CZ296784B6 - Zpusob výroby esteru kyseliny aryliminomethylkarbamové - Google Patents
Zpusob výroby esteru kyseliny aryliminomethylkarbamové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296784B6 CZ296784B6 CZ20022283A CZ20022283A CZ296784B6 CZ 296784 B6 CZ296784 B6 CZ 296784B6 CZ 20022283 A CZ20022283 A CZ 20022283A CZ 20022283 A CZ20022283 A CZ 20022283A CZ 296784 B6 CZ296784 B6 CZ 296784B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
Abstract
Zpusob výroby esteru kyseliny aryliminomethylkarbamové vzorce I ve velkém merítku, kde zbytky R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mohou mít významy uvedené v popisu a v nárocích, a meziprodukty, pouzívané pro výrobu sloucenin vzorce I.
Description
Způsob výroby esterů, kyseliny aryliminomethylkarbamové
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin vzorce I, použitelného ve velkém měřítku i í
I í
í i ( i
I
(I) kde zbytky R1 a R2 mohou mít významy uvedené v popisu a v nárocích.
Dosavadní stav techniky
Z mezinárodní patentové přihlášky WO 96/02497 jsou známé benzamidiny a estery kyseliny aryliminomethylkarbamové, které mají vysokou účinnost jako léčiva s antagonistickým účinkem 15 LTB4. Sloučeniny mohou být např. použity při léčení onemocnění ze skupiny artritida, astma, chronická obstrukční plicní onemocnění, lupénka, ateroskleróza apod.
Tyto sloučeniny se také mohou používat pro léčení onemocnění nebo stavů, při kterých je důle20 žitý průchod buněk z krve přes cévní endotel do tkání (jako jsou metastázy) nebo onemocnění a stavů, u kterých ovlivňuje kombinace LTB4 nebo jiné molekuly s receptorem LTB4 proliferaci buněk. *
Zvláštní význam přitom mají sloučeniny vzorce I.
Dokument EP 0 518818 se týká fenoxyalkoxyfenylových derivátů a jejich thioanalogů, které jsou využitelné zvláště pro selektivně antagonistické účinky na receptor LTB4, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. V tomto dokumentu se popisují deriváty vzorce
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R je atom vodíku nebo acylový radikál odvozený od organické karboxylové kyseliny, organické karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo karbamové kyseliny; Ri je substituent zvolený z alifatického uhlovodíkového radikálu, aralifatického uhlovodíkového radikálu a cykloalifatického uhlovodíkového radikálu; X] a X3 nezávisle znamenají atom kyslíku nebo atom síry; a X2 je dvojvazný alifatický uhlovodíkový radikál přeru35 šený aromatickým radikálem; přičemž fenylové kruhy a arylová skupina mohou být nezávisle dále substituovány.
-1 ‘i I* \
Podstata vynálezu
Úkolem předkládaného vynálezu je vytvořit způsob, který umožní syntézu sloučenin vzorce I ve velkém měřítku o vysokých výtěžcích a při vysoké čistotě konečných produktů.
Řešení výše uvedeného úkolu podle vynálezu předkládá způsob výroby esterů kyseliny aryliminomethylkarbamové vzorce I, i
♦ ϊ í |
i i
| j
(0 >
kde znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin methyl, ethyl, propyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou, dvakrát nebo třikrát substituován skupinou hydroxy;
R2 znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin methyl, ethyl, propyl a benzyl, vyznačující se tím, že se nejprve provede reakce sloučeniny vzorce II,
kde
R1' znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin methyl, ethyl, propyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou, dvakrát nebo třikrát substituován skupinou -O-PG, přičemž skupina -O-PG znamená chráněnou hydroxylovou funkční skupinu zvolenou ze skupiny složené ze skupiny methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, terc.-butyloxy, benzyloxy a 4-methoxybenzyloxy, v etherickém nebo aromatickém rozpouštědle s hexaalkyldisilazanem alkalického kovu a následně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III
R2 - O- COX' (ΠΙ), kde
R2 má výše uvedený význam a
X' . znamená atom chloru, bromů riébó zbytek -Ó-Ř2, po reakci s kyselinou vzorce HY se izoluje sloučenina vzorce IV a/nebo její tautomerní forma
kde zbytky R1 a R2 mají výše uvedené významy a Y znamená libovolný zbytek kyseliny, a z této sloučeniny se uvolní sloučenina vzorce I.
Sloučeniny vzorců I a IV také zahrnují odpovídající tautomery vzorců I-íT a IV-T
Pojem „hexaalkyldisilazan alkalického kovu“, který se výše a dále používá pro označení reagencie, která reaguje se sloučeninou vzorce II, zpravidla označuje sloučeninu vzorce VIII,
Met* kde
-3 CZ 296784 B6
Met znamená alkalický kov, výhodně lithium, sodík nebo draslík, zvláště lithium, a
R3 nezávisle znamená skupinu Cj-C-alkyl, výhodně skupinu methyl nebo ethyl, zvláště skupinu methyl.
Nej výhodnější jsou hexamethyldisilazan lithný, hexamethyldisilazan sodný a hexamethyldisilazan draselný, zvláště hexamethyldisilazan lithný.
ίο
Výraz „následná reakce“ se sloučeninou vzorce III zahrnuje jak způsob reakce, při které produkt reakce sloučeniny vzorce II s hexamethyldisilazanem alkalického kovu reaguje přímo bez další mezireakce se sloučeninou vzorce III, tak také takový způsob reakce, při které se ze vzniklého produktu mezitím uvolní volná amidinové báze. Výhodně produkt reakce s oučeniny vzorce II s hexamethyldisilazanem alkalického kovu reaguje přímo, zvláště v tzv. „syntéze v jednom reaktoru“, se sloučeninou vzorce III.
