KR20020073166A - 아릴-이미노메틸-카밤산 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대규모로 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
라디칼 R1과 R2는 명세서와 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조시 산업적 규모로 사용될 수 있는 방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 명세서와 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
발명의 배경
국제 특허원 WO 제96/02497호에 따르면, 벤즈아미딘 및 아릴-이미노메틸카밤산 에스테르는 LTB4-길항 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 매우 효과적인 것으로 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물이 특히 중요하다.
본 발명의 문제는 화학식 I의 화합물을 고순도의 최종 산물과 함께 고수율의산업적 규모로 합성하기 위해 사용될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기된 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 먼저 화학식 II의 화합물을 에테르계 또는 방향족 용매 중에서 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔과 반응시킨 다음, 화학식 III의 화합물로 처리하고, 화학식 HY의 산을 사용하여 후처리한 후, 화학식 IV의 화합물을 단리시키고, 이로부터 화학식 I의 화합물을 유리시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제시한다.
화학식 I
위의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV에서,
R1은 하이드록시에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이고,
R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택되는 그룹이고,
R1'는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에톡시메틸옥시, 1-에톡시에틸옥시, 2-테트라하이드로피라닐옥시, 1-부톡시에틸옥시, 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시로부터 선택된 보호된 하이드록실 작용기인 -O-PG 그룹에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이고,
X'는 염소, 브롬 또는 -O-R2-이고,
Y는 임의의 목적하는 산 그룹이다.
또한, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물은 화학식 I-T 및 화학식 IV-T의 상응하는 호변이성체를 포함한다.
화학식 II의 화합물과 반응되는 시약을 언급하기 위해 상기 및 하기에 사용되는 용어 "알칼리 금속 헥사알킬디실라잔"은 통상적으로 화학식 VIII의 화합물을 지칭한다.
위의 화학식 VIII에서,
Met는 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 특히 리튬이고,
R3은 각각 독립적으로 C1-4-알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다.
리튬 헥사메틸디실라잔, 나트륨 헥사메틸디실라잔 및 칼륨 헥사메틸디실라잔이 가장 특히 바람직하고, 특히 리튬 헥사메틸디실라잔이 바람직하다.
화학식 III과의 "후속 반응"이란 화학식 II의 화합물과 알칼리 금속 헥사메틸디실라잔과의 반응 생성물을 어떠한 추가 중간 반응 없이 화학식 III의 화합물과 직접 반응시키는 공정과, 또한 유리 아미딘 염기를 수득된 생성물로부터 평균 시간 동안 유리시키는 공정을 둘 다 포함한다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물과 알칼리 금속 헥사메틸디실라잔과의 반응 생성물은 특히 "원포트(one-pot) 합성법"으로 화학식 III의 화합물과 직접 반응한다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 먼저 화학식 II의 화합물[여기서, R1'는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에톡시메틸옥시, 1-에톡시에틸옥시, 2-테트라하이드로피라닐옥시, 1-부톡시에틸옥시, 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시로부터 선택된 보호된 하이드록실 작용기인 -O-PG 그룹, 바람직하게는 2-테트라하이드로피라닐옥시에 의해 각각 일치환 또는 이치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이다]을 에테르계 또는 방향족 용매 중에서 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔과 반응시킨 다음, 화학식 III의 화합물로 처리하고, 수성 염산으로 후처리한 후, 화학식 IVA의 화합물을 단리시키고, 이로부터 화학식 I의 화합물[여기서, R1은 하이드록시에 의해 각각 일치환 또는 이치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이고,R2는 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택되는 그룹이다]을 유리시킴을 특징으로 하는 방법이다.
화학식 III
R2-O-COX'
위의 화학식 III 및 화학식 IVA에서,
R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
X'는 염소, 브롬 또는 -O-R2-이다.
특히 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제조방법은 먼저 화학식 II의 화합물[여기서, R1'는 임의로 메톡시메틸옥시, 2-테트라하이드로피라닐옥시, 1-부톡시에틸옥시, 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시로부터 선택된 보호된 하이드록실 작용기인 -O-PG 그룹, 바람직하게는 2-테트라하이드로피라닐옥시에 의해 일치환될 수 있는 -C(Me2)페닐이다]을 에테르계 또는 방향족 용매 중에서 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔과 반응시킨 다음, 화학식 III의 화합물로 처리하고, 수성 염산으로 후처리한 후, 화학식 IVA의 화합물(여기서, R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다)을 단리시키고, 이로부터 화학식 I의 화합물[여기서, R1은 하이드록시에 의해 일치환되거나 일치환되지 않을 수 있는 -C(Me2)페닐이고, R2는 에틸이다]을 유리시킴을 특징으로 하는 방법이다.
