CN1997626A - 组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂 - Google Patents

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P·K·查克拉瓦蒂
H·霩
J·M·马休斯
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Abstract

本发明涉及作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的异羟肟酸衍生物。本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病，包括癌症。此外，本发明化合物可以用于治疗神经变性疾病、精神***症和中风以及其它疾病。此外，本发明的化合物具有抗原生动物的性能。

Description

组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂
发明背景
细胞核中的DNA作为致密染色质结构的级系存在。
染色质中的基本重复单元为核粒。核粒由细胞核中蛋白质的组蛋白八聚体组成，在细胞核周围DNA被该八聚体包覆两层。DNA在细胞核中的有序包装在基因调节的功能方面起着重要作用。对组蛋白的共价修饰在改变染色质高级结构和功能以及最终基因表达中起着关键性的作用。组蛋白的共价修饰，比如乙酰化，通过酶介导的过程发生。
通过抑制核酶组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)来调节基因表达是数种可能影响染色质活性的调节机制中的一种。组蛋白核乙酰化的动态体内稳态可以通过对抗酶组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活性来进行调节。非转录活性染色质可以通过具有低浓度乙酰化组蛋白的核粒得到表征。乙酰化降低了组蛋白的正电荷，从而扩大了核粒结构和促进了转录因子与DNA的相互作用。乙酰基的除去复原正电荷，压缩核粒的结构。组蛋白的乙酰化反应可以活化DNA转录作用，增强基因表达。组蛋白脱乙酰基酶可以逆转该过程并且可以用来压制基因表达。参见，例如Grunstein，Nature 389，349-352(1997)；Pazin等人，Cell 89，325-328(1997)；Wade等人，TrendsBiochem.Sci.22，128-132(1997)；  和Wolffe，Science 272，371-372(1996)。
发明概述
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂的异羟肟酸衍生物。本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病，包括癌症。本发明化合物还可以用于治疗神经变性疾病、精神***症和中风以及其它疾病。此外，本发明化合物具有抗原生动物的性能。
发明详述
本发明化合物可以用于抑制组蛋白脱乙酰基酶。本发明的第一实施方案为式I所示的化合物：
其中：
a为0或者1；b为0或者1；m为0、1或者2；n为0、1、2、3、4或者5；和p为0、1、2或者3；
Figure A20058002328800062
为环烷基、芳基、杂环基或者
X为C＝O或者S(O)2；
R1选自：H和(C1-C6)烷基；
R2独立地选自：氧代、OH、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、NO2、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、CN、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、卤素、(C＝O)a-N(Ra)2、CF3、OH、NH-S(O)m-Ra、(C＝O)aOb-杂环基、(C＝O)aOb-芳基、S(O)m-Ra、NH(C＝O)Ra、N＝N-芳基-N(Ra)2、(C1-C6)烷基-芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1～3个Rb所取代；
Ra独立地选自：H和(C1-C6)烷基；
Rb独立地选自：氧代、NO2、N(Ra)2、OH、CN、卤素、CF3和(C1-C6)烷基；
或者其药学上可接受的盐或者立体异构体。
本发明的第二实施方案为式I所示的化合物；其中：
为苯基、杂环基或者
Figure A20058002328800065
p为0或者1；
R1为CH3；
并且所有的取代基和变量如第一实施方案中所定义；
或者其药学上可接受的盐或者立体异构体。
本发明的第三实施方案为式I所示的化合物；其中：
R2独立地选自：NO2、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、CN、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、卤素、(C＝O)a-N(Ra)2、CF3、OH、NH-S(O)m-Ra、(C＝O)a-杂环基、(C＝O)a-芳基、S(O)m-Ra、NH(C＝O)Ra、N＝N-芳基-N(Ra)2、(C1-C6)烷基-芳基和杂环基，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1～3个Rb所取代；
Ra独立地选自：H和(C1-C6)烷基；
Rb独立地选自：卤素，CF3和(C1-C6)烷基；
并且所有取代基和变量如第二实施方案中所定义；
或者其药学上可接受的盐或者立体异构体。
本发明化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面(如E.L. Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley &Sons，New York，1994，pages 1119-1190中所述)，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物和作为单个非对映异构体以及所有可能的异构体及其混合物(包括光学异构体)存在，所有上述立体异构体都包括在本发明之内。此外，在此公开的化合物可以作为互变异构体存在，并且两种互变异构形式都包括在本发明范围之内，即便其中仅仅描述了一种互变结构。
当任何变量(例如，R1和R2等等)在任何结构中出现多于一次时，在各次出现时其定义独立于所有其它出现时的定义。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和变量的组合才是允许的。从取代基中画入环***中的线表示所示键可以连接在任何可取代的环原子上。如果所述环***为多环***，在此意指该键仅仅连接在最接近的环上的任何适宜碳原子上。
应当理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域熟练技术人员进行选择，从而提供化学性质稳定并且通过本领域熟知的工艺以及如下所述方法由易于获得的原料可以轻易得到合成的化合物。如果取代基自身被多于一个基团取代，应当理解，所述多个基团可以在相同碳原子上或者在不同碳原子上，只要能获得稳定结构即可。应当将措词“任选地被一个或者多个取代基取代”理解为等同于措词“任选地被至少一个取代基取代”，并且在优选实施方案的情形中具有0～3个取代基。
本文中使用的“烷基”意指包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，C1～C10，如在“C1～C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中所有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1～C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环、二环或者多环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等等。在本发明实施方案中，术语“环烷基”包括以上刚刚描述的基团，并且另外包括单环不饱和脂族烃基。例如，在此实施方案中所定义的”环烷基“包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基和7，7-二甲基二环[2.2.1]庚基等等。
术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的烃类二基。例如，“亚烷基”包括-CH2-和-CH2CH2-等等。
“烷氧基”表示经氧桥连接的具有指定数目碳原子的环烷基或者非环烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
如果碳原子数目没有明确说明，那么术语“烯基”是指含有2～10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在至多四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-C6烯基”是指具有2～6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代的烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”是指含有2～10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在至多三个碳碳三键。由此，“C2-C6炔基”是指具有2～6个碳原子的炔基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。炔基的直链、支链或者环部分可以含有三键，并且如果表明为取代的炔基，那么其可以被取代。
在某些情形中，可以将取代基限定为具有包括零在内的一定范围的碳原子，比如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果将芳基定义为苯基，那么该定义将包括苯基自身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、和-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。
本文中使用的“芳基”是指任何稳定的在每个环中有至多7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基和联苯基。在芳基取代基是二环并且一个环是非芳香环的情形中，可以理解，所述连接通过芳香环进行。
在本文中使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示4～10元芳香或者非芳香杂环，其中含有1～4个选自O、N和S的杂原子，并且其中包括双环基团。由此，“杂环基”包括以上提及的杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘嘧啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。如熟练的技术人员所理解，本文中使用的“卤”或者“卤素”意指包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在一种实施方案中，
Figure A20058002328800101
为：苯基、杂环基或者
在一种实施方案中，p为0或者1。
在另一实施方案中，p为0。
在一种实施方案中，X为C＝O。
在另一实施方案中，X为S(O)2。
在一种实施方案中R1为H。
在另一实施方案中，R1为CH3。
