KR20020077180A - α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을포함하는 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이들의 부가염 및 의약이 제공된다:
상기 식에서,
-는 치환되거나 치환되지 않은 함질소 5원 헤테로사이클이고,
- R1은 수소 원자 또는 알킬, 아실, 프롤릴, 알라닐, 히스티딜프롤릴 또는 페닐알라닐프롤릴기이며,
- Ak는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬이고,
- X는 단일 결합이거나, 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌기이며,
- R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, (C3-C10)시클로알킬기, 또는 -NR2aR2b(여기서, R2a및 R2b는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 함질소 헤테로사이클을 형성함)이고,
- Y는 하기 기를 나타내며:
상기 식에서,
◆ R3는 수소 원자이거나, 알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, 및 아릴기로부터 선택된 기이고,
◆ R4, R5, 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, R4및 R6, 또는 R5및 R6는 이들을 보유하는 원자와 함께 이미다졸리딘 또는 디히드로벤즈이미다졸 고리를 형성한다.

Description

α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제 조성물 {NEW α-AMINO ACID SULPHONYL COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM}
본 발명은 새로운 α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
DPP IV-억제제는 문헌에 기재되어 있으며, 특히 문헌[특허 출원 EP 0 490 379 및 잡지 Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160]에 아미드 화합물, 및 문헌[특허 출원 DE 19826972]에 카르바메이트 화합물이 기재되어 있다.
디펩티딜-펩티다아제 IV는 사람의 많은 조직에 존재하며 많은 질병과 관련이 있다:
- DPP IV는 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1)의 불활성화를 초래하는 것으로 확인되었다. 췌장에서 인슐린 분비의 중요한 자극물질인 GLP-1은 혈중 글루코오스의 수준에 직접적으로 유익한 효과를 나타낸다. 따라서, DPP IV의 억제는 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 비인슐린 의존성 당뇨병(타입 II 당뇨병) 또는 비만증의 치료에서 매우 유망한 방법의 일례가 된다.
- DPP IV는 면역 반응에서 일정한 역할을 하는 것으로도 확인되었다. 항원 CD26과 동의어인 T-CD4+림프구에 의해 발현될 때, 이식 거부 반응의 메카니즘에서 중요한 역할을 한다[참조: Transplantation 1997, 63(10), 1495-500]. 따라서, DPP IV의 억제는, 면역 반응을 보다 선택적으로 억제시킴으로써, 이식 환자에서 이식 거부 반응의 예방에서 매우 유망한 방법의 일례가 된다.
- 폐의 내피 DPP IV은 암 세포의 피브로넥틴과 결합함으로써, 이들 세포의 전이를 촉진하는 것으로 확인되었다[참조: J. Biol. Chem. 1998, 273(37), 24207-24215]. 따라서, DPP IV 억제제는 암의 치료 및 암의 전이 예방에 유용하다.
- DPP IV는 또한 HIV-1 바이러스에 의한 T-CD4+림프구의 감염에서 중요한 역할을 한다[참조: Res. Virol. 1997, 148(4), 255-266]. 바이러스가 세포에 침투하는 것을 방해함으로써, DPP IV 억제제는 HIV-1 바이러스의 전염의 예방에 특히 유망하다. 또한 DPP IV는 화학주성 및 항바이러스 활성에 대해 공지되어 있는 인자 SDF-1α 및 SDF-1β와 같은 케모카인의 불활성화를 초래하는 것으로 확인되었다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95(11), 6331-6336].
- DPP IV는 유사하게 치주염의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[참조: Infect. Immun. 2000, 68(2), 716-724].