Výhodný je způsob výroby sloučenin vzorce I, kde
R1 znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou nebo dvakrát, výhodně jednou, substituován skupinou hydroxy;
R2 znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin ethyl, propyl a benzyl, vyznačující se tím, že se nejprve provede reakce sloučeniny vzorce II, kde
R1' znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou nebo dvakrát, výhodně jednou substituován skupinou -O-PG, přičemž skupina -O-PG znamená chráněnou hydroxylovou funkční skupinu zvolenou ze skupin sestávající ze skupin methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, terc.-butyloxy, benzyloxy a 4—methoxybenzyloxy, výhodně 2-tetrahydroxypyranyloxy, v etherickém nebo aromatickém rozpouštědle s hexamethyldisilazanem a následně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III, alkalického kovu
R2-O-COX' kde
R2 má výše uvedený význam a
X' znamená atom chloru, bromu nebo zbytek -O-R2, (ΙΠ), po reakci s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové se izoluje sloučenina vzorce IVA,
(IVA)Z
-4> γύ V.' ~ i ' kde zbytky R1 a R2 mají výše uvedené významy, a z této sloučeniny se uvolní sloučenina vzorce (I).
Zvláště výhodný je způsob výroby sloučenin vzorce I, kde
R1 znamená zbytek -C(Me2)-fenyl, který může být případně jednou substituován skupinou hydroxy, a
R2 znamená skupinu ethyl, vyznačující se tím, že se nejprve provede reakce sloučeniny obecného vzorce
II, kde
znamená zbytek -C(Me2)-fenyl, který může být případně jednou substituován skupinou -O-PG, přičemž skupina -O-PG znamená chráněnou hydroxylovou funkční skupinu zvolenou ze skupiny sestávající ze skupin methoxymethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, terc.-butyloxy, benzyloxy a 4—methoxybenzyloxy, výhodně 2-tetrahydropyranyloxy, v etherickém nebo aromatickém rozpouštědle s hexamethyldisilazanem alka ledně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III, ického kovu a násR2 - O - COX' kde (Μ),
R2 má výše uvedený význam a
X' znamená atom chloru, bromu nebo zbytek -O-R2, výhodně atom chloru, i
po reakci s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové se izoluje sloučenina vzorce IVA, kde zbytky R1 a R2 mají výše uvedené významy, a z této sloučeniny se uvolní sloučenina vzorce I.
Ve zvláště výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu se přitom sloučenina vzorce Π vyrobí způsobem, který zahrnuje následující kroky:
(a) reakci C]-C4-alkylesteru kyseliny 3-halogenmethylbenzoové s 4-hydroxybenzonitrilem etherovou syntézou podle Wilkinsona;
(b) reduktivní převedení získaného alkylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)-benzoové vzorce vn
kde R' znamená zbytek Ci-C4-alkyl, na sloučeninu vzorce V,
-5'W· τ 9 - , i'
kde X znamená skupinu hydroxy;
(c) případnou halogenaci sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, halogenačním činidlem nebo chloridem sulfonové kyseliny;
(d) reakci sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, chlor, brom, mesylát, triflát nebo tosylát, s fenolovým derivátem vzorce VI,
kde R1' má významy uvedené v nárocích 1 až 4;
případně ve formě odpovídajícího fenolátu sodného nebo draselného, za bazických reakčních podmínek přednostně v polárním organickém rozpouštědle.
Stěžejní význam pro způsob výroby sloučenin vzorce I podle vynálezu mají hydrochloridy vzorce IVA. Vysrážejí se přímo jako dobře krystalizující soli s vysokými výtěžky, ze kterých se mohou vedlejší produkty a/nebo nečistoty snadno oddělit krystalizací.
Odpovídajícím způsobem se zaměřuje další provedení předkládaného vynálezu na meziprodukty 20 vzorce IVA nebo jejich tautomemí formy t i ř i
kde zbytky R1 a R2 mohou mít výše uvedené významy.
Ze sloučenin vzorce IVA je zvláště výhodný ethylester kyseliny {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethylj-fenoxymethyl} -benzyloxy)-fenyl]-iminomethyl} -karbamové ve formě hydrochloridu.
-6CZ 296784 B6
kde R1' může mít výše uvedené významy, se mohou za bazických reakčních podmínek získat reakcí sloučeniny vzorce V,
kde X znamená skupinu hydroxy, chlor, brom, mesylát, triflát, benzosulfoilát nebo tosylát, se sloučeninou vzorce VI
kde R1' může mít výše uvedené významy, v polárním organickém rozpouštědle, přičemž se sloučenina vzorce VI může také případně použít ve formě fenolátu sodného nebo draselného.
Výhodná je příprava sloučenin vzorce II, kde R1' může mít výše uvedené výžnamy, reakcí sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, chlor nebo mesylát, zvlášjtě výhodně skupinu hydroxy nebo chlor, nejvýhodněji chlor, se sloučeninou vzorce VI, kde R1' může mít výše uvedené významy, přičemž se může sloučenina vzorce VI použít ve formě fenolátu alkalických kovů, výhodně ve formě fenolátu sodného.
Při syntéze sloučenin vzorce I podle vynálezu mají meziprodukty vzorce jV stěžejní význam.
Podle toho se další provedení předkládaného vynálezu zaměřuje na takové sloučeniny vzorce V, i
kde X může mít výše uvedené významy, zvláště výhodně jako skupina hydroxy nebo chlor.
Dále má pro syntézu sloučenin vzorce I podle vynálezu zvláštní význam jedna z výchozích sloučenin, sloučenina vzorce VII. Podle toho se další aspekt předkládaného vynálezu zaměřuje na takové sloučeniny vzorce VII, •‘Η.*
kde R' znamená zbytek C]-C4-alkyl, výhodně skupinu methyl nebo ethyl, zvláště výhodně skupinu methyl.
Pro provedení způsobu výroby sloučenin vzorce I podle vynálezu se výhodně postupuje následujícím způsobem, přičemž se vychází znitrilů vzorce II.