在一种实施方案中，R2独立地选自：氧代、OH、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、NO2、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、CN、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、卤素、(C＝O)a-N(Ra)2、CF3、OH、NH-S(O)m-Ra、(C＝O)aOb-杂环基、(C＝O)aOb-芳基、S(O)m-Ra、NH(C＝O)Ra、N＝N-芳基-N(Ra)2、(C1-C6)烷基-芳基和杂环基，  所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1～3个Rb所取代。
在另一实施方案中，R2独立地选自：NO2、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、CN、(C3-C10)环烷基、卤素、(C＝O)a-N(Ra)2、CF3、OH、NH-S(O)m-Ra、(C＝O)aOb-杂环基、(C＝O)aOh-芳基、S(O)m-Ra、NH(C＝O)Ra、N＝N-芳基-N(Ra)2、(C1-C6)烷基-芳基和杂环基，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1～3个Rb所取代。在另一实施方案中，当R2为芳基时，所述芳基为苯基。在另一实施方案中，当R2为杂环基时，所述杂环基选自：
Figure A20058002328800103
和
Figure A20058002328800104
在一种实施方案中，Rb独立地选自：氧代、NO2、N(Ra)2、OH、CN卤素、CF3和(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，Rb独立地选自：卤素、CF3和(C1-C6)烷基。
本发明包括游离形式的式I化合物以及其药学上可接受的盐和立体异构体。在此例证说明的一些具体化合物为胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”是指为非盐形式的胺化合物。本发明所包含的药学上可接受的盐不仅包括针对在此所述具体化合物而例证说明的盐，而且包括游离形式的式I化合物的所有一般药学上可接受的盐。所述化合物具体盐的游离形式可以通过应用本领域已知的工艺进行分离。例如，上述游离形式可以通过用适宜的稀碱水溶液处理所述盐而重新得到，所述稀碱水溶液比如是稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。所述游离形式在某些物理性能上可以与其相应的盐形式存在某些不同，比如在极性溶剂中的溶解度，但是基于本发明目的，其酸和碱盐是其它与其相应的游离形式药学上等同的盐。
本发明化合物药学上可接受的盐，可以由含有碱性或者酸性部分的本发明化合物利用常规化学方法进行合成。通常，碱性化合物的盐或者通过离子交换色谱法得到制备，或者通过在适当溶剂或者多种溶剂组合中，使游离碱与化学计算量或者与过量的形成期望盐的无机酸或有机酸反应得到制备。类似地，酸性化合物的盐通过与适宜的无机或者有机碱反应得到形成。
由此，本发明化合物药学上可接受的盐包括通过使本发明碱性化合物与无机或者有机酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫盐、胺磺酰基盐、磷盐和氮盐等等，以及由有机酸制备的盐，例如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、磺酰胺酸盐、2-乙酰氧基-安息香酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙基二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐和三氟乙酸盐等等。
当本发明化合物为酸性化合物时，适宜的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺)、环胺盐和阳离子交换树脂盐，比如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N5N1-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的盐。
如上所述药学上可接受的盐以及其它一般药学上可接受的盐的制备由Berg等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，进行了更为全面的描述。
还应当指出，本发明化合物潜在地为内盐或者两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子的酸性部分(比如羧基)可以成为阴离子，随后此电荷可以面对质子化阳离子电荷或者烷基化碱性部分(比如季氮原子)在内部得到平衡。
除了其它文献中已知或者在试验方法中例证说明的标准操作之外，本发明化合物可以通过利用以下方案中所示反应进行制备。由此，以下例证性方案并不受所列举化合物或者任何基于例证说明目的而使用的具体取代基的限制。以下方案中所示的取代基序号并不必然与权利要求中所用序号相关，通常为了清楚起见，显示了单个取代基与所述化合物相连，其中在上文式I定义中允许有多个取代基。
反应方案
如方案1所示，本发明的磺酰胺化合物可以由适当的对氨基苯甲酸衍生物1，通过使用所描绘的通用化学路线容易地得到制备。这些对氨基苯甲酸衍生物或者可以由商家购买到或者可以由本领域熟练技术人员应用标准化学过程进行制备。
方案1
在一种这样的方法中，如上所示，衍生物1可以通过与适当的保护基(比如BoC2O)反应而得到N-保护(适宜的保护基描述在ProtectingGroups in Organic Synthesis，3rd Edition，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.；Wiley Interscience，1999和Kocienski，P.J.Protecting Groups，Thieme，1994中)，随后进行碱水解，从而得到相应的羧酸，随后，在偶联剂(比如DCC或者EDC)存在下，该羧酸可以与适当的O-保护的(比如用苄基、叔丁基、THP或者叔丁基二甲基甲硅烷基保护的)羟胺衍生物反应，从而形成相应的异羟肟酸酯。将羧酸(和酸衍生物)与氨基组分偶联形成羧酰胺的方法是本领域中所熟知的，适宜的方法描述于例如March，J.Advanced Organic Chemistry，3rd edition，JohnWiley & Sons，1985，pp.370-376中。随后，可以在酸性条件下，使用强酸(比如，三氟乙酸)将N-保护基除去，从而得到异羟肟酸衍生物2，该化合物可以在适宜的碱存在下与适当的磺酰氯反应，从而得到磺酰胺3。最后，可以将O-保护基除去，从而得到本发明标题4化合物。另外，1可以与适当的磺酰氯反应，从而形成磺酰胺衍生物5。随后，可以将羧酸衍生物6(由5得到)转化为所描绘的化合物4。
方案2
Figure A20058002328800141
如方案2中所描绘的，在适宜的碱存在下，磺酰胺5可以与适当的烷基化试剂反应，从而得到酯7。由酯7得到的酸8可以转化为期望的异羟肟酸酯9。在一些情形中，对最终合成分子进行进一步合成操作可以形成其它类似物。芳香磺酰氯或者可以商家购买到或者可以利用本领域熟练技术人员已知的多种方法轻易得到制备[如Org.Proc.Res.Development(2003)，7(6)，921-924；Tett.Lett.(2003)，44(21)，4153-4256；J.Org.Chem.(2003)，68(14)，5525-5573；Bioorg.Med.Chem.(2002)，10(11)，3529-3544；Tetrahedron(2003)，59(8)，1317-1325；J.Heterocyclic Chem.(2002)，39(5)，1055-1059；J.Med.Chem.(2002)，45(5)，1086-1097中所述]。
方案3
如方案3中所示，本发明酰胺化合物可以通过以下方式得到合成：如按照所示的方案，使化合物2与适当的酰氯或者羧酸反应，从而得到化合物10，通过除去保护基可以得到标题的异羟肟酸酯11。所述异羟肟酸酯1还可以由化合物1，根据方案3中所描绘的方式进行制备。相应的N-取代酰胺化合物16可以由化合物12进行制备，如方案4中所描绘的。
方案4
Figure A20058002328800152
应用
本发明化合物在多种应用中发现了用途。本发明化合物是可以用于治疗癌症以及其它疾病的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂。HDACs催化从蛋白质(包括组蛋白)的赖氨酸残基上除去乙酰基，并且HDAC抑制剂显示了不同的生物学功能，包括影响基因表达、细胞分化、细胞周期进程、生长停滞和/或细胞程序死亡。参见J.Med.Chem.2003，46：5097和Curr.Med.Chem.2003，10：2343。
本发明化合物可以用于治疗细胞增殖疾病。可以通过在此提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括但不限于癌症(在下文中进行进一步描述)、神经变性疾病、精神***症和中风。
认为本文中提供的化合物、组合物和方法特别可以用于治疗癌症，包括实体肿瘤，比如皮肤癌、乳腺癌、脑瘤、***、睾丸癌等等。特别是，可以通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：心脏：(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸态瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、恶性腺瘤)、细支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、恶性腺瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺胰腺(导管恶性腺瘤、胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(恶性腺瘤、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西恶性肿瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(恶性腺瘤、管腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(恶性腺瘤、韦母氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、血癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、恶性腺瘤)、***(恶性腺瘤、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸态瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索癌、osteochronfroma(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、佩吉特氏病)、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤)、大脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果状瘤]、恶性胶质瘤多型、少枝胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、预肿瘤子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、一般性癌症]、肉芽瘤-膜细胞肿瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、恶性腺瘤、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌)；血液：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)淋巴肉芽肿病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西恶性肿瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。由此，如上所给出的术语“癌细胞”包括受任何上述等同症状折磨的细胞。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗以上细胞增殖疾病(特别是癌症)的药物。
