 탠덤 복제 폴리모폴로지 및 주의력결핍 과잉행동 장애의 "일차적 부주의(primarily inattentive)" 서브타입 사이의 유전적 연관의 증거가 공표되었다 (McCracken et al.Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). 이는 도파민 D₄수용체와 주의력결핍 과잉행동 장애 사이의 연관을 명확히 보여주는 것이며, 이러한 수용체에 영향을 미치는 리간드는 이러한 특정 장애의 치료에 유용할 수 있다.

다양한 효과가 상이한 세로토닌 수용체 서브타입에서 리간드인 화합물과 관련하여 공지되어 있다. 5-HT₂수용체로서 앞서 언급된 5-HT_2A수용체와 관련하여서는, 하기의 효과가 예컨대 보고되어 있다 :

항우울효과 및 수면 질의 향상 (Meert et al., Drug. Dev. Res.1989,18, 119), 정신분열증의 음성 증상 및 정신분열증 환자에서 통상의 신경이완제의 치료에 의해 유발되는 추체외로 부작용의 감소 (GeldersBritish J. Psychiatry,1989,155(suppl. 5), 33). 더욱이, 선택적 5-HT_2A길항제는 편두통의 예방 및 치료 (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991) 및 불안의 치료 (Colpart et al., Psychopharmacology,1985,86, 303-305 and Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics.Current Opinion in Therapeutic Patents,1993,1, 101-128)에 효과적일 수 있다.

일부 임상적 연구는 5-HT₂수용체 서브타입이 공격적 행동과 관련이 있음을 보여준다. 더욱이, 부정형의 세로토닌-도파민 길항제 신경이완제는 이들의 도파민 봉쇄 특성외에 5-HT₂수용체 길항 효과를 가지며, 항공격적 행동을 갖는 것으로 보고 되었다 (Connor et al.Exp. Opin. Ther. Patents, 1998,8(4),350-351).

최근에, 또한 정신병의 양성 증상을 치료할 수 있는 약제로서의 선택적 5-HT_2A길항제에 대한 논리를 지지하는 증거들이 축적되었다 (Leysen et al,.CurrentPharmaceutical Design,1997,3, 367-390 and CarlssonCurrent Opinion in CPNS Investigational Drugs,2000,2(1), 22-24).

따라서, 도파민 D₄수용체 리간드는 정신분열증 및 기타 정신병 치료의 잠재적 약제이고, 도파민 D₄수용체 및 5-HT_2A수용체에서 결합된 효과를 갖는 화합물은 우울 및 불안 증상을 포함한, 정신분열증에서 양성 및 음성 증상에 대해 향상된 효과의 이점을 추가로 가질 수 있다.

본 발명의 화합물과 관련된 도파민 D₄리간드는 WO 98/28293 에 공지되어 있다. 여기에 개시되어 있는 인단 및 디히드로인돌 유도체는 하기 화학식을 갖는다 :

식 중, A 는 인돌이고, Y 는 인단 또는 디히드로인돌을 완성시키는 기이며, 기타 치환체는 상기 출원에 정의된 바와 같다.

EP 722 942 에서는 하기의 화합물을 청구하고 있다 :

식중, Q 는 사슬이고, Z 는 CO, SO₂또는 SO 이며, 기타 치환체는 상기 출원에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 세로토닌 효현활성 및 길항활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이 화합물은 특히 5-HT₂및 D₂수용체에 결합하는 것으로 알려져 있다.

인단 또는 디히드로인돌이 피롤로[2,3-b]피리딘, 벤즈이미다졸 또는 푸로[2,3-b]피리딘으로 대체된 기타 도파민 D₄리간드가 WO 94/20497, WO 94/22839 및 US 5,700,802 에 기재되어 있다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 도파민 D₄수용체에 부분 효현제 또는 길항제인 화합물, 특히 도파민 D₄수용체 및 5-HT_2A수용체에 결합된 효과를 갖는 상기 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 알파-1 아드레날린성 수용체에 대해 친화성이 없거나 또는 단지 낮은 친화성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로허용가능한 염에 관한 것이다 :

식 중,

Y 는 CO, CS, SO, SO₂또는 CH₂이고; Z 는 CO, CS, SO, SO₂또는 CH₂이며; 단 Y 및 Z 중의 하나만이 CO, CS, SO 또는 SO₂이고;

