CZ200357A3 - Indolové deriváty - Google Patents

Indolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ200357A3
CZ200357A3 CZ200357A CZ200357A CZ200357A3 CZ 200357 A3 CZ200357 A3 CZ 200357A3 CZ 200357 A CZ200357 A CZ 200357A CZ 200357 A CZ200357 A CZ 200357A CZ 200357 A3 CZ200357 A3 CZ 200357A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
alkyl
disorder
compound according
bond
Prior art date
Application number
CZ200357A
Other languages
English (en)
Inventor
Benny Bang-Andersen
Krestian Larsen
Jan Kehler
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ200357A3 publication Critical patent/CZ200357A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny indolových derivátů s afinitou pro dopaminové receptory D4. Uvedené látky jsou vhodné pro léčení některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště psychóz. Některé z těchto látek mají také afinitu pro receptor 5-HT2A.
Dosavadní stav techniky *
Dopaminové receptory D4 je možno zařadit do podskupiny dopaminových receptorů D2, která se považuje za podskupinu, zodpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší účinky těchto látek, které vznikají zejména antagonismem na receptorech D2, jsou známé a projevují se v důsledku působení na c.' striatum v mozku. Avšak dopaminové receptory D4 jsou uloženy především v oblastech mozku, odlišných od c..striatum, takže by látky, antagonizující tyto receptory mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků.
Tuto účinnost je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu, která má vyšší afinitu pro receptory D4 než pro receptory D2 a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nátuře 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996/ 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.
Bylo prokázáno, že řada ligandů D4, o nichž se předpokládá selektivní antagonismus na receptorech D4, například L-745879 a U-101958 má antipsychotické účinky podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology
1998, 135, 194-200. V poslední době bylo prokázáno, že tyto látky jsou také částečnými'agonisty na receptorech D4 při různých zkouškách na účinnost in vitro podle Gazi a další Br. J. Pharmacol.· 1998, 124, 889-895 a Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Dále bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.
Z těchto důvodů je možno předpokládat, že ligandy D4, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptorech D4, mohou mít příznivé účinky na psychózy.
♦
Látky, antagonizující receptory.D4 dopaminu, mohou být rovněž použitelné pro léčení kognitivních poruch podle Jentsch a další, Psychopharmacology 1999, 142, 7884.
Mimoto, byla popsána genetická asociace mezi primárním podtypem ADHD a dvojitým polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D4 podle McCracken a další, Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536. Tato skutečnost· jasně ukazuje na spojení mezi dopaminovým receptorem D4 a ADHD, takže ligandy, ovlivňující tento receptor mohou být vhodné pro léčení této poruchy.
Je známo, že sloučeniny, které jsou ligandy pro různé podtypy receptorů serotoninu, mají různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT2a,. který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT2, byly popsány následující účinky:
Antidepresivní účiněk/a zlepšení kvality spánku podle Meert a další,*. Drug Dev. Res. 1989, 18, 119,
I» zlepšení negativních příznaků schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků při použití klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných podle Gelders British, J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33. Mimoto by mohly být látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A účinné při profylaxi a léčení migrény podle Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991 a při léčení úzkostných stavů podle Colpart a další,
Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a' Perregaard a další, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,. 1, 101-128.
Některé klinické studie napovídají účast podtypu receptoru 5-HT2 při agresivním chování. Dále bylo prokázáno, že atypické neuroleptické látky, antagonizující serotonin a dopamin, a' mající antagonistickou účinnost na receptoru 5-HT2 kromě blokujícího účinku ha dopamin, mají rovněž antiagresivní účinnost podle Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351.
V poslední době se rovněž hromadí doklady o tom, že látky, selektivně antagonizující receptory 5-HT2A potlačují pozitivní příznaky psychóz podle Leysen a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 21(1), 22-24.
