KR20020070285A - 히스톤 디아세틸라제의 억제제 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제의 억제제 Download PDF

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르쟝 루엘
리코 라보이
카알 티볼트
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메틸진, 인크.
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Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 억제에 관한 것으로, 히스톤 디아세틸라제 효소 활성을 억제하는 화합물 및 방법을 제공하는 것이고, 세포 증식 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

Description

히스톤 디아세틸라제의 억제제{INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE}
진핵생물의 세포에서는, 핵에 존재하는 DNA가 히스톤과 결합해서 크로마틴(chromatin)이라고 불리는 치밀한(compact) 복합체를 형성한다. 히스톤은 염기성 단백질의 패밀리(family)에 속하는데, 일반적으로 진핵생물 종들 사이에서 매우 보존되어(conserved) 있다. 중심(core) 히스톤인 H2A, H2B, H3 및 H4는 단백질 중심을 형성하기 위하여 서로 결합되어 있다. DNA는 단백질 중심주위를 둘러싸고 있으며, 히스톤의 염기성 아미노산 잔기들이 DNA의 음전하를 띄는 포스페이트 그룹과 상호작용을 한다. 크로마틴의 반복되는 구조 단위체인 뉴클레오솜(nucleosome) 입자를 형성하기 위하여 대략 146 염기쌍의 DNA가 히스톤 중심을 둘러싼다.
Csordas에 의하면, 히스톤은 N-말단 리신(lysine) 잔기의 ε-아미노 그룹에번역후 아세틸화(posttranslational acetylation)가 일어나는데, 상기 반응은 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT1) 효소에 의해서 촉매된다(Csordas,Biochem. J.,286:23-38 (1990)). 아세틸화는 리신 잔기 사슬의 양전하를 중성화시켜서 크로마틴의 구조를 치밀하게 하는 것으로 여겨진다. 실제로, Taunton 등에 의하면, 크로마틴 주형에 전사 인자들이 접근하는 것은 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)에 의해서 촉진된다(Taunton et al.,Science,272:408-411 (1996)). 또한, Taunton 등에 의하면, 전사적으로 불활성화된 게놈 부위에서 저아세틸화된 히스톤 H4가 풍부하게 존재하는 것이 발견되었다.
히스톤의 아세틸화는 가역적인 변화인데, 탈아세틸화는 히스톤 디아세틸라제(HDAC)라고 명명되는 효소 패밀리에 의하여 촉매된다. Grozinger 등에 의하면 HDAC는 두 개의 클래스로 나누어 질 수 있는데, 첫 번째는 효모의 Rpd3-유사 단백질이며, 두 번째는 효모의 Hda1-유사 단백질이다(Grozinger et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,96:4868-4873 (1999)). 또한, Grozinger 등에 의하면 인간 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 단백질은 첫 번째 클래스의 HDAC에 속하며, HDAC4, HDAC5 및 HDAC6은 두 번째 클래스의 HDAC에 속한다. Kao 등에 의하면, HDAC7이라고 명명되는 두 번째 클래스의 HDAC에 속하는 신규한 단백질이 존재한다(Kao et al., Genes & Dev., 14:55-66 (2000). 또한, Van den Wyngaert는 첫 번째 클래스의 HDAC에 속하는 신규한 단백질로서 HDAC8을 보고하였다(Van den Wyngaert,FEBS,478:77-83 (2000)).
Richon 등에 의하면, HDAC의 활성은Streptomyces hygroscopicus에서 분리된자연 물질인 트리코스타틴 A(TSA) 및 합성 화합물인 수베로일아닐라이드 히드록삼산(SAHA)에 의해서 억제된다(Richon et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,95:3003-3007 (1998)). Yoshida와 Beppu에 의하면, TSA는 래트 섬유아세포를 세포 주기의 G1 및 G2 기에서 정지시키는데, 이것은 HDAC가 세포 주기의 조절에 관여함을 의미한다(Yoshida and Beppu,Exper. Cell Res.,177:122-131 (1988)). 실제로, Finnin 등에 의하면, TSA와 SAHA는 세포의 성장을 억제하고, 최종적으로 분화되도록 유도하며, 마우스에서의 종양의 형성을 방지한다(Finnin et al.,Nature,401:188-193 (1999).
상기의 결과들로부터, HDAC 활성의 억제는 세포 주기의 조절을 중재하는 새로운 접근 방법이며, 또한 HDAC 억제제는 세포의 증식과 관련된 질환이나 상태들에 있어서 상당한 치료학적인 잠재성을 가지고 있다는 것을 제시한다. 지금까지, 단지 몇 가지 종류의 히스톤 디아세틸라제 억제제만이 종래에 알려져 있다. 따라서, HDAC 억제제를 추가적으로 동정하고 HDAC 활성의 억제를 위하여 요구되는 구조적인 형태를 동정하는 것이 요구되고 있다.
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 억제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성을 억제하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성을 억제하는 신규한 억제제를 제공한다.
따라서, 첫 번째 관점에서, 본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제를 제공한다. 첫번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제는 하기 화학식 1로 표시된다;
상기에서, Cy는 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 이들의 선택적으로 치환된 것일 수 있다;
L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다;
Ar은 아릴렌(arylene)이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리(ring), 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다;
Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌(alkylene)이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐(anilinyl), 피리딜(pyridyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl) 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로허용가능한 양이온이다;
L1이 -C(O)NH-, Y1이 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐(aminophenyl), 디메틸아미노페닐(dimethylaminophenyl) 또는 히드록시페닐(hydroxyphenyl)이 아니다; 또한, L1이 -C(O)NH-이고 Z가 피리딜인 경우, Cy는 인돌리닐(indolinyl)로 치환되지 않는다.
두 번째 실시예에서, 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제는 하기 화학식 2로 표시된다;
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬(spirocycloalkyl))헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있다;
L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌(alkenylene)이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L2가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자 뼈대(moiety)로 선택적으로치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌인데, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은 α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
Cy가 결합된 위치의 탄소 원자가 옥소(oxo)로 치환된 경우, Cy 및 Z는 모두 피리딜이 아니다.
세 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제는 하기 화학식 3으로 표시된다:
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수있다;
L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택된다;
a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다; 및
b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌(alkenylene)이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌(alkynylene)이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있다;
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
Cy가 치환되지 않은 페닐(phenyl)인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3은 서로 오쏘(ortho) 또는 메타(meta) 방향으로 위치해 있다.
네 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제는 하기 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시된다:
두 번째 관점에서, 본 발명은 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 어느 한 히스톤 디아세틸라제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제(excipient) 또는 희석제(diluent)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
세 번째 관점에서, 본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 억제가 요구되는 세포를 히스톤 디아세틸라제의 억제제로 처리하는 것을 포함하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 상기 관점에 따른 첫 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 1로 표시된다:
<화학식 1>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것일 수 있다;
L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다;
Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
L1이 -C(O)NH-, Y가 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐, 디메틸아미노페닐 또는 히드록시페닐이 아니다.
본 발명의 상기 관점에 따른 두 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 2로 표시된다.
<화학식 2>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 선택적으로 치환될 수 있다;
L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 이들 중 어떤 것은 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌인데, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
본 발명의 상기 관점에 따른 세 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 3으로 표시된다;
<화학식 3>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있다;
L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택된다;
a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다; 및
b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있다;
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
Cy가 치환되지 않은 페닐인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3는 서로 오쏘(ortho) 또는 메타(meta) 방향으로 위치해 있다.
본 발명의 상기 관점에 따른 네 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시되는 군으로부터 선택된다:
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성을 억제하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 세포의 증식과 관련된 질환 및 상태를 치료하기 위한 조성물과 방법을 제공한다. 본 명세서에서 인용된 특허와 과학 서적들은 해당분야의 능숙한 사람들이 이용할 수 있는 지식을 제공한다. 본 명세서에서 인용된 특허, 출원 및 참고문헌들은 각각이 특이적이고(specifically) 개별적으로(individually) 참고적으로 인용되는 것을 나타내는 것과 동일한 정도로 참고문헌으로 인용되었다. 불일치가 나타나는 경우에는 본 명세서가 우선한다.
본 발명의 목적을 위하여, 하기의 정의들이 사용될 것이다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "히스톤 디아세틸라제" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에 위치하는 라이신 잔기의 ε-아미노 그룹으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 효소의 패밀리 중 어느 하나를 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, "히스톤"이라는 용어는 모든 종(species) 유래의 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 모든 히스톤 단백질을 의미한다. 바람직한 히스톤 디아세틸라제는 클래스 I 및 클래스 Ⅱ 효소를 포함한다. 바람직하게는 히스톤 디아세틸라제는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8을 포함하는 인간 HDAC이며, 여기에 국한되지는 않는다.
"히스톤 디아세틸라제 억제제" 또는 "히스톤 디아세틸라제의 억제제"라는 용어는 본 명세서에서 정의된 구조를 가지는 화합물을 나타내기 위하여 사용되는데, 히스톤 디아세틸라제와 상호작용해서 상기 효소의 활성을 억제할 수 있다. 히스톤 디아세틸라제 효소의 활성을 억제한다는 것은 히스톤 디아세틸라제가 히스톤으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 몇 가지 바람직한 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제 활성의 감소는 적어도 약 50%이고, 더 바람직하게는 적어도 약 75%이며, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 90%이다. 다른 바람직한 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 활성은 적어도 95% 감소되며, 더욱 바람직하게는 적어도 99% 감소된다.
바람직하게는, 상기와 같은 억제는 특이적이다. 즉, 다른 연관되지 않은 생물학적인 효과를 발생시키기 위해서 요구되는 농도 이하의 농도에서 히스톤 디아세틸라제 억제제는 히스톤 디아세틸라제가 히스톤으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 능력을 감소시킨다. 바람직하게는, 히스톤 디아세틸라제 억제 활성을 위하여 요구되는 억제제의 농도는 연관되지 않은 생물학적인 효과를 발생시키기 위하여 요구되는 농도보다 적어도 2배 낮고, 더욱 바람직하게는 적어도 5배 낮고, 더욱더 바람직하게는 적어도 10배 낮고, 가장 바람직하게는 20배 낮다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 직쇄상 또는 가지모양 사슬을 가지는 지방족(aliphatic) 그룹을 의미하는데, 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 문맥(context)적으로 명백한 경우를 제외하고는, "알킬"이라는 용어는 포화된, 불포화된, 및 부분적으로 불포화된 지방족 그룹을 포함한다. 특별히 불포화 그룹을 의미하는 경우에는, "알케닐" 또는 "알키닐"이라는 용어가 사용된다. 단지 포화된 그룹만을 의미하는 경우에는, "포화된 알킬"이라는 용어가 사용된다. 바람직한 포화된 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 펜틸(pentyl) 및 헥실(hexyl)을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
"알킬렌" 그룹은 상기에서 정의된 알킬 그룹인데, 두 개의 다른 화학 그룹 사이에 위치해서 이들을 서로 연결하는 역할을 한다. 바람직한 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 및 부분적으로 불포화된 고리형 하이드로탄소 그룹을 포함하는데, 사이클로알킬 그룹은 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하며, 여기에제한되지는 않는다.
"아릴" 그룹은 하나 내지 세 개의 방향 고리를 포함하는 C6-C14방향족(aromatic) 뼈대이며, 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 C6-C10아릴 그룹이다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸(naphthyl), 안트라세닐(anthracenyl) 및 플루오레닐(fluorenyl)을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유적으로 결합된 아릴 그룹을 포함하는데, 이들은 독립적이고 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아랄킬 그룹은 (C1-C6)alk(C6-C10)아릴이며, 벤질, 페네틸(phenethyl) 및 나프틸메틸을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. "알카릴" 또는 "알킬아릴" 그룹은 하나 또는 그 이상의 알킬 치환체를 가지는 아릴 그룹이다. 알카릴 그룹의 예에는 톨릴(tolyl), 자일릴(xylyl), 메시틸(mesityl), 에틸페닐(ethylphenyl),tert-부틸페닐 및 메틸나프틸을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
"아릴렌" 그룹은 상기에서 정의된 아릴 그룹으로서, 두 개의 다른 화학 그룹사이에 위치해서 이들을 결합시키는 작용을 한다. 바람직한 아릴렌 그룹은 페닐렌 및 나프틸렌을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. 또한, "아릴렌"이라는 용어는 헤테로아릴 결합(bridging) 그룹을 포함하는데, 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴 및 인돌릴을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 약 3 내지 8개의 원자를 가지는 고리 구조인데, 하나 또는 그 이상의 원자들은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 헤테로사이클릭 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 위치에서 탄소로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 그룹은 질소가 알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴카보닐, 아릴술포닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐로 치환되거나, 또는 황이 옥소 또는 저급(lower) 알킬로 독립적으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 에폭시(epoxy), 아지리디닐(aziridinyl), 테드라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸리디노닐(oxazolidinonyl) 및 모르폴리노(morpholino)를 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. 어떤 바람직한 실시예에서, 헤테로사이클릭 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된다. 상기 융합된 헤테로사아클의 예에는 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline) 및 다이하이드로벤조퓨란(dihydrobenzofuran)을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자; 순환 배열(cyclic array)로서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π전자; 및 탄소원자 뿐만 아니라 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 및 약 세 개의 헤테로원자를 가지는 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 티에닐(thienyl), 벤조티에닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 다이벤조퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴(pyrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴,퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 이소옥사졸릴을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치환된" 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤티로사이클릭 그룹은 하나 내지 약 4개 사이, 바람직하게는 하나 내지 3개 사이, 더욱 바람직하게는 하나 또는 두 개의 비-수소 치환체를 가진다. 적당한(suitable) 치환체는 할로, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 알카릴, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카바로일, 아릴카바모일, 아미노알킬, 알콕시카보닐, 카르복시, 하이드록시알킬, 알카네술포닐(alkanesulfonyl), 아레네술포닐(arenesulfonyl), 알카네술폰아미도(alkanesulfonamido), 아레네술폰아미도(arenesulfonamido), 아랄킬술폰아미도(aralkylsulfonamido), 알킬카보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도(ureido) 그룹을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소(chlorine), 브롬(bromine), 불소(fluorine) 또는 요오드(iodine)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아실"이라는 용어는 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 치환체를 나타낸다.
"아실아미노"라는 용어는 질소 원자에 부착된 아마이드(amide) 그룹을 가리킨다. "카바모일"이라는 용어는 카보닐 탄소 원자에 부착된 아마이드 그룹을 가리킨다. 아실아미노 또는 카바모일 치환체의 질소 원자는 추가적으로 치환될 수 있다. "술폰아미도"라는 용어는 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 술폰아마이드 치환체를 나타낸다. "아미노"라는 용어는 NH2알킬아미노, 아릴아미노 및 사이클릭 아미노 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "우레이도"라는 용어는 치환되거나 또는 치환되지 않은 요소(urea) 뼈대를 나타낸다.
화합물들
첫 번째 관점에서, 본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제를 제공한다. 첫 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제는 하기 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것일 수 있다;
L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된것과 융합될 수 있다;
Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
L1이 -C(O)NH-, Y가 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐, 디메틸아미노페닐 또는 히드록시페닐이 아니다; 또한, L1이 -C(O)NH-이고 Z가 피리딜인 경우, Cy는 인돌리닐로 치환되지 않는다.
