KR20020067781A - 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 포함하는 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 {Anthelmintic injectable composition containing ivermectin and process for preparation thereof}
본 발명은 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 포함하는 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 활성 성분인 이버멕틴은 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 화합물로서, 유럽 특허 공보 제0214731호에서 기술되어 있는 애버멕틴(Avermectin) 계열 화합물 중 한가지이고, 카발라(Chabala)와 피셔(Fisher)의 미합중국 특허 제4,199,569호에도 기술되어 있다:
[화학식 1]
상기 이버멕틴은 동물, 특히 포유동물에 기생하는 체외부 및 체내부 기생충 뿐만 아니라 농작물과 토양에 기생하는 기생충에 대해서도 강력한 구충 효과를 나타내는 광범위 구충제이다.
그러나, 이버멕틴은 비수성 물질로서 물에 대한 용해도가 극히 낮기 때문에, 주사제의 용매로서 조직 투여 시 가장 용이하면서도 안전한 용매인 물이 이버멕틴에는 적합하지 않다는 문제점이 있다.
상기 이버멕틴과 같은 비수성 물질의 용해를 높이기 위해서 공용매가 널리 사용되고 있으나, 이러한 공용매들은 투여부위에 자극과 조직손상을 일으킬 뿐만 아니라, 과량의 물과 접촉하는 경우 용해되어 있는 약물이 침전을 일으킴으로써 조직손상에 더 큰 악영향을 나타내는 경향이 있기 때문에, 주사제의 용매로서 적절하지 못한 주사능을 나타낼 수 있다. 일반적으로 널리 공용매로서 사용되고 있는 프로필렌 글리콜에 있어서도, 이버멕틴에 대해 높은 용해도를 갖고 있으나, 조직에 자극을 나타낼 뿐만 아니라 과량의 수분과 혼합되는 경우, 이버멕틴 입자가 응집체를 형성하게 되어 생체내에서 충분한 활성 효과를 나타내지 못한다.
현재, 이버멕틴만을 함유한 단일 구충제형의 경우, 공용매로서 에탄올이나 프로필렌글리콜 등의 자극성용제가 포함되어 있어 근육내 투여 시 자극을 나타내기 때문에 피하 내 투여용으로만 사용되고 있다.
이러한 공용매의 자극성 및 이버멕틴에 대한 불안정성을 감소시키기 위해 비이온성 계면활성제[참조:Nash, Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems, vol.1]인 폴리소르베이트 80(Tween 80)과 물을 첨가하는 방법이 보고되고 있다[참조 : PCT/WO98/25621호, 미국특허 제5,736,151호). 이러한 첨가 물질들은 입자가 응집체를 형성하게 되어 케이킹되는 것을 억제한다고 보고되어 있다. 즉, 비이온성 계면활성제는 이버멕틴의 분자를 둘러싸면서 미셀을 형성하여 과량의 물과 혼합되었을 때도 맑은 용액을 형성한다. 그러나, 시간이 경과됨에 따라서 딱딱한 고형상의 침전물을 형성하는 불안정성을 나타냄과 동시에 이버멕틴의 산화를 통한 변질을 초래할 수 있다.
일반적으로, 근육투여용 주사제에 사용가능한 담체(carrier)로 알려진 생체적합성 오일, 특히 식물유로서는 옥수수기름, 면실유, 참기름 및 콩기름 등이 공지되어 있다. 영국 특허공보 제2,166,436호에는 이버멕틴의 주사용제로 사용될 수 있는 오일로서 땅콩유, 면실유 및 에틸올레이트가 기술되어 있으나, 냉조건에서의 안정성에 있어서 문제가 있다는 보고가 있다.
이에 본 발명자들은 물과 접촉하여도 충분한 안정성을 유지함과 동시에 근육 또는 피하 주사제로서 투여하여도 자극 또는 조직 손상이 없는, 구충용 이버멕틴 주사제를 개발하기 위하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 포함하는 구충용 이버멕틴 주사제 조성물이 물과 접촉하여도 충분한 안정성을 유지함과 동시에 근육 또는 피하 주사제로서 투여하여도 자극 또는 조직 손상이 없어, 근육 또는 피하 주사제로서 적합함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 포함하는 구충용 이버멕틴 주사제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 포함하는 구충용 이버멕틴 주사제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 생체적합성 오일로는 식물유, 동물유 또는 합성 오일로서 생체에 무해하고, 자극이 거의 없는 것이라면 어느 것이라도 사용 가능하지만, 바람직하게는 식물유를 사용하며, 가장 바람직하게는 옥수수오일, 참기름, 콩기름 또는 이들의 혼합물을 사용한다.