W 는 결합, O, S, CO, CS, SO 또는 SO₂이며;

n 는 0-5 이고, m 는 0-5 이며, m + n 는 1-6 이나; W 가 O 또는 S 인 경우에는, n ≥2, m ≥1 이고; W 가 CO, CS, SO 또는 SO₂인 경우에는, n ≥1, m ≥1 이며;

X 는 CH 또는 N 이고, 점선은 결합을 나타내지 않으며, 또는 X 는 C 이고 점선은 결합을 나타내며;

R¹, R², R³및 R⁴중의 하나는 X 에 결합을 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴의 나머지 및 R⁵및 R⁷- R¹²는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C_1-6-알킬-아미노, 디-(C_1-6-알킬)-아미노, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, 히드록시 또는 티올로 치환된 C_1-6-알킬, C_3-8-시클로알킬, C_3-8-시클로알킬-C_1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C_1-6알킬술포닐로부터 선택하고;

R⁶은 수소, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, 히드록시 또는 티올로 치환된 C_1-6-알킬, C_3-8-시클로알킬, C_3-8-시클로알킬-C_1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐 또는 C_1-6-알킬술포닐이다.

제 1 의 특정 구현예로서, 본 발명은 Z 가 CH₂이고, Y 는 SO₂인 화합물에 관한 것이다.

제 2 의 구현예로서, 본 발명은 R¹, R², R³및 R⁴중의 하나는 X 에 결합을 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴의 나머지 및 R⁵및 R⁷- R¹²는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택하고, R⁶은 수소, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알킬카르보닐인 화합물에 관한 것이다.

제 3 의 구현예로서, 본 발명은 R²또는 R³가 X 에 결합을 형성하는 화합물에 관한 것이다.

제 4 의 구현예로서, 본 발명은 X 가 N 인 화합물에 관한 것이다.

제 5 의 구현예로서, 본 발명은 X 가 C 인 화합물에 관한 것이다.

제 6 의 구현예로서, 본 발명은 X 가 CH 인 화합물에 관한 것이다.

제 7 의 구현예로서, 본 발명은 W 가 결합이고, n + m 은 1 내지 4, 특히 3 인 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 특별한 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염이다 :

2-{3-[4-(1H-인돌-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드,

2-{3-[4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸1,1-디옥시드,

2-{3-[1-(1H-인돌-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드

2-{3-[1-(1H-인돌-5-일)피페리딘-4-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드

본 발명의 화합물은 도파민 D₄수용체에 높은 친화성을 보이고, 도파민 D₄수용체에 부분 효현제 또는 길항제임이 밝혀졌다. 또한 이 화합물은 세로토닌성 5-HT_2A수용체에 대하여 친화성을 보인다.

따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울증, 공격성, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 다발성 인지기능 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용할 것으로 여겨진다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 1 종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료학적으로 유효한 양으로 1 종 이상의 전술한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

추가의 양태로서, 본 발명은 전술한 장애의 치료용 약학적 제제의 제조를 위해 전술한 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 산부가염의 용도를 제공한다.

본 발명은 도파민 D₄수용체에 대해 친화성을 갖는 새로운 종류의 인돌 유도체에 관한 것이다. 따라서 이 화합물은 특정의 정신의학적 및 신경학적 장애, 특히, 정신병의 치료에 유용하다. 이 화합물은 또한 5-HT_2A수용체에 대해 친화성을 가진다.

화학식 I 의 화합물은 이의 광학적 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이러한 광학적 이성질체는 또한 본 발명에 포함된다.

용어 C_1-6-알킬은, 예컨대, 하기를 포함한 탄소수 1 내지 6 의 분지된 또는 비분지된 알킬기를 의미한다 : 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 펜틸 및 헥실.

마찬가지로, C_2-6-알케닐 및 C_2-6-알키닐은 각각 하기와 같은 하나의 이중결합 및 삼중결합을 각각 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 의미한다 : 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐.

용어 C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_1-6-알킬술포닐, C_1-6-알킬아미노, C_1-6-알킬카르보닐 등은 C_1-6알킬기가 전술한 바와 같은 기를 의미한다.

용어 C_3-8-시클로알킬은 하기와 같은 탄소수 3 내지 8 의 단환 또는 이환의 탄소환을 의미한다 : 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등.

할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

여기에서 사용하는 용어 아실은 포르밀, C_1-6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C_1-6-알킬카르보닐, C_3-8-시클로알킬카르보닐 또는 C_3-8-시클로알킬-C_1-6-알킬-카르보닐기를 의미하고, 용어 티오아실은 카르보닐기가 티오카르보닐기로 치환된 대응하는 아실기를 의미한다.