本发明化合物还可以用于治疗神经变性疾病，包括但不限于，与多谷氨酰胺扩充相关的神经变性、亨廷顿氏病、肯尼迪氏病、脊髓小脑运动失调、齿状核红核苍白球路易斯核萎缩症(DRPLA)、与蛋白质聚集相关的神经变性、Machado-Joseph′s病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、海绵状脑、朊病毒相关疾病和多发性脑硬化(MS)。参见WO 02/090534和WO 03/083067。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防神经变性疾病的药物。本发明化合物还可以用于治疗或者预防精神***症。参见WO02/090534。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防精神***症的药物。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防炎性疾病，包括但不限于中风。Leoni等人，PNAS，99(5)：2995-3000(2002)和Suuronen等人，J.Neurochem.87：407-416(2003)。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防神经变性疾病的药物。本发明化合物还可以用于治疗或者预防精神***症。参见WO02/090534。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防精神***症的药物。
本发明化合物还可以用于治疗或者预防炎性疾病，包括但不限于中风。Leoni等人，PNAS，99(5)：2995-3000(2002)和Suuronen等人，J.Neurochem.87：407-416(2003)。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防炎性疾病(比如中风)的药物。
本发明化合物还可以用于抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移，并且由此可以用于预防和/或治疗再狭窄，例如血管成形术和/或扩张移植后再狭窄。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防再狭窄的药物。
在一种实施方案中，通过提供在扩张设备中或者其上(例如，涂敷在扩张设备上)具有一种或者多种本发明化合物的扩张设备，平滑肌细胞增殖和/或迁移得到了抑制和术后再狭窄得到了预防和/或治疗。所述扩张设备用于可控释放本发明化合物，从而抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移和预防和/或治疗再狭窄。
狭窄和再狭窄是与血管狭窄相关的症状。血管狭窄通常随时间流逝逐渐产生。与此相反，再狭窄与血管内操作后的血管狭窄相关，比如气囊血管成形术和/或扩张移植或者血管损伤后的血管狭窄。
一般进行气囊血管成形术以打开狭窄的血管；扩张通常在气囊血管成形术之后或者与气囊血管成形术结合进行，以使血管保持开放。狭窄血管利用气囊血管成形术通过以下方式进行打开：操纵气囊尖端导管至狭窄位置和有效地扩张气囊尖端以扩大闭合的血管。为了使闭合血管保持处于开放，可以将扩张器植入血管中以向血管开放部分提供血管内支撑，从而限制气囊导管除去之后，血管回缩到其闭合状态的程度。再狭窄一般由血管成形术期间所受到的损伤引起，受例如气囊扩张、动脉解剖或者动脉激光蚀刻治疗的影响。对于上述这些操作，取决于血管位置、损伤长度和许多其它变量，再狭窄以约30％～约60％的比例存在。这就降低了相关非侵入性气囊血管成形术和扩张手术的总体成功率。
再狭窄可以归于多种因素，包括平滑肌细胞增殖(SMC)。SMC增殖由气囊血管成形术和扩张移植时受到的初始内膜机械性损伤引发。该过程的特征在于，早期血小板得到活化和血栓得到形成，随后SMC进行恢复和迁移，并且最终细胞进行增殖和胞外基质进行累积。受损伤的内皮细胞、SMCs、血小板和巨噬细胞分泌推动再狭窄的细胞因子和生长因子。SMC增殖表示引起新内膜增殖的最终一般途径。因此，目的在于抑制细胞周期内调节结果的抗增殖疗法可以构成血管成形术之后再狭窄的最合理方法。
本发明的另一方面提供了治疗原生动物感染的方法，包括给药遭受原生动物感染的主体有效量的根据式(I)的抑制组蛋白脱乙酰基酶的化合物。治疗有效量是足以抑制病原性原生动物的组蛋白脱乙酰基酶的量。
本发明化合物还可以用于制备用于治疗或者预防原生动物感染的药物。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以用作抗原虫药。由此，本发明化合物可以用于治疗人和动物(包括家禽)中的原生动物疾病。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以用于抑制的原生动物疾病以及它们的诱发病原体包括；1)变形虫病(双核阿米巴属种，痢疾内变形虫)；2)贾第虫病(肠兰伯式鞭毛虫)；3)疟疾(变形体种，包括间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟)；4)利什曼病(利什曼原虫种，包括杜氏利什曼原虫，热带利什曼原虫，墨西哥利什曼原虫和巴西利什曼原虫)；5)锥虫病和恰加斯氏病(锥虫属种，包括布氏锥虫、泰氏锥虫、罗得西亚锥虫、冈比锥虫、伊氏锥虫、马媾疫锥虫、马类毛癣菌(T.equinum)、刚果锥虫、T.vivax和克鲁斯氏锥虫)；6)弓形虫病(龚地弓形虫)；7)新孢子虫病(犬新孢子虫)；8)巴贝虫病(巴贝虫属种)；9)隐孢球虫病(隐孢子虫)；10)dysentary(结肠小袋虫)；11)***炎(毛滴虫属种，包括滴虫性***炎和胎儿三毛滴虫)；12)球虫病(艾美虫属种，包括柔嫩艾美耳球虫、毒害艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫和布氏艾美耳球虫、缓艾美耳球虫、牛艾美尔球虫、E.melagramatis和等孢球虫种)；13)肠肝炎(组织滴虫属肠球菌)，和14)由微粒孢子虫属种、贝诺孢子虫种、Leucocytozoan种、小孢子虫目种、肉孢子虫属种、泰累尔梨浆虫属种和卡氏肺囊虫引起的感染。
优选将本发明组蛋白脱乙酰基酶抑制剂用于由亚门顶覆虫成员引起的原生动物感染的治疗和预防中。更优选将本发明组蛋白脱乙酰基酶抑制剂用于人和动物的疟疾、弓形虫病和隐孢球虫病的治疗或者预防中；和用于处理球虫病，特别是家禽球虫病，或者治疗球虫感染或者预防这种感染的发生。此外，虽然不是由Apicomplexan引起，但是锥虫病可以通过组蛋白脱乙酰基酶抑制剂进行治疗。
在期望将本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂给药至慢性疾病的情形中，比如预防家禽球虫病的情形中，优选所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对原生动物具有比宿主组蛋白脱乙酰基酶更高的选择性。由于其具有组蛋白脱乙酰基酶抑制作用，因此长期给药上述选择性抑制剂可以最小化对宿主的副作用。
根据标准药物实践，可以将本发明化合物单独给药或者在药物组合物中协同药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂一起给药至哺乳动物，优选人类。化合物可以口服给药或者胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
含有所述活性成分的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、含水或者含有混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬胶囊或者软胶囊、或者糖浆剂或酏剂。设计用于口服应用的组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何熟知方法进行制备，并且为了提供药学上美观和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味料、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂中含有与适于片剂制造的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。上述这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮或者***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以未涂层或者它们可以通过已知工艺进行涂层以掩蔽药物的不良味道或者延迟崩解和胃肠道吸收，并且从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用水溶性味道掩蔽材料(比如羟丙基-甲基纤维素或者羟丙基纤维素)或者时间延迟材料(比如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素)。
口服应用的制剂还可以以硬胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)混合，或者以软脚囊的形式混合，其中活性成分与水溶性载体(比如聚乙二醇或者油介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油))混合。
含水混悬剂中含有与适于制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶；分散剂或者润湿剂，可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯或者乙烯化氧与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷基亚乙基氧基十六烷醇)或者乙烯化氧与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(比如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯)或者乙烯化氧与衍生于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述含水混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或者多种增香剂和一种或者多种甜味剂(比如蔗糖、糖精或者天冬苯并二肽酯)。
含油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者矿物油(比如液体石蜡)中而得到制备。所述含油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以将比如如上所述的甜味剂和增香剂加入其中以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如，叔丁基对羟基茴香醚或者α-生育酚)进行保存。
适用于通过加入水制备含水混悬剂的可分散粉剂和粒剂提供与分散剂或者润湿剂、悬浮剂以及一种或者多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或者润湿剂和悬浮剂为以上已经例证说明的那些物质。其中还可以存在其它赋形剂，比如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如，抗坏血酸)进行保存。