본 발명에서 사용되는 글라이코퓨롤(glycofurol) 및 생체적합성 오일의 용적비는 바람직하게는 1 : 10∼100, 더욱 바람직하게는 1:12∼35 이다. 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일, 특히 식물유의 밀도는 각각 1.07∼1.09g/cm3및0.91∼0.92g/cm3로서 상당한 차이를 나타내기 때문에, 일반적으로 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 혼합하는 경우에 층 분리가 관찰된다. 그러나, 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 상기와 같이 1 : 10∼100, 바람직하게는 1:12∼35 의 용적비로 혼합하는 경우[즉, 글라이코퓨롤을 약 1∼10용적%, 바람직하게는 약 3∼7.5용적%로 혼합하는 경우], 층분리가 일어나지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 이버멕틴을 함유하며, 바람직하게는 0.1∼5w/v%, 더욱 바람직하게는 0.5∼2w/v% 의 이버멕틴을 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 항산화제 또는 보존제, 예를 들어, 벤질 알코올 등을 포함할 수 있으며, 인간 또는 동물에게 근육내 또는 피하내 주사하여 체내 또는 체외의 기생충을 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 먼저 이버멕틴을 글라이코퓨롤에 용해시킨 후, 생체적합성 오일을 상기 글라이코퓨롤에 대하여 10∼100배의 용적으로 가하고, 임의로 보존제 또는 항산화제를 가하여 제조할 수 있다. 이후, 멸균 처리하여 무균 포장하여 주사제로 사용할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
이버멕틴1.0g
글라이코퓨롤3ml
벤질 알코올2ml
옥수수기름 적량
총량100ml
글라이코퓨롤 3ml에 이버멕틴 1g을 용해시키고, 벤질 알코올 2ml을 가하였다. 이후, 옥수수기름을 총량이 100ml이 되도록 적량 가하여 이버멕틴 주사용 조성물 10mg/ml를 제조하였다.
실시예 2
이버멕틴1.0g
글라이코퓨롤5ml
벤질 알코올2ml
옥수수기름 적량
총량100ml
상기 성분 및 지정된 양을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이버멕틴 주사용 조성물 10mg/ml를 제조하였다.
실시예 3
이버멕틴1.0g
글라이코퓨롤3ml
벤질 알코올2ml
콩기름 적량
총량 100ml
상기 성분 및 지정된 양을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이버멕틴 주사용 조성물 10mg/ml를 제조하였다.
실시예 4
이버멕틴1.0g
글라이코퓨롤5ml
벤질 알코올2ml
콩기름 적량
총량100ml
상기 성분 및 지정된 양을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이버멕틴 주사용 조성물 10mg/ml를 제조하였다.
실시예 5
이버멕틴1.0g
글라이코퓨롤3ml
벤질 알코올2ml
참기름 적량
총량100ml
상기 성분 및 지정된 양을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이버멕틴 주사용 조성물 10mg/ml를 제조하였다.
실시예 6
이버멕틴1.0g
글라이코퓨롤5ml
벤질 알코올2ml
참기름 적량
총량100ml
상기 성분 및 지정된 양을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이버멕틴 주사용 조성물 10mg/ml를 제조하였다.
실험예 1
본 발명에 따른 이버멕틴 주사제의 자극성을 다음과 같은 방법으로 조사하였다.
근육내 투여시 자극성을 평가하기 위해 일본 후생성의 "주사제의 국소장해성에 관한 시험법[참조 : The Journal of Toxicological Sciences Vol. 13, Supplement III, 147-171, 1990]"에 따라 상기 실시예 1 내지 6에서 제조한 이버멕틴 주사제 1ml 를 토끼(New Zealand white, 수컷)의 대퇴 근육내에 단회 주사하였다. 주사한 후 7일 및 14일째 되는 날 치사시키고, 투여부위를 육안으로 관찰하여 부검 소견(병변의 크기 모양, 성상 등)을 다음과 같은 기준에 따라 평가하였다.
국소조직 반응의 결과 판정
0 = 생리식염액 투여조직과 비교하여 같거나 약한것
1 = 생리식염액 투여조직과 비교하여 강한 자극을 보이고,
0.75% 아세트산 투여조직과 비교하여 약한 자극을 보인 경우
2 = 0.75% 아세트산 투여조직과 비교하여 강한 자극을 보이고,
6% 아세트산 투여조직과 비교하여 약한 자극을 보인경우
3 = 6% 아세트산 투여조직과 비교하여 같거나 강한 자극을 보인경우
상기 평가 방법에 따른 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
[표 1]
대퇴 근육내 주사 부위의 자극성 비교
군 처리 동물의 수(마리) 자극성 점수
투여 후 7일째 투여 후 14일째 투여 후 7일째 투여 후 14일째
평균 점수 평균 점수
1 실시예 1 4 4 0 0
2 실시예 2 4 4 0 0
3 실시예 3 4 4 0.25 0
4 실시예 4 4 4 0 0
5 실시예 5 4 4 0 0
6 실시예 6 4 4 0 0
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 6에서 제조한 주사제를투여한 군에서의 자극성은 생리 식염수를 투여한 군에서의 자극성과 유사한 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 주사제가 주사 부위에 자극을 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
실험예 2
본 발명에 따른 이버멕틴 주사제의 조직 손상을 다음과 같은 방법으로 조사하였다.