용어 아릴은 메틸 치환 페닐 또는 나프틸을 포함한, 페닐 또는 나프틸, 특히, 페닐과 같은 탄소환 방향족기를 의미한다.

본 발명의 화합물의 산부가염은 비독성 산과 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예컨대, 8-브로모테오필린과의 염이다. 이러한 무기염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이다.

본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대, 정제, 캡슐, 산제, 시럽, 등의 형태로 경구적으로 또는 주사제의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해서는, 당해 기술에 공지된 방법을 사용할 수 있으며, 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 당해 기술에서 통상적으로 사용하는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.

편리하게는, 본 발명의 화합물은 화합물을 약 0.01 내지 100 mg 함유하는 단위 투여 형태로 투여한다.

총 1 일 투여량은 통상적으로 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 - 500 mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg 의 범위이다.

본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다 :

1)화학식 III 의 알킬화 유도체에 의한 화학식 II 의 피페라진, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘의 알킬화 :

식 중, R¹- R¹², X, Z, Y, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, L 은, 예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다 ;

2) 화학식 IV 의 시약에 의한 화학식 II 의 아민의 환원 알킬화 :

[화학식 II]

식 중, R¹- R¹², X, Z, Y, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산기이다 ;

3) 화학식 V 의 알킬화 유도체에 의한 화학식 VI 의 화합물의 알킬화:

식 중, R¹- R¹², X, Y, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, L 은, 예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이며, U 는 NH 또는 N 이다;

4) 하기 화학식 VII 의 유도체내 테트라히드로피리디닐 이중결합의 환원:

식 중, R¹- R¹², Z, Y, n, m 및 W 는 전술한 바와 같다 ;

5) 화학식 VIII 의 화합물내 아미드 카르보닐의 환원 :

식 중, R¹- R¹², X, Y, Z, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같다 ;

6) 화학식 IX 의 화합물내 아미드 카르보닐의 환원 :

식 중, R¹- R¹², X, Y, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같다;

7) 화학식 X 의 시약에 의한 화학식 XI 의 아민의 환원 알킬화 :

식 중, R¹- R¹², X, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산기이고, Y¹는 CH₂이고, U 는 NH 이며;

8) 화학식 X 의 시약에 의한 화학식 XI 의 아민의 아실화 :

[화학식 X]

[화학식 XI]

식 중, R¹- R¹², X, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복시산 기이며, Y¹는 CH₂이고, U 는 NH 이다; 게다가 화학식 (I)의 화합물은 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 단리된다.

방법 1) 및 3)에 따른 알킬화는 편리하게는 적절히 비등하는 알코올 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 유기 또는 무기 염기(탄산 칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하 환류온도에서 수행한다. 이와는 달리, 알킬화는 전술한 용매중의 하나 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP), 바람직하게는 염기의 존재하 고정된온도 (비등점과는 상이함)에서 수행할 수 있다.

화학식 (II) 의 아민의 일부는 문헌에 공지되어 있거나 유사하게 제조할 수 있다 (참조 WO 98/28293, WO 94/20459 및 USP No. 5,576,319). 화학식 (II) 의 피페라진은 니트로기를 아닐린으로 환원시킨 후, 이를 당해기술의 숙련된 화학자에게는 명확한 방법으로 피페라진 합성시켜 니트로인돌로부터 제조할 수 있다 (참조, Kruse et al.Red.Trav.Chim.Pays.Bas.1988 107,303-309). 5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌과 같은 피페리딘은 대응하는 테트라히드로피리딘으로부터 제조할 수 있다 (WO 94/20459). 화학식 (III) 의 알킬화제는 문헌 (참조, Malleron et al. J. Med. Chem.1991,43, 2477-2483)에 공지되어 있다. 화학식 (V)의 알킬화 시약은 당해 기술의 숙련된 화학자에게는 명확한 방법으로 제조할 수 있으며, 화학식 (VI) 의 화합물은 시판되거나 문헌에 기재되어 있다.