어떤 바람직한 실시예에서, Cy는 C6-C14아릴이고, 보다 바람직하게는 C6-C10아릴이고, 가장 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 선택적으로 치환될 수 있다.
어떤 다른 바람직한 실시예에서, Cy는 헤테로아릴이다. 어떤 바람직한 실시예에서, 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 벤조티에닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 선택적으로 치환될 수 있다. 어떤 특별히 바람직한 실시예에서, Cy는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 및 퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 선택적으로 치환될 수 있다.
L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-,-S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 m은 0, 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다.
바람직하게는, Ar은 C6-C14아릴렌이고, 더욱 바람직하게는 C6-C10아릴렌이며, 추가적으로 치환될 수 있다. 어떤 바람직한 실시예에서, Ar은 페닐렌이고, 바람직하게는 4-페닐렌이다. 어떤 바람직한 실시예에서, 페닐렌은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되며, 이들 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬 알킬렌이며, 선택적으로 치환될 수 있다. 어떤 바람직한 실시예에서, Y1은 화학 결합이며, -C(O)NH-Z 그룹이 직접 Ar에 결합되어 있다. 어떤 다른 바람직한 실시예에서, Y1은 알킬렌이고, 바람직하게는 포화된 알킬렌이다. 바람직하게는, 포화된 알킬렌은 C1-C8알킬렌이고, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬렌이고, 더욱더 바람직하게는 C1-C3알킬렌이고, 더욱더 바람직하게는 C1-C2알킬렌이며, 선택적으로 치환될 수 있다. 어떤 특별히 바람직한 실시예에서, Y1은 메틸렌이다.
치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나 및 약 셋 사이, 더욱 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체를 가지는데, 상기 치환체는 바람직하게는 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬; 할로, 바람직하게는 Cl, Br 또는 F; 할로알킬, 바람직하게는 (할로)1-5(C1-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 (할로)1-5(C1-C3)알킬, 가장 바람직하게는 CF3; C1-C6알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시; C6-C10아릴옥시, 바람직하게는 페녹시; C1-C6알콕시카보닐, 바람직하게는 C1-C3알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 카보메톡시 또는 카보에톡시; C6-C10아릴, 바람직하게는 페닐; (C6-C10)ar(C1-C6)알킬, 바람직하게는 (C6-C10)ar(C1-C3)알킬, 더욱 바람직하게는 벤질, 나프틸메틸 또는 페네틸(phenethyl); 하이드록시(C1-C3)알킬, 바람직하게는 하이드록시(C1-C3)알킬, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸; 아미노(C1-C6)알킬, 바람직하게는 아미노(C1-C3)알킬, 더욱 바람직하게는 아미노메틸; (C1-C6)알킬아미노, 바람직하게는 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노; (C1-C6)알킬카바모일, 바람직하게는 메틸카바모일, 다이메틸카바모일 또는 벤질카바모일; (C6-C10)아릴카바모일, 바람직하게는 페닐카바모일; (C1-C6)알칸아실아미노, 바람직하게는 아세틸아미노; (C6-C10)아레네아실아미노, 바람직하게는 벤조일아미노; (C1-C6)알칸술포닐, 바람직하게는 메탄술포닐; (C1-C6)알칸술폰아미도, 바람직하게는 메탄술폰아미도; (C6-C10)아레네술포닐, 바람직하게는 벤젠술포닐 또는 톨루엔술포닐; (C6-C10)아레네술폰아미도, 바람직하게는 벤젠술포닐또는 톨루엔술포닐; (C6-C10)ar(C1-C6)알킬술폰아미도, 바람직하게는 벤질술폰아미도; C1-C6알킬카보닐, 바람직하게는 C1-C3알킬카보닐, 더욱 바람직하게는 아세틸; (C1-C6)아실옥시, 바람직하게는 아세톡시(acetoxy); 시아노(cyano); 아미노; 카르복시; 하이드록시; 우레이도; 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹에 존재하는 하나 또는 그 이상의 탄소 원자들은 옥소 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
어떤 특별히 바람직한 실시예에서, Cy는 치환되지 않거나 또는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C10아릴, (C6-C10)ar(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 카르복시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐(thienyl), 벤조티에닐 또는 퀴놀릴 뼈대이다.
어떤 바람직한 실시예에서, Z는 아닐리닐(anilinyl) 또는 피리딜이고, 바람직하게는 2-아닐리닐 또는 2-피리딜이다. 어떤 다른 바람직한 실시예에서, Z는 티아디아졸릴이고, 바람직하게는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, 더욱 바람직하게는 5-치환된-1,3,4-티아디아졸-2-일이다. 티아디아졸릴은 바람직하게는 티올, 트리플루오로메틸, 아미노 및 술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Z는 -O-M-이고, 여기에서 M은 수소 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예에는 나트륨,칼륨, 마그네슘 및 칼슘을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다.
두 번째 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제를 제공한다.
<화학식 2>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있다;
L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L2가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자 뼈대(moiety)로 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌인데, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은 α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
Cy가 결합된 위치의 탄소 원자가 옥소로 치환된 경우, Cy 및 Z는 모두 피리딜이 아니다.
본 발명의 상기 관점에 따른 바람직한 치환체 Cy, Ar 및 Z는 상기 첫 번째 실시예에서 정의된 바와 같다. 바람직한 치환체 Y2는 상기에서 Y1에 대해서 정의된 바와 같다. 어떤 바람직한 실시예에서, L2는 포화된 C1-C8알킬렌이고, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬렌이고, 더욱더 바람직하게는 C1-C4알킬렌이며, 이들 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 어떤 다른 바람직한 실시예에서, L2는 C2-C8알케닐렌이고, 더욱 바람직하게는 C2-C6알케닐렌이고, 더욱더 바람직하게는 C2-C4알케닐렌이며, 이들 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹은 하나 또는 그 이상의 탄소 위치가 상기에서 기재된 바람직한 치환체 리스트(list)로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, L2는 하나 또는 두 개 위치에서 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 아미노, 옥소, 하이드록시, C1-C4알콕시 및 C6-C10아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다. 어떤 특별히 바람직한 실시예에서, 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹은 하나 또는 두 개의 옥소 또는 하이드록시 그룹으로 치환된다. 그러나, L2는 바람직하게는 -C(O)-가 아니며, Cy가 결합된 탄소 원자가 옥소로 치환된 경우에는 Cy 및 Z는 바람직하게는 모두 피리딜이 아니다.
어떤 바람직한 실시예에서, L1은 C1-C6포화된 알킬렌이며, 여기에서 포화된 알킬렌에 존재하는 하나의 탄소 원자는 O; NR1(R1은 알킬, 아실, 또는 수소이다); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 뼈대(moiety)에 의해 교체된다. 바람직하게는, Cy에 인접한 탄소 원자가 헤테로원자 뼈대로 교체된다. 어떤 특별히 바람직한 실시예에서, L1은 -S-(CH2)2-, -S(O)-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S(O)-(CH2)3- 및 -S(O)2-(CH2)3-로 구성된 군으로부터 선택된다.
세 번째 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제를 제공한다.
<화학식 3>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있다;
L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택된다;
a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다; 및
b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌(alkenylene)이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3이 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있다;
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
Cy가 치환되지 않은 페닐인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3는 서로 오쏘(ortho) 또는 메타(meta) 방향으로 위치해 있다.
본 발명의 상기 관점에 따른 바람직한 치환체 Cy, Ar 및 Z는 첫 번째 실시예에서 정의된 바와 같다. 바람직한 치환체 L3는 상기에서 L1또는 L2에 대하여 정의된 바와 같다.
바람직하게는, Y3는 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원자는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, (C1-C6)alk(C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)ar(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, Y3는 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원자는 C1-C4알킬, C6-C10아릴, (C1-C4)-alk(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)ar(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱더 바람직하게는, Y3는 -C≡C-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-및 -CH=C(CH3)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
합성
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-O-M의 구조를 가지며, 여기에서 L1이 -S(O)2NH-인 화합물은 바람직하게는 반응식 1 내지 반응식 3으로 표시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 어떤 바람직한 실시예에서, 반응식 1로 표시되는 일반적인 합성 경로에 따라 화합물I이 바람직하게 제조된다. 따라서, 술포닐 클로라이드(II)는 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 유기염(organic salt)의 존재 하에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 아민(III)으로 처리된다. 조생산물(crude product)을 메탄올과 같은 알콜 용매에서 나트륨 메톡사이드와 같은 염으로 처리하면 모든 다이알킬화된 물질들이 끊어지고(cleavage) 술폰아마이드(IV)가 제조된다. 테트라하이드로퓨란 및 메탄올과 같은 용매 혼합물에서 리튬 하이드록사이드와 같은 하이드록사이드 염으로 처리함으로써IV에 존재하는 에스테르(ester) 기능이 가수분해되고, 대응하는 산(V)이 생성된다.
어떤 실시예에서, V의 산을 하이드록삼산I로 변화시키는 것은 V를 테트라하이드로피라닐하이드록실아민(NH2OTHP)와 같은 보호된(protected) 하이드록실아민으로 커플링시킴으로써 이루어질 수 있는데, 보호된 하이드록사메이트VI를 제조하고, 다시VI를 산으로 가수분해시킴으로써 하이드록삼산I을 제조할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 DCC(dicyclohexylcarbodiimide)와 같은 커플링 시약을 사용하거나(방법 A), 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 비양성자성(aprotic) 용매에서 N-하이드록시 벤조트리아볼의 존재하에서 커플링 시약인 1-(3-다이메틸마미노프로필)-3-에틸카보다이이미드를 사용함으로써(방법 D) 이루어진다. 또한, 종래에 알려진 다른 커플링 시약이 상기 반응에 사용될 수 있다.VI의 가수분해는 바람직하게는 메탄올과 같은 양성자성(protic) 용매에서 캄포술폰산(camphorsulfonic acid)과 같은 유기산으로 처리함으로써 이루어진다.
이와는 다르게(alternatively), 어떤 다른 실시예에서, 산V는 옥살릭 클로라이드를 처리하고 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 O-트리메틸실릴하이드록실아민과 같은 보호된 하이드록실아민을 첨가함으로써 대응하는 염화 산으로 바뀌며, 다시 하이드록실아민I을 제공한다(방법 C).
어떤 다른 실시예에서, 에스테르IV는 바람직하게는 나트륨 메톡사이드와 같은 염의 존재하에 메탄올과 같은 용매에서 하이드록실아민으로 처리되며, 직접 하이드록실아민I을 제공한다(방법 B).
X내지XIV의 식을 가지는 화합물은 바람직하게는 반응식 2로 표시되는 일반적인 방법에 따라 제조된다. 따라서, 아미노아릴 할라이드(aminoaryl halide,VII)는 트리에틸아민과 같은 염의 존재하에 술포닐 클로라이드로 처리된 후 알콕사이드 염으로 처리되어 술폰아마이드VIII로 제조된다. 해당분야 당업자는 유사한 방법에 의하여 할로아레네술포닐 할라이드를 아릴아민으로 처리함으로써 역상(reverse) 술폰아마이드 유사체(analog)가 즉시 제조될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
화합물VIII은 피롤리딘과 같은 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)과 같은 팔라디움 촉매의 존재하에 말단(terminal) 아세틸렌 또는 올레핀 화합물과 커플되어서IX를 제조한다.
식IX(X=CH2OH)의 화합물을 산화시킨 후, 결과로 생성되는 알데히드(aldehyde)를 아세토니트릴과 같은 용매에서 카베톡시메틸렌트리페닐포스포란(carbethoxymethylenetriphenylphosphorane)과 같은 Wittig형 시약을 사용하여 동족화(homologation)시킴으로써 식XI의 화합물을 제조하였다. THF와 물의 혼합물에서 리튬 하이드록사이드를 처리하는 것과 같은XI의 염기성 가수분해에 의하여 산XII가 제조된다. XII의 수소화(hydrogenation)는 바람직하게는 메탄올과 같은 양성자성 용매에서 Pd/C와 같은 팔라디움 촉매하에서 반응시킴으로써 수행되며, 그 결과 포화된 산XIII이 제조된다. 산XIII와 O-테트라하이드로파라닐하이드록실아민과 같은 O-보호된 하이드록실아민을 커플링시키는 것은 DMF와 같은 용매에서 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)의존재하에 1-(3-아이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드와 같은 커플링 시약을 처리한 후 탈보호(deprotection)시킴으로써 이루어지며, 그 결과 일반식XIV의 화합물이 제조된다.
산IX(X=COOH)는 O-테트라하이드로피라닐하이드록실아민과 같은 O-보호된 하이드록실아민과 직접 커플링된 후 하이드록시 보호 그룹을 탈보호시킴으로써 하이드록삼산X가 제조된다.
식 Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-O-M의 화합물(여기에서, L1은 -C(O)NH-)은 바람직하게는 반응식 1 내지 반응식 2에 나타난 것과 유사한 합성 경로에 따라 술포닐 클로라이드 출발 물질을 산 클로라이드 출발 물질로 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
식 Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-M의 화합물은 바람직하게는 반응식 3 내지 반응식 5에 표시된 합성 경로에 따라 제조된다. 따라서, 어떤 바람직한 실시예에서, 식XIX및XXI의 화합물(L2=-C(O)-CH=CH- 또는 -C(O)-CH2CH2-)은 바람직하게는 반응식 3에 기재된 경로에 따라 제조된다. 따라서, 치환된 아릴 아세토페논(XV)은 나트륨 메톡사이드와 같은 염의 존재하에 메탄올과 같은 양성자성 용매에서 아릴 알데히드(XVI)로 처리되어 에논(enone)XVII이 제조된다.
XVII(R=H)의 산 치환체는 O-테트라하이드로피라닐하이드록실아민(R1=테트라하이드로피라닐)과 같은 O-보호된 하이드록실아민과 커플되어 O-보호된-N-하이드록시벤자미드XVIII가 제조된다. 커플링 반응은 바람직하게는 산과 하이드록실아민을 메틸렌 클로아이드와 같은 용매에서 다이사이클로헥실카보다이이미드로 처리하거나, 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 용매에서 N-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드를 처리함으로써 수행된다. 종래에 알려진 다른 커플링 시약들 또한 상기 반응에 사용될 수 있다. O-탈보호는XVIII을 메탄올과 같은 용매에서 캄포술폰산과 같은 산으로 처리함으로써 수행되며, 하이드록삼산XIX(L2=-C(O)-CH=CH-)이 제조된다.
식 XXI(L2=-C(O)-CH2CH2-)의 포화된 화합물은 바람직하게는 메탄올-테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 10% Pd/C와 같은 팔라디움 촉매를 이용하여XVII(R-Me)을 수소화시킴으로써 제조된다. 생성된 산물XIX를 리튬 하이드록사이드로 염기 가수분해시킨 후 상기에서 기재된 것과 같이 N-하이드록시 아마이드 형성 및 산 가수분해시킴으로써 하이드록삼산XXI가 제조된다.