本发明药物组合物还可以为水包油乳化剂形式。所述油相可以为植物油(例如橄榄油或者花生油)或者矿物油(例如液体石蜡)或者其混合物。适宜的乳化剂可以为天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂)和由脂肪酸与己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯(例如，去水山梨糖醇单油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如，聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述乳剂还可以含有甜味剂、增香剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂进行配制，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。上述制剂中还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂和抗氧化剂。
本发明药物组合物可以为无菌可注射含水液剂的形式。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、生理盐水和等渗氯化钠溶液。
所述无菌可注射制剂还可以为活性成分溶于油相中的无菌可注射水包油微乳剂。例如，可以首先将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将上述油溶液引入到水和丙三醇混合物中并且对其进行处理，从而形成微乳剂。
可以通过局部弹丸注射将可注射液剂或者微乳剂引入到患者血流中。另外地，可以有利的按照一定方式给药所述液剂或者微乳剂，使得本发明化合物保持恒定循环浓度。为了保持上述恒定浓度，可以使用连续的静脉内递送设备。所述设备的实例为Deltec CADD-PLUSTM型5400静脉内泵。
所述药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的无菌可注射含水或者含有混悬剂的形式。上述混悬剂可以根据本领域熟知的工艺，利用上述那些适宜的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的可注射无菌液剂或者混悬剂，例如为1，3-丁二醇溶液。此外，通常将无菌、凝固油用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的凝固油都可以使用，包括合成的单或者二甘油酯。此外，发现脂肪酸(比如油酸)可以用于注射剂的制备中。
式I化合物还可以以用于直肠药物给药的栓剂形式进行给药。这些制剂可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合得到制备，所述赋形剂在室温下为固体但是在直肠温度下为液体，由此它将在直肠中熔化从而释放药物。所述物质包括可可脂、甘油化的明胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
对于局部应用，可以使用含有式I化合物的乳膏剂、膏剂、凝胶剂、液剂或者混悬剂等等。(基于此应用的目的，局部应用应当包括含漱剂和漱口剂)。
本发明化合物可以以鼻内形式通过局部应用适宜的鼻内载体和递送设备进行给药，或者可以利用那些本领域普通技术人员熟知的皮肤表层贴片形式经透过皮肤路线给药。为了以透过皮肤分配***的形式给药，剂量给药必然将持续整个给药方案而非间歇给药。本发明化合物还可以以使用基体的栓剂形式进行递送，所述基体比如为甘油化的明胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
当将根据本发明的化合物给药至人类对象时，其每日剂量通常由开药医师确定，同时该剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重程度不同而不同。
在一种示范性应用中，将适宜量的化合物给药进行癌症治疗的哺乳动物。所述给药以每天约0.1mg/kg体重～约60mg/kg体重的量进行，优选为每天约0.5mg/kg体重～约40mg/kg体重。
本发明化合物还用于与已知的治疗剂和抗癌剂组合使用。例如，本发明化合物用于与已知的抗癌剂组合使用。本发明公开的化合物与其它抗癌剂或者化学治疗剂的组合都在本发明范围内。所述试剂的实例公开于V.T.Devita和S.Hellman(编者)的Cancer Principles和Practice of Oncology，第六版(February 15，2001)，Lippincott Williams& Wilkins Publishers中。本领域普通技术人员应当能够基于药物特性和所涉及的癌症辨别哪些试剂的联合有用。所述抗癌剂包括但不限于以下试剂：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管形成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞程序死亡诱发剂和干扰细胞周期检验点的试剂。当结合放射治疗共同给药时，本发明化合物特别有效。
在一种实施方案中，本发明化合物还用于与已知的以下抗癌剂组合使用：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HTV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管形成抑制剂。
“***受体调节剂”是指干扰或者抑制***与受体结合的化合物，与机制无关。***受体调节剂的实例包含但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、idoxifene、LY353381、LY117081、托瑞米芬、fulvestrant、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或者抑制雄激素与受体结合的化合物，与机制无关。雄激素受体调节剂的实例包含非那甾胺以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、必卡他胺、利阿唑和阿比特龙醋酸盐。
“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或者抑制类视黄醇与受体结合的化合物，与机制无关。所述类视黄醇受体调节剂的实例包括蓓萨罗丁、维甲酸、13-顺式视黄酸、9-顺式视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-4′-羟基维甲胺和N-4-羧基维甲胺。
“细胞毒性剂/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞有丝***导致细胞死亡或者抑制细胞增殖的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、可低氧活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、丝***驱动蛋白抑制剂、涉及丝***进程的激酶抑制剂、代谢拮抗剂；生物反应调节物；激素/抗激素治疗剂、生血生长因子、单克隆抗体靶治疗剂、局部异构酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒素剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、tasonermin、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、松龙苯芥、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌氮芥、托西英地卡尼、曲洛磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、赛特铂、profiromycin、顺氯氨铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、glufosfamide、GPXIOO、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、道诺红菌素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplaston、3′-去氨基-3′-吗啉-13-去氧-10-羟基洋红霉素、安那霉素、galarubicin、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙烯基-4-甲基磺酰基-道诺红菌素(参见WO 00/50032)。
可低氧活化的化合物的实例为替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括泰素、长春地辛硫酸盐、3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’norvincaleukoblastine、多西他赛、力索新、海兔毒素、mivobulin羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃坡霉素(参见，例如美国专利Nos.6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
一些局部异构酶抑制剂的实例为拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、伊立替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-酵母菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’:b，7]-氮茚并[1，2b|喹啉-10，13(9H，15H)二酮、洛托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPII100、BN80915、BN80942、鬼臼亚乙苷磷酸盐、表鬼臼毒噻吩糖苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-去氧-鬼臼亚乙苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢氟(3’，4’:6，7)萘(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶、6，9-二[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]异奎啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基|-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和dimesna。
丝***驱动蛋白抑制剂，特别是人丝***驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述于PCT公开文本WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679，、WO03/049,678和WO 03/39460和未决PCT申请Nos.US03/06403(提交于2003年3月4日)、US03/15861(提交于2003年5月19日)、US03/15810(提交于2003年5月19日)、US03/18482(提交于2003年6月12日)和US03/18694(提交于2003年6月12日)中。在一种实施方案中，丝***驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLPl抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KEFL抑制剂。