- 마지막으로, DPP IV는 대절제술(major resection)후 장의 회복을 촉진하는 인자인 GLP-2의 불활성화를 초래하는 것으로 확인되었다[참조: J. Surg. Res.1999, 87(1), 130-133]. 따라서, DPP IV 억제제는 장의 회복에 잠재적으로 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제 성질을 가지며, 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 타입 II 당뇨병 또는 비만증의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및 치주염의 치료 및 절제술후 장의 회복에 유용하고, 신규한 α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도를 제공하는 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이들의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
-는 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 함질소 5원 헤테로사이클이고,
- R1은 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형(C1-C6)아실, 프롤릴, 알라닐, 히스티딜프롤릴 또는 페닐알라닐프롤릴기이며,
- Ak는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 또는 헤테로알킬렌 사슬이고,
- X는 단일 결합이거나 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌기이며,
- R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(여기서, 알킬기는 아릴, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C10)시클로알킬기, 또는 -NR2aR2b(여기서, R2a및 R2b는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 함질소 헤테로사이클을 형성함)이고,
- Y는 하기 기를 나타내며:
상기 식에서,
◆ R3는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, 및 아릴기로부터 선택된 기이고,
◆ R4, R5, 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R4및 R6, 또는 R5및 R6는 이들을 보유하는 원자와 함께 이미다졸리딘 또는 디히드로벤즈이미다졸 고리를 형성한다.
약제학적으로 허용되는 산으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산, 옥살산을 제한 없이 언급할 수 있다.
함질소 헤테로사이클은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화 모노시클릭기를 의미하며, 이들 헤테로 원자중 하나는 질소 원자이고, 임의적으로 존재하는 다른 헤테로 원자는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된다.
헤테로알킬렌 사슬은 -CH2-부분이 산소 또는 황 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 의미한다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은이 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-피롤리디닐기이거나, 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-티아졸리딘-3-일기인 화합물이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 X가 단일 결합인 화합물이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은아미드 작용기에 대해 α에서의 배열이 (S)인 화합물이다.
본 발명의 유리한 양태는 R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고 Y가 하기 기인 화학식(I)의 화합물이다:
본 발명의 다른 유리한 양태는 R2가 (C3-C7)시클로알킬기이고 Y가 -NH-기인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물로서 하기 화합물을 특히 언급할 수 있다:
- (S)-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘, 이것의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염;
- (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드, 이것의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염;
- (2S)-2-시아노-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-오르니틸]-피롤리딘, 이것의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염;
- 및 (2S)-2-시아노-1-[N6-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-피롤리딘, 이것의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(II)의화합물을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 화학식(III)의 화합물과 반응시키고,필요에 따라 Y기를 탈보호시킨 다음, 화학식(IV)의 화합물을 수득한 후, 이것을 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, Ak, X, 및 Y,, R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
P2는 수소 원자이거나 아미노 작용에 대한 보호기이고,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(Ia)의 화합물은 화학식(II)의 특정예인 화학식(IIa)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득한 후, 이것을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(Ia)의 화합물을 수득하며, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2, R4, 및 R6는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 화학식(Ib)의 화합물은 화학식(VIII)의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 이것을 히드록실아민과 반응시켜 화학식(X)의 화합물을 수득한 다음, 이것을 환원시켜 화학식(IV)의 특정예인 화학식(IVa)의 화합물로 한 후, 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(Ib)의 화합물을 수득하며, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 화학식(Ic)의 화합물은 화학식(IV)의 특정예인 화학식(IVb)의 화합물을 화학식(XI)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(Ic)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 화학식(Id)의 화합물은 화학식(IV)의 특정예인 화학식(IVb)의 화합물을 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식(XII)의 화합물을 수득하고, 이것을 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 화학식(XIII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XIV)의 화합물을 수득하고, 이것을 세슘 카보네이트의 존재하에 벤젠에티올과 반응시켜 화학식(XV)의 화합물을 수득한 후, 이것을 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(Id)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, 및 아릴기로부터 선택된 기이며,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 화학식(Ie)의 화합물은 화학식(XVI)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(XVII)의 화합물을 수득하고, 이것을 화학식(IV)의 특정예인 화학식(IVb)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(Ie)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
Z3는 이탈기, 예를 들어 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오기이며,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에도, 가치있는 약리학적 효과를 갖는다. 이들은 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제 성질을 가지며, 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 타입 II 당뇨병 또는 비만증의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및 치주염의 치료 및 절제술후 장의 회복에 유용하다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 비활성, 비독성의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물로서, 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경비 투여에 적합한 조성물, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡술, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사용 제제, 음용 헌탁액 등을 특히 언급할 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 성질 및 정도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중, 및 임의의 관련 치료제에 따라 변화할 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 24시간당 0.5mg 내지 2g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이고, 어떤 방식으로든 이를 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 화합물이거나 공지된 제조 방법에 따라 제조된다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광측정 기법(IR, NMR, 질량 분광광도법)에 의해 측정하였다.
실시예 1: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
단계 A : (S)-N 2 -(벤질옥시카르보닐)-N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틴
아세톤/물 80/20 혼합물중에 현탁시킨 (S)-N2-(벤질옥시카르보닐)아르기닌 10mmol에, 0℃에서 충분량의 4N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 11 내지 11.5로 하였다. 2시간 교반한 후에, 아세톤중 메탄설포닐 클로라이드 용액을 가한 다음, 추가로 3시간 더 교반한 후에, 1N 염산 용액을 사용하여 혼합물을 중화시키고; 그 후 아세톤을 증발시키고, 수득한 잔류물을 에테르로 추출한 후, 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 연황색 오일을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 7/3)에 의해 정제하여 약간 흰 머랭 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-[N 2 -(벤질옥시카르보닐)-N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘
디메틸포름아미드에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 0℃에서 N-메틸-모르폴린 10mmol을 첨가한 후, 10분 동안에 걸쳐 이소부틸 클로로포르메이트 10mmol을 첨가하고, 마지막으로 10분 동안에 걸쳐 디메틸포름아미드에 용해시킨 피롤리딘 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 수득한 잔류물에 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후, 수집한 유기상을 세척하고, 먼저 10% 시트르산 용액으로, 다음에 물로 세척하고; 그 후 건조, 여과 및 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 황색 오일을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5)에 의해 정제하여 약간 흰 머랭 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘
에탄올에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol을 10% 카본상 팔라듐의 존재하에, 주변 온도 및 압력에서 6시간 동안 수소화시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과 및 증발시킨 다음, 물을 첨가한 후, 동결건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
단계 D: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
디옥산에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 디옥산중의 4N 염산을 첨가하였다. 주변 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 물을첨가하고, 용액을 동결건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 2: (R)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)아르기닌 대신 (R)-N2-(벤질옥시카르보닐)아르기닌을 사용하여 예상 생성물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 3: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-(1-피롤리디닐)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N 1 -(벤질옥시카르보닐)-N 4 -(3차-부틸옥시카르보닐)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민
디메틸포름아미드에 용해시킨 (S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴 10mmol에, 피롤리딘 10mmol, 1-히드록시벤조트리아졸 10mmol, 및디시클로헥실카르보디이미드 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 형성된 디시클로헥실우레아를 여과한 후, 디메틸포름아미드를 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 밤색 오일을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5)에 의해 정제하여 황색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N 4 -(3차-부틸옥시카르보닐)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법에 따라, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-[4-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-메탄설폰아미드
피리딘에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 디클로로메탄에 용해시킨 메탄설포닐 클로라이드 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 그 후, 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 용액을 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 수득한 오일을 실리카상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5)에 의해 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 4: (S)-1-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N 5 -(3차-부틸옥시카르보닐)-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-1,5-헥산디아민
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-{N 2 -(3차-부틸옥시카르보닐)-N 6 -[(아미노)-(3차-부틸옥시카르보닐-이미노)-메틸]-리실}-피롤리딘
문헌[참조: Synthesis 1993, 579-582]에 기재된 방법에 따라, 전 단계에서 수득한 화합물을 1-[(3차-부틸옥시카르보닐아미노)-(3차-부틸옥시카르보닐이미노)-메틸]-1H-피라졸과 커플링시킨 후, 아세트산으로 부분 탈보호시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 5: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실]-메탄설폰아미드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A 내지 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 6: (S)-N-{5-[(S)-페닐알라닐-(S)-프롤릴-아미노]-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
[(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-페닐알라닐]-[(S)-프롤릴-]-(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 7: (S)-N-{5-[(S)-히스티딜-(S)-프롤릴-아미노]-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실}-메탄설폰아미드 디히드로클로라이드
[(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-히스티딜]-[(S)-프롤릴-]-(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 8: (S)-1-[4-{[(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸]-아미노}-페닐알라닐]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-4-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-N2-(벤질옥시카르보닐)-페닐알라닌을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 9: (S)-N-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]프로판산, 메탄설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 10: (S)-N-{4-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-페닐}메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-4-(메틸설포닐아미노)-N2-(벤질옥시카르보닐)-페닐알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 11: (S)-N-{[4-(2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필)-페닐]-(이미노)-메틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-4-[2-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-벤조니트릴
(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-4-시아노페닐알라닌, 메탄설포닐 클로라이드및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-4-[2-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-N-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
에탄올 및 물의 혼합물에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 히드록실아민 36mmol을 첨가한 후, 탄산 칼륨 22mmol을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시킨 다음, 주변 온도로 한 후에, 용매를 증발시키고; 디클로로메탄 및 물을 첨가한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조, 여과 및 증발시켜 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 177℃
단계 C: (S)-4-[2-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-벤젠카르복스이미드아미드 아세테이트
아세트산에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 무수 아세트산 15mmol을 첨가한 후, 10% Pd/C 375mg을 첨가하였다. 그 후 혼합물을 주변 온도 및 압력에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후에, 톨루엔을 첨가한 다음, 공비 증류에 의해 아세트산을 제거하였다. 그 후 수득한 잔류물을 에테르중에서 분쇄하여 백색 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 182℃
단계 D: (S)-N-{[4-(2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필)-페닐]-(이미노)-메틸}-메탄설폰아미드
아세테이트의 침전후에, 전 단계에서 수득한 화합물을 메틸 이소부틸 케톤에 용해시킨 후, 탄산 칼륨 30mmol 및 메탄설포닐 클로라이드 10mmol을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 한 후에, 용매를 증발시키고; 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 세척, 건조, 여과 후 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 97/3)에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E: (S)-N-{[4-(2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필)-페닐]-(이미노)-메틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
10분 동안 염화 수소 기체를 에틸 아세테이트중의 전 단계에서 수득한 화합물의 용액을 통해 버블링시킨 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 린싱한 후, 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 12: (S)-1-[2-아미노-4-{[(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸]아미노}-부타노일]피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-4-[(3차)-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-부탄산을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 13: (S)-N-[3-아미노-4-옥소-4-(1-피롤리디닐)-부틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-4-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-부탄산, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 14: (S)-3-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 메탄설포닐 클로라이드, 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 15: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1,3-티아졸리딘-3-일)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 16: (S)-3-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-1,3-티아졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 17: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드, 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 18: (S)-3-[2-아미노-3-{[(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸]-아미노}-프로파노일]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-3-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-프로판산과, 피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 19: (S)-N-{4-[2-아미노-3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)-프로필]-페닐}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로판산, 메탄설포닐 클로라이드, 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 20: (S)-3-[2-아미노-4-{[(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸]-아미노}-부타노일]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-4-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-부탄산과 피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 21: (S)-N-{3-아미노-4-옥소-4-(1,3-티아졸리딘-3-일)-부틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-4-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]부탄산, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 22: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(에틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 에탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 23: (S)-N-{4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-에탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 에탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 24: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(프로필설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 25: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-프로판설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 1-프로판설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 26: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(부틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 부탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 27: (S)-N-{4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-부탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 부탄설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 28: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로프로필설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 29: (S)-N-{4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로프로판설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로프로판설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 30: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로부틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로부탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 31: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로부탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로부탄설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 32: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로펜틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로펜탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 33: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로펜탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로펜탄설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 34: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 35: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 36: (S)-1-[3-{2-[((이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸)-아미노]-에톡시}-알라닐]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에톡시)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 37 : (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로폭시]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-1-{3-[2-((벤질옥시카르보닐)-아미노)-에톡시]-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닐}-피롤리딘
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에톡시]-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-{3-[2-(아미노)-에톡시]-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닐}-피롤리딘
전 단계에서 수득한 화합물 10mmol을 에탄올중 암모늄 포르메이트 5g 및 10% Pd/C 0.7g으로 4시간 30분 동안 환류 처리하고; 그 후 반응 혼합물을 주변 온도로 하고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄 90/10/1)로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로폭시]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C 및 D에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 38: (S)-1-[3-{2-[((이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸)-아미노]-에틸티오}-알라닐]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에틸티오)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 39: (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필티오]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에틸티오]-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 37에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 40: (S)-3-[3-{2-[((이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸)-아미노]-에톡시}-알라닐]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에톡시)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 36에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 41 : (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)-프로폭시]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에톡시]-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 37에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 42: (S)-3-[3-{2-[((이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸)-아미노]-에틸티오}-알라닐]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에틸티오)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 36에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 43: (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)-프로필티오]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에틸티오]-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 37에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 44: (2S)-2-시아노-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 45: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((2S)-2-시아노-1-피롤리디닐)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 메탄설포닐 클로라이드, 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 46: (4R)-4-시아노-3-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-오르니틸]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 47: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((4R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘-3-일)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 메탄설포닐 클로라이드, 및 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 48: (S)-N-({[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-아미노}-메틸리덴)-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N 4 -(벤질옥시카르보닐)-N 1 -(3차-부틸옥시카르보닐)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-N5-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N 4 -(벤질옥시카르보닐)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-({[4-[(벤질옥시카르보닐)-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-아미노}-메틸리덴)-메탄설폰아미드
메탄올에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 메탄올에 용해시킨 수산화 칼륨 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 30분간 교반한 후에, 형성된 침전을 여과한 후, N-(에톡시-메틸리덴)-메탄설폰아미드 10mmol을 여액에 첨가하였다. 주변 온도에서 15시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화 나트륨 97/3/0.3)에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-({[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-아미노}-메틸리덴)-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 49: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-N 2 -메틸-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
단계 A: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-N 2 -메틸-오르니틸]-피롤리딘
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌 대신 (S)-N2-메틸-아르기닌을 사용하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-N 2 -메틸-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 50: (S)-N-[5-아미노-1-이미노-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-4-시아노페닐알라닌 대신 (S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-5-시아노노르발린을 사용하여, 실시예 11에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 51: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-2-프로판설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 2-프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 52: (S)-1-[2-아미노-3-{[(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸]-아미노}-프로파노일]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-3-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-프로판산을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 53: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-2-(시클로헥실)-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, (시클로헥실)-메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 54: N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-{(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐}-헥실]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 55: (2S)-2-시아노-1-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 56: (S)-1-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-피라졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1-(벤질옥시카르보닐)-피라졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 57: (4R)-4-시아노-3-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 58: N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-{(4R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘-3-일}-헥실]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 (4R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 59: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 60: (S)-3-[N 6 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸}-리실]-1,3-티아졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘과, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 61: (2S)-2-시아노-1-[N 6 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (S)-2-시아노-피롤리딘과, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 62: N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-{(4R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘-3-일}-헥실]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 (4R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 63: (4R)-4-시아노-3-[N 6 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-1,3-티아졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘과, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 64: N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-{(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐}-헥실]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 65: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 66: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1,3-티아졸리딘-3-일)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘과, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 67: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-4-모르폴린설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 4-모르폴린설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 68 : (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N-[5-3차-부틸옥시카르보닐아미노)-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-2-니트로벤젠설폰아미드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A 내지 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N-[5-3차-부틸옥시카르보닐아미노)-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드
테트라히드로푸란에 용해시킨 상기 단계 A에서 수득한 화합물 10mmol에, 트리페닐포스핀 11.5mmol 및 메탄올 16.5mmol을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 11.5mmol을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 주변 온도로 하였다. 20시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 가수분해시키고 추출하였다. 수득한 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 80/20)에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N 1 -메틸-N 5 -3차-부틸옥시카르보닐)-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-1,5-헥산디아민
문헌[참조: Tet. Lett. 1997, 38(33), 5831-5834]에 기재된 방법에 따라, 상기 단계 B에서 수득한 설폰아미드를 세슘 카보네이트의 존재하에 벤젠에티올과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3일)-헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 69 : (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-(메틸설포닐)-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 (메틸설포닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 70: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-(페닐)-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 (페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 71: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-2,2,2-트리플루오로-에탄설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 72: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-설파미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-N'-(벤질옥시카르보닐)-설파미드
0℃에서 디클로로메탄에 용해시킨 클로로설포닐 이소시아네이트 10mmol에, 디클로로메탄에 용해시킨 벤질 알코올 10mmol을 0℃에서 적가한 다음, 0℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 및 트리에틸아민 96/4 혼합물에 용해시킨 실시예 3의 단계 B에서 수득한 화합물 10mmol를 적가하였다. 주변 온도로 한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 분리하였다. 유기상을 세척, 건조 및 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-설파미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 73 : (S)-N 1 -[1-(메틸설포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민 히드로클로라이드
단계 A: [1-(메틸설포닐)-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N 4 -(3차-부틸옥시카르보닐)-N 1 -[1-(메틸설포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민
이소프로판올에 용해시킨 실시예 3의 단계 B에서 수득한 화합물 10mmol에, 상기 단계 A에서 수득한 화합물 14.6mmol을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 주변 온도로 하고, 가수분해 및 추출 후에, 수득한 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 데클로로메탄/메탄올 92.5/7.5)에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N 1 -[1-(메틸설포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 74: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((2S)-2-시아노-1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드, 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 75: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-N-메틸-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드, 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 68에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 76: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((2S)-2-시아노-1-피롤리디닐)-펜틸]-N-메틸-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드, 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 68에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 77: 시험관내에서 디펩티딜-펩티다아제 IV의 억제
시험관내에서 DPP IV의 효소 활성에 대한 화합물의 효과를 하기와 같이 평가하였다. 돼지 신장으로부터 얻은 효소를, 가수분해되어 405nm에서 흡광하는 p-니트로아닐린을 방출하는 색소원성 기질인 글리실-프로필-p-니트로아닐리드 1.4mM의 보조하에 분석하였다. 효소의 활성을 상이한 농도(대개 10-4내지 10-7M)의 평가하려는 화합물의 존재하에 흡광도에 의해 측정하였다. 수득한 데이터로부터 조절 활성을 10% 억제하는데 유효한 용량(IC50)을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 1nM 내지 20μM의 IC50을 갖는다.
실시예 78: 약제 조성물
각 정제당 활성 성분 10mg을 함유하는 정제 1000개를 위한 제조 포뮬러
실시예 1의 화합물 ----------------------------------------- 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 --------------------------------- 2g
밀 전분 --------------------------------------------------- 10g
락토오스 -------------------------------------------------- 100g
스테아르산 마그네슘 --------------------------------------- 3g
탈크 ------------------------------------------------------ 3g
본 발명에 따르면, 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제 성질을 가지며, 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 타입 II 당뇨병 또는 비만증의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및치주염의 치료 및 절제술후 장의 회복에 유용하고, 신규한 α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도가 제공된다.

Claims (13)

  1. 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과 이들의 부가염:
    상기 식에서,
    -는 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 함질소 5원 헤테로사이클이고,
    - R1은 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 프롤릴, 알라닐, 히스티딜프롤릴 또는 페닐알라닐프롤릴기이며,
    - Ak는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 또는 헤테로알킬렌 사슬이고,
    - X는 단일 결합이거나 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌기이며,
    - R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(여기서, 알킬기는 아릴, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C10)시클로알킬기, 또는 -NR2aR2b(여기서, R2a및 R2b는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 함질소 헤테로사이클을 형성함)이고,
    - Y는 하기 기를 나타내며:
    상기 식에서,
    ◆ R3는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, 및 아릴기로부터 선택된 기이고,
    ◆ R4, R5, 및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R4및 R6, 또는 R5및 R6는 이들을 보유하는 원자와 함께 이미다졸리딘 또는 디히드로벤즈이미다졸 고리를 형성하고,
    함질소 헤테로사이클은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화 모노시클릭기를 의미하며, 이들 헤테로 원자중 하나는 질소 원자이고, 임의적으로 존재하는 다른 헤테로 원자는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,이 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-피롤리디닐기이거나, 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-티아졸리딘-3-일기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,아미드 작용기에 대해 α에서의 배열이 (S)인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고 Y가 하기 기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
  6. 제 1항에 있어서, R2가 (C3-C7)시클로알킬기이고 Y가 -NH-기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, (S)-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, (2S)-2-시아노-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-오르니틸]-피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, (2S)-2-시아노-1-[N6-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염.
  11. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(II)의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 화학식(III)의 화합물과 반응시키고,필요에 따라 Y기를 탈보호시킨 다음, 화학식(IV)의 화합물을 수득한 후, 이것을 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후, 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리하고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 이것의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, Ak, X, 및 Y,, R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
    P2는 수소 원자이거나 아미노 작용에 대한 보호기이고,
    Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
  12. 활성 성분으로서 제 1항에 따른 화합물을 하나 이상의 비활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 포함하고, 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제제로 사용되며, 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및 치주염의 치료 및 절제술후 장의 회복에 사용되는 약제 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 당뇨병 치료제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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