Z uvedených důvodů jsou ligandy dopaminových receptorů D4 potenciálními látkami pro léčení schizofrenie a dalších pšýčhóz a ty látky, které mají kombinovaný účinek na dopaminových receptorech D4 a na
receptorech 5-HT2a mají tu další výhodu, že působí na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie včetně depresivních a úzkostných příznaků. Ligandy dopaminových receptorů D4, příbuzné sloučeninám dle vynálezů jsou známé z dokumentu WO 98/28293. Indanové a dihydroindolové deriváty, popsané v uvedeném spisu je možno vyjádřit obecným vzorcem
kde A znamená indolovou skupinu a Y znamená skupinu, doplňující indan nebo dihydroindol a ostatní substituenty mají význam, uvedený v popsaném dokumentu.
Dokument EP 722942 popisuje sloučeniny obecného vzorce
kde Q znamená řetězec -a Z znamená C0ť SO2 nebo SO, ostatní substituenty,.j sou definovány v uvedeném
dokumentu. Popsané látky mají agonistický a antagonistický účinek vzhledem k serotoninu. Zvláště jsou schopné se vázat na receptory 5-HT2 a D2.
Další ligandy dopaminových receptorů D4, v nichž je indanová nebo dihydroindolová skupina nahrazena pyrrolo[2,3-b]pyridinovou skupinou, benzimidazolovou skupinou nebo fůro[2,3-b]pyridinovou skupinou, jsou popsány v dokumentech WO 94/20497, WO 94/22839 a US 5700802.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol nalézt látky, které by byly částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminovém' receptoru D4 a zvláště látky s kombinovaným účinkem na dopaminovém receptoru D4 a na receptoru 5-HT2A.
Tyto látky by také neměly mít žádnou afinitu nebo by měly mít jen nízkou afinitu k α-1-adrenergním receptorům.
Z znamená CO, CS, SO, SO2 nebo CH2 za·· předpokladu, že pouze jeden ze symboTů Y a Z znamená CO, CS, So nebo SO2, • ·
W znamená chemickou vazbu·, 0, S, CO, CS, SO nebo SO2, n znamená O až 5, m znamená O až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě, že W znamená O nebo S, pak n>2am>lav případě, že W znamená CO, CS, SO nebo SO2, pak n > a m > 1,
X znamená N nebo CH a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu nebo X znamená C a přerušovaná čára znamená chemickou vazbu, jeden ze symbolů
R1, R2, R3 a R4 vytváří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a Ř5 a R7 až R12 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu,' Cl-C6alkyl,. Č2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,
R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl,
Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Podle prvního specifického provedení se vynález týká sloučenin; v nichž Z znamená CH2 a Y znamená S02.
Podle druhého specifického provedení se .vynález týká indolových derivátů, v nichž jeden ze symbolů R1, R2, R3 a
R4 tvoří vazbu k X a druhý.' ze symbolů R1, R2, R3 a R4 a R5 a R7 až R12 znamenají, atom vodíku nebo halogenu,, ♦
• · kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu nebo trifluormethyl a R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.
Podle třetího provedení se vynález týká derivátů, v nichž R2 nebo R3 tvoří vazbu k X.
Podle čtvrtého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž X znamená N.
Podle pátého provedení se vynález týká indolových ' derivátů, v nichž X zriamená C. .
Podle šestého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž X znamená CH. *
Podle sedmého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až _4, zvláště 3.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)piperazin-l-yl] propan-l-yl}-2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[4-(lH-indol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl] propan-l-yl}-2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, 2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)piperidin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto,- [1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxid, . a farmaceuticky přijatelňé.' adiční soli těchto látek s kyselinami.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro dopaminové receptory D4 a současně j sou částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminových receptorech D4. Uvedené látky mají také afinitu pro serotonergní receptory 5-HT2A.
Z uvedených důvodů je možno indolové deriváty podle vynálezu použít pro léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity, mimoto je uvedené látky možno použít ke zlepšení kvality spánku.
Součást řešení tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v účinném množství v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení svrchu popsaných poruch.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě optických izomerů,' které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. 4.
• ·· ·
Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl; 1-butyl, 2-butyl,
2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, petnyl a hexyl.