식XXVI(L2=-(CH2)o+2-)의 화합물은 바람직하게는 반응식 4 및 반응식 5에 나타난 일반적인 방법에 의해서 제조된다. 따라서, 어떤 실시예에서, 말단 올레핀(XXII)은 아세토니트릴과 같은 용매에서 파라디움 아세테이트 또는 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라디움(0)과 같은 팔라디움 소스(source), 트리페닐포스파인과 같은 포스파인, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아릴 할라이드(XXIII)와 커플되어서 커플된 산물XXIV를 제조한다. 수소화(hydrogenation) 및 상기에서 기재된 것과 같은 N-하이드록실아마이드 형성 및 산 가수분해에 의해 하이드록사민산XXVI가 제조된다.
이와는 다르게, 어떤 다른 실시예에서, 식XXVII의 포스니움 염(phosphonium salt)은 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 리튬 헥사메틸다이실아자이드(hexamethyldisilazide)와 같은 염의 존재하에 식XXVIII의 아릴 알데히드로 처리되어서 화합물XXIV를 제조한다. 수소화 및 N-하이드록시아마이드 형성 및 산 가수분해에 의해 화합물XXVI가 제조된다.
식 Cy-L-Ar-Y-C(O)-NH-Z의 화합물(L은 L1또는 L2이고, Y는 Y1또는 Y2이고, Z는 아닐리닐 또는 피리딜이다)은 바람직하게는 반응식 6에 기재된 합성 경로에 따라 제조된다. 반응식 1 내지 반응식 5에 개재된 방법 중 하나에 의해서 제조되는 식 Cy-L-Ar-Y-C(O)-OH (XXIX)의 산은 표준 방법, 즉 나트륨 하이드라이드 및 옥살릴 클로라이드의 처리에 의하여 대응하는 염화 산XXX로 변화된다. 바람직하게는 환원된 온도의 다이클로로메탄에서 2-아미노피리딘 및 N-메틸로르폴린과 같은 3차(tertiary) 염으로XXX를 처리하여 피리딜 아마이드XXXI를 제조한다. 유사한방법으로, 염화 산XXX를 1,2-페닐렌다이아민으로 처리하여 아닐리닐 아마이드XXXII를 제조한다. 이와는 다르게, 염화 산XXX는 2-(t-BOC-아미노)아닐린과 같은 모노-보호된 1,2-페닐렌다이아민으로 처리한 후 탈보호시켜서XXXII가 제조된다.
또 다른 방법에서, 산XXIX는 카보닐다이이미다졸(CDI)을 처리하여 활성화시킨 후 1,2-페닐렌다이아민 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아닐리닐 아마이드XXXII가 제조된다.
식XXXVIII(L2=-C(O)-알킬렌-)의 화합물은 바람직하게는 반응식 7로 표시되는 일반적인 방법에 의하여 제조된다. 따라서, 케톤XXXIII(R1=H 또는 알킬)을 알데히드XXXIV을 사용하여 알돌 중합(Aldol condensation)시키면 첨가생성물(adduct)XXXV가 제조된다. 첨가생성물XXXV는 대응하는 하이드록삼산XXXVI로 직접 변화되거나, 또는 먼저 수소화반응이 일어나서 포화된 화합물XXVII가 제조된 후 하이드록삼산XXXVIII로 변화된다.
L2에 존재하는 탄소 원자 중 하나가 S, S(O) 또는 S(O)2로 치환된 화학식 2의 화합물은 바람직하게는 반응식 8에 나타난 일반적인 방법에 따라 제조된다. 따라서, 티올XXXIX는 올레핀XL에 첨가되어서XLI가 제조된다. 반응은 바람직하게는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴)(VAZOTM)과 같은 라디칼 시발체(radical initiator)의 존재하에 일어난다. 바람직하게는m-클로로퍼벤조산(mCPBA)의 처리에 의한 설파이드 산화에 의해서 대응하는 술폰(sulfone)이 제조되는데, 이것은 다이아조메탄의 처리에 의하여 메틸 에스테르로 변화된 후에 편리하게(conveniently) 분리된다. 에스테르 가수분해로 산XLII가 제조되며, 이것은 상기에서 기재된 방법 중 어느 하나에 의해 하이드록삼산XLIII로 변화된다. 또한, 설파이드XLI는 대응하는 하이드록삼산XLIV로 직접 변화될 수도 있는데, 이것은, 예를 들면, 과산화수소 및 텔루리움 다이옥사이드(tellurium dioxide)의 처리에 의하여 설폭사이드XLV로 선택적으로 산화될 수 있다.
약학적 조성물
두 번째 관점에서, 본 발명은 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 어느 한 히스톤 디아세틸라제의 억제제, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물들은 해당분야에서 잘 알려져 있는 어떤 방법에 의해서도 제제화(formulation)될 수 있으며, 비경구(parenteral), 경구, 혀밑(sublinguil), 피부(transdermal), 국소(topical), 비강내(intranasal), 기관지내(intratracheal) 또는 직장내(intrarectal)를 포함하는 어떤 경로에 의해서도 투여될 수 있으며, 여기에 제한되지는 않는다. 어떤 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 병원에서 세팅(setting)된 방법으로 정맥내 투여된다. 어떤 다른 바람직한 실시예에서, 투여는 바람직하게는 경구에 의해서 이루어진다.
담체의 특성은 투여되는 경로에 의존하게 된다. 본 명세서에서 사용된 것처럼, "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 세포, 세포 배양, 조직 또는 기관과 같은 생물학적인 시스템에 적합한(compatible) 비독성 물질을 의미하며, 활성 성분(들)의 생물학적인 활성의 효과를 방해하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제뿐만 아니라 희석제, 여과제, 염, 완충용액, 안정제, 용해제 및 해당분야에 알려진 다른 물질들을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 제형(formulation)의 제조는 예를 들면,Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, A. Gennaro, Mack 출판사, Easton, PA, 1990 에 기술되어 있다.
히스톤 디아세틸라제의 억제
세 번째 관점에서, 본 발명은 히스톤 다이세틸라제의 억제가 요구되는 세포를 본 발명에 따른 히스톤 디아세틸라제의 억제제로 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 상기 관점에 따른 첫 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것일 수 있다;
L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다;
Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 2-티옥소(thioxo)-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
L1이 -C(O)NH-, Y1이 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐, 디메틸아미노페닐 또는 히드록시페닐이 아니다.
본 발명의 상기 관점에 따른 두 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 2로 표시된다;
<화학식 2>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있다;
L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌인데, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은 α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있다; 및
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다.
본 발명의 상기 관점에 따른 세 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 하기 화학식 3으로 표시된다:
<화학식 3>
상기에서, Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있다;
L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택된다;
a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택된다; 및
b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있다;
Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있다; 및
Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있다;
Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이다;
Cy가 치환되지 않은 페닐인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3은 서로 오쏘(ortho) 또는 메타(meta) 방향으로 위치해 있다.
본 발명의 상기 관점에 따른 네 번째 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제의 신규한 억제제는 하기 화학식 4 내지 화학식 6으로 표시된 군으로부터 선택된다:
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
히스톤 디아세틸라제 효소 활성의 측정은 알려진 방법들을 이용하여 이루어 질 수 있다. 예를 들면, Yoshida 등은 트리코스타틴 A로 처리된 세포에서 아세틸화된 히스톤을 검출함으로써 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성을 측정하는 방법에 대하여 기재하였다(Yoshida et al.,J. Biol. Chem.,265; 17174-17179 (1990)). 이와 유사하게, Taunton 등은 내인성(endogenous) 및 재조합 HDAC-1을 사용하여 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성을 측정하는 방법에 대하여 기재하였다(Taunton et al.,Science,272:408-411 (1996)). 상기 두 가지 참고문헌들은 전체적으로 본 명세서에서 참고문헌으로 삽입된다.
어떤 바람직한 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 세포내의 모든 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하여 효소의 활성을 감소시킨다. 본 발명의 상기 관점에 따른 어떤 다른 바람직한 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 세포내의 모든 히스톤 디아세틸라제보다 적은 수의 효소와 상호작용하여 효소의 활성을 감소시킨다. 어떤 바람직한 실시예에서, 억제제는 한가지 히스톤 디아세틸라제(예를 들면, HDAC-1)와 상호작용하여 활성을 감소시키지만, 다른 히스톤 디아세틸라제(예를 들면, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8)와는 상호작용을 하거나 활성을 감소시키지 않는다. 하기에 기술한 바와같이, 어떤 특별히 바람직한 히스톤 디아세틸라제 억제제는 종양의 발생(tumorigenesis)에 관여하는 히스톤 디아세틸라제의 효소와 상호작용하여 효소의 활성을 감소시키는 것이다. 어떤 다른 바람직한 히스톤 디아세틸라제 억제제는 균류의(fungal) 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하여 효소의 활성을 감소시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 세 번째 관점에 따른 방법은 접촉된 세포의 증식 억제를 야기시킨다. "세포의 증식을 억제하는"이라는 구(phrase)는 히스톤 디아세틸라제의 억제제가 억제제에 접촉하지 않은 세포와 비교하였을 때 접촉된 세포의 성장을 지연시키는 능력을 나타내기 위하여 사용된다. 세포 증식의 측정은 접촉된 및 비-접촉된 세포를 세포 계수기(Coulter, Miami, FL) 또는 헤마사이토미터(hemacytometer)를 사용하여 계수함으로써 이루어진다. 세포가 고형 성장 상태에 있는 경우에는(예를 들면, 고형 종양 또는 기관), 상기 세포 증식의 측정은 칼리퍼(caliper)에서의 성장을 측정하여 접촉된 세포의 크기를 비-접촉된 세포의 크기와 비교함으로써 이루어진다.
바람직하게는, 억제제와 접촉한 세포의 성장은 비-접촉된 세포의 성장과 비교하였을 때 적어도 50% 지연된다. 더욱 바람직하게는, 세포의 증식은 100% 억제된다(즉, 접촉된 세포는 수가 증가하지 않는다). 가장 바람직하게는, "세포의 증식을 억제하는"이라는 구(phrase)는 비-접촉된 세포와 비교하였을 때 접촉된 세포의 수 또는 크기가 감소되는 것을 포함한다. 따라서, 접촉된 세포의 증식을 억제하는 본 발명에 따른 히스톤 디아세틸라제의 억제제는 접촉된 세포에서의 성장이 지연되고, 성장이 중지되고, 예정된 세포사(즉, 아폽토시스)가 일어나고, 또는 괴사성 세포의 죽음이 일어나도록 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 히스톤 디아세틸라제 억제제의 세포 증식 억제 활성은 비동시성으로(asynchronously) 성장하는 세포 군집의 동시성화(synchronization)를 유발한다. 예를 들면, 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 시험관내에서 성장하는 비-괴사성 세포 군집을 세포 주기의 G1 또는 G2 기(phase)에서 중지시키는데 사용될 수 있다. 상기 동시성화는, 예를 들면, 세포 주기의 G1 또는 G2 기 동안에 발현되는 유전자 및/또는 유전자 산물을 동정할 수 있게 한다. 또한, 배양된 세포의 상기 동시성화는 신규한 형질감염(transfection) 방법의 효능을 검사하는데 유용하게 사용될 수 있는데, 형질전환 효능은 형질전환된 세포의 특정한 세포주기에 따라 다양하고 의존적이다. 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 사용하면 세포 군집의 동시성화를 야기시켜 향상된 형질전환 효능의 검출을 도와준다.
어떤 바람직한 실시예에서, 접촉된 세포는 신생물 세포이다. "신생물 세포"라는 용어는 비정상적(aberrant) 세포의 성장을 보이는 세포를 나타내기 위하여 사용된다. 바람직하게는, 신생물 세포의 비정상적 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생물 세포는 과증식성(hyperplastic) 세포, 시험관에서 접촉 억제(contact inhibition)의 소실(lack)을 보여주는 세포, 생체내에서 전이될 수 없는 양성 종양 세포, 또는 생체내에서 전이될 수 있고 제거된 후 재발할 수 있는 암세포일 수 있다. "종양의 발생(tumorigenesis)"이라는 용어는 신생물 성장을 발생시키는 세포 증식의 유도를 나타내기 위하여 사용된다. 어떤 실시예에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 접촉된 세포에서 세포의 분열을 유도한다. 따라서, 히스톤 디아세틸라제의 억제제와 접촉한 신생물 세포는 분화가 유도되어 접촉된 세포보다 계통적으로(phylogenetically) 더욱 향상된(advanced) 딸세포(daughter cell)가 생산된다.
어떤 바람직한 실시예에서, 접촉된 세포는 동물세포이다. 따라서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 동물에게 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 세포 증식성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 길들여진(domesticated) 포유동물이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.
"세포 증식성 질환 또는 상태"라는 용어는 비정상적 세포 성장에 의해 특징되는 상태를 의미하며, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포의 증식을 나타낸다. 상기 세포 증식성 질환 또는 상태의 예에는 암, 재발협착증(restenosis) 및 건선(psoriasis)을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. 특별히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 체내에 적어도 하나의 신생물 세포가 존재하는 동물에게 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 동물에서 신생물 세포 증식을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 어떤 화합물들은 프로토조아(protozoa) 유래의 히스톤 디아세틸라제에 대해서도 활성을 억제하는 것으로 예측된다. 따라서, 또한 본 발명은 치료를 필요로 하는 동물에게 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 프로토조아 질환 또는 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 동물은 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 실시예에 따라 사용된 히스톤 디아세틸라제 억제제는 포유동물 히스톤 디아세틸라제, 특별히 인간 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 것보다 더 많이 프로토조아 히스톤 디아세틸라제를 억제한다.
아울러, 본 발명은 치료를 필요로 하는 동물에게 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 균류(fungal) 질환 또는 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이고, 더욱 발마직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 실시예에 따라 사용된 히스톤 디아세틸라제 억제제는 포유동물 히스톤 디아세틸라제, 특별히 인간 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 것보다 더 많이 균류 히스톤 디아세틸라제를 억제한다.
"치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 대상 세포에서 히스톤 디아세틸라제 활성의 억제를 유발하기 위하여 충분한 양이거나, 또는 세포의 증식을 억제하거나 대상에서의 세포의 분화를 유도하기 위하여 충분한 양을 나타낸다. 투여(administration)는 비경구, 경구, 혀밑, 피부, 국소, 비강내, 기관지내 또는 직장내를 포함하는 단일 경로일 수 있으며, 여기에 제한되지는 않는다. 어떤 특별히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 병원에서 세팅된 방법으로 정맥내 투여된다. 어떤 다른 바람직한 실시예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의할 수 있다.
전신적으로(systemically) 투여되는 경우, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 혈중에서의 억제제의 농도가 바람직하게는 약 0.01 M 내지 약 100 M, 더욱 바람직하게는 약 0.05 M 내지 약 50 M, 더욱더 바람직하게는 약 0.1 M 내지 25 M, 더욱더 바람직하게는 약 0.5 M 내지 약 25 M이 되도록 충분한 양이 투여된다. 국소 투여의 경우, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 더 높은 농도는 내성을 나타낼(tolerated) 수 있다. 해당분야에서 능숙한 당업자는 치료학적인 효과를 생산하기 위하여 요구되는 히스톤 디아세틸라제 억제제의 양(dosage)이 조직, 기관 또는 치료되는 특정한 동물 또는 환자에 따라 상당히 변화될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 다섯 번째 및 여섯 번째 관점의 어떤 바람직한 실시예에서, 방법은 히스톤 디아세틸라제의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 세포를 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 핵산 수준의 억제제(즉, 안티센스 올리고뉴클레오타이드) 및 단백질 수준의 억제제(즉, 히스톤 디아세틸라제 효소 활성의 억제제)를 조합시켜(combine) 사용하면 향상된 억제 효과를 보이게 되므로, 각각을 개별적으로 사용하는 경우 요구되는 양과 비교하였을 때 동일한 억제 효과를 얻기 위하여 요구되는 억제제의 양을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 상기 관점에 따른 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및/또는 HDAC-8을 코딩하는 부위의 RNA 또는 이중나선 DNA와 상보적이다.