화학식 III
R2-O-COX'
위의 화학식 III에서,
R2는 위에서 정의한 바와 같고,
X'는 염소, 브롬 또는 -O-R2-, 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 II의 화합물은
C1-4-알킬 3-할로메틸벤조에이트와 4-하이드록시벤조니트릴을 윌킨슨 에테르 합성법(Wilkinson ether synthesis)으로 반응시키는 단계(a),
수득한 화학식 VII의 알킬 3-(4-시아노-페녹시)벤조에이트를 화학식 V의 화합물로 환원적으로 전환시키는 단계(b),
임의로, 화학식 V의 화합물을 할로겐화제 또는 설폰산 클로라이드로 처리하는 단계(c) 및
화학식 V의 화합물을 임의로 상응하는 나트륨 또는 칼륨 페녹사이드 형태인화학식 VI의 페놀 유도체와 염기성 반응 조건하, 바람직하게는 극성 유기 용매 중에서 반응시키는 단계(d)를 포함하는 방법으로 제조된다.
위의 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
R'는 단계(b)에서는 C1-4-알킬이고,
X는 단계(b)와 단계(c)에서는 하이드록시이고, 단계(d)에서는 하이드록시, 염소, 브롬, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트이고,
R1'는 청구의 범위 제1항 내지 제4항에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVA의 하이드로클로라이드는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법에 있어 특히 중요하다. 이들은 용이하게 결정화되는 염으로서 고수율로 직접 수득되며, 이로부터 부산물 및/또는 불순물이 결정화에 의해 용이하게 제거될수 있다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양상은 화학식 IVA의 중간 생성물에 관한 것이다.
화학식 IVA
위의 화학식 IVA에서,
R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 IVA의 화합물 중에서, 에틸 {[4-(3-{4-[1-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-페닐]-이미노-메틸}카바미네이트 하이드로클로라이드 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 본 발명에 따라 수득되며, 이때 화학식 VI의 화합물은 또한 염기성 반응 조건하, 극성 유기 용매 중에서 이의 나트륨 및 칼륨 페녹사이드 형태로 임의로 사용될 수도 있다.
화학식 II
화학식 V
화학식 VI
위의 화학식 II, 화학식 V 및 화학식 VI에서,
R1'는 위에서 정의된 바와 같고,
X는 하이드록시, 염소, 브롬, 메실레이트, 트리플레이트, 벤젠설포네이트 또는 토실레이트이다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물(여기서, R1'는 위에서 정의한 바와 같다)은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시, 염소 또는 메실레이트, 보다 바람직하게는 하이드록시 또는 염소, 가장 바람직하게는 염소이다)을 화학식 VI의 화합물(여기서, R1'는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로써 제조되며, 이때 화학식 VI의 화합물은 이의 알칼리 금속 페녹사이드 형태, 바람직하게는 이의 나트륨 페녹사이드 형태로 사용된다.
화학식 I의 화합물이 본 발명에 따라 합성되는 경우, 화학식 V의 중간 생성물이 특히 중요하다. 그러므로, 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
화학식 V
위의 화학식 V에서,
X는 위에서 정의한 바와 같고, 가장 바람직하게는 하이드록시 또는 염소일 수 있다.
출발 화합물 중의 하나인 화학식 VII의 화합물은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성시 특히 중요하다. 그러므로, 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
R'는 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
화학식 II의 니트릴로부터 출발하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 수행하는 데 다음 방법이 사용된다.
화학식 II의 화합물을, 특히 -50 내지 30℃, 보다 특히 -20 내지 10℃, 가장 특히 약 0℃의 온도에서, 바람직하게는 냉각과 동시에, 에테르계 또는 방향족 유기 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 디옥산으로부터 선택된 용매,보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중의 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 가장 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 속으로 서서히 넣는다. 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔의 사용량은 화학식 II의 니트릴의 사용량에 의해 결정된다. 화학식 II의 니트릴 1몰당 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔 1몰 이상, 바람직하게는 1.01 내지 1.15몰이 사용된다. 에테르계 용매의 사용량은 사용된 화학식 II의 화합물 1몰당 0.7 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.9 내지 1.3kg이다.
화학식 II의 화합물을 모두 첨가한 후, 수득된 현탁액을 일정한 온도 및 임의로 40℃ 이하, 바람직하게는 약 20 내지 25℃의 온도에서 6 내지 24시간, 바람직하게는 8 내지 18시간 동안 교반한다. 바람직하게는, 10 내지 12시간 동안 계속 교반한다. 당해 시간 동안, 현탁액 속에 초기에 존재하던 고체가 용액으로 될 수 있다.
