JP2002363167A - 新規α−アミノ酸スルホニル化合物、その製造法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規α−アミノ酸スルホニル化合物、その製造法、およびそれらを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤である
ため、高血糖症と関連する疾患の治療、移植後の移植片
拒絶の予防、癌の治療、および癌転移の予防、エイズお
よび歯周炎の治療、ならびに切除後の腸の回復に用いる
ことができる医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化６１】 〔式中、環Ａは、場合によりシアノ基で置換された、五
員の窒素含有複素環を表わし、Ｒ1は、水素原子などを
表わし、Ａｋは、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キレン鎖などを表わし、Ｘは、単結合などを表わし、Ｒ
2は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基など
を表わし、Ｙは、基：−ＮＲ3−などを表わす（ここ
で、Ｒ3は、水素原子などである）〕で示される化合
物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸との
その付加塩；その製造方法；ならびにそれおを含む医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規α−アミノ酸スル
ホニル化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物、
およびジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰIV）の阻害
剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＤＰＰ
IV阻害剤は、文献中に記載されており、特にアミド化合
物が、特許出願EP 0 490 379号、および雑誌のAdv. Ex
p. Med. Biol., 1997, 421, 157-160に、またカルバミ
ン酸化合物が、特許出願DE 19826972号に記載されてい
る。
【０００３】ジペプチジルペプチダーゼIVは、ヒトの数
多くの組織に存在する膜セリンプロテアーゼであり、数
多くの病理に関与する。すなわち、
【０００４】・ＤＰＰIVは、ＧＬＰ−１（グルカゴン様
ペプチド１）の不活性化の原因となることが示されてい
る。ＧＬＰ−１は、膵臓におけるインスリン分泌の重要
な刺激物質であって、血中のグルコースレベルに対する
直接的で、有益な効果を有する。したがって、ＤＰＰIV
の阻害は、グルコース不耐性や、たとえばインスリン非
依存性糖尿病（II型糖尿病）または肥満のような、高血
糖症と関連する疾患の治療における極めて有望な取組み
方を表わす。
【０００５】・ＤＰＰIVは、免疫応答に役割を果たすこ
とも示されている。Ｔ−ＣＤ4+リンパ球（ＣＤ２６抗原
と同義である）によって発現されると、それは移植片拒
絶の機序に重要な役割を果たす〔Transplantation 199
7, 63(10), 1495-500〕。したがって、免疫応答の、よ
り選択的な抑制を許すことによって、ＤＰＰIVの阻害
は、移植患者における移植片拒絶の予防に極めて有望な
取組み方を表わす。
【０００６】・肺の内皮ＤＰＰIVは、癌性細胞のフィブ
ロネクチンとの結合によって、これらの細胞の転移を促
進することも示されている〔J. Biol. Chem. 1998, 273
(37), 24207-24215〕。したがって、ＤＰＰIV阻害剤
は、癌の治療、および癌性転移の予防に有用である。
【０００７】・ＤＰＰIVは、ＨＩＶ−１ウイルスによる
Ｔ−ＣＤ4+リンパ球の感染にも重要な役割を果たす〔Re
s. Virol. 1997, 148(4), 255-266〕。したがって、ウ
イルスが細胞内に浸透するのを防ぐことによって、ＤＰ
ＰIV阻害剤は、ＨＩＶ−１ウイルスの伝播の予防に特に
有望である。ＤＰＰIVは、その化学走性および抗ウイル
ス活性が公知である、ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１β
因子のようなケモカインの不活性化の原因となることも
示されている〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95
(11), 6331-6336〕。
【０００８】・ＤＰＰIVは、歯周炎の病態形成にも重要
な役割を果たすと言われる〔Infect. Immun. 2000, 68
(2), 716-724〕。
【０００９】・最後に、ＤＰＰIVは、大切除後の腸の回
復を容易にする因子である、ＧＬＰ−２の活性化の原因
となることが示されている〔J. Surg. Res. 1999, 87
(1), 130-133〕。したがって、ＤＰＰIV阻害剤は、腸の
回復に有用である可能性が高い。
【００１０】
【課題を解決するための手段】より詳しくは、本発明
は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１２】
【００１２】〔式中、基：
【００１３】
【化１３】
【００１４】は、場合によりシアノ基で置換された、五
員の窒素含有複素環を表わし、
【００１５】Ｒ1は、水素原子、あるいは直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
1〜Ｃ6）アシル、プロリル、アラニル、ヒスチジルプロ
リル、またはフェニルアラニルプロリル基を表わし、
【００１６】Ａｋは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を表わし、
【００１７】Ｘは、単結合、あるいはハロゲン原子、お
よび直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロ
キシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、お
よび直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル
基から選ばれる、同一であるかもしくは異なる１個また
はそれ以上の基で場合により置換されたフェニレン基を
表わし、
【００１８】Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基（場合により、アリール、直鎖もしくは分枝
鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シク
ロアルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基
およびハロゲン原子から選ばれる、同一であるかもしく
は異なる１個またはそれ以上の基で置換されている）、
（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基、または−ＮＲ2aＲ2b
を表わし、ここでＲ2aおよびＲ2bは、同じであるか、ま
たは異なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖も
しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、ある
いはそれらと結合する窒素原子とともに、窒素含有複素
環を形成し、
【００１９】Ｙは、基：
【００２０】
【化１４】
【００２１】を表わし、ここでＲ3は、水素原子、また
は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3
〜Ｃ7）シクロアルキルおよびアリールから選ばれる基
を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一であるか、また
は異なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖もし
くは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるい
はＲ4およびＲ6、もしくはＲ5およびＲ6は、それらと結
合する原子とともにイミダゾリジンもしくはジヒドロベ
ンゾイミダゾール環を形成する〕で示される化合物、そ
の光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付
加塩に関する。
【００２２】製薬上許容され得る酸のうちでは、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々
が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】窒素含有複素環とは、１、２または３個の
ヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子のうち１個が窒
素原子であって、場合により存在するその他のヘテロ原
子が、酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる、五ない
し七員の飽和単環基を意味するものとする。好適な窒素
含有複素環は、ピロリジニル、チアゾリジニル、イソオ
キサゾリジニル、モルホリニルおよびピラゾリジニル基
である。
【００２４】ヘテロアルキレン鎖とは、−ＣＨ2−とい
う成員が、酸素または硫黄原子で置き換えられた、直鎖
もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を意味するも
のとする。
【００２５】式（Ｉ）の好適な化合物は、基：
【００２６】
【化１５】
【００２７】が、シアノ基で場合により置換された１−
ピロリジニル基、またはシアノ基で場合により置換され
た１，３−チアゾリジン−３−イル基を表わすそれであ
る。
【００２８】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｘが、単結合
を表わすそれである。
【００２９】式（Ｉ）の好適な化合物は、式：
【００３０】
【化１６】
【００３１】で示されるアミド官能基に対する立体配置
αが（Ｓ）であるそれである。
【００３２】本発明の好都合な態様は、Ｒ2が、直鎖ま
たは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わし、Ｙが、次
式の基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する：
【００３３】
【化１７】
【００３４】本発明のもう一つの好都合な態様は、Ｒ2
が、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を表わし、Ｙが、
−ＮＨ−基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】本発明の好都合な化合物のうちでは、より
特別には、 ・（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホ
ニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン、その光
学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加
塩；
【００３６】・（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ
−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサン
スルホンアミド、その光学異性体、および製薬上許容さ
れ得る酸とのその付加塩；
【００３７】・（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ5−
｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−
（Ｓ）−オルニチル〕ピロリジン、その光学異性体、お
よび製薬上許容され得る酸とのその付加塩；ならびに
【００３８】・（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−
｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−
（Ｓ）−リシル〕ピロリジン、その光学異性体、および
製薬上許容され得る酸とのその付加塩が挙げられる。
【００３９】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、式（II）：
【００４０】
【化１８】
【００４１】〔式中、Ａｋ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）に
ついて定義されたとおりであり、Ｒ′ 1は、アミノ官能
基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、
アミノ官能基保護基によって場合により保護されたプロ
リル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護さ
れたアラニル基、アミノ官能基保護基によって場合によ
り保護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能
基保護基によって場合により保護されたフェニルアラニ
ルプロリル基を表わし、Ｐ2は、水素原子、またはアミ
ノ官能基の保護基を表わす〕で示される化合物を、式
（III）：
【００４２】
【化１９】
【００４３】〔式中、基：
【００４４】
【化２０】
【００４５】は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
ある〕で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣
用の条件下で反応させて、
【００４６】必要な場合は基Ｙの脱保護の後、式（I
V）：
【００４７】
【化２１】
【００４８】〔式中、基：
【００４９】
【化２２】
【００５０】Ａｋ、Ｘ、ＹおよびＲ′1は、これまでに
定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
【００５１】次いで、これを式（Ｖ）： Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
あり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基
を表わす〕で示される化合物と反応させて、
【００５２】必要な場合は脱保護の後、式（Ｉ）の化合
物を得て、
【００５３】これを、適切な場合に、慣用の精製手法に
従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って
その光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容さ
れ得る酸とのその付加塩に転化することを特徴とする方