“涉及丝***进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo类激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA低聚核苷酸(比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001)和代谢拮抗剂(比如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿甘、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷、ocfosfate、fosteabine氢氧化钠、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-去氧-2’-甲基idenecytidine、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酯基]甘氨酰胺基]-L-甘油基-B-L-七吡喃甘露糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2 2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-thienoyl-L-麸氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、亚硝基羟基丙氨酸、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-去氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-***呋喃糖基腺嘌呤胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩胺基硫脲。
单克隆抗体靶体治疗剂的实例包括具有连接在癌细胞特定或者靶细胞特定单克隆抗体上的细胞毒素剂或者放射性同位素的那些治疗剂。其实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂。可以应用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；参见美国专利Nos.4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利Nos.4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；参见美国专利Nos.4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；参见美国专利Nos.5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿伐他汀(LIPITOR；参见美国专利Nos.5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。这些化合物以及其它可以用于本发明方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistiy&工业，85～89页(1996年2月5日)的第87页和美国专利Nos.4,782,084与4,885,314中。在此使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包含所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即，其中内酯环开放形成游离酸)，以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并且因此上述盐、酯、开放酸和内酯形式的用途都包括在本发明范围内。
“异戊烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意一种异戊烯基蛋白转移酶或者任意异戊烯基蛋白转移酶组合物的化合物，所述异戊烯基-蛋白转移酶包括法呢基蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶类型I(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶类型-II(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)。
异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例公开于以下公开文本和专利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.Pat.No.5,420,245、U.S.Pat.No.5,523,430、U.S.Pat.No.5,532,359、U.S.Pat.No.5,510,510、U.S.Pat.No.5,589,485、U.S.Pat.No.5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.Pat.No.5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.Pat.No.5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和U.S.Pat.No.5,532,359。异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管形成的作用的实例参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
“血管形成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，与机制无关。血管形成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶受体FIt-1(VEGFRl)和FIk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂、表皮源生长因子抑制剂、成纤维细胞源生长因子抑制剂或者血小板源生长因子抑制剂)、MMP(基体金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素α、白细胞间介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂(包括比如阿斯匹林和布洛芬的非甾族抗炎药(NSADDs)以及比如西利考昔和罗非考昔的环氧酶-2抑制剂)(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；7NCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.MoI.Endocrinol，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.MoI.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))、甾族抗炎药(比如皮质类固醇激素、盐皮质激素、***、***、***龙、甲基强的松龙、倍他米松)、羧基氨基咪唑、康布瑞塔卡汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇、沙立度胺、血管抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))、和VEGF抗体(参见Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO00/61186)。
其它调节或者抑制血管形成并且可以与本发明化合物组合使用的治疗剂包括调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解***的试剂(参见review in Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。上述调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的试剂的实例包括但不限于肝磷脂(参见Tliromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制剂(也称为活性可活化凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂描述于PCT公开文本WO 03/013,526和U,S No.60/349,925(提交于2002年1月18日)中。
“干扰细胞周期检验点的试剂”是指抑制传感细胞周期检验点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。所述始基包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，其具体例证为7-羟基星形孢菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“细胞增殖和存活信号通道抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物试剂。所述试剂包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于AM抑制剂，比如公开于WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140和WO02/083138中的AM抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)。所述试剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞程序死亡诱发剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与选择性COX-2抑制剂NSAID’s的联用。基于本说明书，COX-2选择性抑制剂NSAID’s的定义为相对于COX-1，抑制COX-2的特异性至少为100倍的那些抑制剂，根据通过细胞或者微粒体测定测定的COX-2的IC50与COX-1的IC50的比例进行衡量。所述化合物包括但不限于公开于U.S.Pat.5,474,995、U.S.Pat.5,861,419、U.S.Pat.6,001,843、U.S.Pat.6,020,343、U.S.Pat.5,409,944、U.S.Pat.5,436,265、U.S.Pat.5,536,752、U.S.Pat.5,550,142、U.S.Pat.5,604,26、U.S.5,698,584、U.S.Pat.5,710,140、WO 94/15932、U.S.Pat.5,344,991、U.S.Pat.5,134,142、U.S.Pat.5,380,738、U.S.Pat.5,393,790、U.S.Pat.5,466,823、U.S.Pat.5,633,272和U.S.Pat.5,932,598中的那些化合物，所有这些文献都在此引入作为参考。
在本发明方法中特别有效地COX-2抑制剂为：3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者其药学上可接受的盐。
已经作为COX-2特异抑制剂公开并且由此可用于本发明中的化合物包括但不限于：帕瑞昔布、CELEBREX和BEXTRA或者其药学上可接受的盐。
其它血管形成抑制剂的实例包括但不限于血管内皮抑素、乌克兰、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)oxiranyl]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-***-4-羧酰胺、CM101、角鲨胺、combretastatin、RPI4610、NX31838、硫酸化的五甘露糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基)-二-(1，3-萘二磺酸盐)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚酮(SU5416)。