본 발명의 목적을 위하여, "올리고뉴클레오타이드"라는 용어는 둘 또는 그 이상의 데옥시리보뉴클레오사이드, 리보뉴클레오타이드 또는 2'-O-치환된 리보뉴클레오사이드 잔기 또는 이들의 조합의 폴리머를 포함한다. 바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오타이드는 약 6 내지 약 100 뉴클레오사이드 잔기를 가지고, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 50 뉴클레오사이드 잔기를 가지고, 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 30 뉴클레오사이드 잔기를 가진다. 뉴클레오사이드 잔기는 알려진 무수한(numerous) 뉴클레오사이드간(internucleoside) 결합 방법에 의해서 서로 커플될 수 있다. 상기 뉴클레오사이드간 결합은 페스포로티오에이트 (phosphorothioate), 포스포로다이티오에이트 (phosphorodithioate), 알킬포스포네이트(alkylphosphonate), 알킬포스포노티오에이트(alkylphosphonothioate), 포스포트리에스테르(phosphotriester), 포스포라미데이트(phosphoramidate), 실록세인 (silozane), 카보네이트, 카르복시메틸에스테르, 아세트아미데이트, 카바메이트, 티오에테르, 결합된(bridged) 포스포라미데이트, 결합된 메틸렌 포스포네이트, 결합된 포스포로티오에이트 및 술폰 뉴클로에사이드간 결합을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. 어떤 바람직한 실시예에서, 상기 뉴클레오사이드간 결합은 포스포다이에스테르, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포라미데이트 결합 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한, 올리고뉴클레오타이드라는 용어는 화학적으로 변형된 염기 또는 당을 가지거나 및/또는 추가적인 치환체를 가지는 상기 폴리머를 포함하며, 리포필릭 그룹, 삽입 물질(intercalating agent), 다이아민 또는 아다만탄(adamantane)을 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적을 위하여, "2'-O-치환된"이라는 용어는 5탄당 뼈대(pentose moiety)의 2' 위치를 1-6 포화된 또는 비포화된 탄소 원자를 포함하는 -O-낮은(lower) 알킬 그룹 또는 2-6탄소 원자를 가지는 -O-아릴 또는 알릴(allyl) 그룹으로 치환하는 것을 의미하며, 여기에서 상기 알킬, 아릴 또는 알릴 그룹은 비치환될 수 있으며, 예를 들면, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카르복실, 카브알콕실, 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있다; 또는 상기 2' 치환은 하이드록시 그룹(리보뉴클레오사이드를 제조하기 위하여), 아미노 또는 할로 그룹일 수 있으나, 2'-H 그룹은 아니다. 또한, "올리고뉴클레오타이드"라는 용어는 연결된(linked) 핵산(nucleic acid) 또는 펩타이드 핵산을 포함한다.
본 발명의 상기 관점에 따라 사용되는 특별히 바람직한 안티센스 올리고노클레오타이드는 키메릭(chimeric) 올리고뉴클레오타이드 및 교잡(hybrid) 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, "키메릭 올리고뉴클레오타이드"는 한가지 유형 이상의 뉴클레오사이드간 결합을 가지는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 상기 키메릭 올리고뉴클레오타이드의 한 바람직한 예에는 바람직하게는 약 2 내지 약 12 뉴클레오타이드를 포함하는 포스포로티오에이트, 포스포다이에스테르 또는 포스포로다이티오에이트 부위를 포함하거나, 알킬로스포네이트 또는 알킬로스포노티오에이트 부위를 포함하는 키메릭 올리고뉴클레오타이드이다(예를 들면, Pederson 등의 미국 특허 제5,635,377호 및 제5,366,878호 참조). 바람직하게는, 상기 키메릭 올리고뉴클레오타이드는 포소포다이에스테르 및 포스포로티오에이트 결합 또는 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 세 개의 연속적인 뉴클레오사이드간 결합을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, "교잡 올리고뉴클레오타이드"는 한가지 유형 이상의 뉴클레오사이드를 가지는 올리고뉴클레오타이드를 나타낸다. 상기 교잡 올리고뉴클레오타이드의 한 바람직한 예에는 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 2'-O-치환된 뉴클레오타이드를 포함하는 리보뉴클레오타이드 또는 2'-O-치환된 리보뉴클레오타이드 부위 및 데옥시리보뉴클레오타이드 부위를 포함한다. 바람직하게는, 상기 교잡 올리고뉴클레오타이드는 적어도 세 개의 연속적인 데옥시리보뉴클레오사이드를 포함하며, 또한 리보뉴클레오사이드, 2'-O-치환된 리보뉴클레오사이드 또는 이들의 조합을 포함한다(예를 들면, Metelev 및 Agrawal의 미국특허 제5,652,355호 참조).
본 발명에서 사용되는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 정확한 뉴클레오타이드 서열 및 화학 구조는, 올리고뉴클레오타이드가 관심있는(interest) 유전자의 발현을 억제하는 능력을 유지하는 한, 다양할 수 있다. 이것은 유전자의 산물을 코딩하는 mRNA를 정량하거나, 또는 유전자 산물에 대한 웨스턴 블롯 분석에 의하거나, 효소학적으로 활성적인 유전자 산물에 대한 활성 분석에 의하거나, 연질 아가(soft agar) 성장 분석에 의하거나, 또는 리포터 유전자 구조(construct) 분석에 의하거나, 생체내 종양 성장 분석에 의해 특정한 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 활성적인지를 테스트함으로써 즉시 결정되며, 상기 방법들은 본 명세서 또는 Ramchandani 등의 문헌에 상세히 기술되어 있다(Ramchandani et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94: 684-689 (1997)).
본 발명에서 사용되는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 H-포스페이트 화학,포스포라미다이트(phosphoramidite) 화학 또는 H-포스포네이트 화학과 포스포라미다이트 화학의 조합(즉, 어떤 사이클에 대해서는 H-포스포네이트 화학, 다른 사이클에 대해서는 포스포라미다이트 화학)을 포함하는 잘 알려진 화학적인 방법을 사용하여 적당한 고형 지지체에서 편리하게 합성될 수 있다. 적당한 고형 지지체는 조건-기공(controlled-pore) 유리 (CPG)와 같은 고체상 올리고뉴클레오타이드의 합성에 사용되는 모든 표준 고형 지지체를 포함한다(예를 들면, Pon, R.T.,Methods in Molec. Biol.,20: 465-496 (1993)).
특별히, 바람직한 올리고뉴클레오타이드는 표 1 내지 표 3에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 약 13 내지 약 35 뉴클레오타이드 서열을 가진다. 또 다른 추가적으로 특별히 바람직한 올리고뉴클레오타이드는 표 1 내지 표 3에 기재된 뉴클레오타이드 서열의 약 15 내지 약 26 뉴클레오타이드 서열을 가진다.
아민의제조
메틸-3-아미노페닐아세테이트(1)
상온에서 3-아미노페닐아세트산(3 g, 19.85 mmol) 메탄올(50 ㎖) 용액에 HCl(37%, 7.5 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 6시간 교반하고, NaHCO3포화수용액으로 처리하였다. 상기 용매는 감압 조건에서 제거하고, 수상은 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 상기 조혼합물은 헥산/AcOEt(1:1)을 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황유(3.06 g, 79%) 형태의 화합물 1을 얻었다.
메틸-4-아미노페닐 벤조에이트(2)
상온에서 4-아미노페닐벤조산(10 g, 72.92 mmol) 메탄올(200 ㎖) 용액에 HCl(37%, 25 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합용액을 70℃로 하룻밤 동안 가열시켰다. 상기 용액이 투명해지면, 상기 반응액을 NaHCO3포화수용액 및 Na2CO3파우더로 pH 9가 될 때까지 처리하였다. 상기 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 수상은 AcOEt로 여러번 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 베이지 고체 형태의 조산물 화합물 2를 얻었고, 추가적인 정제없이 사용할 수 있을 정도로순수하였다.
메틸-4-아미노페닐아세테이트 (3)
상온에서 4-아미노페닐아세트산(10 g, 66.2 mmol) 메탄올(150 ㎖) 용액에 HCl(37%, 25 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 황색으로 변하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액으로 냉각하였다. 상기 메탄올은 감압 조건에서 증발시키고, 수층은 AcOEt로 여러번 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 상기 조잔부는 헥산/AcOEt(4:1)을 용매 혼합물로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황유(9.44 g, 74%) 형태의 화합물 3을 얻었다.
<실시예 1> 2-[4-[벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (4)
단계 1: 메틸-2-[4-[벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐]-N-아세테이트 (5)
상온에서 화합물 3(500 ㎎, 2.56 mmol) CH2Cl2(8 ㎖)에 Et3N(712 ㎕, 5.12 mmol)을 첨가하고, 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드(712 ㎎, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, NaHCO3포화수용액으로 냉각하였다. 상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 모노 및 비스 알킬레이트 산물의 혼합물을 메탄올(~8 ㎖)에 녹이고, NaOMe(691 ㎎, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 30분간 가열하고, HCl 1N을 pH 2가 될때까지 첨가하였다. 다음으로 NaHCO3포화수용액을 pH 7-8이 될때까지 첨가하였다. 상기 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 수층을 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다.잔부는 톨루엔/AcOEt(7:3)을 용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/아세톤(98:2)을 용매로 사용한 2차 속성 크로마토그래피로 황색 파우더(487 ㎎, 53%) 형태의 화합물 5를 얻었다.
단계 2: 2-[4-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐]-아세트산 (6)
상온에서 단계 1의 화합물 5(451 ㎎, 1.25 mmol)를 THF(20 ㎖) 및 H2O(20 ㎖) 용매에 녹인 혼합물에 LiOH(524 ㎎, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 2시간 교반하고, NH4Cl 포화수용액으로 처리하였다. 상기 용액은 AcOEt로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 상기 조잔부를 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 용매 혼합물로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색고체 형태의 화합물 6(404 ㎎, 93%)을 얻었다.
단계 3: 2-[4-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드(4)
방법 A:
CH2Cl2(10 ㎖) 및 THF(5 ㎖) 혼합용매에 화합물 6(150 ㎎, 0.432 mmol)을 녹인 용액에 상온에서 1,3-디사이클로헥시카보디이미드(DCC, 116 ㎎, 0.563 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하고, NH2OTHP(76 ㎎, 0.650 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP, 5 ㎎)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, 용매는 감압 조건에서 증발시켰다. 상기 조산물을 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 잔부를 MeOH(~10 ㎖)에 녹이고, 10-캄포설폰산(CSA, 100 ㎎, 0.432 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, NaHCO3포화수용액으로 처리하였다. 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 수상은 CH2Cl2(3X) 및 AcOEt(3X)로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 상기 조산물은 물/CH3CN(10-65%) 농도구배를 사용한 역상 실리카젤에 예비 HPLC로 정제하여 황색고체(70 ㎎, 45%) 형태의 화합물 4를 얻었다.
하기 기재된 설포닐 클로라이드를 단계 1의 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드로 치환한 것을 제외하고는 다음에 기재된 것을 제외하고는 하기 화합물은 실시예 1에 기재된 것의 유사체의 제조방법에 따라 수행하여 제조하였다.
<실시예 2> 2-[4-(2-니트로벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드
(7)
설포닐 클로라이드 : 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 82%
수율 : 단계 2: 99%
수율 : 단계 3: 19%
<실시예 3> 2-[4-(2,5-디클로로벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (8)
설포닐 클로라이드 : 2.5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 66%
수율 : 단계 2: 96%
수율 : 단계 3: 66%
<실시예 4> 2-[4-(메틸벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (9)
설포닐 클로라이드 : 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 100%
단계 2: 2-[4-(4-메틸벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드(9)
방법 B:
상온에서 메틸-2-[4-(4-메틸벤젠설포닐아미노)-페닐아세테이트(459 ㎎, 1.44 mmol) 메탄올(10 ㎖) 용액에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(200 ㎎, 2.88 mmol)을 첨가하고, 소듐 메톡사이드(389 ㎎, 7.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하고, HCl(1 N)로 pH가 2가 될때까지 처리하였다. 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 수상은 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물은 건조(MgSO4), 증발시켰다. 조혼합물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화합물 9(244 ㎎, 53%)를 얻었다.
하기 기재된 설포닐 클로라이드를 단계 1의 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 하기 화합물은 실시예 1, 단계 1 및 실시예 4, 단계 2(방법 B)에 기재된 것의 유사체의 제조방법에 따라 수행하여 제조하였다.
<실시예 5> 2-[4-(3-트리플루로메틸벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시 아세트아미드 (10)
설포닐 클로라이드 : 3-트리플루로메틸벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 70%
수율 : 단계 2: 49%
<실시예 6> 2-[4-(tert-부틸설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시 아세트아미드 (11)
설포닐 클로라이드 : 4-tert-부틸설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 76%
수율 : 단계 2: 40%
하기 기재된 설포닐 클로라이드를 단계 1의 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 하기 화합물은 실시예 1, 단계 1-2에 기재된 것의 유사체의 제조방법에 따라 수행하여, 방법 C를 사용하여 하이드록삼산 형성을 하였다.
<실시예 7> 2-[2-(나프틸설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (12)
설포닐 클로라이드 : 2-나프틸설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 100%
수율 : 단계 2: 100%
단계 3: 2-[2-(나프틸설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (12)
방법 C
상온에서 2-[2-(나프틸설포닐아미노)-페닐아세트산(191 ㎎, 0.563 mmol) CH2Cl2(20 ㎖) 용액에 DMF(1 방울)을 첨가하고 (COCl)2(250 ㎕, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 황색으로 변하고, 고체화되었다. 상기 반응은 상온에서 90분간 교반하고, (COCl)2를 거품이 없을 때까지 첨가하였다(~1 ㎖). 다음으로 용매를 감압 조건에서 증발시켰다. 조산물은 CH2Cl2에 녹이고, TMSONH2(3 ㎖)를 용액에 첨가하였다. 상기 반응은 발열성이고, 반응 혼합물은 상온에서 2시간 교반하고, HCl(1 N)로 pH 2까지 처리하였다. 층을 분리하여 수층을 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 조화합물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 3회 정제하고, 물/CH3CN(10-70%) 농도구배를 갖는 역상 실리카젤을 사용한 예비 HPLC로 정제하여 백색 파우더(29 ㎎, 15%) 형태의 화합물 12를 얻었다
하기 기재된 설포닐 클로라이드 및 아민을 단계 1의 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드 및 화합물 3으로 치환하는 것을 제외하고는 하기 화합물은 실시예 1, 단계 1-2에 기재된 것의 유사체의 제조방법에 따라 수행하여, 방법 D를 사용하여 하이드록삼산 형성을 하였다.