法にも関する。
【００５４】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉａ）：
【００５５】
【化２３】
【００５６】〔式中、基：
【００５７】
【化２４】
【００５８】Ｒ1、Ａｋ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ6は、式
（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示される化
合物は、式（II）の化合物の特定の場合である、式（II
ａ）：
【００５９】
【化２５】
【００６０】〔式中、Ａｋ、Ｘ、Ｒ4およびＲ6は、式
（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ′1は、ア
ミノ官能基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アシル基、アミノ官能基保護基によって場合により保護
されたプロリル基、アミノ官能基保護基によって場合に
より保護されたアラニル基、アミノ官能基保護基によっ
て場合により保護されたヒスチジルプロリル基、または
アミノ官能基保護基によって場合により保護されたフェ
ニルアラニルプロリル基を表わす〕で示される化合物
を、
【００６１】式（Ｖ）： Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
あり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基
を表わす〕で示される化合物と反応させて、式（VI
I）：
【００６２】
【化２６】
【００６３】〔式中、Ｒ′1、Ａｋ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ4およ
びＲ6は、上記で定義されたとおりである〕で示される
化合物を得て、次いで、これを式（III）：
【００６４】
【化２７】
【００６５】〔式中、基：
【００６６】
【化２８】
【００６７】は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
ある〕で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣
用の条件下で反応させて、
【００６８】必要な場合は脱保護の後、式（Ｉａ）の化
合物を得て、
【００６９】これを、適切な場合に、慣用の精製手法に
従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って
その光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容さ
れ得る酸とのその付加塩に転化することによって製造す
ることもできる。
【００７０】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉｂ）：
【００７１】
【化２９】
【００７２】〔式中、基：
【００７３】
【化３０】
【００７４】Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）につ
いて定義されたとおりである〕で示される化合物は、式
（VIII）：
【００７５】
【化３１】
【００７６】〔式中、ＡｋおよびＸは、式（Ｉ）につい
て定義されたとおりであり、Ｒ′1は、アミノ官能基の
保護基、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミ
ノ官能基保護基によって場合により保護されたプロリル
基、アミノ官能基保護基によって場合により保護された
アラニル基、アミノ官能基保護基によって場合により保
護されたヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保
護基によって場合により保護されたフェニルアラニルプ
ロリル基を表わす〕で示される化合物を、式（III）：
【００７７】
【化３２】
【００７８】〔式中、基：
【００７９】
【化３３】
【００８０】は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
ある〕で示される化合物と、ペプチドカップリングの慣
用の条件下で反応させて、
【００８１】式（IX）：
【００８２】
【化３４】
【００８３】〔式中、基：
【００８４】
【化３５】
【００８５】Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義
されたとおりである〕で示される化合物を得て、
【００８６】これをヒドロキシルアミンと反応させて、
式（Ｘ）：
【００８７】
【化３６】
【００８８】〔式中、基：
【００８９】
【化３７】
【００９０】Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義
されたとおりである〕で示される化合物を得て、
【００９１】次いで、これを、式（IV）の化合物の特定
の場合である、式（IVａ）：
【００９２】
【化３８】
【００９３】〔式中、基：
【００９４】
【化３９】
【００９５】Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、これまでに定義
されたとおりである〕で示される化合物へと還元し、
【００９６】次いで、これを式（Ｖ）： Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
あり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基
を表わす〕で示される化合物と反応させて、
【００９７】必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｂ）の化
合物を得て、
【００９８】これを、適切な場合に、慣用の精製手法に
従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って
その光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容さ
れ得る酸とのその付加塩に転化することによって製造す
ることもできる。
【００９９】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉｃ）：
【０１００】
【化４０】
【０１０１】〔式中、基：
【０１０２】
【化４１】
【０１０３】Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）につ
いて定義されたとおりである〕で示される化合物は、式
（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】〔式中、基：
【０１０６】
【化４３】
【０１０７】ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおり
であり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖
もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によ
って場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保
護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ
官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジル
プロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合に
より保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【０１０８】式（XI）： Ｚ2−ＣＨ＝Ｎ−ＳＯ2Ｒ2 （XI） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
あり、Ｚ2は、たとえば直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ基のような、離脱基を表わす〕で示される化
合物と反応させて、
【０１０９】必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｃ）の化
合物を得て、
【０１１０】これを、適切な場合に、慣用の精製手法に
従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って
その光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容さ
れ得る酸とのその付加塩に転化することによって製造す
ることもできる。
【０１１１】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉｄ）：
【０１１２】
【化４４】
【０１１３】〔式中、基：
【０１１４】
【化４５】
【０１１５】Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）につ
いて定義されたとおりであり、Ｒ′3は、直鎖または分
枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキ
ル、およびアリールから選ばれる基を表わす〕で示され
る化合物は、式（IV）の化合物の特定の場合である、式
（IVｂ）：
【０１１６】
【化４６】
【０１１７】〔式中、基：
【０１１８】
【化４７】
【０１１９】ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおり
であり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖
もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によ
って場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保
護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ
官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジル
プロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合に
より保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物を、
【０１２０】２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリド
と反応させて、式（XII）：
【０１２１】
【化４８】
【０１２２】〔式中、基：
【０１２３】
【化４９】
【０１２４】Ｒ′1、ＡｋおよびＸは、上記で定義され
たとおりである〕で示される化合物を得て、
【０１２５】これを、アゾジカルボン酸ジエチルおよび
トリフェニルホスフィンの存在下で、式（XIII）： Ｒ′3―ＯＨ （XIII） 〔式中、Ｒ′3は、上記で定義されたとおりである〕で
示される示される化合物と反応させて、式（XIV）：
【０１２６】
【化５０】
【０１２７】〔式中、基：
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】Ｒ′1、Ａｋ、ＸおよびＲ′3は、これまで
に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
これを、炭酸セシウムの存在下で、ベンゼンチオールと
反応させて、式（XV）：
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】〔式中、基：
【０１３２】
【化５３】
【０１３３】Ｒ′1、Ａｋ、ＸおよびＲ′3は、これまで
に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
これを式（Ｖ）： Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
あり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基
を表わす〕で示される化合物と反応させて、
【０１３４】必要な場合の脱保護の後、式（Ｉｄ）の化
合物を得て、
【０１３５】これを、適切な場合に、慣用の精製手法に
従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って
その光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容さ
れ得る酸とのその付加塩に転化することによって製造す
ることもできる。
【０１３６】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉｅ）：
【０１３７】
【化５４】
【０１３８】〔式中、基：
【０１３９】
【化５５】
【０１４０】Ｒ1、Ａｋ、ＸおよびＲ2は、式（Ｉ）につ
いて定義されたとおりである〕で示される化合物は、式
（XVI）：
【０１４１】
【化５６】
【０１４２】〔式中、Ｚ3は、たとえば直鎖または分枝
鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基のような、離脱基を表わ
す〕
【０１４３】で示される化合物を、式（Ｖ）： Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
あり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような、離脱基
を表わす〕で示される化合物と反応させて、式（XVI
I）：
【０１４４】
【化５７】
【０１４５】〔式中、Ｒ2およびＺ3は、上記で定義され
たとおりである〕で示される化合物を得て、これを、式
（IV）の化合物の特定の場合である、式（IVｂ）：
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】〔式中、基：
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】ＡｋおよびＸは、上記で定義されたとおり
であり、Ｒ′1は、アミノ官能基の保護基、または直鎖
もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基保護基によ
って場合により保護されたプロリル基、アミノ官能基保
護基によって場合により保護されたアラニル基、アミノ
官能基保護基によって場合により保護されたヒスチジル
プロリル基、またはアミノ官能基保護基によって場合に
より保護されたフェニルアラニルプロリル基を表わす〕
で示される化合物と反応させて、
【０１５０】必要な場合は脱保護の後、式（Ｉｅ）の化
合物を得て、適切な場合に、慣用の精製手法に従って精
製し、望みであれば、慣用の分離手法に従ってその光学