Obdobně Cl-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají podobné skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku včetně jedné dvojné nebo jedné trojné vazby, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Pod pojmem Cl-C5alkoxyskupina,
Cl-C6alkylthioskupina, C1-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkylkarbonyl a podobně se rozumí skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Pod pojmem C3-C8cykloalkyl se rozumí monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Acyl znamená v průběhu přihlášky formyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl, pod pojmem thioacyl se rozumí acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.
Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo naft,yl, zvláště fenyl, popřípadě %
substituovaný methylovou skupinou nebo naftyl, substituovaný methylovou skupinou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Z organických kyselin je vhodná kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrokonová, asparagové, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofilinoctová, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofiliny, například s
8-bromtheofilinem. Jako.příklad anorganických kyselin je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu--je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podání. Tyto lékové formy se připravují známými postupy při použití jakýchkoliv běžných farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek nebo přísad, které se běžně v tomto oboru užívají.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka- je obvykle v rozmezí 0,05 až500 mg, s výhodou 0,4l až 50 mg účinné látky.
• ·
Indolové deriváty podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů:
1) alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II alkylačním derivátem obecného vzorce III
kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
2) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce II
(IV);
··
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové < « kyseliny a ostatní. symboly mají svrchu uvedený význam.
3) Alkyiací sloučeniny obecného vzorce VI alkylačním derivátem obecného vzorce V
(VI) kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu,
U znamená NH nebo Ν' a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
4) Redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby v
(VH) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
··
5) Redukci amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce VIII
kde jednotlivé symboly máji svrchu uvedený význam.
6) Redukci amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce IX
(K) kde jednotlivé obecné symboly máji svrchu uvedený význam.
7) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X • ·
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny,
Y1 znamená CH2 a U znamená NH a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
8) Acylaci aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X
kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny,
Y znamená CH2 a U znamená NH a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt obecného vzorce I izoluje jako volná látka nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
·« ΦΦΦ· ·· ·· • · * · • · ·· • Φ Φ · • · Φ ·
ΦΦ ·Φ •Φ
Φ · Φ • Φ • ----·----• · •Φ · • · Φ
-·----Φ-----·-----• · Φ ' • · · Φ
ΦΦ φφ
Alkylací podle postupů 1) a 3) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo‘ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu z varu pod zpětným chladičem. Alkylaci je možno uskutečnit také při teplotě, odlišné od teploty varu v jednom ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP, s výhodou v přítommosti baze. ·
Některé z aminů obecného vzorce II jsou známé z' literatury nebo je možno je-připravit analogickým způsobem, například podle dokumentů WO 98/28293, US 5576319 nebo WO 94/20459. Piperáziny obecného vzorce II je možno připravit z nitroindolů redukcí nitroskupiny na anilinovou skupinu, která se pak převede na piperazin známým způsobem, například podle publikace Kruše a další, Reci. Trav. Chim., Pays-Bas. 1988, 107, 303-309. Piperidiny, například 5-(piperidin-4-yl) -ΙΗ-indoly je možno připravit z odpovídajících tetrahydropyridinů podle dokumentu WO 94/20459. Alkylační reakční’ činidlo obecného vzorce III je známo například z publikace Malleron a další J. Med. Chem. 1991, 43, 2477-2483. Alkylační reakční činidla obecného .vzorce VI je možno připravit známými postupy, aminy obecného vzorce V se běžně podávají nebo jsou popsány v literatuře.
Reduktivní alkylaci podle postupů 2) a 7) je možno uskutečnit obvyklými postupy. Reakci je možno uskutečnit ve dvou stupních, například tak, že se na sebe naváži deriváty vzorce ΙΙ/χΐ a reakční činidlo vzorce IV/X ·· kyseliny nebo se ·· ···· » · a · ~ ► · ·
99 · ·♦ ·· ·’ *· běžnými postupy přes chlorid karboxylové použijí vazná reakční činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid a pak se výsledný amin redukuje lithiumaluminiumhydridem nebo alanem·. Reakci je také možno uskutečnit standardním způsobem v jediné reakční nádobě. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy obecného vzorce IV/X je možno připravit známými postupy, například způsobem, popsaným pro alkylační reakční činidla vzorce III/V, avšak s použitím halogenalkanolových derivátů s chráněnou acetalovou skupinou nebo s použitím odpovídajícím způsobem chráněných derivátů karboxylových kyselin.