以上所使用的“整联蛋白阻断剂”是指选择性对抗、抑制或者抵消生理配体结合至αvβ3整联蛋白的化合物，指选择性对抗、抑制或者抵消生理配体结合至αvβ5整联蛋白的化合物，指选择性对抗、抑制或者抵消生理配体结合至αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的化合物，和指对抗、抑制或者抵消表达于毛细血管内皮细胞上的特定整联蛋白的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白拮抗剂。该术语还指任何αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的组合拮抗剂。
一些酪氨酸激酶抑制剂的具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑基-4-羧酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基|吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg:3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二英-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。在本发明方法中还包括与不是抗癌化合物的其它化合物的联用。例如，本发明权利要求化合物与用于治疗某些恶性肿瘤的PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂的联用。PPAR-γ和PPAR-δ为核过氧化物酶体增殖剂活化受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管形成中的介入已经在文献中得到了报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.ScL 2000；41：2309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的血管形成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都抑制鼠中视网膜新血管化的发展。(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(比如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯苯丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331 GW409544、NN2344、KRP297、NPOIlO、DRF4158、NN622、GI262570 PNU182716DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开于USSN 09/782,856中)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(公开于USSN 60/235,708和60/244,697中)。
本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与抗病毒剂(比如，包括9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤的核苷类似物)联合用于治疗癌症的用途。参见WO 98/04290。本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与基因治疗联合应用用于治疗癌症的用途。关于治疗癌症的遗传策略综述参见Hall等人(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，5th Ed，pp 876-889，BC Decker，Hamilton 2000)所述。基因疗法可以用于转移任何消除基因的肿瘤。所述基因的实例包括但不限于p53，其可以经重组病毒介导的基因转移(例如，参见美国专利No.6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Disseminationin Mice”，Gene Therapy，August 1998；5(8)：1105-13)和干扰素γ(JImmunol 2000；164：217-222)进行递送。
本发明化合物还可以联合固有多抗病性(MDR)抑制剂一起给药，所述MDR特别是与转运蛋白高水平表达相关的MDR。所述MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，比如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(valspodar)。
本发明化合物可以与抗呕吐剂联合使用，从而治疗单独使用或者与放射治疗一起使用本发明化合物可以引起的恶心或者呕吐，包括急性、延迟性、后发阶段和先发呕吐。为了预防或者治疗呕吐，本发明化合物可以与其它抗呕吐剂联合使用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(比如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和zatisetron)、GABAB受体激动剂(比如氯苯氨丁酸)、皮质类固醇激素(比如地卡特隆(***)、丙酮缩去炎松、曲安西龙、Nasalide、布***、Benecorten或者公开于美国专利Nos.2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮质类固醇激素)、抗多巴胺能(比如吩噻嗪(例如普鲁氮哌嗪、氟非那嗪、硫利达嗪和甲砜达嗪)灭吐灵或者屈***酚)。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素的抗呕吐剂作为添加剂进行给药，用于治疗或者预防通过给药本发明化合物可以产生的呕吐。
用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述于以下文献中，例如美国专利Nos.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147中；欧洲专利公开Nos.EP 0 360 390、0 394 989、0428 434、0429 366、0430 771、0436 334、0443 132、0482 539、0498 069、0499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514276、0 515681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913，0 590 152、0 599538、0 610 793、0 634402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0707 006、0 708 101、0709 375、0709 376、0 714 891、0 723959、073 3632和0 776 893中；PCT国际专利申请公开Nos.WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702中；和英国专利公开Nos.2266 529、2 268 931、2269 170、2 269 590、2 271 774、2292 144、2293 168、2 293 169和2302689中。所述化合物的制备充分公开于上述专利和公开文本中，它们都在此引入作为参考。
在一种实施方案中，用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***)甲基)吗啉或者其药学上可接受的盐，该物质描述于美国专利No.5,719,147中。本发明化合物还可以与用于治疗贫血的试剂一同给药。所述贫血治疗剂为，例如连续的eythropoiesis受体活化剂(比如阿法依泊汀)。
本发明化合物还可以与用于治疗中性白细胞减少的试剂一同给药。所述中性白细胞减少治疗剂为，例如，调节嗜中性白细胞(比如，人粒细胞集落刺激因子(G-CSF))形成和功能的造血生长因子。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明化合物还可以与免疫增强药物(比如左旋咪唑、异丙肌苷和Zadaxin)一起给药。
本发明化合物还可以与双膦酸酯(理解为包括双膦酸酯、二膦酸盐、二膦酸和双膦酸)联合用于治疗或者预防癌症(包括骨癌)。双膦酸酯的实例包括但不限于：依膦(Didronel)、帕米磷酸(Aredia)、阿仑膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑来磷酸(Zometa)、伊班膦酸(Boniva)、因卡膦酸或者英卡膦酸、氯屈膦酸、EB-1053、米诺膦酸、奈立膦酸、piridronate和替鲁膦酸，包括其任何和所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。
由此，本发明的范围包括本发明权利要求的化合物与选自以下的第二种化合物的用途：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、固有多抗病性抑制剂、抗呕吐剂、用于治疗贫血的试剂、用于治疗中性白细胞减少的试剂、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的试剂、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。
与本发明化合物有关的术语“给药”及其变形(例如，“用药”化合物)，意思是将化合物或者化合物前药引入到需要治疗的动物体系中。当本发明化合物或者其前药与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒素剂等等)组合提供时，应当将“给药”及其变形理解为包含化合物或者其前药和其它试剂同时引入和顺序引入。
在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指能够在组织、***、动物或者人类中引起生物反应或者药物反应的活性物质或者药物制剂的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生所探索。
术语“治疗癌症”或者“癌症的治疗”是指给药遭受癌症症状折磨的哺乳动物和指通过杀死癌细胞从而减轻癌症症状的作用，并且是指癌症生长和/或转移受到抑制的作用。
在一种实施方案中，意欲用作第二化合物的血管形成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮源生长因子抑制剂、成纤维细胞源生长因子抑制剂、血小板源生长因子抑制剂、MMP(基体金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞间介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂、羧酰胺基***、康布瑞塔卡汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙立度胺、血管抑素、肌钙蛋白-1或者VEGF抗体。在一种实施方案中，***受体调节剂为他莫昔芬或者雷洛昔芬。
本发明权利要求还包括治疗癌症的方法，其包括协同放射治疗和/或协同选自以下的化合物给药治疗有效量的式I化合物：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、固有多抗病性抑制剂、抗呕吐剂、用于治疗贫血的试剂、用于治疗中性白细胞减少的试剂、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的试剂、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。