방법 2) 및 7) 에 따른 환원 알킬화는 표준 문헌 방법으로 수행한다. 반응은 2 개의 단계, 예컨대, 화학식 (II/Va) 의 유도체 및 화학식 (IV/X) 의 시약의 커플링을 카르복실산 클로라이드를 통한 표준 방법으로 또는 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약을 이용하여 수행한 후, 생성된 아미드를 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란으로 환원시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 표준 원-포트 절차로 수행할 수 있다. 화학식 (IV/X) 의 알데히드 또는 카르복실산은 화학식 (III/V) 의 알킬화 시약에 대하여 기재된 합성 시퀀스에 유사하게 제조할 수 있으나, 아세탈 보호 할로알카날 또는 대응하는 보호 카르복실산 유도체를 이용하여 제조할 수 있다.

Y 가 CO, CS, SO 또는 SO₂인, 방법 3) 에 따른 알킬화는 편리하게는 (VI) 의 질소 음이온과 (V) 를 반응시켜 수행한다. (VI) 의 질소 음이온은 알킬화전에 불활성 유기 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP)에서, 강염기, 예컨대, NaH 를 사용하여 제조할 수 있다.

방법 4) 에 따른 이중 결합의 환원은 통상적으로 저압 (< 3 atm.)의 Parr 장치에서 촉매 수소화반응으로 수행하거나, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매중의 트리플루오로아세트산에서 NaBH₄로 부터 원 위치에서 생성되는 바와 같은 수소화붕소 유도체 또는 디보란과 같은 환원제를 이용하여 수행한다. 화학식 (VII)의 출발물질은 방법 1), 3), 7) 및 8)으로 제조할 수 있다.

방법 5) 및 6) 에 따른 아미드기의 환원은 가장 편리하게는, 예컨대, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디에틸에테르와 같은 불활성 유기 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란으로 0℃ 내지 환류온도에서 수행한다. 화학식 (VIII) 의 출발물질은 방법 2) 및 3)으로 제조할 수 있는 반면, 화학식 (IX)의 출발물질은 방법 1), 7) 및 8)로 제조할 수 있다.

방법 8) 에 따른 아실화는 편리하게는, 예컨대, 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약을 이용하여 수행한다.

실험 섹션

융점은 Buchi B-540 장치로 측정하였고, 수정하지 않았다. 질량 스펙트럼은 Quattro MS-MS 시스템 (VG Biotech, Fisons Instruments) 으로 수득하였다. 분석 LC-MS 데이타는 IonSpray 소스(source) 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 로 수득하였다. LC 조건 (50 X 4.6 mm YMC ODS-A (5 ㎛ 입경)) 은 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (90:10:0.05) → 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (10:90:0.03)의 선형 농도구배 용출 (7 분, 2 mL/min) 이었다. 순도는 UV 트레이스 (254 nm)를 통합하여 측정하였다. 체류 시간 R_t은 분으로 표시하였다.¹H NMR 스펙트럼은 500.13 MHz 에서 Bruker Advance DRX 500 기구 또는 250.13 MHz 에서 Bruker AC 250 기구로 기록하였다. 중수소화 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭시드 (99.9% D) 를 용매로 사용하였다. TMS 를 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 변위는 ppm 값으로 나타내었다. 하기의 약칭은 NMR 기호의 다양성을 위해 사용하였다: s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qv=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, dq=double quartet, tt=triplet of triplets, m= multiplet, b=broad. 산성 양성자에 해당하는 NMR 신호는 통상적으로 생략시킨다. 결정 화합물내 수분 함량은 Karl Fischer 적정으로 측정하였다. 컬럼 크로마토그래피에 있어서는, 타입 Kieselgel 60 의 실리카겔, 40-60 메쉬 ASTM 을 이용하였다.

실시예

중간체의 제조

A. 알킬화 시약

2-(3-브로모프로판-1-일)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드

소듐 히드라이드 (4.1 g, 광물유중 60%) 및 디메틸 포름아미드 (250 mL) 의현탁액을 20-23℃ 에서 유지시킨 후, 디메틸 포름아미드 (250 mL) 중의2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드 (20g) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드 (100 mL) 중의 1,3-디브로모프로판 (40mL)의 용액을 10-12℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후, 빙상에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세정, 건조(MgSO₄) 및 진공하 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:4) 결정성 화합물로서 생성물 (20.4 g)을 수득하였다.