Do roztoku hexamethyldisilazanu alkalického kovu, výhodně bis(trimethýlsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, zvláště výhodně bis(trimethylsilyl)amid lithný^ v etherickém nebo aromatickém organickém rozpouštědle, výhodně v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran toluol, dioxan, zvláště výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nej výhodněji v tetrahydrofuranu, se pomalu dávkuje sloučenina vzorce II, výhodně při chlazení, zvláště výhodně při teplotě mezi -50 a 30 °C, zvláště výhodně při teplotě -20 až 10 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C. Množství použitého hexanmethyldisilazanu alkalického kovu se stanoví podle množství použitého nitrilu vzorce II. Na mol nitrilu vzorce II se použije nejméně 1 mol, výhodně 1,01 až 1,15 mol hexamethyldisilazanu alkalického kovu. Množství použitéio etherického rozpouštědla činí 0,7 až 1,5 kg, výhodně 0,9 až 1,3 kg na mol použité sloučeniny vzorce II.
Po ukončení přídavku sloučeniny vzorce (II) se takto získaná suspenze mícha při konstantní tep20 lotě, případně při teplotě až 40 °C, výhodně při teplotě ca. 20 až 25 °C po dobu 6 až 24 hodin, přednostně 8 až 18 hodin, výhodně 10 až 12 hodin. Přitom lze případně pozorovat, že zprvu suspendovaná pevná látka přechází do roztoku.
Potom se může vsázka případně zředit buď dalším etherickým rozpouštědlem nebo nepolárním 25 organickým rozpouštědlem, výhodně aromatickým organickým rozpouštědlem. S výhodou se použije rozpouštědlo zvolené ze skupiny sestávající ztoluolu, benzolu, cyklohexanu, methylcyklohexanu nebo xylolu, ze kterých je toluol a xylol zvláště výhodný, toluol je nejvýhodnější. Pro zředění vsázky je dostačující přídavek až 0,5 1, výhodně až 0,3 1 rozpouštědla na mol použité sloučeniny vzorce II.
Reakční směs se před přídavkem sloučeniny vzorce II uvede na reakční teplotu -50 až 20 °C, zvláště výhodně na teplotu -20 až 10 °C, nejvýhodněji na teplotu -10 až 0 °C. Potom se přidá sloučenina vzorce III, přičemž se na mol použité sloučeniny vzorce II přidá nejméně 1 mol, výhodně 1,05 až 1,3 mol, zvláště výhodně 1,1 až 1,2 mol sloučeniny vzorce III.
35
Po úplném dokončení reakce se přídavkem kyseliny vzorce HX, výhodně anorganické nebo organické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina oxalová a kyselina fumarová, zvláště vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové provede hydrolýza. Na mol původně použité slouče40 niny vzorce II se použije ca. 1 mol kyseliny, zvláště kyseliny chlorovodíkové. Podle vynálezu je výhodný přídavek zředěné kyseliny chlorovodíkové (výhodně 8 až 15%, zvláště výhodně 10 až 12%). Po uplynutí doby asi 10 minut až 1 hodiny se vodná spodní fáze oddělí a do organické fáze se přidá organické rozpouštědlo zvolené ze skupiny sestávající z acetonu, methylizobutylketonu, methylethylketonu, případně také směs ze dvou výše uvedených rozpouštědel, zvláště výhodně 45 směs acetonu a methylizobutylketonu v poměru 3 až 1:1, zvláště výhodně v poměru 2,5 až 1,5:1.
Přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahájí krystalizace sloučenin vzorce IVA. Na mol původně použité sloučeniny vzorce II se použije ca. 1 až 1,2 mol kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové.
-8CZ 296784 Β6
Podle vynálezu je výhodný přídavek výhodně 32 až 37%, zvláště výhodně 37% kyseliny chlorovodíkové. Sloučeniny vzorce ÍVÁ se obvyklým způsobem, například odstředěním, oddělí z reakční směsi a promyjí organickým rozpouštědlem zvoleným ze skupiny sestávající z acetonu, methylizobutylketonu, methylethylketonu nebo esterem karboxylové kyseliny, výhodně aceto5 nem, a suší.
Uvolnění sloučenin vzorce I z adičních solí kyselin vzorce IV, zvláště z hydrochloridů vzorce IVA, probíhá zpravidla za pokud možno neutrálních reakčních podmínek s bazickými reakčním i partnery, přednostně za přítomnosti pufrových systémů podle následně popsaných io postupů:
Do roztoku dihydrátu citronanu troj sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu < bých anorganických nebo organických kyselin alkalických kovů nebo kovů výhodně dihydrátu citronanu troj sodného, citronanu troj sodného nebo hydroxidu sodného, zvláště výhodně dihydrátu citronanu trojsodného ve vodě se při teplotě 0 až teplotě až 25 °C, zvláště při teplotě asi 20 °C, přidá organické rozpouštědlo sestávající z acetonu, methylizobutylketonu, methylethyl-ketonu, tetrahydrofuranu nebo esteru kyseliny karboxylové, zvláště výhodně aceton, a následně sloučenina vzorce sloučeniny vzorce IV se použije ca. 1 až 2 mol, výhodně asi 1,5 mol uvedeného citronanu sodného nebo draselného a asi 1 až 3 1 výše uvedeného organického rozpouštědla, výhodně ca. 21. Směs se při konstantní teplotě míchá po dobu 20. minut až 2. hodiny, přednostně 1 až 1,2 hodiny.
iraselného, solí slaalkalických zemin,
----------——--40 °C, výhodně při zvolené ze skupiny
IV. Na mol použité
Při použití silných bází, jako je hydroxid sodný, lze způsob přidávání případně obrátit. Krystalický produkt se například oddělí pomocí filtrace, promyje vodou bez obsahu solí, výše uvede25 ným organickým rozpouštědlem a následně se suší.