근육내 투여시 조직 손상을 평가하기 위해 일본 후생성의 "주사제의 국소장해성에 관한 시험법[참조 : The Journal of Toxicological Sciences Vol. 13, Supplement III, 147-171, 1990]"에 따라 상기 실시예에서 제조한 이버멕틴 주사제 1 ml 를 토끼(New Zealand white, 수컷)의 대퇴 근육내에 단회 주사하였다. 주사한 후 7일째 되는 날 치사시키고, 투여부위에 대한 병리조직학적 소견을 다음과 같은 기준에 따라 평가하였다.
병리조직학적 손상 관찰 결과 판정
- : 관찰이 안됨
+ : 미약하게 관찰
++ : 약하게 관찰
+++ : 적당히 관찰
++++ : 뚜렷이 관찰
상기 평가 방법에 따른 결과를 하기 표 2 에 나타내었다.
[표 2]
대퇴 근육내 주사 부위의 병리조직학적 손상 비교
군 처리 개체 병리조직학적
부종 출혈 대식세포 염증 근섬유변성 광물질화 괴사 재생 다핵거세포
1 실시예 2 1234 ＋＋＋－ ＋＋－－ ＋＋－－ ＋＋－－ －＋－－ ＋＋－－ ＋＋－－ ＋＋－－ －－－－
2 실시예 4 1234 ＋－＋＋ ＋－＋－ －－－－ －－＋＋－ －－＋－ －－－－ －－－－ ＋－－－ －－－－
3 실시예 5 1234 －＋－＋ ＋－－＋ －－－－ ＋＋－－－ ＋－－－ ＋－－＋ ＋－－－ ＋－－－ －－－－
4 실시예 6 1234 －－－＋ －－＋＋ －－－＋ ＋－－＋＋ ＋－－＋ －－－＋ －－－＋ －－－＋ －－－－
5 6% 초산 1234 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋＋＋＋
6 생리식염수 1234 －－－－ －－＋－ －－－－ －＋＋＋ －－－－ －－－－ －－－－ ＋－＋－ －－－－
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2, 4, 5 또는 6에서 제조한 주사제를 투여한 군에 있어서 병리조직학적 소견은 생리 식염수를 투여한 군에서의 병리조직학적 소견과 유사하거나 조직 손상이 아주 미약하게 관찰된 반면에, 6% 초산을 투여한 군에 있어서는 병리조직학적 손상이 뚜렷이 관찰되었다. 이는 본 발명에 따른 주사제가 주사 부위에 조직 손상을 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
실험예 3
안정성 시험
상기 실시예 1 내지 6에서 제조한 각각의 주사제 100ml 에 물 200 ml 을 추가하였다. 그 결과, 글라이코퓨롤에 녹아있는 이버벡틴은 오일층에 둘러싸여 O/W의 유화(emulsion) 상태를 유지하였다. 따라서, 본 발명에 따른 주사제는 물과 접촉하여도 매우 안정함을 알 수 있다.
상기 실험예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 이버멕틴 주사제는 화학적 및 물리적으로 안정하고, 주사부위에 어떠한 자극 또는 조직 손상도 나타내지 않으며, 주사제로서의 점도와 주사능도 매우 우수하다. 또한, 본 발명의 조성물은 물과 접촉하여도 O/W의 유화 상태를 유지함으로써 이버멕틴의 산화 또는 손상을 방지하여 매우 안정하고, 또한 생체 내 투여시에도 충분한 활성을 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 주사제는 글라이코퓨롤을 사용해서 이버멕틴을 용해시키고 담체(carrier)로서 생체적합성 오일, 특히 식물유를 사용함으로써 층분리가 일어나지 않고, 주사제로서의 점도와 주사능도 적합할 뿐만 아니라, 장기간 저장하거나 공기 또는 물과 접촉하더라도 충분한 안정성을 유지할 수 있다. 또한, 주사부위에 어떠한 자극 또는 조직 손상을 나타내지 않기 때문에 피하내 뿐만 아니라 근육내 주사가 가능하며, 광범위 구충제인 이버멕틴의 구충 효과를 극대화시킬 수 있는 제형이다.

Claims (9)

  1. 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일을 포함하는 구충용 이버멕틴 주사제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 생체적합성 오일이 식물유인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 식물유가 옥수수기름, 참기름 및 콩기름으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일의 용적비가 1 : 10∼100 인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 글라이코퓨롤 및 생체적합성 오일의 용적비가 1 : 12∼35 인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 이버멕틴의 함량이 0.1∼5w/v% 인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 보존제 또는 항산화제를 추가로 함유하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 인간 또는 동물에게 근육내 또는 피하내 주사하기 위한 조성물.
  9. 이버멕틴을 글라이코퓨롤에 용해시킨 후, 생체적합성 오일을 상기 글라이코퓨롤에 대하여 10∼100배의 용적으로 가하여 제 1 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
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