B. 아민

5-(피페라진-1-일)-1 H -인돌

5-니트로-1H-인돌 (34 g), 활성탄소상의 팔라듐 (Pd 5 %, 물 50 %) (2.5 g) 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 수소의 3 분위기하에서 진탕시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하 제거하여 결정성 화합물 (28 g)을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란 (400 mL)에 용해시켰다. 이어서 이 용액을 테트라히드로푸란 (1100 mL)중의N-벤질이미노디아세트산 (54.4 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (82.4 g)의 비등 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하 3 시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4) 백색 결정성 화합물 (57.5 g)을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란 (300 mL)에 용해시켜, 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 알란에 5-16℃ 에서 첨가하였다. 이 알란은 리튬 알루미늄 히드라이드 (25 g) 및 진한 황산 (32.3 g)으로 부터 제조하였다. 이 혼합물을 5 ℃ 에서 45 분간 교반시킨 후, 물 (50 mL), 15 % 수산화나트륨 수용액 (25 mL) 및 물 (125 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 건조 (MgSO₄), 여과 및 진공하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트) 갈색의 유성 화합물 (44.9 g)을 수득한 후, 이를 메탄올 (1000 mL)에 용해시키고, 이에 암모늄 포름에이트 (150 g) 및 활성탄소상의 팔라듐 (Pd 5 %, 물 50 %) (12 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하 45 분간 비등, 냉각, 여과 및 진공하 농축시켰다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트에 용해시켜, 냉각시키면서 염수 및 진한 암모니아 수용액을 첨가하여 기본 반응 혼합물을 수득하였다. 2 개의 상을 분리시키고, 수성상을 추가로 2 회 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세정, 건조(MgSO₄) 및 진공하 농축시켰다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란/n-헵탄으로부터 결정시켜 표제 화합물 (17.3 g)을 수득하였다.

6-(피페라진-1-일)-1 H -인돌

6-아미노-1H-인돌로부터 출발한 5-(피페라진-1-일)-1H-인돌과 유사한 방식으로 제조 (Brown et al.J. Am. Chem. Soc..1954,76,5149-5150).

5-(3,6-디히드로-2 H -피리딘1 H -인돌

참조 WO 94/20459.

5-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌

5-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 (3.4 g), 플라티늄 옥시드 (0.2 g) 및 아세트산 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 수소의 3 분위기하에서 진탕시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공하 제거시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 4 M 의 메탄올중 암모니아) 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.

본 발명의 화합물의 제조

실시예1

1a , 2-{3-[4-(1H-인돌-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아 졸 1,1-디옥시드, 히드로클로라이드

디메틸 포름아미드 (10 mL) 및 부탄온 (100 mL) 중의 5-(피레라진-1-일)-1H-인돌 (1.0 g), 2-(3-브로모프로판-1-일)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.6 g) 및 트리에틸아민 (3.5 mL)의 혼합물을 환류하 8 시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 여과 및 진공하 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4) 황색 오일로서 조 생성물 (2.1 g)을 수득하였다. 표제 화합물을 백색의 결정성 화합물로써 테트라히드로푸란으로부터 히드로클로라이드 염으로 단리시켰다 (1.6 g). Mp 275-278 ℃.¹H NMR (DMSO-d₆): 2.30-2.45 (m, 2H); 3.35-3.80 (m, 10H); 4.05 (t, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.40-7.50 (m, 2H); 7.60-7.75 (m, 2H); 7.95 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 11.15 (s, 1H); 11.45 (broad s). MS m/z: 447 (MH+).

하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :

1b , 2-{3-[4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드, 히드로클로라이드

6-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 2-(3-브로모프로판-1-일)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드로부터 기원. Mp 214-215℃.¹H NMR (DMSO-d₆): 1.95-2.10 (m, 2H); 2.45-2.60 (m, 6H); 3.05-3.15 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.25 (s, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.10-7.20 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 10.70 (s, 1H). MS m/z: 447 (MH+).

1c , 2-{3-[1-(1H-인돌-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드, 히드로클로라이드

5-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 및 2-(3-브로모프로판-1-일)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드로부터 기원.¹H NMR (DMSO-d₆): 2.00-2.10(m, 2H); 2.55-2.65 (m, 4H); 2.65-2.70 (m, 2H); 3.10 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.10 (s, 1H); 6.40 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 444 (MH+).

1d , 2-{3-[1-(1H-인돌-5-일)피페리딘-4-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드, 히드로클로라이드

5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 2-(3-브로모프로판-1-일)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드로부터 기원. LC/MS (m/z) 446 (MH+) 387; RT = 2.19; 순도: 74%.