Sloučeniny vzorce II, jak je uvedeno výše, jsou dostupné reakcí sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI. Podle vynálezu lze postupovat následně popsaným způsobem. Sloučenina vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, se rozpustí pokud možno v aproticky polárním organickém 30 rozpouštědle, výhodně v Ν,Ν-dimethylacetamidu, acetonu, methylethylketonu, methylizobutylketonu, N-methylpyrrolidonu, Ν,Ν-dimethylformamidu, tetraalkylmočovině, zvláště výhodně v Ν,Ν-dimethylacetamidu. Na mol výchozí sloučeniny se na tomto místě podle vynálezu použije 0,5 až 1,0 1 přednostně asi 0,7 1 rozpouštědla. Následně se takto získaný roztok ochladí na teplotu <10 °C, výhodně na teplotu mezi +5 až -20 °C, zvláště výhodně na teplqtu ca. -10 až 0 °C. 35 Potom se postupně přidá vhodný substituovaný chlorid kyseliny sulfonové, případně výše uvedené organické rozpouštědlo, organická báze, případně výše uvedené organické rozpouštědlo a vodný roztok anorganické báze. Jako vhodný substituovaný chlorid kyseliny sulfonové přicházejí podle vynálezu v úvahu chlorid kyseliny methan-sulfonové, chlorid kyšeliny para-toluensulfonové, chlorid kyseliny benzol-sulfonové nebo také chlorid kyseliny trifluormethansulfo40 nové. Přednostně najdou použití chlorid kyseliny methansulfonové. Jako organické báze se mohou například použít dimethylaminopyridin, pyridin, methylpyridin, tercJ aminy, jako například trimethylamin, triethylamin, diizopropylethylamin, nebo také cyklické aminy, jako Nmethylpyrrolidin nebo DBU (diazabicyklo-undecen). S výhodou se jako organické aminy použijí N-methylpyrrolidin, trimethylamin, triethylamin nebo diizopropylethylamin, zvláště výhodně 45 triethylamin. Organická báze se použije alespoň ve stechiometrickém množství, vztaženo na výchozí sloučeninu vzorce V. Výhodně se organická báze přidá v přebytku 10 až 50% mol., zvláště výhodně ve asi 30% přebytku, vztaženo na použitou sloučeninu vzorce V. Jako vodný roztok organické báze se obvykle používají roztoky hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, přičemž jsou výhodné roztoky alkalických kovů. Vodné roztoky hydroxidu dra50 selného a hydroxidu sodného mají podle vynálezu zvláštní význam. Obvyklé se používají 20 až 50% roztoky výše uvedených anorganických hydroxidů. Koncentrované roztoky jako například 45% roztoky jsou podle vynálezu výhodné. Vztaženo na použité sloučeniny vzorec V se přidá anorganická báze alespoň ve stechiometrickém množství, výhodně ovšem v přebytku 50 až 100 % mol. Zvláště výhodně se přidá anorganická báze v přebytku asi 75% mol., vztaženo na použi55 tou sloučeninu vzorce V.
-9CZ 296784 B6 iny sulfonové popř.
Reakční směs se může po přídavků vhodného substituovaného chloridu kyše organické báze případně zředit přídavkem výše uvedeného organického rozpouštědla. V tomto případě se přidá 2 až 10 %, výhodně asi 5 % výše uvedeného množství rozpouštědla.
V každém případě se reakční směs po ukončení přídavku vodného roztoku anorganické báze zředí výše uvedeným organickým rozpouštědlem. Přitom se na mol použité vzorce V přidá asi 0,5 až 1,0 1, přednostně mezi 0,7 a 0,8 1 použitého rozpouštědla. Potom probíhá přídavek alkoholátů popř. solí kovů vzorce VI. Přitom se výhodně použijí fenoláty sodný a draselný odvoditelné od sloučenin vzorce VI. Podle vynálezu se mohou přidat stechiometrická množství vztažená na použitý adukt vzorce V, popřípadě také substechiometrická množství nebo přebytek sloučeniny VI. Po ukončení přídavku sloučeniny vzorce VI se reakční směs míchá po dobu asi 1 až 3 hodin, výhodně ca. 1,5 až 2 hodin při teplotě 5 až 35 °C, výhodně při teplotě asi 25 °C, a následně opět míchá po dobu 1 až 3 hodin, výhodně asi 1,5 až 2 hodiny při teplotě 50 až 100 °C, výhodně při teplotě asi 70 až 90 °C. Po ukončení reakce produkt vzorce II krystalizuje přídavkem vhodného polárního rozpouštědla zvoleného ze skupiny nižších alkoholů a vody.
výchozí sloučeniny
Aby se získaly produkty zvláštní čistoty ve vysokých výtěžcích, ukázalo se podle vynálezu jako výhodné, když se ke krystalizací přidá směs rozpouštědel sestávající z nepolárního organického rozpouštědla, výhodně xylolu nebo toluolu, zvláště výhodně z toluolu, z polárního organického rozpouštědla, výhodně nižší alkohol jako je methanol, ethanol, butanol nebo izopropanol, zvláště výhodně izopropanol, a voda. Objemový poměr nepolárního a polárního organického rozpouštědla k vodě se může měnit v rozmezí 1:7 až 10:5,8, výhodně 1:8-9:6-7. Ochlazením na teplotu pod 50 °C, přednostně na teplotu asi 30 °C se krystalizace produktu vzorce (II) plně dokončí. Krystalický produkt se po izolaci případně promyje výše uvedeným nižším alkoholem nebo vodou.
Mají-li se získat sloučeniny vzorce II, přičemž se vychází ze sloučenin vzorce V, kde X má jiný význam než skupinu hydroxy, lze podle vynálezu postupovat následovně.
Fenolát sodný nebo draselný odvozený ze sloučenin vzorce VI se společně se sloučeninou vzorce V pohltí ve vodě, smíchá s nepolárním organickým rozpouštědlem a proběhne reakce případně za podmínek fázového přechodu. Jako katalyzátor fázového přechodu přichází v úvahu skupina kvartémích amoniových solí, výhodně tetradecyltrimethylamonium-, hexadecyltrimethylamonium-, tetrabutylamonium-, tributylmethylamonium nebo triethylbenzylamoniumhalogenidy, -sírany nebo -hydroxidy. Jako nepolární organické rozpouštědlo se mohou použít chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, nebo výhodně podle vynálezu aromatické uhlovodíky, jako je benzol, toluol, xylol, výhodně toluol. Sloučeniny vzorce V a VI se použijí v přibližně stechiometrickém poměru, případně lze také jednu nebo obě reakční složky použít v mírném přebytku (např. 15%). Použitá množství rozpouštědla se řídí podle aduktu. Na mol použité sloučeniny vzorce VI se použije 1 až 2 1 vody a 0,3 až 1,0 1 organického rozpouštědla, výhodně 1,5 až 1,8 1 vody a 0,5 až 0,7 1 organického rozpouštědla.
množství použitého výhodně izopropaReakční směs se intenzivně míchá po dobu 3 až 9 hodin, výhodně 5 až 7 hodin při teplotě 50 až 100 °C, výhodně při teplotě 70 až 80 °C. Následně se ke krystalizací produktu do oddělené organické fáze přivede organické rozpouštědlo, přednostně nižší alkohol, zvláště nol. Ochlazením na teplotu pod 50 °C, přednostně na asi 30 °C, se krystalizace produktu vzorce II plně dokončí. Krystalický produkt vzorce II se po izolaci případně promyje výše uvedený nižším alkoholem a vodou.