本发明的另一实施方案为治疗癌症的方法，其包括协同泰素或者曲妥珠单抗给药治疗有效量的式I化合物。本发明还包括治疗或者预防癌症的方法，包括协同COX-2抑制剂给药治疗有效量的式I化合物。
本发明还包括用于治疗或者预防癌症的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和选自以下的化合物：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的试剂、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。
根据包含在本文中的教导，本发明的这些和其它方面将是显而易见的。
所有作出标记的专利、出版物和未决专利申请都在此引入作为参考。
用于化学过程描述和以下实施例中的缩略语为：AcOH(乙酸)；DCE(二氯甲烷)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DIEA(二异丙基乙胺)；DME(乙二醇二甲醚)；DMAP(4，4-二甲基氨基吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDC(乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；FACS(荧光激活细胞分类法)；FITC(异硫氰酸荧光素)；IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMDS(六甲基二硅氮化锂)、mCPBA(间-氯过氧苯甲酸)；MS(质谱)；NaHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)；NMR(核磁共振)；PMSF(苯基甲基磺酰氟)；PyBop(1H-1，2，3-苯并***-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)膦六氟磷酸盐)；SiO2(硅胶)；TBAI(碘化四-正丁基铵)；EA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基腈)；和TsCl(对甲苯磺酰氯)。
实施例1
参见化合物序号1
步骤1：
Figure A20058002328800362
在0℃下，向对氨基苯甲酸甲酯(0.72g，4.75mMol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.079mL，7.12mMol)。搅拌15分钟之后，在0℃下，将对硝基苯基磺酰氯(0.96g，4.33mMol)加入其中，在此温度下将其搅拌1小时，然后在室温下将其搅拌过夜。将上述反应用CH2Cl2稀释、用1N HCl和水洗涤，然后用无水MgSO4对其进行干燥。在除去溶剂之后，通过在二氧化硅上进行色谱分离对所得粗产品进行纯化，用40％EtOAc/石油醚洗脱，从而得到期望的磺酰胺。MS(ES)C14H12N2O6S，理论值：336，实测值：337(M+H+)。
步骤2：
向从步骤1所得的酯(0.08g，0.24mMol)的甲醇(2mL)溶液中加入2N NaOH(2mL)。在室温下将其搅拌3小时之后，将溶剂真空除去。将所得残余物溶于水(5mL)中并且用冷1N HCl对其进行酸化。将形成的沉淀过滤、用水洗涤并且将其风干，从而得到期望的羧酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.34(d，2H，J＝7.0Hz)，8.06(d，2H，J＝7.0Hz)，7.87(d，2H，J＝7.0Hz)，7.2(d，2H，J＝7.0Hz)，4.85(1H，宽s)。MS(ES)C13H10N2O6S，理论值：323，实测值：324(M+H+)。
步骤3：
Figure A20058002328800372
将得自于步骤2的羧酸(0.050g，0.l55mMol)和O-叔丁基二甲基甲硅烷(0.057mL，0.47mMol)混合物溶于CH2Cl2(1.5mL)中，并且将其冷却至0C。然后将EDC(0.0.033g，0.172mMol)加入其中，在室温下将所得混合物搅拌3小时。用CH2Cl2对上述反应混合物进行稀释、在室温下将其与2N HCl一起搅拌1小时、用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。将所得残余物溶于THF(1mL)中并且用AcOH将其处理过夜。使用CH2Cl2/MeOH(60∶1)，在硅胶上通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到标题的异羟肟酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.36(d，2H，J＝7.0Hz)，8.16(d，2H，J＝7.0Hz)，7.94(d，2H，J＝7.0Hz)，7.32(d，2H，J＝7.0Hz)。MS(ES)C13H11N3O6S，理论值：337，实测值：338(M+H+)。
实施例2
参见化合物序号71
步骤1：
Figure A20058002328800382
在室温下，将得自于实施例步骤1的酯化合物(0.21g，0.62mMol)的DMF(10mL)溶液加入到Cs2CO3(0.41g，2.5mMol)中。搅拌30分钟之后，将MeI(0.16ml，2.66mMol)加入其中并且在该温度下将其搅拌过夜。所得反应混合物用水进行稀释并用CH2Cl2进行提取。用水对所得有机相进行洗涤，然后用MgSO4对其进行干燥。在除去溶剂之后，通过在二氧化硅上进行色谱分离对所得粗产品进行纯化，用30％EtOAc/石油醚洗脱，从而得到期望的磺酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.36(d2，H，J＝7.0Hz)，8.0(d，2H，J＝7.0Hz)，7.8(d，2H，J＝7.0Hz)，7.24(d，2H，J＝7.0Hz)，3.92(3H，s)。MS(ES)C15H14N2O6S，理论值：350，实测值：351(M+H+)。
步骤2：
向以上步骤1所得的酯(0.165g，0.47mMol)的MeOH(5mL)和THF(10mL)混合溶液中加入2N NaOH(5mL)。将此混合物回流1小时，然后在真空中将溶剂除去。将所得残余物溶于水(5mL)中并且用冷1N HCl对其进行酸化。将形成的沉淀过滤、用水洗涤并且将其风干，从而得到期望的羧酸。MS(ES)C14H12N2O6S，理论值：336，实测值：337(M+H+)。
步骤3：
在0℃下，向得自于以上步骤2的羧酸(0.033g，0.098mMol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入O-叔丁基羟胺(0.050g)，随后向其中加入EDC(0.0.028g，0.146mMol)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后用CH2Cl2进行稀释、用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。在室温下，用TFA将上述所得残余物处理过夜。使用CH2Cl2/MeOH(60∶1)，在硅胶上通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到标题的异羟肟酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.36(d，2H，J＝7.0Hz)，8.16(d，2H，J＝7.0Hz)，7.94(d，2H，J＝7.0Hz)，7.32(d，2H，J＝7.0Hz)，3.7(3H，s)。MS(ES)C14H13N3O6S，理论值：351，实测值：352(M+H+)。
分别使用与实施例1和2中所述方法类似的方法，对表1和2中所述的本发明以下化合物进行制备。
表1
Figure A20058002328800401
Figure A20058002328800421
表2
Figure A20058002328800432
Figure A20058002328800433
Figure A20058002328800441
Figure A20058002328800451
Figure A20058002328800461
Figure A20058002328800471
实施例3
参见化合物序号141
步骤1：
Figure A20058002328800481
在0℃下，向4-苯甲酸甲酯(1.26g，7mMol)的CH2Cl2(40mL)溶液中顺序加入吡啶(1.4mL)、DMAP(0.1g)和4-硝基苯甲酰氯(1.33g，7mMol)。在室温下将上述混合物搅拌过夜。将形成的沉淀产品过滤、用水和EtOAc洗涤并且在抽吸下对其进行干燥，从而得到标题产品。从滤液中可以再分离得到0.6g产品。MS(ES)C15H12N2O5，理论值：300，实测值：301(M+H+)。
步骤2：
向得自于以上步骤1的酯(0.3g，1mMol)的甲醇(6mL)溶液中加入2N NaOH(2mL)。将此混合物回流1小时，然后在真空中将溶剂除去。将所得残余物溶于水(5mL)中并且用冷1N HCl对其进行酸化。将形成的沉淀过滤、用水洗涤并且将其风干，从而得到期望的羧酸(0.2 g)。MS(ES)C14H10N2O5，理论值：286，实测值：287(M+H+)。
步骤3：
Figure A20058002328800483
在0℃下，向得自于以上步骤2的羧酸(0.1g，0.35mMol)的CH2Cl2(3mL)和DMF(0.5mL)混合溶液中加入O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺(0.078g，0.53mMol)，随后向其中加入EDC(0.11g，0.575mMol)。在室温下将上述混合物搅拌过夜。用CH2Cl2对上述反应混合物进行稀释、用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在减压下对其进行浓缩。将所得残余物溶于THF(2mL)、乙酸(1mL)和水(1mL)的混合物中并且在室温下将其搅拌过夜。在真空中将溶剂除去，使用CH2Cl2/MeOH(60∶1)，在硅胶上通过柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到标题异羟肟酸。
MS(ES)C14H11N3O5，理论值：301，实测值：302(M+H+)。使用与实施例3中所述方法类似的方法，对表3和4中所述的本发明以下化合物进行制备。
                         表3
Figure A20058002328800491
  化合物#     Ar     质谱：(M+1)
    141     4-硝基-苯基     302
    142     4-(N，N-二甲基氨基)苯基     300
    143     2-甲氧甲酰基-苯基     315
    144     3，4-二甲氧基-苯基     317
    145     4-氰基苯基     282
    146     3-(N，N-二甲基氨基)苯基     300
    147     2-(N，N-二甲基氨基)苯基     300
    148     4-甲氧基-苯基     287
    149     苯基     257
    150     4-羧基-苯基     301
                        表4
Figure A20058002328800501
  化合物#     Ar     质谱：(M+1)
    151     4-硝基-苯基     316
    152     4-(N，N-二甲基氨基)苯基     314
    153     2-甲氧甲酰基-苯基     329
    154     3，4-二甲氧基-苯基     331
    155     4-氰基苯基     296
    156     3-(N，N-二甲基氨基)苯基     314