異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得る酸
とのその付加塩に転化することによって得ることもでき
る。
【０１５１】本発明の化合物は、新規であることに加え
て、貴重な薬理学的特性を有する。それらは、ジペプチ
ジルペプチダーゼIV阻害特性を有するため、グルコース
不耐性、およびII型糖尿病または肥満のような、高血糖
症と関連する疾患の治療、移植後の移植片拒絶の予防、
癌の治療、および癌転移の予防、ＡＩＤＳおよび歯周炎
の治療、ならびに切除後の腸の回復に有用である。
【０１５２】本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の少
なくとも１の化合物を、１またはそれ以上の不活性で、
無害の、適切な賦形剤とともに含む医薬組成物にも関す
る。本発明による医薬組成物のうちでは、より特別に
は、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）または鼻
内投与に適するもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラ
チンカプセル剤、トローチ剤、座薬、クリーム剤、軟膏
剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁液等々が挙げ
られる。
【０１５３】有用な投与量は、疾患の性質および重症
度、投与経路、また患者の年齢および体重、ならびに関
連する処置にも応じて変動させることができる。
【０１５４】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法でもそれを限定することはない。
【０１５５】用いられた出発材料は、公知化合物である
か、または公知の製法に従って製造した。
【０１５６】実施例に記載された化合物の構造は、慣用
の分光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）に従って
決定された。
【０１５７】例１：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）
−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピ
ロリジン二塩酸塩
【０１５８】
【化６０】
【０１５９】工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルスルホニ
ルアミノ）メチル｝オルニチン アセトン／水＝８０／２０の混合物に懸濁させた１０mm
olの（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アル
ギニンに、０℃で、充分量の４規定水酸化ナトリウム溶
液を加えて、反応混合物のpHを１１〜１１．５にさせ
た。２時間攪拌した後、アセトン中のメタンスルホニル
＝クロリドの溶液を加え、次いで、さらに３時間攪拌し
た後、１規定塩酸溶液を用いて、混合物を中和した。次
いでアセトンを蒸発し去り、得られた残渣を、エーテル
で抽出し、次いで洗浄、乾燥、濾過かつ蒸発させた。こ
れによって得られた淡黄色の油状物を、シリカによるク
ロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝７／３）によって精製して、期待される生成物を帯
白色の泡沫状物質の形態で得た。
【０１６０】工程Ｂ：（Ｓ）−１−〔Ｎ2−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｎ5−｛（イミノ）−（メチルス
ルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロリジン ジメチルホルムアミドに溶解した１０mmolの、前工程で
得た化合物に、０℃で、ジメチルホルムアミドに溶解し
た、１０mmolのＮ−メチルモルホリンを、次いで１０分
間にわたって、１０mmolのクロロギ酸イソブチルを、最
後に、１０分間にわたって、１０mmolのピロリジンを加
えた。環境温度で終夜攪拌した後、ジメチルホルムアミ
ドを蒸発し去り、次いで、得られた残渣に炭酸水素ナト
リウム溶液を加え、次いでジクロロメタンで抽出した。
次いで、併せた有機相を、初めに１０％クエン酸溶液、
次いで水で洗浄し、次いで乾燥、濾過かつ蒸発させた。
これによって得られた黄色の油状物を、シリカによるク
ロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝９５／５）によって精製して、期待される生成物を
帯白色の泡沫状物質の形態で得た。
【０１６１】工程Ｃ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチ
ル〕ピロリジン エタノールに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物
を、環境温度および圧力下で、１０％炭素担持パラジウ
ムの存在下で６時間水素化した。次いで、反応混合物
を、濾過かつ蒸発させ、次いで、水を加えた後に、凍結
乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１６２】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４３．２６ ７．５９ ２２．９３ １０．５０ 実測値 ４３．４５ ７．６２ ２２．３２ １０．３３
【０１６３】工程Ｄ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチ
ル〕ピロリジン二塩酸塩 ジオキサンに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物
に、ジオキサン中４規定の塩酸溶液を加えた。環境温度
で２４時間攪拌した後、溶媒を蒸発し去り、水を加え、
溶液を凍結乾燥して、期待される生成物を得た。
【０１６４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．９２ ６．６７ １８．５２ ８．４７ １８．７４ 実測値 ３４．４２ ６．６０ １７．７８ ８．４６ １９．５２
【０１６５】例２：（Ｒ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）
−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピ
ロリジン二塩酸塩 例１に記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジル
オキシカルボニル）アルギニンを（Ｒ）−Ｎ2−（ベン
ジルオキシカルボニル）アルギニンに置き換えて、期待
される生成物を得た。
【０１６６】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．９２ ６．６６ １８．５１ ８．４８ １８．７４ 実測値 ３４．４６ ６．５２ １７．７０ ８．６１ １９．４３
【０１６７】例３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オ
キソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ1−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ4−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキ
ソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジア
ミン ジメチルホルムアミドに溶解した１０mmolの（Ｓ）−Ｎ
5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）オルニチンに、１０mmolのピロリ
ジン、１０mmolの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
および１０mmolのジシクロヘキシルカルボジイミドを加
えた。環境温度で終夜攪拌した後、形成されたジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、次いでジメチルホルムアミドを
蒸発し去った。これによって得られた栗色の油状物を、
シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール＝９５／５）によって精製して、期待
される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１６８】工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニ
ル）−１，４−ペンタンジアミン 前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｃに記載
した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１６９】工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（１−
ピロリジニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド ピリジンに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物
に、ジクロロメタンに溶解した１０mmolのメタンスルホ
ニル＝クロリドを加えた。環境温度で終夜攪拌した後、
溶媒を蒸発し去った。次いで、得られた残渣に酢酸エチ
ルを加え、次いで、溶液を洗浄し、乾燥、濾過かつ蒸発
させた。得られた油状物を、シリカによるクロマトグラ
フィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／
５）によって精製して、期待される生成物を油状物の形
態で得た。
【０１７０】工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕メタンス
ルホンアミド塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載
した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７１】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４０．０６ ７．４０ １４．０２ １０．６９ １１．８２ 実測値 ３９．９９ ７．７５ １３．９５ ９．８１ １３．１５
【０１７２】例４：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミノ）
−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピロリ
ジン塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）−１，５
−ヘキサンジアミン （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンおよびピロリ
ジンから出発して、例３の工程ＡおよびＢに記載した手
順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７３】工程Ｂ：（Ｓ）−１−｛Ｎ2−（tert−ブ
チルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（アミノ）−（tert
−ブチルオキシカルボニルイミノ）メチル〕リシル｝ピ
ロリジン 期待される生成物は、Synthesis 1993, 579-582に記載
された手順に従い、前工程で得た化合物と１−〔（tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（tert−ブチルオ
キシカルボニルイミノ）メチル〕−１Ｈ−ピラゾールと
をカップリングさせた後、酢酸を用いた部分的な脱保護
によって得た。
【０１７４】工程Ｃ：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピ
ロリジン塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例３の工程Ｃおよび
Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７５】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４０．５０ ７．３６ １９．６８ ９．０１ ９．９６ 実測値 ４０．７５ ７．５０ １９．０５ ８．６３ １０．１
【０１７６】例５：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−オ
キソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕メタンスル
ホンアミド （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスル
ホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３
の工程Ａ〜Ｃに記載した手順に従って、期待される生成
物を得た。
【０１７７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４７．６３ ８．３６ １５．１５ １１．５６ 実測値 ４７．５４ ８．３２ １４．２１ １１．１９
【０１７８】例６：（Ｓ）−Ｎ−｛５−〔（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−プロリルアミノ〕−６−オキソ
−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル｝メタンスルホン
アミド塩酸塩 〔（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）フ
ェニルアラニル〕−〔（Ｓ）−プロリル〕−（Ｓ）−Ｎ
5−（ベンジルオキシカルボニル）リシン、メタンスル
ホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３
に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１７９】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５３．８０ ７．２２ １２．５５ ５．７４ ６．３５ 実測値 ５３．７７ ７．２８ １２．２４ ５．５４ ６．５６
【０１８０】例７：（Ｓ）−Ｎ−｛５−〔（Ｓ）−ヒス
チジル−（Ｓ）−プロリルアミノ〕−６−オキソ−６−
（１−ピロリジニル）ヘキシル｝メタンスルホンアミド
二塩酸塩 〔（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）ヒ
スチジル〕−〔（Ｓ）−プロリル〕−（Ｓ）−Ｎ5−
（ベンジルオキシカルボニル）リシン、メタンスルホニ