약리학적 시험

본 발명의 화합물은 승인 및 신뢰할 수 있는 시험으로 시험하였다. 시험은 하기와 같다 :

인간 도파민 D _4.2 수용체에 대한 [ ³ H]YM-09151-2 의 결합의 억제

이 방법으로, CHO-세포에서 발현되는 인간 클론화 도파민 D_4.2수용체의 막에 대한 [³H]YM-09151-2 (0.06 nM)의 결합의 약제에 의한 억제를 실험관내에서 측정하였다. NEN Life Science Products, Inc.사로부터 변형된 방법, 기술 데이타 증명서 PC2533-10/96.

5-HT _2A 수용체에 대한 [ ³ H]케탄세린의 결합의 억제

본 발명의 화합물은 래트 뇌의 막(피질)에 대한 [³H]케탄세린 (0.50 nM) 의 결합을 억제하는 이의 능력을 측정함으로써 5-HT_2A수용체에 대한 이의 친화성에 대하여 실험관내에서 시험하였다. 문헌 [Sanchez et al.,Drug Dev. Res.1991,22, 239-250] 에 기재된 방법.

하기 표 1 에 시험 결과를 기재하였다 :

화합물번호	D ₄ -결합	5-HT _2A -결합
1a	1.9	0.79
1b	91 % (50 nM)	1.8
1c	0.73	0.48
1d	83 % (50 nM)	9.2

표 1: 결합 데이타 (IC₅₀값 (nM)) 또는 결합의 억제율 %)

일반적으로, 본 발명의 화합물은 도파민 D₄수용체에 대한 적정화 [³H]YM-09151-2 의 결합을 강력하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Gazi et al.British Journal of Pharmacology,1999,128, 613-620] 에 기재된 기능적 분석으로 시험하였으며, 상기 화합물은 도파민 D₄수용체에 부분 효현제 또는 길항제임이 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 또한 실험관내에서 [³H]케탄세린의 5-HT_2A수용체에 대한 결합을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 또한 하기의 시험으로 시험하였다 :

래트 도파민 D ₂ 수용체에 대한 [ ³ H]스피페론의 결합의 억제

이 방법으로, 래트 선조체의 막에서 도파민 D₂수용체에 대한 [³H]스피페론 (0.5 nM)의 결합의 약제의 억제를 실험관내에서 측정한다. 방법 및 결과는 문헌 [ Hyttel et al. J. Neurochem.1985,44, 1615-1622]에 기재되어 있음.

래트 알파-1-수용체에 대한 [ ³ H]프라조신의 결합의 억제

이 방법으로, 래트 뇌의 막에서 알파-1 수용체에 대한 [³H]프라조신(0.25 nM)의 결합의 약제의 억제를 실험관내에서 측정한다. 문헌[Hyttel et al. J. Neurochem.1985,44, 1615-1622]로부터 변형된 방법.

본 발명의 화합물은 도파민 D₂수용체에 대해서 실제적으로 친화성이 없거나 또는 단지 약한 친화성을 갖는다. 화합물의 일부는 알파-1 아드레날린성 수용체에 대해 친화성이 없거나 단지 낮은 친화성을 가지며, 이는 기립성 저혈압을 유발하는 성향이 낮으며, 진정효과가 없거나 단지 진정효과가 낮음을 의미한다

[ ³ H]세로토닌의 전(全) 래트 뇌 시냅토솜으로 흡수의 억제

본 발명의 화합물은 [³H]-세로토닌의 전 래트 뇌 시냅토솜으로의 흡수를 억제하는 이의 능력을 측정함으로써 화합물의 5-HT 재흡수 억제 효과에 대하여 실험관내에서 시험하였다. 분석은 문헌 [Hyttel,Psychopharmacology, 1978,60, 13]에 기재된 바와 같이 수행하였다.

일부의 화합물은 5-HT 재흡수 억제제임이 밝혀졌다. 5-HT 재흡수 억제제는 주지된 항우울증 약제이다.

따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울증, 공격성, 다발성 인지기능 장애, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용할 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 추체외로의 부작용의 유발없이 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.

제형예

본 발명의 약학적 제형물은 당해기술의 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

예 : 정제는 활성 성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합한 후, 이 혼합물을 통상의 정제기에서 압축하여 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예에는 하기의 것들이 포함된다 : 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검, 등. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용하는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대, 착색제, 향미제, 방부제 등은 활성 성분과 상용적인 한 사용할 수 있다.