    157     2-(N，N-二甲基氨基)苯基     314
    158     4-甲氧基-苯基     301
    159     苯基     271
    160     4-羧基-苯基     315
以下所列化合物被制备成TFA盐：化合物序号.2、8-9、24、28、31-34、36、41-42、46、48-49、51、53-54、57、72、78-79、94、98、101-104、106、111-112、116、118-119、121-124、127、142、146-147、152和156-157。
试验
在试验中对实施例中所述和表1～4中所示本发明化合物进行试验，发现它们具有HDAC抑制活性(IC50 30μM)。其它测定方法为文献中已知的方法并且本领域熟练技术人员可以容易地进行。用于确定HDAC抑制活性的实施例和记录公开于下。
HDAC试验1
在96孔微板Packard Optiplate中准备2.5μl化合物或者二甲亚砜(20X)。向各个孔中加入37.5μl混合物A，在振荡的同时将其在室温下培养30分钟，然后向其中加入10μl混合物B，在振荡的同时将其在室温下培养3.5小时，随后向其中加入10μl终止混合物，在室温下将其培养30分钟，然后在FLUOSTAR中在激发355nM发射460/40nM时进行读数。
最终测定条件含有：Hepes(pH7.4，50mM)、丙三醇(10％)、BSA(0.1mg/ml)、Triton X100(0.01％)、发萤光的肽IRBM91(Boc-Ala-Ala-Lys[ε-Ac]-AMC；20uM)、赖氨酰末端肽酶(LEP；0.25mAu/ml)或者赖氨酰C内切蛋白酶(LysC；4.8mU/ml)和制滴菌素A(1μM)。最终测定体积为50μl。
混合物A含有：缓冲液A IX(37.5μl)、HeLa-S3细胞核提取物(20μg/ml；酌量50μl/孔)或者HDAC1(1nM；酌量50μl/孔)。
混合物B含有：缓冲液A IX(10μl)和Pep IRBM91(20μM；酌量50μl/孔)。终止混合物含有：缓冲液A IX(10μl)、LEP或者Lys C(0.25mAu/ml)或者4.8mU/ml；酌量60μl最终容积)和制滴菌素A(1μM；酌量60μl最终容积)。
缓冲液A 1X含有：Hepes(pH7.4；50mM)、丙三醇(10％)、BSA(0.1mg/ml)和Triton X100(0.01％)。
HDAC试验2
在96孔微板Packard Optiplate中准备2.5μl化合物或者DMSO(20X)。
向各个孔中加入37.5μl混合物A，然后向其中加入10μlMixB，在振荡的同时将其在室温下培养3.5小时，随后向其中加入25μlSPA-抗生蛋白链菌素微球(在缓冲液A IX中)，最后从PackardTOPCOUNT中进行读数。
最终测定条件含有：Hepes(pH7.4，50mM)、丙三醇(10％)、BSA(0.1mg/ml)、Triton X100(0.01％)、3H生物素-PEP439(生物素-G-A-乙酰基-3H]K-R-H-R-[乙酰基-3H]K-V-NH2)、SPA-抗生蛋白链菌素微球(2mg/ml)和HeLa S3提取物(40μg/ml)。
最终测定体积为50μl。
混合物A含有：缓冲液A 2X(25μl)、HeLa-S3提取物(40μg/ml)和H2O(至37.5μl)。
混合物B含有：缓冲液A 2X(5μl)、Pep 439(50nM；酌量50μl最终体积)和H2O(至10μl)。
缓冲液A 2X含有：Hepes(pH7.4；100mM)、丙三醇(20％)、BSA(0.2mg/ml)和Triton X100(0.02％)。
从HELA细胞中提取的细胞核(粘连或者悬浮)记录
从HeLa S3细胞从提取的细胞核(粘连或者悬浮)记录参考Nare等人的1999 Anal.Biochem.，267：390-396。
粘连HeLa S3细胞(0.5～1×109个细胞)的细胞核制备如下：用1×PBS洗涤细胞两次，将细胞刮削入1X PBS中，用1XPBS洗涤板，收集并且在4℃下将细胞在800 xg下自旋1 0分钟，用1X PBS洗涤细胞团粒(对细胞进行计数)，在4℃下将细胞在800xg下自旋10分钟，在液氮中对细胞团粒进行冷冻并且将其贮存在-80℃下。
悬浮HeLa S3细胞(0.5～1×109个细胞)的细胞核制备如下：在4℃下，通过在800xg下离心对细胞进行收集，用1X PBS洗涤细胞团粒，在4℃下将细胞在800xg下自旋10分钟，重复洗涤步骤两次(对细胞进行计数)，在液氮中对细胞团粒进行冷冻并且将其贮存在-80℃下。
将细胞团粒再悬浮于裂解缓冲液(5ml/1×108个细胞；缓冲液含有：0.25M蔗糖、0.45％NP40、10mM Tris-HCl(7.5)、10mM NaCl、5mM MgCl2、0.1mM EGTA、0.5mM PMSF、完全的蛋白酶抑制剂混合物)，将其涡旋10秒和放置在冰上15分钟，在缓冲液中进行自旋(25ml溶解产物/5ml缓冲液；缓冲液含有：30％蔗糖、10mM Tris-HCl(7.5)、10mM NaCl、3mM MgCl2)，在4℃下在1,300xg下在缓冲液中将其自旋10分钟，除去上层/缓冲液，将其如上所述再悬浮于裂解缓冲液中并且如上所述在缓冲液中再对其进行自旋，除去上层/缓冲液。
对于细胞核提取，将细胞核团粒再悬浮于细胞核提取缓冲液(13.5ml/5ml细胞核团粒；细胞核提取缓冲液含有：50mM Hepes pH7.4，(在HDAC测定2中使用还含有0.5mM PMSF和完全的蛋白酶抑制剂混合物))中，在冻结状态下将其超声处理成悬浮液(1分钟，输出控制在4～5)，在冻结状态下放置30分钟，4℃下在100,000xg下将其离心1小时，保持上层处于冻结，重复超声处理/冰/离心步骤两次以上，将三种上清液收集在一起并且使其透析过50mM Hepes pH7.4/10％丙三醇，在液氮中将其快速冻结成适宜的等分并且将其贮存在-80℃下。
在Hela细胞中表达的FLAG-标签的HDACl的提取和纯化方法
在DMEM、补充有抗生素的10％胎牛血清和谷氨酰胺中，在10cm培养皿上，使与pCDNA3-HDACl-FLAG短暂转染的HeLa细胞生长至80％融合。用10ml冷PBS对细胞进行洗涤并且将其刮削入2ml PBS中。在4℃下，在800xg下将细胞离心5分钟，用30ml PBS对其进行洗涤并且将其再悬浮于10ml PBS中，对其进行计数、再离心和在-80℃下对其进行冷冻。
将冷冻的细胞团粒再悬浮于1ml含有完全的蛋白酶抑制剂的低渗lysis缓冲液(LB：20mM Hepes pH7.9，0.25mM EDTA 10％丙三醇)中并且在冻结条件下将其培养15分钟，随后在2-ml DounceB均化器中对其进行均化作用(25次撞击)。将150mM KCl和0.5％NP-40加入到上述匀浆中，对所得溶液进行超声处理30秒钟(输出5/6，工作循环90)并且在4℃下将其培养1小时。在12000rpm和4℃下进行30分钟离心之后，收集上清液(可溶性提取物)并且使用BIORAD测定对蛋白质浓度进行确定。
抗ELAG M2亲合树脂(Sigma)用TBS洗涤三次并且用LB洗涤两次。将10μl LB-洗涤的树脂/mg蛋白质(2-3ug标记的-HDACl)加入到可溶性提取物(1mL)中，并且在4℃下，在温和混合下将其培养过夜。然后通过离心对树脂进行收集，用LB将其洗涤一次，用LB+0.1％NP40洗涤两次并且用洗脱缓冲液(50mM Hepes pH7.4、5％丙三醇、100mM KCl、0.01％Triton X-100)洗涤两次。
通过加入过量10倍的含有100μg/ml 3XFLAG肽(SIGMA)的洗脱缓冲液，将亲合纯化的HDAC从树脂上洗脱下来。通过蛋白质印迹分析对纯化HDAC的浓度进行确定。

Claims (10)

1.根据式I的化合物：
Figure A2005800232880002C1
其中：
a为0或者1；b为0或者1；m为0、1或者2；n为0、1、2、3、4或者5；和p为0、1、2或者3；
Figure A2005800232880002C2
为环烷基、芳基、杂环基或者
X为C＝O或者S(O)2；
R1选自：H和(C1-C6)烷基；
R2独立地选自：氧代、OH、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、NO2、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、CN、(C＝O)aOb(C3-C10)环烷基、卤素、(C＝O)a-N(Ra)2、CF3、OH、NH-S(O)m-Ra、(C＝O)aOb-杂环基、(C＝O)aOb-芳基、S(O)m-Ra、NH(C＝O)Ra、N＝N-芳基-N(Ra)2、(C1-C6)烷基-芳基和杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1～3个Rb所取代；
Ra独立地选自：H和(C1-C6)烷基；
Rb独立地选自：氧代、NO2、N(Ra)2、OH、CN、卤素、CF3和(C1-C6)烷基；
或者其药学上可接受的盐或者立体异构体。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中：
Figure A2005800232880003C1
为：苯基、杂环基或者
p为0或者1；
R1为CH3；
并且所有取代基和变量如权利要求1中所定义；
或者其药学上可接受的盐或者立体异构体。
3.根据权利要求2的式I化合物；
其中：
R2独立地选自：NO2、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、CN、(C3-C10)环烷基、卤素、(C＝O)a-N(Ra)2、CF3、OH、NH-S(O)m-Ra、(C＝O)a-杂环基、(C＝O)a-芳基、S(O)m-Ra、NH(C＝O)Ra、N＝N-芳基-N(Ra)2、(C1-C6)烷基-芳基和杂环基，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1～3个Rb所取代；
Ra独立地选自：H和(C1-C6)烷基；
Rb独立地选自：卤素、CF3和(C1-C6烷基；
并且所有取代基和变量如权利要求2中所定义；
或者其药学上可接受的盐或者立体异构体。
4.一种含有药物载体和分散于其中的治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
5.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备可用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或者预防癌症的药物。
6.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备可用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或者预防神经变性疾病的药物。
7.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备可用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或者预防精神***症的药物。
8.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备可用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或者预防中风的药物。
9.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备可用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或者预防再狭窄的药物。
10.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备可用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或者预防原生动物感染的药物。
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