Alkylace podle postupu 3), s použitím sloučenin, v nichž Y znamená CO, CS, SO nebo SO2-, se provádí svrchu popsaným způsobem nebo je možno nechat reagovat anion dusíku vzorce VI se sloučeninou vzorce V. Anion vzorce VI je možno připravit v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu, DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP při použití silné baze, například hydridu sodíku před alkylací.
Redukce dvojné vazby postupem IV se obecně provádí katalytickou hydrogenací při poměrně nízkém tlaku do 0,3
MPa v Parrově přístroji nebo je možno použít redukční ♦
činidla, například diboran nebo hydroboráty, vytvořené přímo v reakční směsi z NabBHa v kyselině trifluoroctové, reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru. Výchozí látky obecného vzorce VII je možno připravit některým z postupů 1), 3), 7) nebo 8).
Redukce amidové skupiny podle postupů 5) a -6) se snadno uskuteční působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v intertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THF nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu 'reakční směsi pod zpětným chladičem. Výchozí látky obecného vzorce VIII je možno připravit postupem 2) a 3), kdežto výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit některým ze způsobů 1), 7) a 8).
Reakce způsobem 8) se snadno uskuteční při použití vazných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid.
V experimentální části byla teplota tání stanovena na zařízení Buchi B-540 a je udávána bez opravy. Hmotová spektra byla měřena na systému Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments). Analytické LC-MS bylo měřeno na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřeném zařízením pro vytvoření·proudu iontů a na systému Schimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Podmínky pro kapalinovou chromatografií LC .(sloupec 50 x 4,6 mm YMC ODS-A, velikost částic 5 pm) i
byly definovány elucí při lineárním gradientu směsi voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena integrací v UV záření při 254 nm. Doba retence Rt je vyjádřena v minutách.
* 1H NMR spektra byla zaznamenávána při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na zařízení Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použit Deuterovaný chloroform (99,‘8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D) . Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické
Λ. A -j.·' posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletů, dq = dublet kvartetů, tt = triplet tripletů, m = multiplet, b = široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin byly většinou vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografií na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh ASTM.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava meziproduktů
A. Alkylační činidla
2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid
Suspenze 4,1 g 60% hydridu sodíku v minerálním oleji ve 250 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 23 °C a přidává se roztok 20 g 2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidu ve 250 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 40 ml 1,3-dibrompropanu ve 100 ml dimethylformamidu při- teplete 10 až 12 °C. Výsledná směs se míchá 30 minut ppi teplotě místnosti a pak se vlije do • · ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:4, čímž se získá 20,4 g produktu jako krystalická pevná látka.
B. Aminy
5-(piperazin-l-yl)-lH-indol
Směs 34 g 5-nitro-lH-indolu, 2,5 g 5% paladia na aktivovaném uhlí s 50 % vody se protřepává s ethylacetátem při teplotě místnosti 1,5 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28 g krystalické sloučeniny, která se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se pak přidá k vroucí směsi 54,4 g kyseliny N-benzyliminodioctové a 82,4 g 1,1'-karbonyldiimídazolu v 1100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 57,5 g bílé krystalické látky, která se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k alanu v 500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 16 °C. Alan se připraví z 25 g lithiumaluminiumhydridu a 32,3 g koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 45 minut při teplotě 5 °C a pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody, 25 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 125 ml vody. Směs se vysuší síranem hořeqnatým, zfiltruje se a odpaří ve
vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 44,9 g hnědé olejovité sloučeniny, která se rozpustí v 1000 ml methanolu, k roztoku se přidá 150 g mravenčanu amonného a.12 g 5% paladia na aktivním uhlí s 50 % vody. Směs se 45 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, načež se za chlazení přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a koncentrovaný vodný roztok amoniaku k alkalizaci reakční směsi. Obě fáze se oddělí, vodná fáze se ještě 2krát extrahuje směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Organické váze se spojí, promyji se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu a n-heptanu, čímž se získá 17,3 g produktu.