주사액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시킨 후, 이 용액을 목적하는 양으로 조정하고, 용액을 살균하고, 이를 적절한 앰플 또는 바이알에 충전시켜 제조할 수 있다. 당해 기술에서 통상적으로 사용하는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대, 등장제, 방부제, 산화방지제 등 을 사용할 수 있다.

본 발명의 제형물에 대한 배합표의 통상적 예는 하기와 같다 :

1) 유리 염기로 환산한 활성 화합물을 5.0 mg 함유하는 정제 :

활성 화합물 5.0 mg

락토오스 60 mg

옥수수 전분 30 mg

히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg

미세결정성 셀룰로오스 19.2 mg

크로스카멜로스 소듐 타입 A 2.4 mg

스테아르산 마그네슘 0.84 mg

2) 유리 염기로 환산한 활성 화합물을 0.5 mg 함유하는 정제 :

활성 화합물 0.5 mg

락토오스 46.9 mg

옥수수 전분 23.5 mg

포비돈 1.8 mg

미세결정성 셀룰로오스 14.4 mg

크로스카멜로스 소듐 타입 A 1.8 mg

스테아르산 마그네슘 0.63 mg

3) ml 당 하기를 함유하는 시럽 :

활성 화합물 25 mg

소르비톨 500 mg

히드록시프로필셀룰로오스 15 mg

글리세롤 50 mg

메틸-파라벤 1 mg

프로필-파라벤 0.1 mg

에탄올 0.005 ml

향미제 0.05 mg

사카린 소듐 0.5 mg

물 ad 1 ml

4) ml 당 하기를 함유하는 주사액 :

활성 화합물 0.5 mg

소르비톨 5.1 mg

아세트산 0.05 mg

사카린 소듐 0.5 mg

물 ad 1 ml

Claims

하기 화학식 I 의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :

[화학식 I]

식 중,

Y 는 CO, CS, SO, SO₂또는 CH₂이고; Z 는 CO, CS, SO, SO₂또는 CH₂이며; 단 Y 및 Z 중의 하나만이 CO, CS, SO 또는 SO₂이고;

W 는 결합, O, S, CO, CS, SO 또는 SO₂이며;

n 는 0-5 이고, m 는 0-5 이며, m + n 는 1-6 이나; 단, W 가 O 또는 S 인 경우에는, n ≥2, m ≥1 이고; W 가 CO, CS, SO 또는 SO₂인 경우에는, n ≥1, m ≥1 이며;

X 는 CH 또는 N 이고, 점선은 결합을 나타내지 않으며, 또는 X 는 C 이고, 점선은 결합을 나타내며;

R¹, R², R³및 R⁴중의 하나는 X 에 결합을 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴의 나머지 및 R⁵및 R⁷- R¹²는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C_1-6-알킬-아미노, 디-(C_1-6-알킬)-아미노, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, 히드록시 또는 티올로 치환된 C_1-6-알킬, C_3-8-시클로알킬, C_3-8-시클로알킬-C_1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C_1-6알킬술포닐로부터 선택하고;

R⁶은 수소, C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐, C_2-6-알키닐, 히드록시 또는 티올로 치환된 C_1-6-알킬, C_3-8-시클로알킬, C_3-8-시클로알킬-C_1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐 또는 C_1-6-알킬술포닐이다.
제 1 항에 있어서, Z 가 CH₂이고, Y 는 SO₂인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹, R², R³및 R⁴중의 하나는 X 에 결합을 형성하고, R¹, R², R³및 R⁴의 나머지 및 R⁵및 R⁷- R¹²는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택하고, R⁶은 수소, C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알킬카르보닐이며, W 은 결합인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R²또는 R³가 X 에 결합을 형성하는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, X 가 N 인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, X 가 C 인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, X 가 CH 인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, W 가 결합이고, n + m 은 1 내지 4인 화합물.
제 1 항에 있어서, 화합물은 하기로 부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염인 화합물 :

2-{3-[4-(1H-인돌-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드,

2-{3-[4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸1,1-디옥시드,

2-{3-[1-(1H-인돌-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드

2-{3-[1-(1H-인돌-5-일)피페리딘-4-일]프로판-1-일}-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 하나의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울증, 공격성, 다발성 인지기능 장애, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울증, 공격성, 다발성 인지기능 장애,통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력결핍 과잉행동 장애의 양성 또는 음성 증상의 치료 및 수면의 향상 방법.