ル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例３に記
載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８１】例８：（Ｓ）−１−〔４−｛〔（イミノ）
−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕アミノ｝フェニ
ルアラニル〕ピロリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４
−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−Ｎ2
−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニンに置
き換えて得た。
【０１８２】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４６．２０ ６．２０ １７．９７ ８．２０ ９．０９ 実測値 ４６．４８ ６．３０ １７．７３ ７．５３ １０．１５
【０１８３】例９：（Ｓ）−Ｎ−〔２−アミノ−３−オ
キソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プ
ロパン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジ
ンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待さ
れる生成物を得た。
【０１８４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３５．３５ ６．６９ １５．４７ １１．８０ １３．０４ 実測値 ３４．６６ ６．５６ １４．６０ １１．８４ １４．４５
【０１８５】例１０：（Ｓ）−Ｎ−｛４−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル〕フ
ェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−４−（メチルスルホニルアミノ）−Ｎ2−（ベ
ンジルオキシカルボニル）フェニルアラニン、メタンス
ルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、例
１に記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８６】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４８．３４ ６．３７ １２．０８ ９．２２ １０．１９ 実測値 ４８．３６ ６．４２ １１．６６ ９．０８ １０．０６
【０１８７】例１１：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２−アミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）
フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド
塩酸塩工程Ａ：（Ｓ）−４−〔２−（tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１−ピロリ
ジニル）プロピル〕ベンゾニトリル （Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４
−シアノフェニルアラニン、メタンスルホニル＝クロリ
ドおよびピロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載
した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１８８】工程Ｂ：（Ｓ）−４−〔２−〔（tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１
−ピロリジニル）プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシベンゼン
カルボキシミドアミド エタノールおよび水の混合物に溶解した１０mmolの、前
工程で得た化合物に、３６mmolのヒドロキシルアミン、
次いで２２mmolの炭酸カリウムを加えた。次いで、反応
混合物を還流にて７時間加熱し、次いで、環境温度まで
戻した後、溶媒を蒸発し去り、ジクロロメタンおよび水
を加え、次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、乾
燥、濾過かつ蒸発させて、期待される生成物を粉末の形
態で得た。融点：１７７℃
【０１８９】工程Ｃ：（Ｓ）−４−〔２−〔（tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−３−（１
−ピロリジニル）プロピル〕−ベンゼンカルボキシミド
アミド酢酸塩 酢酸に溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物に、１
５mmolの無水酢酸、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ３７５mgを加
えた。次いで、混合物を、環境の温度および圧力下で終
夜水素化した。触媒を濾去した後、トルエンを加え、次
いで、共沸蒸留によって酢酸を除去した。次いで、得ら
れた残渣をエーテル中で摩砕して、期待される生成物を
白色粉末の形態で得た。融点：１８２℃
【０１９０】工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２〔（te
rt−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−３−オキソ−
３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル〕−（イ
ミノ）メチル｝メタンスルホンアミド 酢酸塩を沈澱させた後、前工程で得た化合物をメチルイ
ソブチルケトンに溶解し、次いで３０mmolの炭酸カリウ
ム、および１０mmolのメタンスルホニル＝クロリドを加
えた。次いで、反応混合物を、還流にて２時間加熱し、
環境温度まで戻した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタ
ンおよび水を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有
機相を洗浄し、乾燥、濾過、次いで蒸発させた。得られ
た残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）によって精製
して、期待される生成物を得た。
【０１９１】工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−｛〔４−（２−アミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル）
フェニル〕−（イミノ）メチル｝メタンスルホンアミド
塩酸塩 前工程で得た化合物の酢酸エチル溶液を通じて、気体の
塩化水素を１０分間起泡させ、次いで、溶媒を蒸発し去
った。得られた残渣を、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾
燥して、期待される生成物を得た。
【０１９２】例１２：（Ｓ）−１−〔２−アミノ−４−
｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕
アミノ｝ブタノイル〕ピロリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４
−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸に置
き換えることによって得た。
【０１９３】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．６４ ６．７６ ２１．３６ ９．７８ １０．８１ 実測値 ３７．４５ ６．８９ ２０．７７ ９．４１ １０．８４
【０１９４】例１３：（Ｓ）−Ｎ−〔３−アミノ−４−
オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ブ
タン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジン
から出発して、例３に記載した手順に従って、期待され
る生成物を得た。
【０１９５】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３７．８２ ７．０５ １４．７０ １１．２２ １２．４１ 実測値 ３７．６８ ７．２２ １４．３７ １１．２９ １４．０８
【０１９６】例１４：（Ｓ）−３−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチ
ル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾ
リジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期
待される生成物を得た。
【０１９７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３３．３７ ６．１６ １９．４６ １７．８２ ９．８５ 実測値 ３３．８７ ６．３０ １８．７４ １８．０３ １０．３４
【０１９８】例１５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ペン
チル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、ピロ
リジンを１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。
【０１９９】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．０１ ６．３４ １３．２２ ２０．１８ １１．１５ 実測値 ３４．２２ ６．７１ １２．５２ ２０．０３ １１．３４
【０２００】例１６：（Ｓ）−３−〔Ｎ6−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕−
１，３−チアゾリジン二塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを１，３−チアゾリジンに置き換えて得た。 質量分析：〔M+H〕+＝338；〔M-H〕-＝336；〔M+Cl〕-
＝372
【０２０１】例１７：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−
オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキ
シル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスル
ホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジンから出発
して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物
を得た。
【０２０２】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１９ ６．６８ １２．６６ １９．３２ １０．６８ 実測値 ３６．２２ ６．６７ １２．２３ １９．３７ １０．９５
【０２０３】例１８：（Ｓ）−３−〔２−アミノ−３−
｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕
アミノ｝プロパノイル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−３
−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸
に、かつピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換え
ることによって得た。
【０２０４】例１９：（Ｓ）−Ｎ−｛４−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イ
ル）プロピル〕フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プ
ロパン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−
チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従っ
て、期待される生成物を得た。
【０２０５】例２０：（Ｓ）−３−〔２−アミノ−４−
｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕
アミノ｝ブタノイル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−４
−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブタン酸に、
かつピロリジンを１，３−チアゾリジンに置き換えるこ
とによって得た。
【０２０６】例２１：（Ｓ）−Ｎ−〔３−アミノ−４−
オキソ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ブチ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ブ
タン酸、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チ
アゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従っ
て、期待される生成物を得た。
【０２０７】例２２：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（エチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチ
ル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、エタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから
出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生
成物を得た。
【０２０８】例２３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕エタンス
ルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、エタン
スルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、