6-(piperazin-l-yl)-lH-indol
Sloučenina se připraví obdobným způsobem jako
5- (piperazin-l-yl)-lH-indol, jako výchozí látka se užije
6- amino-lH-indol podle publikace Brown a další, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5149-5150.
'5-(3,5-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-lH-indol
Příprava této látky je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20459.
5-(piperidin-l-yl)-lH-indol
Směs 3,4 g 5- (3jř 6-dihydro-2H-piridin-4-yl) -IH21
-indolu, 0,2 g oxidu platiny a 50 ml kyseliny octové se protřepává 24 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 4 M roztok amoniaku v methanolu, čímž se získá 1,3 g produktu.
Příprava výsledných látek
Příklad 1 la) .2-{ 3- [- (IH-indol-5-yl)piperazin-l-yl] propan-1-yl} -2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid .Směs 1,0 g 5-(piperazin-l-yl)-lH-indolu, 1,6 g 2- (3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1, 8-cd] isothiazol-1,1-dioxidu a 3,5 ml triethylaminu v 10 ml dimethylf ormamidu á 100 ml butanonu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100:4, čímž se získá 2,1 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Výsledná látka se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě 1,6 g bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 275 až 278 °C.
^NMRCDMSO-dí): 2.30-2?45 (m,2H);
3.35-3.80 (m, 10H); 4.05 (t, 2H); 6.45 (s, IH); 7.10 (d, IH); 7.15 (d, IH); 7.35 (s, IH); 7.40 7.50 (m, 2H); 7.60-7.75 (m, 2H); 7.95 (ζ IH); 8.25 (d, IH); 8.35 (d, IH); H-15 (s, IH); 11.45 (b s). MS m/z: 447 (MH+).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny: ' 7.
lb) 2-{3-[4-(lH-indol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 6-(piperazin-l-yl)-ΙΗ-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidu. Teplota tání produktu je 214 až 215 °C. Ή NMR (DMSO-d^): 1.95-2.10 (m, 2H); 2.45
2.60 (m, 6H); 3.05-3.15 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.25 (s, IH); 6.75 (d, IH); 6.85 (s, IH); 7.10 7.20 (m, 2H); 7.35 (d, IH); 7.60 (d, IH); 7.65 (t, IH); 7.90 (t, IH); 8.25 (d, IH); 8,30 (d, IH); 10.70 (s, IH). MS m/z: 447 (MH+). _ _ ____ lc) 2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 5-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-ΙΗ-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidu.
’HNMR (DMSO-d«):.2.00-2.10 (m, 2H); 2.55-2.65 (m, 4H); 2.65-2.70 (m, 2H); 3.10 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.10 (s, IH); 6.40 (s, IH); 7.15 (d, IH); 7.25 (d, IH); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.60 (s, IH); 7.65 (d, IH); 7.70 (t, IH); 7.90 (t, IH); 8.25 (d, IH); 8.30 (d, IH); 11.05 (s, IH). MS m/z: 444 (MH+).
ld) 2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)piperidin-l-yl]propan-l-yl}-ΙΗ-nafto[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 5-(piperidin-4-yl)-IH-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidu. LC/MS (m/z) 446 (MH+) 387, RT = 2,19, čistota: 74 %.
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny známým a běžně používaným farmakologickým zkouškám:
Inhibice vazby [3H] YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory D4
Při tomto postupu se in vitro stanoví inhibice vazby 0,06 nM [3H] YM-09151-2 na membrány, klonované lidské dopaminové receptory D4,2, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje podle PC2533-10/96.
Inhibice vazby [3H]ketanserinu na receptory 5-HT2A
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT2A stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 0,50 nM [3H] ketanserinu na membrány krysí mozkové kůry in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239250. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1. Údaje o vazbě, IC50 v nM nebo inhibice vazby v procentech.