<실시예 8> N-하이드록시-[4-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드(13)
설포닐 클로라이드 : 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드
아민 : 메틸-4-아미노벤조에이트 (화합물 2)
수율 : 단계 1: 80%
수율 : 단계 2: 69%
단계 3: N-하이드록시-[4-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드 (13)
방법 D
상온에서 2-[4-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-페닐아미노]-벤조산(300 ㎎, 90 mmol) DMF(20 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 207 ㎎, 1.08 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 182 ㎎, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20분간 교반하고, NH2OTHP(159 ㎎, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 24시간 가열하고, 24시간 동안 상온에서 교반하였다. DMF 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 잔부는 CH2Cl2에 녹이고, 소금물 또는 NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 상기유기 추출물은 건조(MgSO4)하고 농축하였다. 상기 조화합물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 잔부는 메탄올(20 ㎖)에 녹이고, 10-캄포설폰산(CSA, 100 ㎎, 45 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 용매는 상온 감압 조건에서 증발시켜 열분해를 피하였다. 조산물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 2차 정제는 물/CH3CN(10-85%) 농도구배를 사용한 예비 HPLC로 정제하여 적색 고체(212 ㎎, 68%) 형태의 화합물 13을 얻었다.
<실시예 9> 2-[3-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노0-페닐]N-하이드록시-아세트아미드 (14)
설포닐 클로라이드 : 2-벤조티오펜설포닐 클로라이드
아민 : 메틸-3-아미노페닐 아세테이트 (화합물 1)
수율 : 단계 1: 88%
수율 : 단계 2: 89%
수율 : 단계 3: 32%
<실시예 10> 2-[4-(3,4-디클로로벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (15)
설포닐 클로라이드 : 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 80%
수율 : 단계 2: 67%
수율 : 단계 3: 81%
<실시예 11> 2-[4-(2-티오펜설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (16)
설포닐 클로라이드 : 2-티오펜설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 84%
수율 : 단계 2: 83%
수율 : 단계 3: 9%
<실시예 12> 2-[4-(3-니트로벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (17)
설포닐 클로라이드 : 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 47%
수율 : 단계 2: 34%
수율 : 단계 3: 16%
<실시예 13> 2-[4-(8-퀘놀린설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (18)
설포닐 클로라이드 : 8-퀴놀린설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 83%
수율 : 단계 2: 78%
수율 : 단계 3: 42%
<실시예 14> 2-[4-(4-브로모벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-하이드록시-아세트아미드 (19)
설포닐 클로라이드 : 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드
수율 : 단계 1: 80%
수율 : 단계 2: 81%
수율 : 단계 3: 48%
<실시예 15> N-하이드록시-5-[3-벤젠설포닐아미노)-페닐]-펜탄아미드 (26)
단계 1 : 3-(벤젠설포닐아미노)-페닐이오디드 (21)
상온에서 3-이오도아닐린(5 g, 22.8 mmol) CH2Cl2(100 ㎖) 용액에 Et3N(6.97 ㎖)을 첨가하고, 벤젠설포닐 클로라이드(5.84 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 교반하였고, 백색 침전이 형성되었다. NaHCO3포화수용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 여러번 추출하고, 상기 추출물을 건조(MgSO4), 증발하였다. 조혼합물을 MeOH(100 ㎖)에 녹이고, NaOMe(6 g)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 가열하였다. 상기 용액은 시간에 따라 투명해지고, HCl(1 N)을 첨가하였다. 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 수상을 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 유기추출물을 건조(MgO4), 증발하였다. 조산물은 100% CH2Cl2을 용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 화합물 21(7.68 g, 94%)을 얻었다.
단계 2 : 3-(벤젠설포닐아미노)-페닐-프로파길 알코올 (22)
상온에서 화합물 21(500 ㎎, 1.39 mmol) 피롤리딘(5 ㎖) 용액에 Pd(PPh3)4(80 ㎎, 0.069 mmol)을 첨가하고, CuI(26 ㎎, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 프로파길 알코올(162 ㎕, 2.78 mmol)을 첨가하고, 상온에서 6시간 교반하였다. 상기 용액을 NaHCO3포화수용액으로 처리하고, AcOEt로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4), 증발하였다. 유기추출물은 헥산/AcOEt(1:1)을 용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 화합물 22(395 g, 99%)을 얻었다.
단계 3 : 5-[3-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-yn-2-펜테노이트 (23)
상온에서 화합물 22(2.75 g, 9.58 mmol) CH3CN(150 ㎖) 용액에 4-페틸몰핀 N-옥시드(NMO, 1.68 g, 14.37 mmol)을 첨가하고, 테트라프로필암모늄 페루테네이트(TRAP, 336 ㎎, 0.958 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3시간 교반하고, 소결유리 깔대기를 갖는 셀라이트 패드(Celite pad)로 여과하였다. 여과된 카르벤톡시메틸렌트리페닐-포스포란(6.66 g, 19.16 mmol)을 첨가하였고, 상온에서 3시간 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔부는 CH2Cl2에 녹이고, NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 여러번 추출하고, 유기추출물은 건조(MgSO4), 증발하였다. 조산물은 헥산/AcOEt(1:1)을 용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 형태의 화합물 23(1.21 g, 36%)을 얻었다.
단계 4 : 5-[3-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-yn-2-펜텐산 (24)
상온에서 THF(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 유기용매에 녹인 화합물 23(888 g, 2.50 mmol)에 LiOH(1.04 g, 25.01 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 가열하고, HCl(1 N)로 pH 2까지 처리하였다. 상을 분리하고, 수층을 AcOEt로 여러번 추출하였다. 상기 유기추출물을 건조(MgSO4), 증발시켰다. 조잔부는CH2Cl2/MeOH(9:1)을 용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 24(712 g, 88%)을 얻었다.
단계 5: 5-[3-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-펜탄산 (25)
상온에서 화합물 24(100 ㎎, 0.306 mmol) MeOH(6 ㎖) 용액에 Pd/C(10%, 20 ㎎, 1 ㎖ MeOH) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스시키고, 최종 압력이 60 psi인 H2가스로 여러번 씻어내었다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 그 결과 용액을 소결유리 깔대기가 있는 실리카젤 패드에서 여과하였다. 용매를 증발시켜 화합물 25(68 ㎎, 96%)를 얻었고, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6 : N-하이드록시-5-[3-벤젠설포닐아미노)-페닐]-펜탄아미드 (26)
상온에서 화합물 25(100 ㎎, 300 mmol) DMF(10 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 69 ㎎, 0.320 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 61 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다.상기 혼합물을 상온에서 20분간 교반하고, NH2OTHP(53 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. DMF 용매는 감압 조건에서 증발시키고, 잔부는 CH2Cl2에 녹이고, 소금물 또는 NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 유기추출물은 건조(MgSO4), 증발하였다. 조화합물은 헥산/아세톤(7:3)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 잔부는 MeOH(20 ㎖)에 녹이고, 10-캄포설폰산(CSA, 35 ㎎, 150 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 용매는 상온에서 감압조건하에서 증발시켜, 열분해를 피하였다. 조산물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 화합물 26(62 ㎎, 60%)을 얻었다.
<실시예 16> N-하이드록시-5-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-yn-2-펜탄아미드(32)
단계 1 : 4-(벤젠설포닐아미노)-페닐이오디드 (28)
3-이오도아닐린을 4-이오도아닐린으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 화합물 28을 제조하였다.
수율 : 97%
단계 2 : 4-(벤젠설포닐아미노)-페닐-프로파길 알코올 (29)
화합물 28을 화합물 21로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 2에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 29를 제조하였다.
수율 : 61%
단계 3 : 5-[4-벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-yn-2-펜테노에이트 (30)
화합물 29를 화합물 22로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 3에 기재된 방법을 사용하여 화합물 30를 제조하였다.
수율 : 16%
단계 4 : 5-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-yn-2-펜텐산 (31)
화합물 30을 화합물 23으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 4에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 31를 제조하였다.
수율 : 92%
단계 5 : N-하이드록시-5-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-yn-2-펜탄아미드 (32)
화합물 31을 화합물 25로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 6에 기재된 방법을 사용하여 화합물 32를 제조하였다.
수율 : 78%
<실시예 17> N-하이드록시-5-[4-벤젠설포닐아미노)-페닐]-펜탄아미드 (34)
단계 1 : 5-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-펜탄산 (33)
화합물 31을 화합물 24로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 5에 기재된 방법을 사용하여 화합물 33을 제조하였다.
수율 : 100%
단계 2 : N-하이드록시-5-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-펜탄아미드 (34)
화합물 33을 화합물 25로 치환한 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 6에 기재된 방법을 사용하고, 화합물 34을 제조하였다.
수율 : 62%
<실시예 18> N-하이드록시-3[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-2-프로펜아미드 (36)
단계 1: 3-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-2-프로펜산 (35)
상온에서 화합물 28(500 ㎎, 1.39 mmol) DMF(10 ㎖) 트리(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3; 38 ㎎, 1.67 mmol), tri-o-토릴포스핀(P(o-tol)3, 25 ㅡㅎ, 0.83 mmol), Et2N(483 ㎕, 3.48 mmol) 및 마지막으로 아크릴산(84 ㎕, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 탈가스화하고, N2로 여러번 씻어내고, 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 상기 용액을 소결유리 깔대기가 있는 셀라이트 패드로 여과시키고, 여과된 것을 증발시켰다. 잔부는 CH2Cl2/MeOH(95:5)를 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색고체 형태의 화합물 35(415 ㎎, 99%)를 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-3-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-2-프로펜아미드 (36)
상온에서 화합물 35(200 ㎎, 0.660 mmol) DMF(10 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl, 151 ㎎, 0.79 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 134 ㎎, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20분간 교반하고, NH2OTHP(116 ㎎, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하고, DMF 용매는 감압 조건하에서 증발시켰다. 잔부는 CH2Cl2에 녹이고, NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 유기추출물은 건조(MgSO4), 증발하였다. 조화합물은 헥산/아세톤(7:3)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 잔부는 MeOH(10 ㎖)에 녹이고, 10-캄포설폰산(CSA, 77 ㎎, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 용매는 상온에서 감압조건하에서 증발시켜, 열분해를 피하였다. 조산물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 화합물 36(116 ㎎, 55%)을 얻었다.
<실시예 19> N-하이드록시-3-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]--2-프로판아미드 (38)
단계 1 : 3-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]--2-프로판산 (37)
상온에서 화합물 35(350 ㎎, 1.16 mmol) MeOH(15 ㎖) 용액에 Pd/C 10%(50 ㎎, in MeOH ~3 ㎖) 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 최종 압력이 60 psi H2로 여러번 세척하였다. 용액을 4시간 교반하고, 소결유리 깔대기가 았는 셀라이트 패드로 여과시켰다. 상기 여과된 것을 증발시키고, 잔부 화합물 37은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있을 정도로 순수하였다.
단계 2 : N-하이드록시-3[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-2-프로판아미드 (38)
상온에서 화합물 37(1.16 mmol) DMF(10 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 266 ㎎, 1.39 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 235 ㎎, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20분 교반하고, NH2OTHP(1.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하고, DMF 용매는 감압 조건하에서 농축하였다. 잔부는 CH2Cl2에 녹이고, NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 유기추출물은 건조(MgSO4), 증발시켰다. 조화합물은 헥산/아세톤(7:3)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 잔부는 MeOH(10 ㎖)에 녹이고, 10-캄포설폰산(CSA, 135 ㎎, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 용매는 상온에서 감압조건하에서 증발시켜, 열분해를 피하였다. 조산물은CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 화합물 38(237 ㎎, 64%, 마지막 3 단계를 위한)을 얻었다.
<실시예 20> N-하이드록시-4[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-부탄아미드 (42)
단계 1 : 메틸-4-(4-아미노페닐)-부탄오에이트 (40)
상온에서 4-(4-아미노페닐)-부틸산(5 g, 27.90 mmol) MeOH(100 ㎖) 용액에 HCl(37% 15 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 하룻밤 동안 가열하고, NaHCO3포화수용액으로 처리하고, pH 9까지 Na2CO3고체로 처리하였다. 용매는 감압조건하에서 증발시키고, 수상은 CH2Cl2로 여러번 세척하였다. 조산물은 CH2Cl2/MeOH을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태의 화합물40(4.93 g, 91%)을 얻었다.
단계 2 : 4-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-부틸산 (41)
상온에서 화합물 40(500 ㎎, 2.59 mmol) CH2Cl2용액에 Et3N(901 ㎕, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액으로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기층은 CH2Cl2로 여러번 추출하였다. 유기 추출물은 건조(MgSO4)시키고, 감압조건하에서 증발시켰다. 잔부는 THF(25 ㎖) 및 물(25 ㎖) 혼합용매에 녹이고, LiOH(1.08 g, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 50℃로 1시간 가열하고,pH 2까지 HCl(1 N)로 처리하였다. 상을 분리하고, 수층은 AcOEt로 여러번 추출하였다. 유기 추출물은 건조(MgSO4), 증발시켰다. 조산물은 CH2Cl2/MeOH(95:5)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 41(800 ㎎, 96%)을 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-[4-(벤젠설포닐아미노)-페닐]-부탄아미드 (42)
상온에서 화합물 41(800 ㎎, 2.59 mmol) DMF 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 593 ㎎, 3.12 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 524 ㎎, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20분 교반하고, NH2OTHP(455 ㎎, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 50℃로 24시간 가열하고, DMF 용매는 감압 조건하에서 증발시키고, 잔부는 CH2Cl2에 녹이고, NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 유기 추출물은 건조(MgSO4), 증발시켰다. 조산물은 헥산/아세톤(7:3)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 잔부는 MeOH(30 ㎖)에 녹이고, 10-캄포설폰산(CSA, 300 ㎎, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 2시간 가열하고, 용매는 상온에서 감압 조건하에서 농축하여, 열분해를 피하였다. 조산물은 CH2Cl2/MeOH(9:1)을 혼합용매로 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여, 황색고체 형태의 화합물 42(115 ㎎, 13%)를 얻었다.
<실시예 21> N-하이드록시-4-(3-oxo-3-페닐프로페닐)-벤자미드 (45)
단계 1 : 4-(3-oxo-3-페닐프로페닐)-벤조산 (43)
상온에서 메탄올(50 ㎖)에 녹아있는 4-카복실벤즈알데히드(2.5 g, 16.6 mmol) 및 아세토페논(2.0 g, 16.6 mmol)의 교반된 현탁액에 소듐 메톡사이드(1.8 g, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 교반하고, 절반 부피의 메탄올을 감압 조건하에서 제거하였다. 혼합물이 pH 2까지 HCl 1M(50 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 분리된 수층은 에틸 아세테이트(3x30 ㎖)로 추출하고, 건저(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔부는 티클로로메탄-헥산(1:1)와 함께 빻아서, 3g 의 화합물 43(72% 수율)을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-oxo-3-페닐프로페닐)-N-(O-테트라하이드로피래닐)-벤즈아미드 (44)
카복실산 화합물(260 ㎎, 1.0 mmol)을 무수 CH2Cl2(10 ㎖) 및 DCC(256 ㎎, 1.2 mmol)에 녹이고, NH2OTHP(145 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상은 MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 용매는 진공하에서 증발하였다. 1% MeOH/CH2Cl2을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 화합물을 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-(3-oxo-3-페닐프로페닐)-벤즈아미드(45)
보호 하이드록삼산 화합물 44(234 ㎎, 0.67 mmol)을 MeOH(7 ㎖)에 녹이고, CSA(31 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 2시간 동안 역류에 교반 또는 TLC에 의해 반응이 종결되었다. HCl 1 N을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조하고(무기 MgSO4), 여과하였다. 용매는 진공하에서 증발시켰다. 5% MeOH/CH2Cl2을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화합물을 얻었다.