例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得
た。
【０２０９】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４２．１０ ７．７１ １３．３９ １０．２２ １１．３０ 実測値 ４２．３１ ７．７８ １２．４７ ９．８０ １１．１８
【０２１０】例２４：：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（プロピルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチ
ル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンか
ら出発して、例１に記載した手順に従って、期待される
生成物を得た。
【０２１１】例２５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−１−プ
ロパンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、１−プ
ロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発
して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物
を得た。
【０２１２】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．９６ ７．９９ １２．８２ ９．７８ １０．８１ 実測値 ４３．９１ ７．９７ １２．４４ ９．６６ １１．６４
【０２１３】例２６：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（ブチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチ
ル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、ブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから
出発して、例１に記載した手順に従って、期待される生
成物を得た。
【０２１４】例２７：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕ブタンス
ルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、ブタン
スルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発して、
例３に記載した手順に従って、期待される生成物を得
た。
【０２１５】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４５．６７ ８．２５ １２．２９ ９．３８ １０．３７ 実測値 ４５．７５ ８．１７ １２．００ ９．０４ １０．６８
【０２１６】例２８：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル｝オ
ルニチル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、シクロプロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリ
ジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待
される生成物を得た。
【０２１７】例２９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロプ
ロパンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
プロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出
発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成
物を得た。
【０２１８】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４４．２３ ７．４２ １２．９０ ９．８４ １０．８８ 実測値 ４４．０６ ７．８３ １２．６２ １０．０６ １０．６７
【０２１９】例３０：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（シクロブチルスルホニルアミノ）メチル｝オル
ニチル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、シクロブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジ
ンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待さ
れる生成物を得た。
【０２２０】例３１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロブ
タンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
ブタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発
して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物
を得た。
【０２２１】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４５．９４ ７．７１ １２．３６ ９．４３ １０．４３ 実測値 ４７．０８ ７．８２ １１．９５ ９．２９ １０．７３
【０２２２】例３２：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（シクロペンチルスルホニルアミノ）メチル｝オ
ルニチル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、シクロペンタンスルホニル＝クロリドおよびピロリ
ジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待
される生成物を得た。
【０２２３】例３３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロペ
ンタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
ペンタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出
発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成
物を得た。
【０２２４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４７．５１ ７．９７ １１．８７ ９．０６ １０．０２ 実測値 ４７．０８ ７．９８ １１．４１ ８．９５ ９．９６
【０２２５】例３４：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝オ
ルニチル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、シクロヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリ
ジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待
される生成物を得た。
【０２２６】例３５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘ
キサンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
ヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出
発して、例３に記載した手順に従って、期待される生成
物を得た。
【０２２７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４８．９７ ８．２２ １１．４２ ８．７１ ９．６４ 実測値 ４８．６８ ８．２６ １１．２０ ８．３４ ９．４４
【０２２８】例３６：（Ｓ）−１−〔３−｛２−
〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）
アミノ〕エトキシ｝アラニル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕ア
ミノ｝エトキシ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリジ
ンから出発して、例１に記載した手順に従って、期待さ
れる生成物を得た。
【０２２９】例３７：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕
エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−１−｛３−〔２−（（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ）エトキシ〕−Ｎ−（tert−ブチル
オキシカルボニル）アラニル｝ピロリジン （Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕ア
ミノ｝エトキシ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）アラニンおよびピロリジンから出発して、例３の工
程Ａに記載した手順に従って、期待される生成物を得
た。
【０２３０】工程Ｂ：（Ｓ）−１−｛３−〔２−（アミ
ノ）エトキシ〕−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）アラニル｝ピロリジン 前工程で得た１０mmolの化合物を、エタノール中、ギ酸
アンモニウム５g、および１０％Ｐｄ／Ｃ０．７gで還流
にて４時間３０分処理した。次いで、反応混合物を環境
温度にさせ、濾過した。濾液を蒸発させ、これによって
得られた残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム＝９０／１０／１）によって精製して、期待される生
成物を得た。
【０２３１】工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕
エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 前工程で得た化合物、およびメタンスルホニル＝クロリ
ドから出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載した手順
に従って、期待される生成物を得た。
【０２３２】例３８：（Ｓ）−１−〔３−｛２−
〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）
アミノ〕エチルチオ｝アラニル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕ア
ミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピロ
リジンから出発して、例１に記載した手順に従って、期
待される生成物を得た。
【０２３３】例３９：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピルチ
オ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕ア
ミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボ
ニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよびピ
ロリジンから出発して、例３７に記載した手順に従っ
て、期待される生成物を得た。
【０２３４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１９ ６．６８ １２．６６ １９．３２ １０．６８ 実測値 ３６．１７ ６．７３ １２．１９ １８．９０ １０．８２
【０２３５】例４０：（Ｓ）−３−〔３−｛２−
〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）
アミノ〕エトキシ｝アラニル〕−１，３−チアゾリジン
塩酸塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕ア
ミノ｝エトキシ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，３−
チアゾリジンから出発して、例３６に記載した手順に従
って、期待される生成物を得た。
【０２３６】例４１：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イ
ル）プロポキシ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕ア
ミノ｝エトキシ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）アラニンおよび１，３−チアゾリジンから出発し
て、例３７に記載した手順に従って、期待される生成物
を得た。
【０２３７】例４２：（Ｓ）−３−〔３−｛２−
〔（（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル）
アミノ〕エチルチオ｝アラニル〕−１，３−チアゾリジ
ン塩酸塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔アミノ−（イミノ）メチル〕ア
ミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび１，
３−チアゾリジンから出発して、例３６に記載した手順
に従って、期待される生成物を得た。
【０２３８】例４３：（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔２−アミノ
−３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イ
ル）プロピルチオ〕エチル｝メタンスルホンアミド塩酸
塩 （Ｓ）−３−（２−｛〔ベンジルオキシカルボニル〕ア
ミノ｝エチルチオ）−Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボ
ニル）アラニン、メタンスルホニル＝クロリドおよび
１，３−チアゾリジンから出発して、例３７に記載した
手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２３９】例４４：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ
5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチ
ル｝−（Ｓ）−オルニチル〕ピロリジン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シ
アノピロリジン塩酸塩から出発して、例１に記載した手
順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４０】例４５：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジ
ニル）ペンチル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、メタン
スルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリ
ジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従っ
て、期待される生成物を得た。 質量分析：〔M+H〕+＝289；〔M-H〕-＝287；〔M+Cl〕-
＝322
【０２４１】例４６：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ
5−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチ
ル｝−（Ｓ）−オルニチル〕−１，３−チアゾリジン塩
酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）アルギニ
ン、メタンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シ
アノ−１，３−チアゾリジンから出発して、例１に記載
した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４２】例４７：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−オキソ−５−（（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チア
ゾリジン−３−イル）ペンチル〕メタンスルホンアミド
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、メタン
スルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，
３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に
従って、期待される生成物を得た。
【０２４３】例４８：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−アミノ−
５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミ
ノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ4−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ1−（tert−ブチルオキシカルボニル）−５−オキ
ソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペンタンジア
ミン （Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチンおよびピ
ロリジンから出発して、例３の工程Ａに記載した手順に
従って、期待される生成物を得た。
【０２４４】工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（ベンジルオキシ
カルボニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）
−１，４−ペンタンジアミン塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例３の工程Ｄに記載
した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４５】工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−〔（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−オキソ−５−
（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミノ｝メチリデン）
メタンスルホンアミド メタノールに溶解した１０mmolの、前工程で得た化合物
に、メタノールに溶解した１０mmolの水酸化カリウムを
加えた。環境温度で３０分間攪拌した後、形成された沈
澱を濾去し、次いで、１０mmolのＮ−（エトキシメチリ
デン）メタンスルホンアミドを濾液に加えた。環境温度
で１５分間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、得られ
た残渣を、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９
７／３／０．３）によって精製して、期待される生成物
を得た。
【０２４６】工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（｛〔４−アミノ−
５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕アミ
ノ｝メチリデン）メタンスルホンアミド塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｃおよび
Ｄに記載した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２４７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４０．４２ ７．０９ １７．１４ ９．８１ １０．８５ 実測値 ３９．９９ ７．３８ １６．６２ １０．２７ １０．２５
【０２４８】例４９：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メ
チルオルニチル〕ピロリジン塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−（メチル
スルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メチルオルニチ
ル〕ピロリジン 期待される生成物は、例１の工程ＡおよびＢに記載した
手順に従い、（Ｓ）−Ｎ2−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アルギニンを（Ｓ）−Ｎ2−メチルアルギニンに置
き換えることによって得た。
【０２４９】工程Ｂ：（Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−Ｎ2−メ
チルオルニチル〕ピロリジン塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載
した手順に従って、期待される生成物を得た。
【０２５０】例５０：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−１−
イミノ−６−オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例１１に記載した手順に従い、
（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４
−シアノフェニルアラニンを（Ｓ）−Ｎ2−（tert−ブ
チルオキシカルボニル）−５−シアノノルバリンに置き
換えることによって得た。
【０２５１】例５１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−２−プ
ロパンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、２−プ
ロパンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発
して、例３に記載した手順に従って、期待される生成物
を得た。
【０２５２】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．９６ ７．９９ １２．８２ ９．７８ １０．８１ 実測値 ４３．９６ ８．０６ １２．４２ ９．７０ １１．３０
【０２５３】例５２：（Ｓ）−１−〔２−アミノ−３−
｛〔（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル〕
アミノ｝プロパノイル〕ピロリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシンを（Ｓ）−３
−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕−２−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸に
置き換えることによって得た。
【０２５４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．４５ ６．４２ ２２．３２ １０．２２ １１．３０ 実測値 ３４．５１ ６．４２ ２１．３５ １０．０９ １２．３０
【０２５５】例５３：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（シク
ロヘキシル）メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、（シク
ロヘキシル）メタンスルホニル＝クロリドおよびピロリ
ジンから出発して、例３に記載した手順に従って、期待
される生成物を得た。
【０２５６】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５０．３１ ８．４４ １１．００ ８．３９ ９．２８ 実測値 ５０．７０ ８．４４ １０．６７ ８．２０ ９．６０
【０２５７】例５４：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−６
−オキソ−６−｛（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジ
ニル｝ヘキシル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスル
ホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピロリジン
塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従って、期
待される生成物を得た。
【０２５８】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４２．５３ ６．８４ １６．５３ ９．４６ １０．４６ 実測値 ４２．８２ ６．６８ １６．０２ ９．８９ １１．３７
【０２５９】例５５：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ
6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチ
ル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩に置き換
えて得た。
【０２６０】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４０．９９ ６．６２ ２２．０６ ８．４２ ９．３１ 実測値 ４０．７０ ６．７１ ２０．９１ ８．４９ １０．３０
【０２６１】例５６：（Ｓ）−１−〔Ｎ6−｛（イミ
ノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝リシル〕ピ
ラゾリジン二塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを１−（ベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ンに置き換えて得た。 質量分析：〔M+H〕+＝321；〔M+Cl〕-＝355；〔M-H〕-
＝319
【０２６２】例５７：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ
6−｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチ
ル｝−（Ｓ）−リシル〕−１，３−チアゾリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンに
置き換えて得た。 質量分析：〔M+H〕+＝363；〔M+Na〕+＝385；〔M+K〕+
＝401
【０２６３】例５８：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６
−オキソ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チア
ゾリジン−３−イル〕ヘキシル｝メタンスルホンアミド
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、メタンスル
ホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−１，３−
チアゾリジンから出発して、例３に記載した手順に従っ
て、期待される生成物を得た。 質量分析：〔M+H〕+＝321
【０２６４】例５９：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−
オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキ
シル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキ
サンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリジン
から出発して、例３に記載した手順に従って、期待され
る生成物を得た。
【０２６５】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４５．０４ ７．５６ １０．５０ １６．０３ ８．８６ 実測値 ４５．３６ ７．３７ １０．２２ １６．６９ ９．３９
【０２６６】例６０：（Ｓ）−３−〔Ｎ6−｛（イミ
ノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）メチル｝リ
シル〕−１，３−チアゾリジン二塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニ
ル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに
置き換えて得た。
【０２６７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４０．１６ ６．９５ １４．６４ １３．４０ １４．８２ 実測値 ４０．６６ ７．００ １４．３５ １３．４８ １５．４５
【０２６８】例６１：（２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ
6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミ
ノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕ピロリジン塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを（Ｓ）−２−シアノピロリジン塩酸塩に、かつ
メタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニ
ル＝クロリドに置き換えて得た。 質量分析：〔M+H〕+＝413
【０２６９】例６２：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６
−オキソ−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チア
ゾリジン−３−イル〕ヘキシル｝シクロヘキシサンスル
ホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキ
サンスルホニル＝クロリドおよび（Ｒ）−４−シアノ−
１，３−チアゾリジンから出発して、例３に記載した手
順に従って、期待される生成物を得た。
【０２７０】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４５．２２ ６．８８ １３．１８ １５．０９ ８．３４ 実測値 ４５．４１ ６．７５ １２．９４ １５．０９ ８．７５
【０２７１】例６３：（４Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ
6−｛（イミノ）−（シクロヘキシルスルホニルアミ
ノ）メチル｝−（Ｓ）−リシル〕−１，３−チアゾリジ
ン二塩酸塩 期待される生成物は、例４に記載した手順に従い、ピロ
リジンを（Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン
に、かつメタンスルホニル＝クロリドをシクロヘキサン
スルホニル＝クロリドに置き換えて得た。 質量分析：〔M+H〕+＝431
【０２７２】例６４：Ｎ−〔｛（５Ｓ）−５−アミノ−
６−オキソ−６−｛（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリ
ジニル｝ヘキシル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸
塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキ
サンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シアノピ
ロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順に従
って、期待される生成物を得た。
【０２７３】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５０．１７ ７．６８ １３．７７ ７．８８ ８．７１ 実測値 ５０．２５ ７．７１ １４．０７ ７．７１ ８．３１
【０２７４】例６５：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−
オキソ−６−（１−ピロリジニル）ヘキシル〕シクロヘ
キサンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、シクロヘキ
サンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出発し
て、例３に記載した手順に従って、期待される生成物を
得た。
【０２７５】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５０．３１ ８．４４ １１．００ ８．３９ ９．２８ 実測値 ５０．４４ ８．４４ １０．９３ ７．９９ ９．３１
【０２７６】例６６：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ペン
チル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、ピロ
リジンを１，３−チアゾリジンに、かつメタンスルホニ
ル＝クロリドをシクロヘキサンスルホニル＝クロリドに
置き換えて得た。
【０２７７】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．５７ ７．３１ １０．８９ １６．６２ ９．１９ 実測値 ４３．４０ ７．３０ １０．５２ １６．６４ ９．３４
【０２７８】例６７：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−４−モ
ルホリンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタ
ンスルホニル＝クロリドを４−モルホリンスルホニル＝
クロリドに置き換えて得た。
【０２７９】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ４２．１０ ７．３４ １５．１１ ８．６５ ９．５６ 実測値 ４２．０５ ７．３７ １４．４９ ８．５０ ９．９６
【０２８０】例６８：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−
オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキ
シル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−（tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−６−オキソ−６−（１，３−チアゾリ
ジン−３−イル）ヘキシル〕−２−ニトロベンゼンスル
ホンアミド （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）リシン、２−ニトロ
ベンゼンスルホニル＝クロリドおよび１，３−チアゾリ
ジンから出発して、例３のＡ〜Ｃに記載した手順に従っ
て、期待される生成物を得た。
【０２８１】工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−６−オキソ−６−（１，３−
チアゾリジン−３−イル）ヘキシル〕−Ｎ−メチル−２
−ニトロベンゼンスルホンアミド テトラヒドロフランに溶解した１０mmolの、上記の工程
Ａで得た化合物に、１１．５mmolのトリフェニルホスフ
ィン、および１６．５mmolのメタノールを加えた。次い
で、反応混合物を０℃まで冷却し、１１．５mmolのアゾ
ジカルボン酸ジエチルを加えた。次いで、反応混合物を
環境温度にさせた。２０時間攪拌した後、混合物を加水
分解し、抽出した。得られた生成物を、シリカによるク
ロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝８０／２０）によって精製して、期待される生成物
を得た。
【０２８２】工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ1−メチル−Ｎ5−tert
−ブチルオキシカルボニル）−６−オキソ−６−（１，
３−チアゾリジン−３−イル）−１，５−ヘキサンジア
ミン 期待される生成物は、上記の工程Ｂで得たスルホンアミ
ドを、Tet. Lett. 1997, 38(33), 5831-5834に記載され
た手順に従って、炭酸セシウムの存在下でベンゼンチオ
ールと反応させることによって得た。
【０２８３】工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔５−アミノ−６−
オキソ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）ヘキ
シル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩 前工程で得た化合物、およびメタンスルホニル＝クロリ
ドから出発して、例３の工程ＣおよびＤに記載された手
順に従って、期待される生成物を得た。
【０２８４】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３８．１９ ６．９９ １２．１５ １８．５４ １０．２５ 実測値 ３８．２３ ７．１５ １１．６６ １８．７２ １０．４３
【０２８５】例６９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（メチ
ルスルホニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例３の手順に従い、メタンスルホ
ニル＝クロリドを（メチルスルホニル）メタンスルホニ
ル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２８６】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．９６ ６．４０ １１．１２ １６．９７ ９．３８ 実測値 ３５．４３ ６．４６ １１．０５ １６．８６ ９．５９
【０２８７】例７０：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−（フェ
ニル）メタンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタ
ンスルホニル＝クロリドを（フェニル）メタンスルホニ
ル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２８８】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ５１．１２ ６．９７ １１．１８ ８．５３ ９．４３ 実測値 ５１．００ ７．１１ １０．４４ ７．９０ ９．２６
【０２８９】例７１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−２，
２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド塩酸塩 期待される生成物は、例３に記載した手順に従い、メタ
ンスルホニル＝クロリドを２，２，２−トリフルオロエ
タンスルホニル＝クロリドに置き換えて得た。
【０２９０】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３５．９２ ５．７５ １１．４２ ８．７２ ９．６４ 実測値 ３５．４３ ６．０７ １１．０９ ８．７０ ９．３７
【０２９１】例７２：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕スルファ
ミド塩酸塩 工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ−５−
（１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ′−（ベンジルオ
キシカルボニル）スルファミド ０℃のジクロロメタンに溶解した１０mmolのクロロスル
ホニル＝イソシアナートに、ジクロロメタンに溶解した
１０mmolのベンジルアルコールを、０℃で滴加し、次い
で、０℃で１時間３０分攪拌した後、ジクロロメタンお
よびトリエチルアミンの９６／４混合物に溶解した１０
mmolの、例３の工程Ｂで得た化合物を滴加した。環境温
度に戻した後、反応混合物を終夜攪拌し、次いで分離し
た。有機相を、洗浄し、乾燥し、蒸発させて、期待され
る生成物を得た。
【０２９２】工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕スルファ
ミド塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｃおよび
Ｄに記載された手順に従って、期待される生成物を得
た。
【０２９３】 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３５．９４ ７．０４ １８．６３ １０．６６ １１．７９ 実測値 ３５．９２ ６．９５ １８．１８ １１．０５ １２．３５
【０２９４】例７３：（Ｓ）−Ｎ1−〔１−（メチルス
ルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−
１，４−ペンタンジアミン塩酸塩 工程Ａ：〔１−（メチルスルホニル）−２−（メチルチ
オ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール ２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール、およびメタンスルホニル＝クロリドから出発し
て、例３の工程Ｃに記載された手順に従って、期待され
る生成物を得た。
【０２９５】工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ4−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｎ1−〔１−（メチルスルホニル）
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕
−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−１，４−ペ
ンタンジアミン イソプロパノールに溶解した１０mmolの、例３の工程Ｂ
で得た化合物に、１４．６mmolの、上記の工程Ａで得た
化合物を加えた。次いで、反応混合物を、還流にて４８
時間加熱した。環境温度に戻し、加水分解かつ抽出した
後、シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール＝９２．５／７．５によって精製
して、期待される生成物を得た。
【０２９６】工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ1−〔１−（メチルス
ルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル〕−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−
１，４−ペンタンジアミン塩酸塩 前工程で得た化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載
された手順に従って、期待される生成物を得た。 質量分析：〔M+H〕+＝332；〔M+Cl〕-＝366
【０２９７】例７４：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジ
ニル）ペンチル〕シクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
ヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シア
ノピロリジン塩酸塩から出発して、例３に記載した手順
に従って、期待される生成物を得た。
【０２９８】例７５：（Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−
オキソ−５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕−Ｎ−メ
チルシクロヘキサンスルホンアミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
ヘキサンスルホニル＝クロリドおよびピロリジンから出
発して、例６８に記載した手順に従って、期待される生
成物を得た。
【０２９９】例７６：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジ
ニル）ペンチル〕−Ｎ−メチルシクロヘキサンスルホン
アミド塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）オルニチン、シクロ
ヘキサンスルホニル＝クロリドおよび（Ｓ）−２−シア
ノピロリジン塩酸塩から出発して、例６８に記載した手
順に従って、期待される生成物を得た。
【０３００】本発明化合物の薬理学的研究 例７７：ジペプチジルペプチダーゼIVのin vitroでの阻
害 ＤＰＰIVの酵素活性に対する化合物のin vitroでの効果
を、下記の通り評価した。ブタ腎臓由来の酵素を、加水
分解されてｐ−ニトロアニリン（４０５nmで吸光する）
を放出する、色素原基質であるグリシルプロリル−ｐ−
ニトロアニリドを援用して検定した。酵素の活性は、様
々な濃度（大半は１０-4〜１０-7M）の評価しようとす
る化合物の存在下での、吸光度によって決定した。得ら
れたデータによって、対照活性の５０％阻害に有効な用
量（ＩＣ50）を決定することができた。本発明の化合物
は、１nM〜２０μMというＩＣ50を有していた。
【０３０１】 例７８：医薬組成物 活性成分１０mgをそれぞれ含有する、１，０００錠のための調剤処方： 例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．． ２g コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g 乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．． ３g タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 3/04 3/04 3/10 3/10 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３８０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３８０ Ｃ０７Ｄ 277/10 Ｃ０７Ｄ 277/10 295/18 Ｚ 295/18 295/22 Ｚ 295/22 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 5/078 5/078 5/087 5/087 5/097 5/097 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 アラン・ブノワ フランス国、95130 フランコンヴィル、 リュ・デ・グルエット １ (72)発明者 ニジエル・レヴァン フランス国、92420 ヴォクレソン、ア レ・ドゥ・サン・キュキュファ、ヴィラ・ デ・ミオシュ 33 (72)発明者 オリヴィエ・ノスジャン フランス国、92500 リュエイユ・マルメ ゾン、アヴニュ・エドゥアール・ベラン 38 (72)発明者 ベルナデット・ユソン−ロベール フランス国、92000 ナンテール、リュ・ デュ・ヴュ・ポン 34 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 CA59 DC32 MA35 NA14 ZA662 ZA672 ZA702 ZB082 ZB262 ZC352 ZC552 4C086 AA02 AA03 BC07 BC38 BC73 BC82 GA12 MA02 MA05 NA14 ZA66 ZA67 ZB08 ZB26 ZC20 ZC35 ZC55 4H006 AA01 AA02 AA03 AB27 AC83 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA12 BA50 DA55 EA27 EA28 EA29 FA51 FA52 GA21

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、基： 【化２】 は、場合によりシアノ基で置換された、五員の窒素含有
    複素環を表わし、 Ｒ1は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシ
    ル、プロリル、アラニル、ヒスチジルプロリル、または
    フェニルアラニルプロリル基を表わし、 Ａｋは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖
    またはヘテロアルキレン鎖を表わし、 Ｘは、単結合、あるいはハロゲン原子、および直鎖もし
    くは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖も
    しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および直鎖もし
    くは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基から選ばれ
    る、同一であるかもしくは異なる１個またはそれ以上の
    基で場合により置換されたフェニレン基を表わし、 Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
    （場合により、アリール、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキ
    ルスルホニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびハ
    ロゲン原子から選ばれる、同一であるかもしくは異なる
    １個またはそれ以上の基で置換されている）、（Ｃ3〜
    Ｃ10）シクロアルキル基、または−ＮＲ2aＲ2bを表わ
    し、ここでＲ2aおよびＲ2bは、同じであるか、または異
    なってよく、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは
    分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるいはそ
    れらと結合する窒素原子とともに、窒素含有複素環を形
    成し、 Ｙは、基： 【化３】 を表わし、ここでＲ3は、水素原子、または直鎖もしく
    は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ
    アルキルおよびアリールから選ばれる基を表わし、
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一であるか、または異なって
    よく、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わすか、あるいはＲ4およ
    びＲ6、もしくはＲ5およびＲ6は、それらと結合する窒
    素原子とともにイミダゾリジンもしくはジヒドロベンゾ
    イミダゾール環を形成する〕で示される化合物、その光
    学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加塩
    （ここで、窒素含有複素環とは、１、２または３個のヘ
    テロ原子を含み、これらのヘテロ原子のうち１個が窒素
    原子であって、場合により存在するその他のヘテロ原子
    が、酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる、五ないし
    七員の飽和単環基を意味するものとし、 ヘテロアルキレン鎖とは、−ＣＨ2−という成員が、酸
    素または硫黄原子で置き換えられた、直鎖もしくは分枝
    鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を意味するものとする）。
  2. 【請求項２】 基： 【化４】 が、シアノ基で場合により置換された１−ピロリジニル
    基、またはシアノ基で場合により置換された１，３−チ
    アゾリジン−３−イル基を表わす、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、単結合を表わす、請求項１または
    ２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化５】 で示されるアミド官能基に対する立体配置αが（Ｓ）で
    ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル基を表わし、Ｙが、基： 【化６】 を表わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基
    を表わし、Ｙが、−ＮＨ−基を表わす、請求項１〜４の
    いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 （Ｓ）−１−〔Ｎ5−｛（イミノ）−
    （メチルスルホニルアミノ）メチル｝オルニチル〕ピロ
    リジンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
    光学異性体、および製薬上許容され得る酸とのその付加
    塩。
  8. 【請求項８】 （Ｓ）−Ｎ−〔４−アミノ−５−オキソ
    −５−（１−ピロリジニル）ペンチル〕シクロヘキサン
    スルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、その光学異性体、および製薬上許容され得る酸との
    その付加塩。
  9. 【請求項９】 （２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ5−
    ｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−
    （Ｓ）−オルニチル〕ピロリジンである、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許
    容され得る酸とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 （２Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ6−
    ｛（イミノ）−（メチルスルホニルアミノ）メチル｝−
    （Ｓ）−リシル〕ピロリジンである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、その光学異性体、および製薬上許容さ
    れ得る酸とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造する方法であって、式（II）： 【化７】 〔式中、Ａｋ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について定義さ
    れたとおりであり、Ｒ′ 1は、アミノ官能基の保護基、
    または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直
    鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アミノ官能基
    保護基によって場合により保護されたプロリル基、アミ
    ノ官能基保護基によって場合により保護されたアラニル
    基、アミノ官能基保護基によって場合により保護された
    ヒスチジルプロリル基、またはアミノ官能基保護基によ
    って場合により保護されたフェニルアラニルプロリル基
    を表わし、Ｐ2は、水素原子、またはアミノ官能基の保
    護基を表わす〕で示される化合物を、式（III）： 【化８】 〔式中、基： 【化９】 は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示さ
    れる化合物と、ペプチドカップリングの条件下で反応さ
    せて、 必要な場合は基Ｙの脱保護の後、式（IV）： 【化１０】 〔式中、基： 【化１１】 Ａｋ、Ｘ、ＹおよびＲ′1は、これまでに定義されたと
    おりである〕で示される化合物を得て、次いで、これを
    式（Ｖ）： Ｒ2−ＳＯ2−Ｚ1 （Ｖ） 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
    あり、Ｚ1は、たとえばハロゲン原子のような離脱基を
    表わす〕で示される化合物と反応させて、 必要な場合は脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得て、 これを、適切な場合には、精製し、望みであれば、その
    光学異性体に分離し、望みであれば、製薬上許容され得
    る酸とのその付加塩に転化することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分として、請求項１〜１０のい
    ずれか一項に記載の化合物を、製薬上許容され得る１種
    類またはそれ以上の不活性で、無害の担体と組み合わせ
    て含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 グルコース不耐性、およびII型糖尿病
    または肥満のような、高血糖症と関連する疾患の治療、
    移植後の移植片拒絶の予防、癌の治療、および癌転移の
    予防、ＡＩＤＳおよび歯周炎の治療、ならびに切除後の
    腸の回復に用いるための、ジペプチジルペプチダーゼIV
    の阻害剤としての医薬として用いるための請求項１２記
    載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 抗糖尿病薬である、請求項１２記載の
    医薬組成物。
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