Sloučenina č. Vazba D4 Vazba 5-HT2A
la 1,9 0,79
lb 91 % při 50 nM 1,8
lc 0,73 0,48
ld 83 % při 50 nM 9,2
Obecně je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory vazby [3H]YM-09151-2 na dopaminové receptory D4. Sloučeniny byly také podrobeny funkčním zkouškám podle publikace Gazi a další, British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. Podle této zkoušky jsou sloučeniny podle vynálezu na dopaminových receptorech D4 částečnými agonisty nebo antagonisty.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny také některým dalším zkouškám:
Inhibice vazby [3H] spiperonu na receptory D2
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na afinitu pro dopaminový receptor D2 tak, že byla prokazována schopnost vyvolat inhibici vazby [3H] spiperonu na receptory D2 podle publikace Hyttel a další, J., Neurochem, 1985, 44, 1615-1622.
Inhibice vazbym [3H] prazosinu na alfa-l-receptory krysy t
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 0,25 nM [3H] prazos-inu na alfa— 1-receptory v membránách krysího mozku působením různých látek. Metoda byla modifikována podle publikace Hyttel·a další, J. Neurochem, 1985, 44, 1615-1622.
Uvedené látky nemají žádnou nebo mají jen slabou afinitu pro dopaminové receptory D2. Některé z těchto látek nemají žádnou nebo mají pouze nízkou afinitu pro alfa-l-adrenergní receptory, takže je jen málo pravděpodobné, že budou vyvolávat ortostatickou hypotenzi, mimoto mají jen malý sedativní účinek.
Inhibice příjmu [3H] serotoninu do synaptosomů krysího mozku
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na inhibici zpětného příjmu 5-HT měřením jejich schopnosti vyvolat, inhibici příjmu [3H]serotoninu do synaptosomů krysího • · ·· ··
mozku in vitro.· Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Bylo prokázáno, že některé z uvedených látek jsou také inhibitory zpětného příjmu 5-HT, což je předurčuje jako antidepresivní látky.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy, deprese, vedlejší účinky, vyvolané běžně užívanými antipsychotickými látkami, migréna, ADHD a poruch spánku. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie vzhledem k tomu, že nevyvolávají extrapyramidové vedlejší účinky.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tábletovacím lisu. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést .kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Mimo to je možno použít jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou. .
Roztoky pro injekční podaní je možno připravit tak-, že se účinná složka rozpustí spolu s přípradnými přísadami v části rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. K přípravě takových roztoků je možno použít jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.
Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu a jejich složení.
1) Tablety, s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:
Složka účinná látka laktóza kukuřičný škrob hydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóz sodná sůl zesítěné karmelózy typ A stearan.hořečnatý
2) Tablety, s obsahem 0, volnou látku:
Složka účinná látka laktóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon mikrokrystalická celulóza mg
5,0 ·
2,4 . 19,2
2.4 0,84 mg účinné látky, přepočítáno na mg 0,5 46, 9 23,5
-1,8
14.4 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A stearan hořečnatý
3) Sirup, který v 1 ml obsahuje následující složky:
1,8
0,63 účinná látka 25 mg sorbitol 500 mg hydroxypropylcelulóza 15 mg glycerol 50 mg methylparaben 1 mg propylparaben 0,1 mg ethanol 0,005 ml látka pro úpravu chuti 0,05 mg sodná sůl sacharinu .0,5 mg voda do 1 ml
4) Roztok pro injekční podání obsahuje v 1 ml následující složky:
účinná látka 0,5 mg sorbitol 5,1 mg kyselina octová 0,05 mg sodná sůl sacharinu 0,5 mg voda do 1 ml
Zastupuj e:

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • ·«
    1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde Y znamená CO, CS, SO, S02 nebo CH2, (I)
    Z znamená CO, CS, SO, S02 nebo CH2 za předpokladu, že pouze jeden ze symbolů Y a Z znamená CO, CS, S0 nebo S02, W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO, CS, SO nebo SO2, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě, že W znamená 0 nebo S, pak n>2am>lav případě, že W znamená CO, CS, SO nebo· SO2, pak n > a m > 1,
    X znamená N nebo CH a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu nebo X znamená C a přerušovaná čára znamená chemickou vazbu, jeden ze symbolů
    R1, R2, R3 a R4 vytváří vazbu k X a ostatní symboly R1, R2, R3, R4 a R5 a R7 až . R12 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thioiovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, -trifluormethyl,.
    trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,
    R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
    C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, 'C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl,. Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
  2. 2. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Z znamená CH2 a Y znamená SO2.