<실시예 22> N-하이드록시-4-(3-oxo-3-페닐프로페닐)-벤즈아미드 (45)
단계 1 : 메틸-4(3-oxo-3-페닐프로페닐)-벤조에티트 (46)
무수 메탄올(1.6 ㎖)에 노아있는 4-카보메톡시벤즈알데히드(79 ㎎, 0.48 mmol) 및 아세토페논(56 ㎕, 0.48 mmol)에 소듐 메톡사이드(26 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1시간 동안 역류로 가열하고, 상온까지 냉각한 후 HCl 1N 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 무기 MgSO4에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공 조건에서 증발시키고, 황생 고체 형태를 얻었고, 이는 다시 에세토니트릴/물로부터 재결정화하여 연한 황색 결정 고체를 얻었다.
단계 2 : 메틸-4(-3-oxo-3-페닐프로필)-벤조에이트 (47)
방향족 에논 화합물 46(321 ㎎, 1.20 mmol)을 무수 THF 및 무수 MeOH(6 ㎖)에 녹였다. 활성 C에 Pd 10%의 2 스쿠프를 첨가하고, 수소 대기 조건에 방치하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 질소로 씻어내고, 셀라이트로 여과하고, 진공 조건하에서 증발에 의해 용매를 제거하였다. 벤질 알코올은 다음 절차에 의해 다시 산화하여 케톤으로 변하였다. 조산물은 무수 CH2Cl2(10 ㎖)에 돌려놓고, 3 Å 분자체로, TRAP(1 scoop)을 첨가하고, NMO(212 ㎎, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반하고, 실리카젤의 플러그를 통해 여과하였다. 용매는 진공조건하에서 증발시키고, 10% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3 : 4-(3-oxo-3-페닐프로필)-벤조산 (48)
물/THF(1:1, 0.07 M)에 녹인 메틸 에스테르 화합물 47(195 ㎎, 0.73 mmol)에 LiOH(46 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반하거나, TLC에 의해 시작 물질이 검출도지 않을 때까지 교반하였다. HCl 1 N을 ja가하고, 용액은 EtOAc로 추출하였고, 유기층은 무기 MgSO4로 건조하였다. 진공 조건하에서 용매를 여과 및 증발시키고, 10% MeOH/CH2Cl2을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화합물 48을 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-4(3-oxo-3-페닐프로필)-벤즈아미드 (50)
카복실산 화합물 4를 화합물 48로 치환한 것을 제외하고는 실시예 21, 단계 2-3의 방법에 따라 수행하여 화합물 50을 얻었다.
<실시예 23> N-하이드록시-4(3-oxo-3-페닐-1-하이드로실프로필)-벤즈아미드 (53)
단계 1 : 4-카복시-N-(O-테트라하이드피라닐)-벤즈아미드 (51)
디클로로메탄(200 ㎖)에 녹아있는 4-포밀벤조산(4.2 g, 27.7 mmol) 및 DCC(6.8 g, 33.2 mmol)의 현탁액에 하이드록실아민-O-THP(3.9 g, 33.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드로 처리하였다. 분리된 수층은 에틸 아세테이트(3X100 ㎖)로 추출하고, 유기층은 소금물로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔부(10% 메탄올 in CH2Cl2)의 속성 크로마토그래피를 수행하여 화합물 51을 얻었다.
단계 2 : 4-(3-oxo-3-페닐-1-하이드록시프로필)-N-(O-테트라하이드로 피라닐)-벤즈아미드 (52)
0℃에서 디이소프로필아민 (337 ㎕, 2.4 mmol) 무수 THF(15 ㎖) 용액에 n-B㎕i(1.4 M/헥산, 1.6 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 교반하고, -78℃로 냉각하였다. 아세토페논을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. -78℃ 알데히드 화합물 9(50 ㎎, 2.0 mmol) 무수 THF(10 ㎖) 용액에 캐뉼레이트하였다. -78℃에서 3시간 교반하고, NH4Cl을 첨가하였다. 상온까지 가열한 후, EtOAc로 추출하고, 진공 조건하에서 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. HPLC CH3CN:H2O:TFA 0.1%:10-95%에 의한 정제로 화합물 52를 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-4-(3-oxo-3-페닐-1-하이드록시프로필)-벤즈아미드 (53)
화합물 44를 화합물 52로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21, 단계 3에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 화합물 53을 얻었다.
<실시예 24> N-하이드록시-4-(3-페닐프로필)-벤즈아미드 (56)
단계 1 : 4-(3-페닐프로페닐)-벤조산 / 4-(3-페닐-2-프로페닐)-벤조산 (54)
아릴벤젠(255 ㎕, 1.9 mmol), 4-브로모벤조산 (523 ㎎, 2.6 mmol), Et3N(0.91 ㎖, 6.5 mmol), 팔라이듐(II) 아세테이트(16 ㎎, 0.052 mmol), 트리페닐포스핀(60 ㎎, 0.21 mmol) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 둥근 바닥 플라스크에서 하룻반 동안 역류로 교반하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 오일 형태 화합물 55를 얻었다. 잔부의 속성 크로마토그래피로 화합물 55(88 ㎎, 88%)를 얻었다.
단계 2 : 4-(3-페닐프로필)-벤조산 (55)
메탄올(4 ㎖)에 있는 C(10 ㎎) 상의 위치이소머 올레핀 화합물 54(100 ㎎, 0.42 mmol) 및 Pd 10%의 혼합물을 H2대기(14 psi) 조건 하에서 심하게 교반하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발하여 오일 형태의 화합물 55를 얻었다. 잔부의 속성 크로마토그래피로 화합물 55(88 ㎎, 88%)를 얻었다.
단계 3 : N-하아드록시-4-(3-페닐프로필)-벤즈아미드 (56)
화합물 43을 화합물 55로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21, 단계 2-3와 동일한 방법으로 수행하여 베이지 고체 형태의 화합물 56(24 ㎎, 26% 수율)을 얻었다.
<실시예 25> N-하이드록시-4-(4-페닐부틸)-벤즈아미드 (61)
단계 1 : 4-(1-부테닐-4-페닐)-벤조산 / 4-(2-부테닐-4-페닐)-벤조산 (57/58)
질소 대기 조건에서 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다: 디메틸포름아미드(7 ㎖, 0.5 M 용액)에 4-페닐-1-부텐(568 ㎕, 3.8 mmol), 4-브로모벤조산(634 ㎎, 3.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(87 ㎎, 0.1 mmol) 트리-o-톨리포스핀(58 ㎎, 0.2 mmol), 트리에틸아민(1.1 ㎖, 7.9 mmol). 상기 혼합물을 100℃에서 22시간 교반하였다. 상기 현탁액은 상온까지 냉각하고, 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과한 것은 1 N HCl로 산화하고, 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물, 소금물로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축하였다. 상기 고체는 헥산:디클로로메탄(9:1)와 함께 빻아서 367 ㎎(46%)의 베이지 고체 화합물57/58을 얻었다.
단계 2 : 4-(4-페닐부틸)-벤조산 (59)
화합물 54을 화합물 57/58로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 24, 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 92% 수율로 백색 고체 형태의 화합물 59를 얻었다.
단계 3 : 4-(4-페닐부틸)-N-(_-테트라하이드로피나릴)-벤즈아미드 (60)
25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 질소 대기 조건하에서, N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹인 4-(4-페닐부틸)벤조산 화합물 59(341 ㎎, 1.3 mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(308 ㎎, 1.6 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(272 ㎎, 2.0 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반하고, 2-(테트라하이드로피라닐) 하이드록시아민(235 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 진공 조건하에서 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고, 결과물인 오일을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 소금물로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여, 95% 수율의 조화합물 60을 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-4(4-페닐부틸)-벤즈아미드 (61)
질소 대기하에서, 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 있는 조오일에 메틸 알코올(0.3 M 용액) 및 캄포설폰산(333 ㎎, 1.4 mmol) 5 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 교반하였다. 진공조건하에서 가열 없이 메틸 알코올을 제거하고, 오일을 메틸 알코올 및 디클로로메탄(1:19)로 용출하는 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 고체는 헥산:디클로로메탄(9:1)을 갖고, 베이지 고체 화합물 61(212 ㎎, 59%)를 얻었다.
<실시예 26> N-하이드록시-3(3-페닐프로필)-벤즈아미드 (64)
단계 1 : 3-(3-페닐프로페닐)-벤조산 (62)
3-브로모벤조산을 4-브로모벤조산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 24,단계 1에 기재된 방법에 따라 수행하여 올레핀 혼합체 형태의 화합물 62를 얻었다. 상기 혼합물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : 3-(3-페닐프로필)-벤조산 (63)
화합물 54를 화합물 62로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 24, 단계 2에 기재된 방법에 따라 수행하여 52% 수율로 화합물 63을 얻었고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3 : N-하이드록시-3-(3-페닐프로필)-벤즈아미드 (64)
화합물 59를 화합물 63으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 25, 단계 3-4에 기재된 방법에 따라 수행하여 화합물 64를을 얻었다. CH2Cl2:MeOH(9.5:0.5)를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 20% 수율의 화합물 64를 얻었다.
<실시예 27> N-하이드록시-3-(2-페닐에틸)-벤즈아미드 (68)
단계 1 : 3-(2-페닐에테닐)-벤조산 (65/66)
리듐 비스(트리메틸시릴) 아미드(3.3 ㎖, 3.3 mmol) THF 1.0 M 용액을 THF(35 ㎖)에 녹은 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드(1.44 g, 3.6 mmol)에 첨가하여 0℃에서 교반하였다. 상기 오렌지색 용액을 캐뉼라를 통해 THF(10 ㎖)에 녹은 3-카복시벤즈알데히드(500 ㎎, 3.3 mmol) 및 리듐 비스(트리메틸시릴)아미드 (3.3 ㎖, 3.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. HCL(75 ㎖) 및 에틸 아세테이트(75 ㎖)의 1 N 용액을 첨가하고, 분리된 수층을 에틸 아세테이트(3x50 ㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔부는 HPLC(10:95 CH3CN:H2O, TFA 0.1%)에 의해 정제하여, 130 ㎎의 화합물65/66(17%)을 얻었다.
단계 2 : 3-(2-페닐에틸)벤조산 (67)
화합물 54를 화합물 65/66으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 24, 단계 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 화합물 67을 정량적으로 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-3-(2-페닐에틸)-벤즈아미드 (68)
화합물 59를 화합물 67로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 25, 단계 3-4에 기재된 것과 동일한 방법으로 22%의 수율로 화합물 68을 얻었다.
<실시예 28> N-하이드록시-4-(2-티오페닐)-에틸 벤즈아미드 (70)
단계 1 : 4-(2-티오페닐-에틸 벤조산 (69)
공개된 방법(Gareau et al., Tet Lett., 1994, 1937)에 따라, 질소 대기 조건 하에서 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 포함된 10 ㎖ 벤젠(0.7 M)에 녹은 4-비닐-벤조산(1.0 g, 6.75 mmoles)에 벤젠티올(797 ㎕, 7.76 mmoles)을 첨가하고, VAZOTM(Aldrich Chemical Company, 495 ㎎, 2.02 mmoles)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 역류로 12시간 교반하였다. 용액을 상온까지 냉각하고, 용매는 진공 조건하에서 증발시켰다. 고체는 헥산 및 디클로로메탄과 함께 빻아서 백색 고체 1.94 g(85%)를 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-(2-티오페닐)-에틸 벤자미드 (70)
질소 대기 조건 하에서 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 포함된 12 ㎖ N,N-디메틸포름아미드(0.2 M)에 녹은 4-(2-티오페닐)-에틸 벤조산(600 ㎎, 2.32 mmoles)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (579 ㎎, 3.02 mmole) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸 하이드레이트(377 ㎎, 2.79 mmoles)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반하였고, 아이드로실아민 하이드로클로라이드(242 ㎎, 3.48 mmoles) 및 트리에틸아민(971 ㎕, 6.97 mmoles)을 첨가하였고, 환합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드는 진공 조건하에서 제거하고, 오일은 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층은 진공 조건하에서 무수 마그네슘 설페니트로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 고체는 헥산 및 디클로로메탄과 함께 빻아서 베이지 고체 450 ㎎(71%)을 얻었다.
N-하이드록시-4-(2-벤젠설포닐)-에틸 벤즈아미드(73)
단계 1 : 4-(2-벤젠설포닐)-에틸 벤조산 (72)
질소 대기 조건 하에서 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 포함된20 ㎖ 디클로로메탄(0.1 M)에 녹은 4-(2-티오페닐)-에틸 벤조산(69)(600 ㎎, 2.32 mmoles)에 3-클로로퍼벤조산(Aldrich Chemical Co., 57-86% 순수 고체 2g, 6.97 mmoles)을 Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 114:8897(1992)에 기재된 방법에 따라 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온까지 이르게 하고, 1시간 교반하였다. 디메틸 설피드(5 ㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄에 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페니트로 건조하고, 여과 및 용매는 진공 조건하에서 증발시켜 백색 고체 3 g을 얻었다. 3-클로로벤조산 및 4-(2-벤젠설포닐)-에틸 벤조산의 혼하물을 125 ㎖ 에렌메이어 플라스커에 놓고, 30 ㎖ 디클로로메탄으로 녹이고, 신선하게 제조한 이에틸 에테르 (0.35 M)에 있는 디아조메탄 용액으로 처리하였다. 질소는 버블을 생겨 과다 디아조메탄을 제거하고, 용매는 진공 조건하에서 증발시켰다. 그 결과 고체는 속성 크로마토그래피로 정제하고, 20% 에틸 아세테이트: 80% 헥산으로 용출하여 341.6 ㎎(48%)를 얻었다. 상기 에스테르의 가수분해가 실시예 1 단계 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 이뤄지고, 312.4 ㎎(96%) 4-(2-벤젠설포닐)-에틸 벤조산(72)를 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-4-(2-벤젠설포닐)-에틸 벤즈아미드 (73)
4-(2-티오페닐)-에틸 벤조산을 4-(2-벤젠설포닐) 에틸 벤조산으로 치환하는 것을 제외하고는 N-하이드록시-4-(2-티오페닐)-에틸 벤즈아미드를 제조하는 방법과 동일하게 수행하여 베이지 고체 형태의 화합물 73을 얻었다.