- 10,·®·
Výroba výchozích sloučenin vzorce V, jak je již uvedeno
která se týká jednoho aspektu předkládaného vynálezu, může probíhat ana ogicky ke známým způsobům syntézy. Výroba sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, může napří5 klad probíhat reakcí methylesteru kyseliny 3-halogenmethyl-benzoové !s 4—hydroxybenzonitrilem ve smyslu etherové syntézy podle Wilkinsona. Tímto způsobem získaný methylester kyseliny 3-(4-kyano-fenoxy)-benzoové vzorce VII je za analogického použití běžných standardních postupů reduktivně převeditelný na sloučeninu obecného vzorce V, přičemž X = skupina hydroxy (= 4-(3-hydroxymethylbenzyloxy)-benzonitril).
Sloučeniny vzorce V, kde X znamená atom chloru nebo bromu, se mohou analogicky ke známým způsobům syntézy připravit ze sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, za použití běžných halogenačních reagencií, jako je například thionylchlorid, fosforoxychlorid nebo chlorid fosforečný, chlorid kyseliny methansulfonové, benzolsulfochlorid, výhodně thionylchlorid nebo 15 chlorid kyseliny methansulfonové.
Sloučeniny vzorce V, kde X znamená mesylát triflát nebo tosylát, se mohou získat analogicky ke známým způsobům syntézy ze sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, reakcí s chloridy kyseliny sulfonové v aprotických, výhodně polárních organických rozpouštědlech přednostně zvolených ze skupiny zahrnující dichlormethan, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylformamid, acetonitril, N-methylpyrrolidon, tetraalkylmočovinu za přítomnosti organických bází, přednostně zvolených ze skupiny zahrnující dimethylaminopyridin, pyriain, methylpyridin, N-methylpyrrolidin, trimethylamin, triethylamin, diizopropylethylamin a DBU (diazabicykloundecen).
Následující příklady slouží pro ilustraci exemplárně provedených způsobů syntézy podle vynálezu pro výrobu sloučeniny vzorce I. Rozumí se tím pouze možné, příkladně aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
převedené postupy,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester kyseliny 3-(4-kyano-fenoxymethyl)-benzoové
10,00 kg (43,6 mol) methylesteru kyseliny 3-(brommethyl)benzoové a 5,21 kg (43,74 mol) 4-hydroxybenzonitrilu se rozpustí ve 100 1 acetonu a míchá ca. 4 hodiny s 8,4 kg (60,7 mol) 40 uhličitanu draselného za přítomnosti 0,1 kg jodidu sodného za podmínek zpětného toku. Potom se oddestiluje 35 1 acetonu a za podmínek zpětného toku se přivede 100 1 vody. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a krystalizace se plně dokončí přivedením dalších 30 1 vody. Vzniklé krystaly se oddělí, promyjí 501 vody a suší ve vakuu.
Výtěžek: 11,1 kg (95%) methylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxymethyl)-benzoové
Teplota tání: 109... 112 °C, bílá pevná látka
-11 10 * v ' ' 1
DC (silikagel 60 F254-destičky (Měrek)
Hodnota Rf = 0,5 (toluol:aceton = 9:1)
Příklad 2
4-(3-Hydroxymethyl-benzyloxy)-benzonitril
20,05 kg (26,7 mol) methylesteru kyseliny 3-(4-kyano-fenoxymethyl)-benzpové se rozpustí ve 100 1 THF a 40 1 methanolu. Při teplotě 40 až 45 °C se přivede 8,51 kg boranu sodného. Reakce se dalším mícháním reakční směsi při teplotě 61 až 63 °C během 5 hodin plně dokončí. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 25 °C a přivede 90 1 15% hydroxidu sodného. Po rozmíchání se vodná vrchní fáze oddělí a smíchá s 30 1 22,5% roztokem hydroxidu sodného. Po rozmíchání se vodná vrchní fáze oddělí a při zbytkové teplotě 63 až 75 °C se oddestiluje ca. 100 ml rozpouštědla. Destilační zbytek se přidáním 20 1 izopropanolu při teplotě 50 až 60 °C a 150 1 vody přivede ke krystalizaci.
Po ochlazení suspenze na 20 až 30 °C se krystaly oddělí, promyjí 60 až 100 promyjí 25 1 studené vody a suší ve vakuu.
Výtěžek: 15,8 kg (88%) 4-(3-hydroxymethyl-benzyloxy)-benzonitrilu
Teplota tání (DSC): 110 až 115 °C, bílá pevná látka
IR: 3444/cm (pásy OH); 2229/cm (pásy CN)
Příklad 3 vody a po částech (4-3-Chlormethyl-benzyloxy)-benzonitril
Varianta A
I !
7,18 g (30 mmol) 4-(3-hydroxymethyl-benzyloxy)-benzonitrilu se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, roztok se smíchá s 4,13 g (35 mmol) thionylchloridu a 0,1 g DMF a míchá při zahřívání na teplotu 40 °C tak dlouho, dokud neustane vývoj plynu. Po ochlazení se organická reakční směs postupně promyje vodou a zředěným hydroxidem sodným a zahuštěním přivede ke krystalizaci.