이어서, 혼합물은 추가의 에테르계 용매 또는 비극성 유기 용매, 바람직하게는 방향족 유기 용매로 임의로 희석될 수 있다. 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 및 크실렌으로부터 선택된 용매가 사용되며, 톨루엔 및 크실렌이 특히 바람직하고, 톨루엔이 가장 바람직하다. 혼합물이 희석되는 경우, 사용된 화학식 II의 화합물 1몰당 용매 0.5L 이하, 바람직하게는 0.3L 이하를 첨가하면 충분하다.
반응 혼합물은 화학식 III의 화합물을 첨가하기 전에 -50 내지 20℃, 보다특히 -20 내지 10℃, 가장 바람직하게는 -10 내지 0℃의 반응 온도로 가열된다. 이어서, 화학식 III의 화합물은 사용된 화학식 II의 화합물 1몰당 1몰 이상, 바람직하게는 1.05 내지 1.3몰, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.2몰의 양으로 첨가된다.
반응이 종결된 후, 화학식 HX의 산, 바람직하게는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 푸마르산 등의 무기산 또는 유기산, 특히 수성 염산을 첨가하여 생성물을 가수분해시킨다. 초기에 사용된 화학식 II의 화합물 1몰당 산, 특히 염산 약 1몰이 사용된다. 본 발명에 따르면, 묽은 염산(바람직하게는 8 내지 15%, 보다 특히 10 내지 12%의 농도)을 첨가하는 것이 바람직하다. 약 10분 내지 1시간 후, 하부 수성상을 분리 제거하고, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 및 메틸에틸케톤으로부터 선택된 유기 용매, 임의로 이들 유기 용매들중 두 가지의 혼합물, 가장 바람직하게는 아세톤과 메틸이소부틸케톤과의 3 내지 1:1, 가장 바람직하게는 2.5 내지 1.5:1의 혼합물을 유기상 속에 첨가한다. 화학식 IVA의 화합물의 결정화는 수성 염산을 첨가함으로써 개시된다. 초기에 사용된 화학식 II의 화합물 1몰당 염산 약 1 내지 1.2몰이 사용된다. 본 발명에 따르면, 바람직하게는 32 내지 37%, 가장 바람직하게는 37%의 염산을 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 IV의 화합물은 통상적인 방법, 예를 들어, 원심분리법으로 반응 혼합물로부터 분리되고, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤 및 카복실산 에스테르로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 아세톤으로 세척되고, 건조된다.
화학식 IV의 산 부가염, 특히 화학식 IVA의 하이드로클로라이드로부터의 화학식 I의 화합물의 방출은 통상적으로 다음에 기재되어 있는 방법에 따라, 바람직하게는 완충 시스템의 존재하에, 가능한 한 중성인 반응 조건하에서 염기성 시약을 사용하여 수행된다.
아세톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 카복실산 에스테르로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 아세톤, 및 이어서 화학식 IV의 화합물을 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 25℃, 특히 약 20℃에서 시트르산삼나트륨 2수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 유기 또는 무기 약산의 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염, 바람직하게는 시트르산삼나트륨 2수화물, 시트르산삼나트륨 또는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 시트르산삼나트륨 2수화물의 수용액 속에 첨가한다. 첨가된 화학식 IV의 화합물 1몰당 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨 약 1 내지 2몰, 바람직하게는 약 1.5몰과 상기 유기 용매 약 1 내지 3L, 바람직하게는 약 2L가 사용된다. 혼합물은 일정한 온도에서 20분 내지 2시간, 바람직하게는 1 내지 1.2시간 동안 교반된다.
수산화나트륨 등의 강염기가 사용되는 경우, 첨가 방법은 목적하는 대로 변경될 수 있다. 결정질 생성물은 여과에 의해 분리 제거되며, 예를 들면, 임의의 염을 제거하기 위한 물 및 상기된 유기 용매로 세척되며, 최종적으로 건조된다.
화학식 II의 화합물은, 앞서 언급된 바와 같이, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 본 발명에 따르면, 다음 공정이 사용될 수 있다.