N-하이드록시-4-(2-벤젠설폭사이드)-에틸 벤즈아미드 (71)
Van Der Borght et al., J. Org. Chem., 65:288(2000)에 기재된 방법에 따라, 질소 대기 조건하에서, 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 포함된 2 ㎖ 메탄올(0.1 M)에 녹인 N-하이드록시-4-(2-티오페닐)-에틸 벤즈아미드(화합물 70)(50 ㎎, 0.18 mmol)에 텔루륨 디옥사이드(3 ㎎, 0.018 mmol)을 첨가하고, 하이드록제 퍼옥시드(32 ㎕, 0.36 mmol)의 물 35% 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5일 동안 교반하고, 소금물을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기출을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과 및 용매는 진공 조건하에서 증발시켰다. 상기 고체 (43.3 ㎎)는 에세토니트릴을 사용하여 분쇄 정제하여, 베이지 고체 형태의 10 ㎎(20%를 얻었다.
<실시예 29> N-하이드록시-3-[4-(3-페닐프로필)-페닐]-프로판아미드 (77)
단계 1 : 3-(4-브로모페닐)-프로판산 (74)
질소 대기 조건하에서 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 포함된 45 ㎖ N,N-디메틸포름아미드(0.5 M)에 녹아 있는 4-브로모신남산(5.0 g, 22 mmoles)에 벤젠설포닐하이드라지드(7.6 g, 44 mmoles)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 역류로 12시간 교반하였따. 상기 용액을 상온까지 냉각하고, 수용성 포화 암모늄클로라이드를 첨가하고, 수층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페니트로 건조, 여과 및 진공 조건 하에서 농축하였다. 상기 고체는 속성 크로마토그래피로 정제하고, 5% 메탄올:95% 디클로로메탄으로 용출하여 베이지 고체 형태의 3.66 g(73%)을 얻었다.
단계 2 : N-하이드록시-3-(4-브로모페닐)-프로판아미드 (75)
화합물 70의 제조에 기재된 것과 같은 유사체의 제조방법으로 1.54 g(39%)의 화합물 75를 얻었다.
단계 3 : N-하이드록시-3-[4-(3-페닐-1-프로페닐)-페닐]-프로판아미드 및 N-하이드록시-3-[4-(3-페닐-2-프로페닐)-페닐]-프로판아미드 (76)
4-브로모벤조산을 N-하이드록시-3-(4-브로모페닐)-프로판아미드(화합물 75)(250 ㎎, 1.02 mmol)으로 및 4-페닐-1-부텐을 아릴 벤젠(163 ㎕, 1.2 mmol)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 25, 단계 1에 기재된 방법에 따라 수행하여 155.4 ㎎(54%)의 혼합 화합물 76을 얻었다.
단계 4 : N-하이드록시-3-[4-(3-페닐프로필)-페닐]-프로판아미드 (77)
올레핀 화합물 54를 N-하이드록시-3-[4-(3-페닐-1-프로페닐)-페닐]-프로판아미드 및 N-하이드록시-3-[4-3-페닐-2-프로페닐)-페닐]-프로판아미드(155 ㎎, 0.55 mmol)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 24, 단계 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 155.4 ㎎(99%)의 화합물 77을 얻었다.
<실시예 30>
단계 1 : 에틸 3-(4-니트로페닐),2-이소프로필 프로판노에이트 (78)
THF(30 ㎖)에 녹인 디이소프로필아민(34.7 mmol)의 미리 냉각한 용액에 질소 조건 하에서 n-부틸리듐(33.3 mmol)의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 밝은 황색 용액은 -78℃에서 30분간 교반하고, 캐뉼라를 통해 THF(50 ㎖)에 녹인 에틸 이소발레이트(34.7 mmol)의 미리 냉각한(-78℃) 용액에 전달하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고, 상온에서 THF(20 ㎖)에 녹인 4-니트로벤질 브로마이드 (13.9 mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 에놀레이트 용액에 전달하여 짙은 적색으로 변하였다. 상기 혼합물은 15분간 교반하고, 상기 반응을 수용성 포화 암모늄 클로라이드 용액(NH4Cl)로 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 1시간 이상 가열하여 갈색으로 변하게 하였다. 이것을 대량의 포화수용액 NH4Cl에 부어서, 층을 분리하였다. 수층은 디에틸 에테르로 두 번 추출하고, 유기층은 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페니트로 건조하고, 진공 조건하에서 농축하였다. 잔부는 아세테이트 및 헥산(10:90)을 용출액으로 사용한 실리카젤에 속성 크로마토그래피로 밝은 황색 오일 형태의 73% 순수 화합물 78을 얻었다.
단계 2 : 에틸 3-(4-아미노페닐),2-이소프로필 프로파노에이트 (79)
메탄올(10 ㎖)에 녹아 있는 화합물 1(1.88 mmol)의 수소 플러시드(진공/H2, 3회) 용액에 분리 플라스크에서 메탄올에 미리 냉각한 숯(0.018 mmol)에 있는 10% 팔라듐을 첨가하였다. 검정 헤테로지너스 혼합물을 상온에서 수소 대기(1 atm) 조건하엣 20시간 교반하였다. 수소는 진공으로 제거하고, 공기로 대체하였다. 다음으로 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세척하였고, 패드가 건조되지 않도록 하였다. 여과된 것은 농축하여 적색 오일이 되었다. 잔부는 에틸아세테이트 및 헥산(30:70)을 용출 용매로 사용하여 실리카젤에서 속성 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 적색 오일 형태의 73% 화합물 79를 얻었다.
단계 3-5 : 화합물 81
화합물 79를 트레아텔아민의 존재하에서 실시예 1, 단계 1에 따라 벤젠설폰닐 클로라이드와 결합하여 설포아미드 화합물 80을 얻었다. 에스테르 가수분해 및 하이드록실아민과의 결합은 실시예 28에 기재된 것과 같이 수행하여 하이드록삼산 81을 얻었다.
<실시예 31>
화합물 81는 상업적으로 구입 가능한 브로모아미노피리딘으로부터 tert-부틸 아크릴레이트와 결합하여 가수분해된 팔라듐을 통해 좋은 수율로 얻을 수 있다. 화합물 82를 4-페닐벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 설폰아미드 84 및 비스-설폰아미드 83을 얻었고, 이는 크로마토그래피 분리로 화합물 84로 변하고, 기본적 메탈올라이시스가 뒤따른다. t-부틸 에스테르의 산성 절단은 화합물 84를 수 포름산 및 tert-부틸 양이온 제거제의 처리로 의해 영향받아 아클리산 화합물 85를 정량적으로 얻었다. 마지막으로 화합물 85를 벤조트리아졸-1-일오식트리스(디메틸아미노)포스포늄 엑사플루오로포스페이트(BOP)의 존재하에 o-페닐렌디아민과 결합하여 아닐리드 화합물 86을 얻었다.
상기 실시예 1-31에 기재된 유사체의 제조방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.
화합물 87
화합물 88
화합물 89
화합물 90
화합물 91
화합물 92
화합물 93
화합물 94
화합물 95
화합물 96
화합물 97
화합물 98
화합물 99
화합물 100
화합물 101
화합물 102
화합물 103
화합물 104
화합물 105
화합물 106
화합물 107
화합물 108
화합물 109
화합물 110
화합물 111
화합물 112
화합물 113
화합물 114
화합물 115
화합물 116
화합물 117
화합물 118
화합물 119
화합물 120
화합물 121
화합물 122
화합물 123
<실시예 32>
설폰아미드 화합물 124를 4-이오도아닐린을 벤젠설포닐 클로라이드로 농축하여 제조하였다. 화합물 125는 염기 용매에서 프로파길 알코올과 화합물 124의 정량적으로 Pd-Cu 가수분해 결합반응에 의해 제공된다. 일차 알코올 화합물 125는 산화되어 2 단계에서 대응하는 카복실산 화합물 127로 되고, Dess-Martin periodinane 산화하여 알데히드 화합물 126을 얻는 것을 포함하고, 클로린 제거제의 존재하에 버퍼 수용액 배지에서 소듐 클로라이트로 처리하는 것이 뒤따른다. 산 화합물 127은 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기 아프로틱 배지에서 N-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 결합 시약 EDC의 처리에 의해 하이드록삼화합물 128로 유도된다. 화합물 129는 화합물 86을 위한 실시예 31에 기재된 것과 같이 o-페닐렌디아민으로 산 화합물 130과 결합하여 제조된다.
화합물 128에 대한 데이터
화합물 129에 대한 데이터
<실시예 33>
벤질 알코올 화합물 130은 2-리티오푸란을 스틸렌 옥사이드에 첨가하여 53% 수율로 제조되었다. 하이드록실 그룹을 tert-부틸디메틸시릴 클로라이드로 보호 후에 화합물 131의 리티이에이트 종을 DMF로 처리하여 포밀 유도체 화합물 132를 얻었다. Wadworth-Horner-Emmons 올레피네이션은 화합물 132를 트리메틸포스포노아세테이트의 소듐 에놀레이트로 처리하여 마지막 3 단계를 위한 90% 전체 수율에서 중요한 중간체 화합물 133을 얻었다. 메틸 에스테르를 LiOH로 가수분해하여 산 화합물 134를 얻었고, 이는 HOBt/EDC로 일반적인 활성에 의해 차례로 하이드록삼산 형태 화합물 135로 변하고, 하이드록실아민과의 반응한다. 시릴레이티드 에테르의 플루라이드-촉진 절단은 67% 수율의 알코올 화합물 136을 얻었다.
화합물 136에 대한 데이터
<실시예 34>
전체 수율에서 73%의 에스테르가수분해(LiOH/H2O/MeOH/THF),디시릴레이션(TBAF/THF) 및 Dess-Martin 피리오디난을 사용한 벤질 알코올 화합물 137의 산화를 포함하는 3 연속적 단계 후에 에스테르 화합물 133으로부터 불포화 케토산 화합물 138을 얻었다. 아닐리드 화합물 139는 o-페닐렌디아민과 함께 화합물 138의 BOP-매개 농축에 의해 수율 83%로 얻었다.
화합물 133에서 아크릴레이트 일부의 위치선택적 수소 결합은 NiCl2의 존재하에서 NaBH4를 처리하여 수행되었고, 높은 수율로 프로피오네이트 화합물 140을 얻었다. 화합물 133으로부터 화합물 138을 합성하는 것과 동일한 방법으로 케토산 화합물 142는 화합물 140으로 전체 수율의 31%로 얻었다. 화합물 142와 협력하여, 아닐리드 화합물 144를 상기 기재된 것과 같이(BOP/o-페닐렌디아민) 얻었다. 낮은 수율은 어려운 정제과정에 기인한다. 옥심 형성을 피하기 위하여, BOP-매개 N,O-비스트리메틸시릴하이드록실아민과의 결합과 산성 조건하에서(시트릭산/MeOH) 시릴레이티드 그룹의 절단을 포함하는 2 단계에서 하이드록삼산 화합물 143을 화합물 142로부터 전체 수율의 73%로 합성하였다.
화합물 139의 데이터
화합물 143의 데이터
화합물 144의 데이터
<실시예 35>
우레아 화합물의 합성을 위한 일반적 방법
무수 디클로로메탄 15 ㎖에서 이소시아네이트(1.5 mmol)의 용액에 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹은 4-아닐린메틸아크릴레이트(1.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15시간 교반하였다. 암모늄 클로라이드 용액을 첨가한 후, 새로운 혼합물을 디클로로메탄으로부터 추출하였다. 유기층을 결합하고, 암모늄 클로라이드 용액, 물, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 조산물은 CH2Cl2:MeOH(9.5:0.5)을 용출용매로 사용하여 실리카젤에서 속성 크로마토그래피를 수행하였다.
하기 화합물은 일반적 방법에 따라 합성되었다.
화합물 145
화합물 146
화합물 147
<실시예 36>
하기 화합물들은 이전의 실시예에 기재된 유사체를 제조하는 방법에 의해 제조되었다.
화합물 148
화합물 149
화합물 150
화합물 151
화합물 152
화합물 153
화합물 154
화합물 155
화합물 156
화합물 157
화합물 158
화합물 159
화합물 160
화합물 161
화합물 162
<실시예 37>
상기 기재된 방법에 따라 제조되고, 건조 DMF 6 ㎖에 있는 카복실산 화합물 163(131 ㎎, 0.36 mmol) 용액에 Et3N(190 ㎕, 1.37 mmol)을 첨가하고, 고체 BOP(259 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 10분간 교반하고, 고체 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-티올(58 ㎎, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 12시간 교반 후에, 상기 혼합물은 메탄올로 희석하고, 진공조건하에서 농축하였다. CH2Cl2:MeOH으로 희석하고, 조오일로부터 화합물 164(150 ㎎, 87%)의 결정화가 일어났다.
이러한 일반적인 방법에 따라, 하기 티아디아졸 유도체가 해당 카복실산으로부터 제조되었다.
화합물 165
화합물 166
5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-티올을 2-아미노-5-트리플루오로-메틸-1,3,4-티아디아졸로 치환한 것을 제외하고는 유사체 방법에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
화합물 167
<실시예 38>
벤조트리아졸-1-일옥시트릴스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)의 존재하에서 o-페닐렌디아만을 화합물 24(실시예 15에서)와 결합하여 아닐리드 화합물 168을 얻었다.
유사체 제조방법에 의해, 해당 para-치환 화합물은 화합물 32로부터 제조되었다(실시예 16에서).
<실시예 39>
단계 1 : N-메틸-4-이오도페닐벤젠설폰아미드 (169)
상온에서 화합물 29(실시예 18)(500 ㎎, 1.39 mmol) DMF(10 ㎖) 용액에 K2CO3(962 ㎎, 6.96 mmol)을 첨가하고, 메틸 이오디드(395 ㎎, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하였따. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 건조 및 농축하엿다. 헥산:에틸 아세테이트(8:2)를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 510 ㎎(98%)의 백색 고체 형태의 호합물 169를 얻었다.
화합물 35의 제조를 위한 실시예 18에 기재된 방법에 따라 화합물 169는 하이드록삼산 화합물 170으로 변화하였다.
화합물 170에 대한 데이터
<실시예 40> 히스톤 디아세틸라제 효소 활성의 억제
인간 소세포 폐암 세포주 H446(ATTC HTB-171)로부터 얻은 핵추출물에서 히스톤 디아세틸라제 효소 및 배큘로바이러스 인섹트 세포 발현 시스템으로부터 발현 및 정제된 클론된 재조합 인간 HDAC-1 효소에 대해 HDAC 억제제를 스크리닝하였다.
디아세틸라제 분석을 위하여 [3H]-대사적으로 표지된 아세틸레이티드 히스톤 기질(M. Yohida et al., J. Biol. Chem. 265(28):17174-17179(1990))의 20,000 cpm을 H446 핵추출물 30 ug 또는 동량의 클론된 재조합 hHDAC-1과 37℃에서 10분간 반응하였다. 상기 반응은 아세트산(0.04 M, 최종농도) 및 HCl(250 mM, 최종농도)에 의해 종결되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 분비된 [3H]-아세트산을 신틸레이션 카운팅으로 정량하였다. 억제 연구를 위해, 효소 분석의 시작 전에 효소를 화합물과 4℃에서 30분간 반응하였다. 각각의 화합물에 대해 복용량 반응 커브 수행하고 최대 억제의 50%를 생산하는 억제제의 농도를 결정하여 HDAC 효소 억제제의 IC50값은 결정하였다.