Výtěžek: 6,8 g (88%) 4-(3-chlormethyl-benzyloxy)-benzonitrilu
DC (silikagel 60) F254-destičky (Měrek)
Hodnota Rf = 0,9 (toluol-aceton = 9:1), Rf = 0,44 (toluol)
Varianta B
7,18 g (30 mmol) 4—(3-hydroxymethyl-benzyloxy)-benzonitrilu se rozpustí ve 22 ml N,N-di50 methylacetamidu, smíchá s 4,47 g (39 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 3,95 g (39 mmol) triethylaminu a míchá při teplotě 20 až 30 °C. Následně se odfiltruje vysrážený triethylamoniumchlorid, filtrát se smíchá s 30 ml izopropanolu a žádaný 4-(3-chlormethyl-benzyloxy)-benzonitril se dávkováním 30 ml vody přivede ke krystalizaci. Suspenze se opět míchá 15 minut při teplotě 10 °C a zfiltruje. Krystaly se opět promyjí směsí 5 ml izopropanolu a 20 ml 55 vody a při teplotě 20 °C se suší ve vakuu.
-129 ii
Výtěžek: 6,8 g (88%) 4-(3-chlormethyl-benzyloxy)-benzonitrilu
Teplota tání: 65 až 68 °C
Příklad 4
4—{l-Methyl-l-[4-tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]ethyl}fenolát sodný
121,8 kg bisfenolu A se suspenduje ve 480 1 toluolu a 46 1 THF. Po zavedení katalyzátoru (1,3 kg 37% kyseliny chlorovodíkové) se nadávkuje 44,9 kg 3,4-dihydro-2H-pyranu tak, že se nepřekročí teplota 40 °C. Přitom pevná látka přechází do roztoku. Následně se reakční směs smíchá s 26,4 kg 45% hydroxidu sodného a 260 1 vody. Organická vrchní fáze se oddělí a destilací se odstraní ca. 50 1 rozpouštědla. Při teplotě 30 až.40 °C se organická fáze několikrát promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného tak, že lze dosáhnout dostatečné čistoty (kontrola DC). Pokud hodnota pH vodné dolní fáze je rozmezí 11,8 a 12,2, lze přebytečný bisfenol A dobře oddělit.
Extrakcí čištěná toluenová fáze se smíchá slil izopropanolu a 80 1 vody a zahřeje na teplotu 50 až 55 °C. Přidáním 47,4 kg 45% roztoku hydroxidu sodného a ochlazením reakční směsi na teplotu 20 až 25 °C se získá krystalická suspenze. Krystaly se oddělí pomocí myjí ca. 160 1 toluolu a následně suší ve vakuu.
filtrace, potom pro25
Výtěžek: 96,5 kg (54%) (jako tetrahydrát)
Příklad 5
Syntéza 4—[3—(4— {1 -methyl-1 -[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl] ethyl} fenoxymethyl)benzyloxy]benzonitril
Varianta A: (vychází z příkladu 2)
Do roztoku 45 kg (188 mol) 4-(3-hydroxymethyl-benzyloxy)benzonitrilu (příklad 2) ve 133 1 Ν,Ν-dimethylacetamidu se při teplotě ca. -10 až 0 °C postupně nadávkuje: 28 kg (244 mol) chloridu kyseliny methansulfonové, 61 Ν,Ν-dimethylacetamidu, 24,7 kg (244 mo'1) triethylaminu, 6 1 Ν,Ν-dimethylacetamidu, 29,4 kg 45% hydroxidu sodného, 1431 Ν,Ν-dimethylacetamidu, 59,7 kg (178,5 mol) příklad 4 (= 4-{l-methyl-l-[4-tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]ethyl}fenolát sodný jako tetrahydrát). Potom se reakční směs opět míchá 2 hodiny další 1,5 hodiny při teplotě 75 až 80 °C. Po přídavku 32 1 toluolu, 255 1 izopropanolu a 200 1 vody začne krystalizace, která se plně dokončí ochlazením na 30 °C. Krystalický produkt se pomocí filtrace oddělí, opět promyje izopropanolem a vodou a následně suší ve vakuu.
při teplotě 25 °C a
Výtěžek:
kg (90%) 4-[3-(4-{l-methyl-l-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]ethyl}fenoxymethyl)benzyloxy]-benzonitrilu
Varianta B: (vychází se z příkladu 3)
19,4 kg (50 mol) příklad 4 (= 4-{l-methyl-l-[4-tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]ethyl}fenolát sodný jako tetrahydrát) a 12,2 kg (47,5 mol) příklad 3 (= 4-(3-chloromethyl-benzyloxy)benzonitril) se smíchá s 85 1 vody, katalyzátorem fázového přechodu (např.: 2,1 kg (2,5 mol) 40% vodného roztoku tetradecyltrimethylamoniumbromidu a 32 1 toluolu a intenzivně míchá 6 hodin při teplotě ca. 80 °C. Potom se do vrchní organické fáze oddělené při teplotě 50 až 70 °C
-13 . β. ; nadávkuje 44 1 izopropanolu, získaná krystalická suspenze se ochladí na ca. 25 °C a zfiltruje. Oddělené krystaly se dvakrát prómyjí vždy 251 studeného izopropanolu a suší ve vakuu.
Výtěžek:
22,8 kg (90%) 4-[3-(4-{l-methyl-l-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]ethyl}fenoxymethyl)benzyloxy]benzonitrilu
Příklad 6
Ethylester kyseliny {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]fenoxyrnethyl}benzyloxy)fenyl] iminomethyl (karbamové ve formě hydrochloridu
THF se nadávkuje
4—(3-{4-[l-(4-tetrahydropyranyl-fenyl)-l-methylethyl]fenoxymethyl}míchá ca. 10 hodin toluolu se reakční
Do roztoku 45,5 kg (272 mol) bis(trimethylsilyl)-amidu lithného ve 266 kg 132 kg (247 mol) benzyloxy)benzonitrilu (příklad 5) při teplotě ca. 0 °C. Získaná suspenze se při teplotě ca. 25 °C. Přitom pevná látka přechází do roztoku. Po přídavku 68 směs ochladí na teplotu -10 až 0 °C a při této teplotě se do reakční nádoby přidá 30,8 kg (284 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po úplném ukončení reakce se nadávkuje 24,3 kg 37% kyseliny chlorovodíkové (zředěno 50 1 vody) a o ca. 20 minut později se oddělí vodná spodní fáze. Následným přidáním 106 1 acetonu, 48 1 methylizobutylketonu a 24,3 kg 37% kyseliny chlorovodíkové začne krystalizace cílového produktu. Po odstředění, firomytí acetonem a sušení ve vakuu se získá 123 kg (87%) ethylesteru kyseliny {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]fenoxymethyl}benzyloxy)fenyl]iminomethyl}karbamové ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 170 až 175 °C
Příklad 7
Ethylester kyseliny {[4-(3-{4—[ 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyl]fenoxymethyl}benzyloxy)fenyl] iminomethyl} karbamové
K roztoku 109 kg dihydrátu citronanu troj sodného se při teplotě 20 °C přidá 4661 acetonu a 142 kg {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-l-ethylethyl]fenoxymethyl}benzyloxy)fenyl]iminomethyl}karbamové ve formě hydrochloridu (příklad 6). Po jedné hodině míchání se krystalický produkt oddělí pomocí filtrace, promyje vodou bez obsahu solí, opět promyje ca. 100 1 acetonu a následně suší ve vakuu.
Získá se 116 kg ethylesteru kyseliny {[4-(37{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-l-rnethylethyl]fenoxymethyl} benzyloxy)fenyl] iminomethyl} karbamové.
Claims (8)
1. Způsob výroby esterů kyseliny aryliminomethylkarbamové vzorce I, kde
R1 znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin methyl, ethyl, propyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou, dvakrát nebo třikrát substituován skupinou hydroxy;
R2 znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin methyl, ethyl, propyl a benzyl, vyznačující se tím, že se nejprve provede reakce sloučeniny vzorce II, kde
R1' znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin methyl, ethyl, propyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou,, dvakrát nebo třikrát substituován skupinou -O—PG, přičemž skupina -O-PG znamená chráněnou hydroxylovou methoxymethyloxy, >cy, 1-butoxyethylstituován skupinou -O-PG, přičemž skupina -O-PG znamená chrán funkční skupinu zvolenou ze skupiny složené ze skupiny 2-methoxyethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, 2-tetrahydropyranylo oxy, terc.-butyloxy, benzyloxy a 4-methoxybenzyloxy, v etherickém nebo aromatickém rozpouštědle s hexaalkyldisilazanem alkalického kovu a následně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III
R2 - O- COX' (m), kde
R2 má výše uvedený význam a
X' znamená atom chloru, bromu nebo zbytek -O-R2,
-15 CZ 296784 B6 po reakci s kyselinou vzorce HY se izoluje sloučenina vzorce IV a/nebo její tautomerní forma kde zbytky R1 a R2 mají výše uvedené významy a Y znamená libovolný zbytek kyseliny, a z této sloučeniny se uvolní sloučenina vzorce I.
2.
kde
R1
R2
Způsob podle nároku 1, znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být jednou nebo dvakrát substituován skupinou hydroxy;
znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin ethyl, propyl a benzyl, vyznačující se tím, že se nejprve provede reakce sloučeniny vzorce (II), kde
R1' znamená zbytek zvolený ze skupiny sestávající ze skupin fenyl, benzyl a -C(Me2)-fenyl, který může být případně jednou nebo dvakrát substituován skupinou -O-PG, přičemž skupina -O-PG znamená chráněnou hydroxylovou funkční skupinu zvolenou ze skupiny sestávající ze skupin methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxymethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-methoxybenzyloxy, v etherickém nebo aromatickém rozpouštědle s hexaalkyldisilazanem a následně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III, r2-O-COX' (ΙΠ), kde
R2 má výše uvedený význam a
X' znamená atom chloru, bromu nebo zbytek -O-R2,
1 -ethoxyethyloxy, alkalického kovu po reakci s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové se izoluje sloučenina vzorce IVA kde zbytky R1 a R2 mají výše uvedené významy, a z této sloučeniny se vzorce I.
uvolní sloučenina
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, kde
R1 znamená zbytek -C(Me2)-fenyl, který může být případně jednou substituován skupinou hydroxy a
R2 znamená skupinu ethyl, vyznačující se tím, že se nejprve provede reakce sloučeniny vzorce II, kde
R1' znamená zbytek -C(Me2)-fenyl, který může být případně jednou substituován skupinou -O-PG, přičemž skupina -O-PG znamená chráněnou hydroxýlovou funkční skupinu zvolenou ze skupiny sestávající ze skupin methoxymethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-methoxybenzyloxy, v etherickém nebo aromatickém rozpouštědle s hexamethyldisilazanem a následně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III alkalického kovu
R2-O-C0X' (ΠΙ), kde
R2 má výše uvedený význam a
X' znamená atom chloru, bromu nebo zbytek -O-R2, po reakci s kyselinou vzorce HX se izoluje sloučenina vzorce IV, kde zbytxy Y, R1 a R2 mají výše uvedený význam, a z této sloučeniny se uvolní sloučenina vzorce I.
4. Způsob výroby esterů kyseliny aryliminomethylkarbamové vzorce I podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(e) reakci Ci-C4-alkylesteru kyseliny 3-halogenmethylbenzoové s 4-hydroxybenzonitrilem etherovou syntézou podle Wilkinsona;
- 17i
I* (f) reduktivní převedení vzniklého alkylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)-benzoové vzorce VII kde R' znamená zbytek Ci-C4-alkyl, na sloučeninu vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy;
(g) případnou halogenaci sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, halogenačním činidlem nebo chloridem kyseliny sulfonové;
(h) reakci sloučeniny vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, chlor, brom, mesylát, triflát nebo tosylát, s fenolovým derivátem vzorce VI kde R1' má významy uvedené v nárocích 1 až 4;
případně ve formě odpovídajícího fenolátu sodného nebo draselného, za bazických reakčních podmínek v polárním organickém rozpouštědle;
(i) převedení získané sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce I způsobem podle nároků 20 1 až 3.