화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시이다)을 유기 용매, 가능하다면 비양성자성 극성 유기 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 테트라알킬우레아 속에, 가장 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 속에 용해시킨다. 이 시점에서, 본 발명에 따른 출발 화합물 1몰당 용매 0.5 내지 1.0L, 바람직하게는 약 0.7L가 사용된다. 이어서, 이렇게 수득된 용액은 10℃ 미만, 바람직하게는 +5 내지 -20℃, 가장 바람직하게는 약 -10 내지 0℃의 온도로 냉각된다. 이어서, 적절히 치환된 설폰산 클로라이드, 임의로 상기된 유기 용매, 유기 염기, 임의로 상기된 유기 용매 및 무기 염기 수용액이 차례로 첨가된다. 본 발명에 따른 적절히 치환된 설폰산 클로라이드는 메탄설폰산 클로라이드, 파라-톨루엔설폰산 클로라이드, 벤젠설폰산 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 클로라이드일 것이다. 바람직하게는, 메탄설폰산 클로라이드가 사용된다. 유기 염기는, 예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 메틸피리딘, 3급 아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 또는 환형 아민, 예를 들어, N-메틸피롤리딘 또는 DBU(디아자비사이클로운데센)일 수 있다. 바람직한 유기 아민은 N-메틸피롤리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다. 유기 염기는, 화학식 V의 출발 화합물을 기준으로 하여, 화학당량 이상으로 사용된다. 바람직하게는, 유기 염기는 사용된 화학식 V의 화합물에 대해 10 내지 50몰% 초과, 가장 바람직하게는 약 30% 초과로 사용된다. 사용된 유기 염기 수용액은 통상적으로 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 수산화물 용액일 수 있으며, 알칼리 금속 수산화물 용액이 바람직하다. 수산화칼륨 및 수산화나트륨의 수용액이 본 발명에 있어 특히 중요하다. 통상적으로, 상기된 무기 수산화물의 20 내지50% 용액이 사용된다. 예를 들어, 45% 용액 등의 보다 농축된 용액이 본 발명에 있어 바람직하다. 사용된 화학식 V의 화합물을 기준으로 하여, 무기 염기는 화학당량 이상으로, 바람직하게는 50 내지 100몰% 초과로 사용된다. 특히 바람직하게는, 무기 염기는, 첨가된 화학식 V의 화합물을 기준으로 하여, 약 75몰% 초과로 사용된다. 목적하는 경우, 반응 혼합물은 적절히 치환된 설폰산 클로라이드 또는 유기 염기를 첨가한 후에 상기된 유기 용매를 첨가함으로써 희석될 수 있다. 이러한 경우, 초기에 넣은 용매량의 2 내지 10%, 바람직하게는 약 5%가 첨가된다.
임의의 경우, 무기 염기 수용액을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 상기 유기 용매로 희석시킨다. 사용된 화학식 V의 출발 화합물 1몰당 사용된 용매 약 0.5 내지 1.0L, 바람직하게는 0.7 내지 0.8L가 첨가된다. 이어서, 화학식 IV의 알콕사이드 또는 금속 염이 첨가된다. 바람직하게는, 화학식 VI의 화합물로부터 유도될 수 있는 나트륨 및 칼륨 페녹사이드가 사용된다. 본 발명에 따르면, 화학식 VI의 화합물은, 화학식 V의 추출물을 기준으로 하여, 화학당량, 임의로 추가화학당량 또는 과량으로 첨가될 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 모두 첨가한 후, 5 내지 35℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1.5 내지 2시간 동안 계속 반응시키고, 최종적으로 50 내지 100℃, 바람직하게는 약 70 내지 90℃의 온도에서 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1.5 내지 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 저급 알콜 및 물로부터 선택된 적합한 극성 용매를 첨가하여 화학식 II의 생성물을 결정화시킨다.
특히 순수한 생성물을 고수율로 수득하기 위해, 본 발명에 따르면 결정화를위해 비극성 유기 용매, 바람직하게는 크실렌 또는 톨루엔, 가장 바람직하게는 톨루엔, 극성 유기 용매, 바람직하게는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이소프로판올), 특히 이소프로판올 및 물로 이루어진 용매 혼합물을 첨가하는 것이 바람직한 것으로 입증되었다. 비극성 내지 극성 유기 용매:물의 용적비 범위는 1:7 내지 10:5 내지 8, 바람직하게는 1:8 내지 9:6 내지 7로 다양할 수 있다. 50℃ 이하, 바람직하게는 약 30℃ 이하로 냉각시킴으로써, 화학식 II의 생성물의 결정화를 종결시킨다. 단리화 이후에, 결정화된 생성물을 상기된 저급 알콜 및 물로 임의로 세척한다.
화학식 II의 화합물이 화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시 이외의 것이다)로부터 수득 가능한 경우, 본 발명에 따라 다음 공정이 사용될 수 있다.