대표적인 데이터는표 4에 나타내었다. 첫 번째 세로열에 H446 세포 핵추출물에서 히스톤 디아세틸라제에 대해 결정된 IC50값을 기재하였다. 두 번째 세로열에는 인간 HDAC-1 효소(rHDAC-1)에 대해 결정된 IC50값을 기재하였다. 덜 활성인 화합물에서는 특정 농도에서 퍼센트 억제로 데이터를 표현하였다.
<실시예 41> 완전한 세포에서 히스톤 디아세틸라제의 억제
1. 완전한 세포에서 면역블럿에 의한 히스톤 H4 아세틸레이션 분석
배양되는 T24 인간 방광암 세포를 HDAC 억제제와 함께 16시간 배양하였다. 배양 시간 후에 M.Yoshida et al.(J. Biol. Chem. 265(28):17174-17179(1990))에 기재된 것에 따라 히스톤을 세포로부터 추출하였다. 전체 히스톤 단백질 20 ug을 SDS/PAGE에 적하하고, 니트로셀룰로스 막에 트랜스퍼시켰다. 막은 아세틸레이티드 히스촌 H-4(Upstate Biotech Inc.)에 특이적인 폴리클로날 항체를 프로브로 하여처리하고, 호세라디쉬 퍼옥시다제 접합 이차 항체(Sigma)로 처리하였다.
ECL(Enhanced Chemiluminescence, Amersham) 검출은 코닥 필름(Eastman Kodak)을 사용하여 수행하였다. 아세틸레이티드 H-4 신호는 농도측정계에 의해 정량되었다.
2. 히스톤 아세틸레이션의 산 우레아 트리톤(AUT) 젤 분석
인간 암세포(T24, 293T, 또는 쥬캣 세포)를 HDAC 억제제화 24시간 동안 배양하였다. M.Yoshida et al.(J. Biol. Chem. 265(28):17174-17179(1990))에 기재된 것에 따라 히스톤을 세포로부터 추출하였다. 산 우레아 트리톤(AUT) 젤 전기영동은 아세틸레이티드 히스톤 분자의 검출을 위해 사용되었다. 히스톤(전체 단백질의 150 ug)을 80 V로 16시간 동안 상온에서 전기영동하였다(M.Yoshida et al. J. Biol. Chem. 265(28):17174-17179(1990)). 젤을 쿠마지브릴런트 블루로 염색하여 히스톤을 검출하였고, 건조하고 농도측정계로 스캔하여 히스톤의 아세틸레이션을 정량하였다.
<실시예 42> 생체내에서 종양세포에 대한 히스톤 디아세틸라제 억제제의 항신생물형성 효과
8 내지 10 주된 웅성 BALB/c 누드 생쥐(Taconic Labs, Great Barrington, NY)에 2x106전처리된 A549 인간 폐종양세포를 옆구리 부근에 피하주사하였다. 상기 세포의 전처리는 같은 변종의 누드생쥐에 3 연속 종양 이식으로 수행되었다. 결과적으로, 약 30 ㎎s의 종양 절편이 잘려지고, 포렌 마취(Abbot Labs, Geneve, Switzerland) 하에서 생쥐의 옆구리 부근의 피하에 이식하였다. 종양이 100 ㎣의 평균 부피에 이르면, PBS, DMSO/물 또는 Tween80/물과 같은 적합한 부형제에 있는히스톤 디아세틸라제 용액으로 생쥐의 정맥내, 피하 또는 복강내로 처음에는 10㎎/㎏의 복용량으로 매일 주사하였다. HDAC 억제제의 적정 복용량은 일반적인 프로토콜에 따라 복용량 반응 실험에 의해 결정되었다. 종양 부피는 일반적인 방법에 따라 주입 후 2일 째에 계산되었다(Meyer et al., Int. J. Cancer 43:851-856(1996)). 본 발명에 따른 HDAC 억제제의 처리는 식염수만 처리한 대조군(HDAC 억제제를 처리하지 않음)에 비해 종양 무게 및 부피에서 뚜렷한 감소를 나타내었다. 또한, 측정할 때의 히스톤 디아세틸라제의 활성은 식염수 처리 대조군에 비하여 뚜렷하게 감소될 것으로 여겨진다.
<실시예 43> 생체내에서 종양세포에 대한 히스톤 디아세틸라제 억제제 및 히스톤 디아세틸라제 앤티센스 올리고뉴클레오타이드의 항신생형성 시너지 효과
본 실시예의 목적은 본 발명의 히스톤 디아세틸라제 억제제 및 히스톤 디아세틸라제 앤티센스 올리고뉴클레오타이드가 포유류에서 종양세포 성장에 공동으로 억제하는 능력을 나타내는 것이다. 바람직하게는 앤티센스 올리고뉴클레오타이드 및 HDAC 억제제는 동일한 히스톤 디아세틸라제의 발현 및 활성을 억제한다.
실시예 42에 기재된 것처럼, A549 종양(평균 부피 100 ㎣)을 이식한 생쥐를 생쥐 무게 1 ㎏ 당 0.1 ㎎부터 약 30 ㎎ 까지의 히스톤 디아세틸라제 앤티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 식염수로 매일 투여하였다. 2차 그룹 생쥐는 HDAC 억제제를 생쥐 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎부터 5 ㎎ 까지 포함하고 약학적으로 허용가능하게 제조된 것을 매일 투여하였다.
몇몇 생쥐는 앤티센스 올리고뉴클레오타이드 및 HDAC 억제제를 모두 처리하였다. 이러한 생쥐 중에서 한 그룹은 앤티센스 올리고뉴클레오타이드 및 HDAC 억제제를 동시에 꼬리 혈관을 통한 정맥으로 투여하였다. 또한 다른 그룹은 꼬리 혈관을 통해 앤티센스 올리고뉴클레오타이드를 투여하였고,HDAC 억제제는 피하주사로 투여하였다. 다른 그룹은 앤티센스 올리고뉴클레오타이드 및 HDAC 억제제를 피하로 동시에 투여하였다. 대조군 생쥐는 처리하지 않거나(예. 식염수 단독), 미스매티(mismatch) 앤티센스 올리고뉴클레오타이드 단독, 히스톤 디아세틸라제 활성에 영향이 없는 대조군 화합물 및 대조군 화합물과 함께 미스매티 앤티센스 올리고뉴클레오타이드를 투여한 것이다.
종양 부피는 캘리퍼스로 측정하엿다. 본 발명의 앤티센스 올리고뉴클레오타이드 및 히스톤 디아세틸라제 단백질 억제제로 처리한 것은 대조군에 비하여 종양 무게 및 부피가 뚜렷히 감소하였다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것이고;
    L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고;
    Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있고; 및
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    L1이 -C(O)NH-, Y이 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐, 디메틸아미노페닐 또는 히드록시페닐이 아니고; 또한, L1이 -C(O)NH-이고 Z가 피리딜인 경우, Cy는 인돌리닐로 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 억제제.
  2. 제 1항에 있어서, Z는 2-아닐리닐, 2-피리딜, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온인 것을 특징으로 하는 억제제.
  3. 제 2항에 있어서, Z는 티올, 트리플루오로메틸, 아미노 및 술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체로 5' 위치가 치환된 1,3,4-티아디아졸-2-일인 것을 특징으로 하는 억제제.
  4. 제 1항에 있어서, Y1은 C1-C6알킬렌인 것을 특징으로 하는 억제제.
  5. 제 1항에 있어서, Y1은 C1-C3알킬렌인 것을 특징으로 하는 억제제.
  6. 제 1항에 있어서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌이며, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  7. 제 6항에 있어서, 페닐렌은 4-페닐렌인 것을 특징으로 하는 억제제.
  8. 제 1항에 있어서, Cy는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴 및 이들의 선택적으로 치환된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  9. 제 8항에 있어서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 퀴놀릴은 치환되지 않거나, 또는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C10아릴, (C6-C10)ar(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 카르복시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해서 치환되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  10. 제 1항에 있어서, m 은 0인 것을 특징으로 하는 억제제.
  11. 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있고;
    L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L2가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자 뼈대로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고; 및
    Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은 α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있고; 및
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    Cy가 결합된 위치의 탄소 원자가 옥소(oxo)로 치환된 경우, Cy 및 Z는 모두 피리딜이 아닌 것을 특징으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 억제제.
  12. 제 11항에 있어서, Z는 2-아닐리닐, 2-피리딜, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온인 것을 특징으로 하는 억제제.
  13. 제 12항에 있어서, Z는 티올, 트리플루오로메틸, 아미노 및 술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체로 5' 위치가 치환된 1,3,4-티아디아졸-2-일인 것을 특징으로 하는 억제제.
  14. 제 11항에 있어서, Y2는 화학 결합인 것을 특징으로 하는 억제제.
  15. 제 11항에 있어서, Y2는 C1-C3알킬렌인 것을 특징으로 하는 억제제.
  16. 제 11항에 있어서, Y2는 C1-C2알킬렌인 것을 특징으로 하는 억제제.
  17. 제 11항에 있어서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌이며, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  18. 제 17항에 있어서, 페닐렌은 4-페닐렌인 것을 특징으로 하는 억제제.
  19. 제 11항에 있어서, Cy는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴 및 이들의 선택적으로 치환된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  20. 제 19항에 있어서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 퀴놀릴은 치환되지 않거나, 또는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C10아릴, (C6-C10)ar(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 카르복시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해서 치환되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  21. 제 11항에 있어서, L2에 존재하는 하나 또는 두 개의 포화된 탄소는 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 아미노, 옥소, 하이드록시, C1-C4알콕시 및 C6-C10아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체에 의해서 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  22. 제 21항에 있어서, 치환체는 옥소 또는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 억제제.
  23. 제 11항에 있어서, 알킬렌에 존재하는 어떤 탄소 원자도 헤테로원자 뼈대에 의해서 교체되지 않는 것을 특징으로 하는 억제제.
  24. 제 11항에 있어서, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자 뼈대에 의해서 교체되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  25. 제 24항에 있어서, L2는 -S-(CH2)n, -S(O)-(CH2)n- 및 -S(O)2-(CH2)n-으로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 억제제.
  26. 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있고;
    L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택되고;
    a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고; 및
    Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    Cy가 치환되지 않은 페닐인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3은 서로 오쏘 또는 메타 방향으로 위치해 있는 것을 특징으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 억제제.
  27. 제 26항에 있어서, Z는 2-아닐리닐, 2-피리딜, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온인 것을 특징으로 하는 억제제.
  28. 제 27항에 있어서, Z는 티올, 트리플루오로메틸, 아미노 및 술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체로 5' 위치가 치환된 1,3,4-티아디아졸-2-일인 것을 특징으로 하는 억제제.
  29. 제 26항에 있어서, Y3는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  30. 제 26항에 있어서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌이며, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  31. 제 30항에 있어서, 페닐렌은 4-페닐렌인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 26항에 있어서, Cy는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴 및 이들의 선택적으로 치환된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  33. 제 32항에 있어서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 퀴놀릴은 치환되지 않거나, 또는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C6-C10아릴, (C6-C10)ar(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 카르복시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해서 치환되는 것을 특징으로 하는 억제제.
  34. 로 구성된 군으로부터 선택되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제.
  35. 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것이고;
    L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고;
    Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있고; 및
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 2-티옥소-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    L1이 -C(O)NH-, Y이 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐, 디메틸아미노페닐 또는 히드록시페닐이 아니고; 또한, L1이 -C(O)NH-이고 Z가 피리딜인 경우, Cy는 인돌리닐로 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있고;
    L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L2가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자 뼈대로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고; 및
    Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌인데, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은 α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있고; 및
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 2-티옥소-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    Cy가 결합된 위치의 탄소 원자가 옥소로 치환된 경우, Cy 및 Z는 모두 피리딜이 아닌 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  37. 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제를 포함하는 약학적 조성물에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있고;
    L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택되고;
    a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고; 및
    Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    Cy가 치환되지 않은 페닐인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3은 서로 오쏘 또는 메타 방향으로 위치해 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 로 구성된 군으로부터 선택되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 히스톤 디아세틸라제의 억제가 요구되는 세포를 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제로 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것이고;
    L1은 -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고;
    Y1은 화학 결합이거나 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌이며, 여기에서 상기 알킬렌은 선택적으로 치환될 수 있고; 및
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 2-티옥시-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    L1이 -C(O)NH-, Y이 -(CH2)n-, n이 1, 2 또는 3, Z가 -O-M인 경우, Cy는 아미노페닐, 디메틸아미노페닐 또는 히드록시페닐이 아니고; 또한, L1이 -C(O)NH-이고Z가 피리딜인 경우, Cy는 인돌리닐로 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법.
  40. 히스톤 디아세틸라제의 억제가 요구되는 세포를 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제로 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 이들의 선택적으로 치환된 것이고;
    L2는 C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고; 및
    Y2는 화학 결합 또는 직쇄상- 또는 가지모양-사슬의 포화된 알킬렌인데, 알킬렌이 -C(O)R의 화학식을 가지는 치환체로 치환되지 않는 경우 (여기에서, R은α-아미노 아실 뼈대를 포함한다) 선택적으로 치환될 수 있고; 및
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 2-티옥소-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온인 것을 특징으로 하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법.
  41. 히스톤 디아세틸라제의 억제가 요구되는 세포를 하기 화학식으로 표시되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제로 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법에 있어서,
    Cy는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, Cy가 (스피로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아닌 경우에는 선택적으로 치환될 수 있고;
    L3은 하기에서 구성된 군으로부터 선택되고;
    a) -(CH2)m-W- 이며, 여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, W는 -C(O)NH-, -S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHS(O)2- 및 -NH-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    b) C1-C6의 포화된 알킬렌 또는 C2-C6의 알케닐렌이며, 여기에서 알킬렌 또는 알케닐렌은 L3가 -C(O)-가 아닌 경우 선택적으로 치환될 수 있으며, 알킬렌의 탄소원자 중 하나는 O; NR' (R'은 아릴, 아실 또는 수소이다); S; S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ar은 아릴렌이며, 여기에서 상기 아릴렌은 선택적으로는 추가적으로 치환될 수 있고, 선택적으로는 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 선택적으로 치환된 것과 융합될 수 있고; 및
    Y3은 C2알케닐렌 또는 C2알키닐렌이며, 여기에서 알케닐렌의 하나 또는 양쪽 탄소 원소들은 알킬, 아릴, 알카릴, 또는 아랄킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Z는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 M은 H 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이고;
    Cy가 치환되지 않은 페닐인 경우, Ar은 페닐이 아니고 L3및 Y3은 서로 오쏘 또는 메타 방향으로 위치해 있는 것을 특징으로 하는 세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법.
  42. 히스톤 디아세틸라제의 억제가 요구되는 세포를 하기 화학식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 히스톤 디아세틸라제의 억제제로 접촉시키는 것을 포함하는세포에서 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 방법.
  43. 제 39항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 세포의 증식은 접촉된 세포에서 억제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 39항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 신생물 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 신생물 세포는 동물에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, 신생물 세포는 신생물적 성장을 하는 것을 특징으로 하는방법.
  47. 제 39항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 히스톤 디아세틸라제의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 세포를 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 세포의 증식은 접촉된 세포에서 억제되는 것을 특징으로 하는 방법.
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