5. Meziprodukty vzorce IVA a/nebo jejich tautomemí forma kde zbytky R1 a R2 mohou mít významy uvedené v nárocích 1, 2 nebo 3.
-18CZ 296784 B6
6. Meziprodukty vzorce V, kde X znamená skupinu hydroxy, chlor, brom, mesylát, triflát nebo tosylát.
5
7. Meziprodukty podle nároku 6, kde X znamená skupinu hydroxy nebo chlor.
8. Meziprodukty vzorce VII kde R' znamená zbytek Ci-C4-alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000907A DE10000907A1 (de) | 2000-01-12 | 2000-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022283A3 CZ20022283A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ296784B6 true CZ296784B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=7627236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022283A CZ296784B6 (cs) | 2000-01-12 | 2001-01-11 | Zpusob výroby esteru kyseliny aryliminomethylkarbamové |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1250318B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003523328A (cs) |
| KR (1) | KR100681726B1 (cs) |
| CN (2) | CN1255378C (cs) |
| AR (1) | AR027208A1 (cs) |
| AT (1) | ATE311360T1 (cs) |
| AU (1) | AU2846401A (cs) |
| BG (1) | BG106916A (cs) |
| BR (1) | BR0107551A (cs) |
| CA (1) | CA2399598C (cs) |
| CO (1) | CO5261523A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296784B6 (cs) |
| DE (2) | DE10000907A1 (cs) |
| EA (1) | EA005006B1 (cs) |
| EE (1) | EE04960B1 (cs) |
| ES (1) | ES2253388T3 (cs) |
| HK (1) | HK1051851A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300348A3 (cs) |
| IL (1) | IL150621A (cs) |
| MX (1) | MXPA02006846A (cs) |
| MY (1) | MY117435A (cs) |
| NO (1) | NO20023348D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ520713A (cs) |
| PL (1) | PL356607A1 (cs) |
| SK (1) | SK286709B6 (cs) |
| TW (1) | TWI228119B (cs) |
| UA (1) | UA71664C2 (cs) |
| UY (1) | UY26524A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001051457A2 (cs) |
| YU (1) | YU52602A (cs) |
| ZA (1) | ZA200205746B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5262623B2 (ja) * | 2008-11-26 | 2013-08-14 | 株式会社豊田中央研究所 | スルホンアミド化合物の製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518818A2 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-16 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| WO1996002497A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06279389A (ja) * | 1993-03-30 | 1994-10-04 | Terumo Corp | アミジノフェニルエーテル誘導体 |
| ATE403644T1 (de) * | 1999-12-06 | 2008-08-15 | Ajinomoto Kk | Amidinophenylbrenztraubensäure-derivat |
-
2000
- 2000-01-12 DE DE10000907A patent/DE10000907A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-08 UY UY26524A patent/UY26524A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 MY MYPI20010104A patent/MY117435A/en unknown
- 2001-01-11 ES ES01942357T patent/ES2253388T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 WO PCT/EP2001/000262 patent/WO2001051457A2/de active IP Right Grant
- 2001-01-11 HU HU0300348A patent/HUP0300348A3/hu unknown
- 2001-01-11 CO CO01001652A patent/CO5261523A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 AT AT01942357T patent/ATE311360T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB2004100335497A patent/CN1255378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 NZ NZ520713A patent/NZ520713A/en unknown
- 2001-01-11 BR BR0107551-9A patent/BR0107551A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 PL PL01356607A patent/PL356607A1/xx unknown
- 2001-01-11 EA EA200200741A patent/EA005006B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CA CA002399598A patent/CA2399598C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 TW TW090100613A patent/TWI228119B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 AU AU2846401A patent/AU2846401A/xx not_active Withdrawn
- 2001-01-11 EE EEP200200392A patent/EE04960B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 IL IL150621A patent/IL150621A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 SK SK1004-2002A patent/SK286709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 YU YU52602A patent/YU52602A/sh unknown
- 2001-01-11 CZ CZ20022283A patent/CZ296784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DE DE50108237T patent/DE50108237D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 MX MXPA02006846A patent/MXPA02006846A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 JP JP2001551839A patent/JP2003523328A/ja active Pending
- 2001-01-11 CN CNB018037283A patent/CN1187322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 EP EP01942357A patent/EP1250318B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 KR KR1020027008996A patent/KR100681726B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-12 AR ARP010100134A patent/AR027208A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2001-11-01 UA UA2002086635A patent/UA71664C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-11 NO NO20023348A patent/NO20023348D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-12 BG BG106916A patent/BG106916A/xx active Pending
- 2002-07-18 ZA ZA200205746A patent/ZA200205746B/en unknown
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104093A patent/HK1051851A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518818A2 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-16 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| WO1996002497A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2511262B1 (en) | Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride | |
| EP3812366B1 (en) | A preparation method for m-diamide compounds | |
| CA2351528C (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| JP5622842B2 (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| US20120065397A1 (en) | Preparation of ketone amides | |
| CZ296784B6 (cs) | Zpusob výroby esteru kyseliny aryliminomethylkarbamové | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| HU213533B (en) | Process for producing 3-(hydroxymethyl)-1-propargylimidazolidine-2,4-dione | |
| JP2600327B2 (ja) | 光学活性なカルボン酸エステル類およびその製造方法 | |
| US7214796B2 (en) | Process for production of 1-[2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl]piperazine or salts thereof | |
| US20080039640A1 (en) | Process for the preparation of nitrile compounds | |
| KR20050103610A (ko) | 염산 프로피베린의 신규한 제조방법 | |
| TW202404470A (zh) | 用於製備４－取代的２－㗁唑啶酮之方法 | |
| KR20090112067A (ko) | 올로파타딘 및 그의 제조를 위한 중간체의 제조방법 | |
| JP2004026652A (ja) | β−アルコキシアクリロニトリル誘導体 | |
| JPH0710831A (ja) | アクリレート系化合物の製法及び合成中間体 | |
| KR20080002075A (ko) | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 | |
| JPH11209354A (ja) | ３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロライドを製造する方法 | |
| JPH05294931A (ja) | 新規中間体及び２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100111 |