화학식 VI의 화합물로부터 유도된 나트륨 또는 칼륨 페녹사이드를 화학식 V의 화합물과 함께 물 속에 용해시키고, 비극성 유기 용매와 혼합하고, 상 전이 조건하에 임의로 반응시킨다. 본 발명에 따라 사용 가능한 상 전이 촉매는 4급 암모늄 염, 바람직하게는 테트라데실트리메틸암모늄, 헥사데실트리메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 트리부틸메틸암모늄 또는 트리에틸벤질암모늄의 할라이드, 설페이트 또는 하이드록사이드를 포함한다. 비극성 유기 용매는 염소화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드이거나, 바람직하게는 본 발명에 따라 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔일 수 있다. 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물은 사실상 화학당량비로 사용되며, 목적하는 경우, 두 개의 반응물 중의 하나가 다소 과량(예: 15%)으로 사용될 수도 있다. 사용되는 용매의양은 첨가된 추출물의 양에 좌우된다. 첨가된 화학식 VI의 화합물 1몰당 물 1 내지 2L와 유기 용매 0.3 내지 1.0L, 바람직하게는 물 1.5 내지 1.8L와 유기 용매 0.5 내지 0.7L가 사용된다. 반응은 강력한 교반과 동시에 50 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 80℃의 온도에서 3 내지 9시간, 바람직하게는 5 내지 7시간 동안 수행된다. 이어서, 생성물을 결정화하기 위해, 극성 유기 용매, 바람직하게는 저급 알콜, 가장 바람직하게는 이소프로판올이 분리된 유기상 속에 첨가된다. 50℃ 이하, 바람직하게는 약 30℃로 냉각시킴으로써, 화학식 II의 생성물의 결정화는 종결된다. 단리시킨 후, 결정화된 화학식 II의 생성물은 상기된 저급 알콜 및 물로 임의로 세척된다.
상기된 바와 같이 본 발명의 한 가지 양상에 관한 화학식 V의 출발 화합물은 자체 공지된 합성 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 V
화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시이다)은 메틸 3-할로메틸-벤조에이트와 4-하이드록시벤조니트릴을, 예를 들어, 윌킨슨 에테르 합성법으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이렇게 수득된 메틸 3-(4-시아노-페녹시)-벤조에이트(VII)는 통용 중인 표준 공정을 유사하게 사용함으로써 화학식 V의 화합물[여기서, X는 하이드록시(=4-(3-하이드록시메틸-벤질옥시)-벤조니트릴)이다]로 환원적으로 전환될 수있다.
화학식 V의 화합물(여기서, X는 염소 또는 브롬이다)은, 예를 들어, 티오닐클로라이드, 옥시염화인 또는 오염화인, 메탄설폰산 클로라이드, 벤젠설포클로라이드, 바람직하게는 티오닐클로라이드 또는 메탄설폰산 클로라이드 등의 통상적인 할로겐화제를 사용하여, 자체 공지된 합성 방법과 유사하게 화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시이다)로부터 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물(여기서, X는 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트이다)은 자체 공지된 합성 방법과 유사하게, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 메틸피리딘, N-메틸피롤리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 DBU(디아자비사이클로운데센)로부터 선택된 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 디클로로메탄, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 및 테트라알킬우레아로부터 선택된, 비양성자성, 바람직하게는 극성 유기 용매 중의 적합한 설폰산 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시이다)로부터 제조될 수 있다.
다음 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예로서 수행되는, 본 발명에 따른 합성 방법을 설명하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 이에 한정하지 않으면서, 예로서 제시된 가능한 방법이라 생각되어야 한다.
실시예 1
메틸 3-(4-시아노-페녹시메틸)-벤조에이트
메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 10.00kg(43.6mol)과 4-하이드록시벤조니트릴 5.21kg(43.74mol)을 아세톤 100L 속에 용해시키고, 환류 조건하에 약 4시간 동안 요오드화나트륨 0.1kg의 존재하에 탄산칼륨 8.4kg(60.7mol)과 함께 교반한다. 이어서, 아세톤 35L를 증류 제거하고, 물 100L를 환류 조건하에 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 30L를 추가로 첨가하여 결정화를 종결한다. 형성된 결정을 분리 제거하고, 물 50L로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 메틸 3-(4-시아노-페녹시메틸)-벤조에이트 11.1kg(95%)
융점: 109 내지 112℃, 백색 고체
TLC[실리카 겔 60 F254 - 즉석 제조된 플레이트{공급원: 머크(Merck)}: Rf=0.5(톨루엔:아세톤=9:1)]
실시예 2
4-(3-하이드록시메틸-벤질옥시)-벤조니트릴
메틸 3-(4-시아노-페녹시메틸)-벤조에이트 20.05kg(26.7mol)을 THF 100L와 메탄올 40L 속에 용해시킨다. 40 내지 45℃에서, 붕산나트륨 8.51kg을 뱃치식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 61 내지 63℃에서 약 5시간 동안 교반하여 반응을 종결한다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 15% 수산화나트륨 용액 90L를 첨가한다. 교반한 후, 수성 상동액을 분리 제거하고, 22.5% 수산화나트륨 용액 30L와 혼합한다. 교반한 후, 수성 상동액을 분리 제거하고, 63 내지 75℃의 세척 온도에서 당해 용매 약 100L로부터 증류 제거한다. 50 내지 60℃에서의 이소프로판올 20L와 40 내지 50℃에서의 물 150L를 첨가하여 증류 잔사를 결정화한다. 현탁액을 20 내지 30℃로 냉각시킨 후, 결정을 분리 제거하고, 물 60 내지 100L로 세척하고, 냉 이소프로판올 25L로 뱃치식으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 4-(3-하이드록시메틸-벤질옥시)-벤조니트릴 15.8kg(88%)
융점(DSC): 110 내지 115℃, 백색 고체
IR: 3444/cm(OH 밴드); 2229/cm(CN 밴드)
실시예 3
4-(3-클로로메틸-벤질옥시)-벤조니트릴
변법 A:
4-(3-하이드록시메틸-벤질옥시)-벤조니트릴 7.18g(30mmol)을 디클로로메탄 80mL 속에 용해시키고, 티오닐클로라이드 4.13g(35mmol)과 DMF 0.1g과 혼합하고, 기체 생성이 멈출 때까지 40℃로 가열함과 동시에 교반한다. 냉각시킨 후, 유기 반응 혼합물을 물과 묽은 수산화나트륨 용액으로 연속하여 세척하고, 증발시켜 결정화한다.
수율: 4-(3-클로로메틸-벤질옥시)-벤조니트릴 6.8g(88%)
TLC[실리카 겔 60 F254 - 즉석 제조된 플레이트(공급원: 머크): Rf=0.9(톨루엔-아세톤=9:1)]
Rf=0.44(톨루엔)
변법 B:
4-(3-하이드록시메틸-벤질옥시)-벤조니트릴 7.18g(30mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 22mL 속에 용해시키고, 메탄설폰산 클로라이드 4.47g(39mmol) 및 트리에틸아민 3.95g(39mmol)과 혼합하고, 20 내지 30℃에서 10시간 동안 교반한다. 이어서, 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과 제거하고, 여액을 이소프로판올 30mL와 혼합하고, 물 30mL를 칭량하여 첨가하여, 목적한 4-(3-클로로메틸-벤질옥시)-벤조니트릴을 결정화한다. 현탁액을 10℃에서 15분 동안 교반하고, 여과한다. 결정을 이소프로판올 5mL와 물 20mL와의 혼합물로 세척하고, 진공하에 20℃에서 건조시킨다.
수율: 4-(3-클로로메틸-벤질옥시)-벤조니트릴 6.8g(88%)
융점: 65 내지 68℃
실시예 4
나트륨-4-{1-메틸-1-[4-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-에틸}-페녹사이드
비스페놀 A 121.8kg을 톨루엔 480L와 THF 46L 속에 현탁시킨다. 촉매(37% 염산 1.3kg)를 첨가한 후, 3,4-디하이드로-2H-피란 44.9kg을 칭량하여 넣어 40℃를 초과하지 않도록 한다. 이어서, 고체가 용액으로 되게 한다. 이어서, 반응 혼합물을 45% 수산화나트륨 용액 26.4kg 및 물 260L와 혼합한다. 상부 유기상을 분리 제거하고, 용매 약 50L를 증류시켜 제거한다. 30 내지 40℃에서, 유기상을 묽은 수산화나트륨 용액으로 수 회 세척하면 충분한 순도를 수득할 수 있다(TLC로 모니터링). 하부 수성상의 pH 범위가 11.8 내지 12.2인 경우, 과량의 비스페놀 A가 용이하게 분리 제거될 수 있다. 추출로 정제시킨 톨루엔 상을 이소프로판올 11L 및 물 80L와 혼합하고, 50 내지 55℃로 가열한다. 45% 수산화나트륨 용액 47.4kg을 첨가하고 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켜, 결정질 현탁액을 수득한다. 결정을 여과시켜 분리하고, 톨루엔 약 160L로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다.
수율: 96.5kg(54%)(4수화물로서)
실시예 5
4-[3-(4-{1-메틸-1-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-에틸}-페녹시메틸)-벤질옥시]-벤조니트릴의 합성
변법 A:(실시예 2로부터 출발)
메탄설폰산 클로라이드 28kg(244mol), N,N-디메틸아세트아미드 6L, 트리에틸아민 24.7kg(244mol), N,N-디메틸아세트아미드 6L, 45% 수산화나트륨 용액 29.4kg, N,N-디메틸아세트아미드 143L 및 실시예 4(=나트륨-4-{1-메틸-1-[4-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-에틸}-페녹사이드, 4수화물로서) 59.7kg을 칭량하여 약 -10 내지 0℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 133L 중의 4-(3-하이드록시메틸-벤질옥시)-벤조니트릴(실시예 2) 45kg(188mol)의 용액 속에 연속하여 넣는다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 75 내지 80℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반한다. 톨루엔 32L, 이소프로판올 255L 및 물 200L를 첨가한 후, 결정화를 시작하고 30℃로 냉각시켜 종결시킨다.결정질 생성물을 여과 분리시키고, 이소프로판올과 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다.
수율: 4-[3-(4-{1-메틸-1-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-페닐]-에틸}-페녹시메틸)-벤질옥시]-벤조니트릴 85kg(90%)
변법 B(실시예 3으로부터 출발):
실시예 4(=나트륨-4-{1-메틸-1-[4-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-에틸}-페녹사이드, 4수화물로서) 19.4kg(50mol)과 실시예 3(=4-(3-클로로메틸-벤질옥시)-벤조니트릴) 12.2kg(47.5mol)을 물 85L, 상 전이 촉매, 예를 들어, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드의 40% 수용액 2.1kg(2.5mol) 및 톨루엔 32L와 혼합하고, 약 80℃에서 6시간 동안 강력하게 교반한다. 이어서, 이소프로판올 44L를 칭량하여 분리된 상부 유기상 속에 넣고, 50 내지 70℃에서, 수득된 결정 현탁액을 약 25℃로 냉각시키고, 여과시킨다. 분리 제거된 결정을 냉 이소프로판올 25L로 2회 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다.
수율: 4-[3-(4-{1-메틸-1-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-에틸}-페녹시메틸)-벤질옥시]-벤조니트릴 22.8kg(90%)
실시예 6
에틸 {[4-(3-{4-[1-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-페닐]-이미노-메틸}-카바미네이트 하이드로클로라이드
4-(3-{4-[1-(4-테트라하이드로피라닐-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-벤조니트릴(실시예 5) 132kg(247mol)을 약 0℃에서 THF 266kg 중의 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드 45.5kg(272mol)의 용액 속에 넣는다. 수득한 현탁액을 약 25℃에서 약 10시간 동안 교반한다. 이어서, 고체가 용액으로 되게 한다. 톨루엔 68L를 첨가한 후, 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 에틸 클로로포르메이트 30.8kg(284mol)을 반응 용기 속에 첨가한다. 일단 반응을 완전히 종결시키고, 37% 염산(물 50L로 희석시킴) 24.3kg을 칭량하여 넣고, 약 20분 후에 하부 수성상을 분리 제거한다. 아세톤 106L, 메틸이소부틸케톤 48L 및 37% 염산 24.3kg을 연속하여 첨가하여, 목적한 생성물의 결정화를 개시한다. 에틸 {[4-(3-{4-[1-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-페닐]-이미노-메틸}카바미네이트 하이드로클로라이드 123kg(87%)을 원심분리하여 수득하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
융점: 170 내지 175℃
실시예 7
에틸 {[4-(3-{4-[1-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-페닐]-이미노-메틸}-카바미네이트
아세톤 466L와 에틸 {[4-(3-{4-[1-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-페닐]-이미노-메틸}-카바미네이트 하이드로클로라이드(실시예 6) 142kg을 20℃에서 시트르산삼나트륨 2수화물 109kg의 용액 속에 첨가한다. 1시간동안 교반한 후, 결정질 생성물을 여과시켜 분리 제거하고 물로 세척하여 임의의 염을 제거하며 아세톤 약 100L로 다시 세척하고, 최종적으로 진공하에 건조시킨다. 에틸 {[4-(3-{4-[1-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-에틸]-페녹시메틸}-벤질옥시)-페닐]-이미노-메틸}-카바미네이트 116kg(90%)을 수득한다.
Claims (11)
- 먼저 화학식 II의 화합물을 에테르계 또는 방향족 용매 중에서 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔과 반응시킨 다음, 화학식 III의 화합물로 처리하고, 화학식 HY의 산을 사용하여 후처리한 후, 화학식 IV의 화합물 및/또는 이의 호변이성체를 단리시키고, 이로부터 화학식 I의 화합물을 유리시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I화학식 II화학식 IIIR2-O-COX'화학식 IV위의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV에서,R1은 하이드록시에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이고,R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택되는 그룹이고,R1'는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에톡시메틸옥시, 1-에톡시에틸옥시, 2-테트라하이드로피라닐옥시, 1-부톡시에틸옥시, 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시로부터 선택된 보호된 하이드록실 작용기인 -O-PG 그룹에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이고,X'는 염소, 브롬 또는 -O-R2-이고,Y는 임의의 목적하는 산 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 먼저 화학식 II의 화합물[여기서, R1'는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에톡시메틸옥시, 1-에톡시에틸옥시, 2-테트라하이드로피라닐옥시, 1-부톡시에틸옥시, 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시로부터 선택된 보호된 하이드록실 작용기인 -O-PG 그룹에 의해 각각 일치환 또는 이치환될 수 있는, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이다]을 에테르계 또는 방향족 용매 중에서 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔과 반응시킨 다음, 화학식 III의 화합물로 처리하고, 수성 염산으로 후처리한 후, 화학식 IVA의 화합물을 단리시키고, 이로부터 화학식 I의 화합물[여기서, R1은 하이드록시에 의해 각각 일치환 또는 이치환될 수 있는, 페닐, 벤질 및 -C(Me2)페닐로부터 선택되는 그룹이고, R2는 에틸, 프로필 및 벤질로부터 선택되는 그룹이다]을 유리시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 IIIR2-O-COX'화학식 IVA위의 화학식 III 및 화학식 IVA에서,R1과 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,X'는 염소, 브롬 또는 -O-R2-이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 먼저 화학식 II의 화합물[여기서, R1'는 임의로 메톡시메틸옥시, 2-테트라하이드록시피라닐옥시, 1-부톡시에틸옥시, 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-메톡시벤질옥시로부터 선택된 보호된 하이드록시 작용기인 -O-PG 그룹에 의해 일치환될 수 있는 -C(Me2)페닐이다]을 에테르계 또는 방향족 용매 중에서 알칼리 금속 헥사알킬디실라잔과 반응시킨 다음, 화학식 III의 화합물로 처리하고, 화학식 HX의 산으로 후처리한 후, 화학식 IV의 화합물(여기서, Y, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 단리시키고, 이로부터 화학식 I의 화합물[여기서, R1은 하이드록시에 의해 일치환되거나 일치환되지 않을 수 있는 -C(Me2)페닐이고, R2는 에틸이다]을 유리시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 IIIR2-O-COX'위의 화학식 화학식 III에서,R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,X'는 염소, 브롬 또는 -O-R2-이다.
- C1-4-알킬 3-할로메틸벤조에이트와 4-하이드록시벤조니트릴을 윌킨슨 에테르 합성법(Wilkinson ether synthesis)으로 반응시키는 단계(a),화학식 VII의 알킬 3-(4-시아노-페녹시)벤조에이트를 화학식 V의 화합물로 환원적으로 전환시키는 단계(b),임의로, 화학식 V의 화합물을 할로겐화제 또는 설폰산 클로라이드로 처리하는 단계(c),화학식 V의 화합물을 임의로 상응하는 나트륨 또는 칼륨 페녹사이드 형태인 화학식 VI의 페놀 유도체와 염기성 반응 조건하, 극성 유기 용매 중에서 반응시키는 단계(d) 및생성된 화학식 II의 화합물을 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(e)를 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 V화학식 VI화학식 VII위의 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII에서,R'는 단계(b)에서는 C1-4-알킬이고,X는 단계(b)와 단계(c)에서는 하이드록시이고, 단계(d)에서는 하이드록시, 염소, 브롬, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트이고,R1'는 제1항 내지 제4항에서 정의된 바와 같다.
- 화학식 IVA의 중간 생성물 및/또는 이의 호변이성체.화학식 IVA위의 화학식 IVA에서,R1과 R2는 제1항, 제2항 또는 제3항에서 정의된 바와 같다.
- 화학식 V의 중간 생성물.화학식 V위의 화학식 V에서,X는 하이드록시, 염소, 브롬, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트이다.
- 제6항에 있어서, X가 하이드록시 또는 염소인 중간 생성물.
- 화학식 VII의 중간 생성물.화학식 VII위의 화학식 VII에서,R'는 C1-4-알킬이다.
- 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 제5항에 따르는 화학식IV의 중간 생성물의 용도.
- 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 제6항 또는 제7항에 따르는 화학식 V의 중간 생성물의 용도.
- 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 제8항에 따르는 화학식 VII의 중간 생성물의 용도.
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