  3. 3. Indolové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného·, vzorce I, v němž jeden ze symbolů R1, R2, R3 a R4 tvoří vazbu k X a druhý ze symbolů R1, R2,» R3 a R4 a R5 a R7 * až R12 znamená- atom vodíku nebo halogenu, -kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Cl-C6alkýl,
    Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu nebo trifluormethyl, R6 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl,
    Cl-C6alkylkarbonyl a W· znamená chemickou vazbu.
    »
  4. 4. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž R2 nebo R3 tvoří vazbu k X.
  5. 5. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž,X znamená N.
  6. 6. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená C.
  7. 7. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená CH.
    i.
    . 8, .
    • tt ·· ·· ··· ·
  8. 8. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, v němž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až 4.
  9. 9. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny:
    2 — { 3 — [4 - (lH-indol-5-yl) piperazin-l-yl]propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,
    2 - { 3 - [4 - (IH-indol-6-yl) piperazin-l-yl] propan-1-yl} -2H'-nafto- [1,8-cd] isothiazol-1, 1-dioxid,
    2— { 3—[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl] propan-1-yl} -2H-nafto- [1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxid,
    2 - { 3 - [4 - (lH-indol-5-yl) piperidin-1-yl ] propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství indolového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
  11. 11. Použití indolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity, mimoto je uvedené látky možno,použít ke zlepšení kvality spánku.
    99 99 99
    9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99
  12. 12. Způsob léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků , běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity a k léčení * poruch spánku, vyznačující se tím, že se podává indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9.
CZ200357A 2000-06-19 2001-06-13 Indolové deriváty CZ200357A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000957 2000-06-19
US21253200P 2000-06-20 2000-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200357A3 true CZ200357A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=26068837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200357A CZ200357A3 (cs) 2000-06-19 2001-06-13 Indolové deriváty

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1299384B1 (cs)
JP (1) JP2004501151A (cs)
KR (1) KR20030007975A (cs)
CN (1) CN1446216A (cs)
AR (1) AR028945A1 (cs)
AT (1) ATE262525T1 (cs)
AU (1) AU2001273883A1 (cs)
CA (1) CA2412141A1 (cs)
CZ (1) CZ200357A3 (cs)
DE (1) DE60102471T2 (cs)
HU (1) HUP0301748A2 (cs)
MX (1) MXPA02012568A (cs)
NO (1) NO20026028D0 (cs)
WO (1) WO2001098298A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2547639A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL310443A1 (en) * 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
DE19500689A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004501151A (ja) 2004-01-15
WO2001098298A1 (en) 2001-12-27
NO20026028L (no) 2002-12-16
DE60102471T2 (de) 2005-02-24
AR028945A1 (es) 2003-05-28
DE60102471D1 (de) 2004-04-29
EP1299384B1 (en) 2004-03-24
MXPA02012568A (es) 2003-04-10
KR20030007975A (ko) 2003-01-23
AU2001273883A1 (en) 2002-01-02
CN1446216A (zh) 2003-10-01
NO20026028D0 (no) 2002-12-16
ATE262525T1 (de) 2004-04-15
CA2412141A1 (en) 2001-12-27
EP1299384A1 (en) 2003-04-09
HUP0301748A2 (hu) 2003-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040044007A1 (en) Indoline derivatives
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
EP1294710B1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
CZ200357A3 (cs) Indolové deriváty
CZ20024192A3 (cs) Indolové deriváty
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
CZ301114B6 (cs) Indolové deriváty
US20030162792A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
ZA200209958B (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders.
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
AU2002221576A1 (en) 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders