EA009602B1 - Антипаразитарная композиция - Google Patents

Антипаразитарная композиция Download PDF

Info

Publication number
EA009602B1
EA009602B1 EA200600237A EA200600237A EA009602B1 EA 009602 B1 EA009602 B1 EA 009602B1 EA 200600237 A EA200600237 A EA 200600237A EA 200600237 A EA200600237 A EA 200600237A EA 009602 B1 EA009602 B1 EA 009602B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
vol
antiparasitic
composition according
closantel
Prior art date
Application number
EA200600237A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600237A1 (ru
Inventor
Уилльям Блэйкли
Лиллиан Кроми
Original Assignee
Норбрук Лэборетериз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Норбрук Лэборетериз Лимитед filed Critical Норбрук Лэборетериз Лимитед
Publication of EA200600237A1 publication Critical patent/EA200600237A1/ru
Publication of EA009602B1 publication Critical patent/EA009602B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Road Paving Structures (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Антипаразитарная композиция, представленная как местный продукт, «наносимый путем наливания на участок кожи животного», для лечения животных, зараженных паразитами, известными как восприимчивые к салициланилидам, особенно клозантелу, одному или вместе по крайней мере с одним другим антипаразитарным соединением типа авермектина или милбемицина, и предложения усиленного бионакопления салициланилида путем обеспечения системы доставки, включающей по меньшей мере 20% (об./об.) одного или более спиртов и произвольно включающей полимерную часть, выбранную из группы, состоящей из поливинилпирролидона (ПВП), блок-сополимера полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамера), и полиэтиленгликолей (ПЭГ), таким образом улучшая бионакопление, например, клозантела (как оценено относительно уровней клозантела в плазме крови).

Description

Изобретение относится к антипаразитарным композициям, в особенности к комбинированным продуктам для использования в ветеринарии, основанным на салициланилиде необязательно вместе с любым другим антипаразитарным средством, например авермектином или милбемицином. Такие комбинированные продукты эффективны для более широкого спектра паразитов, чем при использовании одного антипаразитарного средства в отдельности.
Теплокровные животные являются объектом для нападения паразитов, и человек долгое время стремился противодействовать таким паразитам, поражающим домашних животных, сельскохозяйственный домашний скот и экзотических животных, чтобы облегчить их страдания и для коммерческой выгоды. Способ нападения паразитов и идентификация чувствительной стадии жизненного цикла паразита могут значительно влиять на выбор противодействующего средства. Таким образом, чрескожные методы лечения, использующие местно применяемые препараты, такие как лосьоны, краски, крема, гели, присыпки, составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, и травильные растворы, обычно подходят для эктопаразитов, но противодействие эндопаразитам требует тщательного выбора способа назначения и системы доставки. Пероральные кисели, пасты, болюсы, таблетки и гранулы для включения в питательные смеси являются известными способами для животноводов, но квалифицированные специалисты обычно назначают другие способы для избежания гастроинтестинального пути. Такие другие способы включают использование аэрозолей и парентеральных лекарственных композиций, которые селективно приготовлены как раствор, или суспензия, или тонкодисперсный порошок и намечены для подкожного, внутрикожного и внутримышечного введения согласно намеченному режиму введения. Эти последние способы требуют особой осторожности в составе, чтобы избежать раздражения в месте введения или возможных неблагоприятных аллергических или пирогенных реакций.
Составы обычно готовятся с использованием водных или неводных («растворяющих») носителей. Последний класс может включать физиологически допустимые спирты, гликоли, эфиры, ограниченный ассортимент органических ароматических растворителей, и растительных масел, и экстрактов или их модифицированных форм. При выборе растворителей квалифицированный работник должен рассматривать множество проблем, включая растворимость намеченного активного ингредиента(ов), сродство препарата к некоторым растворителям, будет ли он воздействовать на любые основные вспомогательные средства, рН, стабильность в течение времени, вязкость и, естественно, риск любого токсического эффекта на животное, которое будет подвергнуто лечению. В случае состава наносимого путем наливания на участок кожи животного основной особенностью композиции является способность облегчать перемещение активного ингредиента или ингредиентов через кожу и в кровоток для обеспечения эффективной дозы. Поэтому состав паразитицида является сложной задачей.
Традиционные паразитициды включают химические средства, такие как бензимидазолы, и карбаматы, и растительные экстракты, такие как пиретроиды, которые имеют тенденцию к использованию для противодействия эктопаразитам, таким как клещи.
Салициланилиды имеют тенденцию быть эффективными против грибковой атаки, но химически модифицированное производное клозантел является эффективным противоглистным средством. Клозантел описан в США 4005218 и в литературе, например 1. Сиеггего е! а1. 1. Рага8Йо1. 68, 616 (1983); Н. Уап беи Во88сйе е! а1. Агсй. 1п!. РЬ.у8ю1. ВюсЫт, 87, 851 (1979); Н.1. Капе е! а1. Мо1. Вюсйет. Рага8Йо1. 1, 347 (1980).
Клозантел обычно назначается перорально, например, как болюс или пероральный кисель, или парентерально как раствор для инъекций. XVО 95/05812 доказывает, что инъекционная глистогонная композиция, содержащая абамектин и клозантел, может быть произведена с глицериновым формалем, произвольно используя растворитель на гликолевой основе, такой как полиэтиленгликоль 400 или пропиленгликоль. Однако из-за того, что местный путь введения вообще медленнее, чем любые другие пути (инъекция или пероральный путь), ожидаемая абсорбция клозантела через кожу должна быть очень медленной, поэтому ожидаемые уровни клозантела в плазме должны быть ниже, чем полученные введением любым другим путем.
Клозантел также очень гидрофобный и очень быстро и в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому для специалиста должно быть также понятно, что назначение местным способом будет уменьшать достижимую концентрацию в плазме.
Поэтому в настоящее время нет известного коммерческого состава, адаптированного для назначения клозантела нанесением путем наливания на участок кожи животного.
Авермектины являются очень мощными антипаразитарными средствами, которые действуют на широкий спектр эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих, а также имеют сельскохозяйственное применение против различных паразитов, найденных в и на зерновых культурах и почве. Основные соединения авермектина выделены из бульона ферментации почвенного микроорганизма 81гер!отусе8 ауегтйШк, и эти соединения описаны в патенте США 4310519. Более того, разными химическими способами были получены производные этих основных соединений авермектина.
Некоторые группы соединений авермектина содержат 22,23-двойную связь, и другие содержат дисахарид в 13-позиции, который состоит из группы а-Ь-олеандрозил-а-Ь-олеандрозил. Одна или обе единицы сахарида могут быть удалены с образованием моносахарида или агликона (где оба сахарида удале
- 1 009602 ны), как описано в патенте США 4206205. Производные агликона обладают гидроксигруппой в 13-позиции, которая может быть удалена для образования 13-деоксисоединения, как описано в патентах США 4171314 и США 4173571. Ацилирование гидроксигрупп на соединениях и производных авермектина может быть выполнено, как описано в США 4201861.
Последовательности соединений милбемицина, раскрытые в США 3950360, структурно подобны семейству авермектина в том, что они содержат 16-членное макроциклическое кольцо. Однако они не содержат субъединицу дисахарида и имеют различия в замещающих группах.
Ивермектин, раскрытый в США 4199569, приготовлен избирательным восстановлением 22,23 двойной связи соединений авермектина. Ивермектин является смесью 22,23-дигидроавермектина В 1а и В1Ь в соотношении по крайней мере 80:20.
Ивермектин главным образом является предпочтительным активным компонентом в пестицидных композициях, и существует обширная литература по его активности, демонстрирующая его эффективность против внутренних и наружных паразитов, и его способность вмешиваться в жизненный цикл некоторых паразитов. Мегск 1ибех (1996) цитирует несколько ссылок, включая 1.С. СйаЬа1а с1 а1. 1. Меб. Сйет. 23, 1134 (1980); 1.В. Едейои с1 а1. Вгй. Уе1. 1. 136, 88 (1980); №.С. СатрЬе11 с1 а1., 8с1еисе 221, 823828 (1983), упомянуты только немногие.
Состав ивермектина с целью введения в разнообразных представлениях, например как пероральный кисель, состав, наносимый путем наливания на участок кожи животного, парентеральные составы, гранулы для добавления в пищу и шприцевые пасты, имеет доказанную высокую эффективность, и издано множество патентов по его использованию. Ивермектин обладает липофильным свойством, но он может быть сольватирован в водных системах, и различные патенты описывают специальные растворяющие системы для использования в его составе. Таким образом, для примера ссылка может быть сделана, по крайней мере, на ЕР 0045655 и ЕР 0146414.
Хотя ивермектин является удивительно эффективным и пользуется в течение длительного периода времени коммерческим успехом, остается острый интерес к применению ивермектина против более широкого круга паразитов и к преодолению устойчивости некоторых паразитов, которые требуют введения более высоких количеств ивермектина. Принимая во внимание тот факт, что в защищаемых и подвергаемых лечению намеченных для забоя для потребления человеком животных имеется значительный уровень использованного ивермектина, существуют ограничения по остаточному количеству активных компонентов, таких как ивермектин, в трупе таких животных. Поэтому высокие нагрузки ивермектина в системе доставки, даже если они технически выполнимы, не обязательно являются оптимальным решением.
В комбинированных составах также желательно принимать во внимание приобретенную толерантность или устойчивость вредителей к длительному использованию других более традиционных противопаразитарных средств. Это явление хорошо документировано, например, в отношении противоглистных композиций. Синергические эффекты или дополняющие эффекты комбинированных противопаразитарных средств были взяты на заметку как путь противодействия вышеупомянутым проблемам толерантности. Синергические глистогонные композиции обсуждены в \νθ 94/28887, который сосредоточен на замещенных моно- и бисфенолах, салициланилидах, бензолсульфамидах, галогенизированных бензимидазолах, бензимидазолах и бензимидазола карбаматах.
Возможность комбинировать использование авермектинов с другими антипаразитарными средствами уже исследована. Таким образом, абсорбируемые через кожу составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, содержащие триклабендазол, произвольно содержащие авермектин, тетрамизол или левамизол, были предложены в XVО 0061068. Инъекционный состав, содержащий клозантел вместе с авермектином или милбемицином, был предложен в νθ 95/05812. Составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного и инъекционного типа, предложены в νθ 01/60380, который включает использование пирролидонового растворителя и соединяющего растворителя, такого как ксилол, затем произвольно включающего растворимое средство, такое как каприловые кислоты и эфиры пропиленгликоля или арахисовое масло. Эта специальная растворяющая система необходима, чтобы решить трудности составления вместе разных антипаразитарных средств, таких как клозантел и ивермектин. Не сделано раскрытия эффективности этих составов.
Другие неводные составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, раскрыты в νθ 97/13508, использующего ряд растворителей, особенно полиспирты, их эфиры и их смеси, произвольно в комбинации с различными корастворителями. Хотя та ссылка действительно представляет результаты испытаний раскрытых там составов, они показывают ограниченный успех в достижении перемещения активных компонентов в кровоток подвергающегося лечению животного, как обсуждено ниже в сравнительном примере.
Производные салициланилида, такие как клозантел, обеспечивают хороший контроль над рядом паразитов и особенно полезны против печеночной двуустки. Группа авермектина антипаразитарных соединений, из которых ивермектин является самым известным примером, обеспечивает дополнительную защиту против многих других паразитов, таких как аскариды. Поэтому существуют преимущества, которые будут получены, если комбинацию этих препаратов обеспечить в форме, которая может быть удобно
- 2 009602 назначена домашнему скоту и которая будет обеспечивать эффективный контроль над паразитарной инфекцией.
В частности, поэтому заготовка эффективного состава, наносимого путем наливания на участок кожи животного, содержащего клозантел и ивермектин, является высоко желаемой целью. Заготовка удовлетворительного состава является проблематичной, так как режим растворимости для каждого препарата различен. Щелочная система обеспечивает оптимальный рН для клозантела, тогда как ивермектин требует кислую среду для достаточного растворения.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенных ветеринарных фармацевтических препаратов. В частности, целью изобретения является обеспечение композиции, имеющей активность против широкого спектра эндо- и эктопаразитов, включая двуусток. Дальнейшей целью этого изобретения является обеспечение препаратов, которые подходят для местного применения, предпочтительно содержащие клозантел в составе, наносимом путем наливания на участок кожи животного. Еще следующей целью изобретения является обеспечение ветеринарного фармацевтического продукта, объединяющего клозантел и ивермектин в эффективном составе, предоставляющем возможность усиленного бионакопления клозантела в дополнение к тому, что известно в предыдущем уровне техники.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что салициланилид произвольно с другим глистогонным средством может быть растворен в одном или более спиртах, и что этот состав полезен как состав «наносимый путем наливания на участок кожи животного», который обеспечивает эффективные уровни салициланилида и другого глистогонного средства в крови животного, когда он применяется местно на кожу животного в течение предопределенного периода времени.
Соответственно, изобретение позволяет заготавливать эффективные антипаразитарные композиции, наносимые путем наливания на участок кожи животного, особенно комбинированные продукты, содержащие клозантел или подобные салициланилиды, особенно двойные составы на основе салициланилида вместе с другим антипаразитарным средством, например типа авермектина или милбемицина, с эффективным бионакоплением антипаразитарных средств.
Включение полимерной части может увеличивать эффективность антипаразитарной композиции, наносимой путем наливания на участок кожи животного настоящего изобретения. Одной подходящей полимерной частью является полиэтиленгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон (ПВП), но могут быть использованы другие полимерные части, например блок-сополимер полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамер). Комбинации этих полимерных частей также рассмотрены для выполнения описанного здесь изобретения. Их количества вариабельны, но по крайней мере от 0,1 и до 35% (вес./об.) или более полимерной части должно быть рассмотрено с предпочтительным количеством около 20% (вес./об.).
Считается, что присутствие полимерной части, такой как ПЭГ, увеличивает уровень клозантела, который может быть растворен в составе настоящего изобретения, наносимого путем наливания на участок кожи животного.
Согласно первому аспекту изобретения салициланилид, особенно клозантел, присутствует в составе, наносимом путем наливания на участок кожи животного, отличающимся присутствием системы доставки, содержащей по крайней мере 20% (об./об.) одного или более спиртов. Предпочтительными спиртами являются одноатомные алифатические или ароматические спирты, более предпочтительны более низкие алканолы (С1-С6). Наиболее предпочтительная система доставки содержит по крайней мере 20% (об./об.) этанола с изопропанолом, дополнительно использованным для получения состава до 100% (об./об.).
Обычно система доставки этого специфического изобретения включает полимерную часть, выбранную из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона (ПВП) и блок-сополимеров полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамеров). Когда система доставки содержит ПЭГ, ПВП или полоксамер, обнаружено, что это придает составам, наносимым путем наливания на участок кожи животного, свойство дополнительного просачивания активного компонента(ов) через кожу, тем самым увеличивая доступное количество активного препарата в плазме подвергаемого лечению субъекта.
Система доставки может быть составлена с типичными составными вспомогательными средствами, такими как поверхностно-активные вещества, озлобляющие денатурирующие средства (антипоражение), консерванты, интенсификаторы проникновения или окклюзии распространяющихся вспомогательных средств, и антиоксиданты, например бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), или натрия формальдегид-сульфоксилат.
Согласно другому аспекту изобретения антипаразитарная композиция включает первое антипаразитарное средство, выбранное среди салициланилидов, вместе с другим антипаразитарным средством, выбранным из авермектинов и милбемицинов, в системе доставки, включающей по крайней мере 20% (об./об.) одного или более спиртов. Система доставки может включать первичные, вторичные, третичные и ароматические спирты. Предпочтительными спиртами являются одноатомные алифатические или ароматические спирты, наиболее предпочтительны более низкие алканолы (С1-С6). Наиболее пред
- 3 009602 почтительная система доставки включает по крайней мере 20% (об./об.) этанола с изопропанолом, дополнительно использованным для получения состава до 100% (об./об.). Обычно раствор этого специфического изобретения включает полимерную часть, выбранную из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона (ПВП) и блок-сополимеров полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамеров).
Таким образом, обнаружено, что использование спирта, например одного этанола или комбинации с изопропанолом и/или полимерной части, такой как ПЭГ, ПВП или полоксамер, эффективно в изготовлении антипаразитарной композиции, наносимой путем наливания на участок кожи животного, включающей клозантел, имеющий длительно действующую эффективность, так что количество используемой полимерной части позволяет разрабатывать в составе желательный период эффективности для обеспечения управляемого периода эффективного лечения, пока все еще разрешен забой подвергшегося лечению скота для потребления человеком, если требуется имеющееся отношение к законно установленному периоду изъятия. Полимерная часть поддерживает растворимость клозантела в системе доставки, особенно в присутствии воды. Далее, использование полимерной части, такой как ПЭГ или ПВП не подавляет бионакопление авермектина, такого как присутствующий в составе ивермектин согласно изобретению, показывающего, что составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, включающие полимерную часть, например ПВП, полоксамер, ПЭГ или их комбинацию, могут быть использованы для эффективного нагнетания активных ингредиентов разного характера, и поэтому вероятно найдут широкое применение в области здоровья животных.
Подходящая система доставки включает растворитель и вспомогательный растворитель(и), выбранные из группы, состоящей из алифатических и ароматических спиртов, т.е. первичных, вторичных, третичных и ароматических спиртов. Предпочтительными спиртами являются одноатомные алифатические и ароматические спирты, наиболее предпочтительны более низкие алканолы (С1-С6). Наиболее предпочтительная система доставки включает по крайней мере 20% (об./об.) этанола с изопропанолом, дополнительно использованным для получения состава до 100% (об./об.). Предпочтительно, чтобы одним из указанных спиртов был этанол в количестве по крайней мере 20% (об./об.) и другим спиртом был изопропанол, который может быть использован для получения раствора до 100% (об./об.).
Альтернативно, система доставки включает более низкий алифатический спирт, такой как этанол, с гликолевым растворителем, таким как ПЭГ растворитель, к которому добавлен изопропанол для получения раствора до 100% (об./об.).
Ассортимент ПЭГ растворителей согласно молекулярному весу коммерчески доступен, и любой из них или других, которые могут быть еще сделаны доступными, может быть выбран для удобства при условии, что ПЭГ представлен или выполнен доступным как жидкость в составе. Обычно ПЭГ 200 до 6000 должны с готовностью передавать из коммерческих источников, и таким образом могут быть использованы для здешних целей, но ПЭГ 200 до ПЭГ 600 полезно используются в изобретении. Предпочтительная система доставки включает растворители ПЭГ 200 с этанолом и изопропанолом вместе с полимерной частью (например, ПВП) для усиления проницаемости.
Пропорция ПВП может быть заменена полиэтиленгликолями с более высоким молекулярным весом до молекулярного веса 20000.
Таким образом, согласно изобретению сейчас возможно получать в отдельном составе, наносимом путем наливания на участок кожи животного, салициланилид, предпочтительно клозантел, и авермектин, предпочтительно ивермектин, который эффективен для доставления клозантела, когда применяется животному, так что эффективная концентрация в плазме как клозантела, так и ивермектина с готовностью достижима. Конечно, могут быть использованы составы, содержащие только один из этих активных ингредиентов, если это требуется для клинических целей.
Потенциальный ассортимент предпочтительных антипаразитарных средств, эффективных в таких составах:
клозантел - от 1 до 30% вес./об., предпочтительно 1 до 15% вес./об.; ивермектин - от 0,1 до 10% вес./об., предпочтительно 0,1 до 5% вес./об.
Количество полимерной части, особенно ПЭГ, необходимое для эффективности в зависимости от желательной активности салициланилида в смеси, но предпочтительно по крайней мере 3% вес./об. ПЭГ, более предпочтительно 20% вес./об., используется для достижения более высоких эффективных количеств, например, клозантела. Количество используемого полимерного материала ограничено только количеством спирта, используемого в системе доставки, и таким образом может быть до 80% (об./об.).
Описание чертежа
Сопровождающий отдельный чертеж фигуры, упоминаемый в дальнейшем, посредством графика иллюстрирует сравнение фармакокинетического профиля состава изобретения с коммерчески доступным продуктом.
Способы выполнения изобретения
Изобретение далее будет описано посредством иллюстративного примера согласно самым лучшим способам, известным в настоящее время.
- 4 009602
Примеры состава.
В препарате двойного комбинированного продукта для введения нанесением путем наливания на участок кожи животного активные компоненты клозантел и ивермектин были обеспечены в количествах, чтобы доставлять 10% (вес./об.) клозантела и 0,5% (вес./об.) ивермектина. Системы доставки включали растворители ПЭГ 200, этанол и изопропиловый спирт, которые с готовностью обеспечивали эффективную сольватацию активных веществ вместе с интенсификатором проницаемости, композиции нескольких иллюстративных составов следующие.
Состав 1.
Ивермектин 0,25% вес./об.
Клозантел 5,0% вес./об.
Этанол 30% (об./об.)
Изопропиловый спирт До 100% (об./об.)
Состав 2.
Ивермектин
Клозантел (как натриевая соль)
ПВП
Этанол
ПЭГ 200
Изопропиловый спирт
0,5% вес./об.
10,0% вес./об.
15,0% вес./об.
20% (об./об.)
20% (об./об.)
До 100% (об./об.)
Состав 3.
Ивермектин
Клозантел
ПВП
Кродамол САР (смягчающая эфирная смесь)
Трибутилцитрат
Полиэтиленгликоль 200
Этанол
Денатония бензоат
Изопропиловый спирт ς.δ.
0,5% вес./об. 10% вес./об. 6% вес./об.
10% вес./об.
0,3% вес./об.
20% (об./об.)
20% (об./об.)
0,05% вес./об. До 100%
Общий способ состава.
Эти составы были сделаны следующей обычной технологией.
Пример назначения.
Составы (1, 2 и 3), сделанные, как описано выше, были представлены для назначения согласно принятым промышленным процедурам, и их испытание представлено ниже.
Составы, содержащие клозантел и ивермектин согласно вышеперечисленным композициям (состав 1, 2 и 3), были применены к рогатому скоту в эквиваленте мощности дозы ивермектина до 500 мкг/кг веса тела и мощности дозы клозантела 10 мг/кг веса тела.
Результаты плазмы крови для клозантела показаны в табл. 1, 4 и 5 и для ивермектина - в табл. 2, 3 и 6. Таблица 1
Уровни клозантела в плазме (мкг/мл) после назначения состава 1, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 10 мг/кг веса тела на один случай
Часы Клозантел Среднее значение Стандартное отклонение
24 2,0 1,21
48 10,3 3,57
60 14,44 4,75
72 18,18 5, 6
80 19, 63 6,01
96 21,57 6,46
120 22,10 6, 53
168 24, 98 7,28
240 26, 96 7,53
- 5 009602
Таблица 2 Уровни ивермектина в плазме (нг/мл) рогатого скота после назначения состава 1, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 500 мкг/кг веса тела на один случай
Часы Ивермектин Среднее значение Стандартное отклонение
24 4,95 1, 14
48 14,53 3,49
60 16,60 5,44
72 19, 11 6, 23
80 19, 94 6,19
96 19,73 6,41
120 18,27 5, 61
168 16, 18 5,03
240 10,55 3,23
Таблица 3
Уровни ивермектина в плазме (нг/мл) рогатого скота после назначения состава 2, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы
500 мкг/кг веса тела на один случай
Часы Среднее значение РЭМ
24 19,19 14,91
48 19, 45 12, 56
72 13, 84 6, 82
96 11,98 5,32
120 9,48 3,79
144 7,77 3,28
168 6,38 2,47
192 4, 96 2,02
216 3, 97 1,31
240 3, 95 1,22
264 3,22 1,07
- 6 009602
Таблица 4 Уровни клозантела в плазме (мкг/мл) после назначения состава 2, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 10 мг/кг веса тела на один случай Часы Среднее значение РЭМ
24 5,45
48 40,80
72 48,60
96 49, 03
120 49,27
144 47,07
168 46, 53
192 51,47
216 50,43
240 50,17
264 25, 85
I, 65
22,31
25,01
24,07
22,88
23,36
21,77
27,06
29, 37
26,79
II, 06
Таблица 5
Уровни клозантела в плазме (мкг/мл) после назначения состава 3, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 10 мг/кг веса тела на один случай
Часы Среднее значение РЭМ
24 36,2 12,2
48 42,8 23,4
54 43,8 23, 6
72 52,2 29
78 55, 6 30,2
96 47,2 24,6
120 45, 4 22,6
192 39 20,2
240 34,6 10,4
Таблица 6 Уровни ивермектина в плазме (нг/мл) рогатого скота после назначения состава 3, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 500 мкг/кг веса тела на один случай
Часы Среднее значение РЭМ
24 15, 64 4,54
48 28,76 8,84
54 25,40 6, 70
72 19,79 4,68
78 17,89 4,07
96 15,25 3, 90
120 12,75 1,59
192 7,88 1,43
240 6,22 1,21
Из табл. 2, 3 и 6 видно, что достигнутые уровни в плазме для ивермектина подходят для лечения рогатого скота в том, что они достигают уровней ивермектина сходно с теми, что получены при использовании коммерчески доступного (только ивермектина) продукта.
Из табл. 1, 4 и 5 замечено, что достигнутые уровни клозантела те, что желательны для данного клинически эффективного продукта, что концентрация в плазме является критической для клинической эффективности продукта против двуустки. Известно, что успешная активность против двуустки основана на концентрации в плазме активного против нее препарата - чем больше концентрация в плазме, тем меньше возраст двуустки, которая может быть уничтожена, тем самым увеличивается возможность пол
- 7 009602 ного излечения. С концентрациями клозантела в плазме, показанными в табл. 1, 4 и 5, должно быть предположено, что состав ИогЬгоок изобретения должен быть эффективен против как взрослой, так и незрелой двуустки.
Результаты, полученные для клозантела, также особенно выше тех, что получены в АО 97/13508, в котором местная мощность дозы 10 мг/кг клозантела производит максимальный уровень в плазме крови только 8,37 мкг/мл (за 10 дней). Составы той заявки требуют дозу 40 мг/кг для достижения уровня в плазме крови 52,97 мг/кг. Результаты из того документа для дозы 10 мг/кг сравнены графически на фигуре с результатами табл. 2. Можно ясно увидеть, что состав ИогЬгоок изобретения обеспечивает значительно более высокий фармакокинетический профиль в сроки максимальной концентрации и в продолжительности активности, указывая, что ИогЬгоок изобретение обеспечило бы продукт с более высокой клинической эффективностью против двуусток на всех стадиях. Для достижения такого профиля состав АО 97/13508 должен быть назначен в 40 мг/кг - такая очень высокая мощность дозы клозантела для достижения желательных уровней в плазме имеет высокой риск токсичности для животного, таким образом отрицая фармакокинетический профиль. Поэтому можно увидеть, что композиции согласно настоящему изобретению неожиданно превосходят известный уровень техники.
Промышленная применимость
В свете вышеупомянутых преимуществ и свойств описанных здесь композиций изобретение будет эффективно применено в области ветеринарной медицины, в особенности для противодействия обычно поражающим домашний скот эндопаразитам и эктопаразитам, таким как бычьи, лошадиные, овечьи и козьи.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Антипаразитарная композиция, наносимая путем наливания на участок кожи животного, содержащая эффективное количество антипаразитарного соединения салициланилида, характеризующаяся наличием трансдермальной системы доставки, включающей по меньшей мере 20% (об./об.) этанола с изопропиловым спиртом, дополнительно использованным для доведения состава до 100% (об./об.).
  2. 2. Антипаразитарная композиция, наносимая путем наливания на участок кожи животного, содержащая эффективное количество антипаразитарного соединения салициланилида, характеризующаяся наличием трансдермальной системы доставки, включающей по меньшей мере 20% (об./об.) этанола, до 35% (об./об.) полимерной части вместе с изопропиловым спиртом, дополнительно использованным для доведения состава до 100% (об./об.).
  3. 3. Композиция по п.2, в которой полимерная часть представляет собой полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и блок-сополимер полиоксипропилен/полиоксиэтилен (полоксамер).
  4. 4. Композиция по п.3, в которой полимерная часть присутствует в количестве от 3 до 20% (вес./об.).
  5. 5. Композиция по п.2, в которой полимерная часть представляет собой полиэтиленгликоль.
  6. 6. Композиция по п.2, в которой полимерной частью является поливинилпирролидон.
  7. 7. Антипаразитарная композиция по любому одному из пп.1-6, дополнительно включающая эффективное количество по крайней мере одного другого антипаразитарного соединения.
  8. 8. Композиция по любому одному из пп.1-7, в которой салициланилидом является клозантел или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Композиция по п.7 или 8, в которой другое антипаразитарное соединение выбрано из группы, состоящей из милбемицинов.
  10. 10. Композиция по п.7 или 8, в которой другое антипаразитарное соединение выбрано из группы, состоящей из авермектинов.
  11. 11. Композиция по п.10, в которой антипаразитарным соединением является ивермектин.
  12. 12. Композиция по п.11, в которой ивермектин присутствует в количестве от 0,1 до 10% (вес./об.).
  13. 13. Композиция по любому одному из пп.1-12, в которой клозантел присутствует в количестве от 1 до 30% (вес./об.).
  14. 14. Композиция по любому одному из пп.1-13, включающая по меньшей мере одно из следующих вспомогательных средств: поверхностно-активные вещества, придающие горький вкус денатурирующие средства (антилизание), консерванты, распределяющие вспомогательные средства, усилители сорбции и проникновения и антиоксиданты.
  15. 15. Композиция по любому из предшествующих пунктов для уничтожения взрослых двуусток и не- зрелых двуусток.
  16. 16. Композиция, состоящая из следующих компонентов:
    Ивермектин Клозантел Этанол Изопропиловый спирт для доведения состава 0,25% вес./об. 5,0% вес./об. 30% об./об. До 100% об./об.
    - 8 009602
  17. 17. Композиция, состоящая из следующих компонентов:
    Ивермектин Клозантел (как натриевая соль) ПВП Этанол ПЭГ 200 Изопропиловый спирт для доведения состава 18. Композиция, состоящая из следующих компонентов: 0,5% вес./об. 10,0% вес./об. 15,0% вес./об. 20% об./об. 20% об./об. До 100% об./об. Ивермектин Клозантел ПВП Кродамол САР (смягчающая эфирная смесь) Трибутилцитрат Полиэтиленгликоль 200 Этанол Денатоний бензоата Изопропиловый спирт для доведения состава 0,5% вес./об. 10% вес./об. 6% вес./об. 10% вес./об. 0,3% вес./об. 20% об./об. 20% об./об. 0,05% вес./об. До 100% об./об.
  18. 19. Антипаразитарная композиция, наносимая путем наливания на участок кожи животного, характеризующаяся наличием трансдермальной системы доставки, содержащей по крайней мере 20% (об./об.) этанола и, необязательно, до 35% (об./об.) полимерной части.
EA200600237A 2003-07-12 2004-07-12 Антипаразитарная композиция EA009602B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0316377.1A GB0316377D0 (en) 2003-07-12 2003-07-12 Parasiticidal composition
PCT/GB2004/003006 WO2005007241A1 (en) 2003-07-12 2004-07-12 Parasiticidal composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600237A1 EA200600237A1 (ru) 2006-06-30
EA009602B1 true EA009602B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=27742085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600237A EA009602B1 (ru) 2003-07-12 2004-07-12 Антипаразитарная композиция

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8993546B2 (ru)
EP (2) EP1646425B1 (ru)
JP (1) JP4677405B2 (ru)
KR (1) KR101095419B1 (ru)
CN (1) CN1822880B (ru)
AP (1) AP2956A (ru)
AU (1) AU2004257450B2 (ru)
BR (1) BRPI0412522A (ru)
CA (1) CA2532199C (ru)
CR (1) CR8174A (ru)
DK (1) DK1646425T3 (ru)
EA (1) EA009602B1 (ru)
EC (1) ECSP066360A (ru)
ES (1) ES2390224T3 (ru)
GB (2) GB0316377D0 (ru)
GE (1) GEP20094648B (ru)
HK (1) HK1096621A1 (ru)
HR (1) HRP20120721T1 (ru)
IL (1) IL173057A (ru)
MX (1) MXPA06000135A (ru)
NO (1) NO336181B1 (ru)
NZ (1) NZ544973A (ru)
OA (1) OA13188A (ru)
PL (1) PL1646425T3 (ru)
PT (1) PT1646425E (ru)
SI (1) SI1646425T1 (ru)
TN (1) TNSN06006A1 (ru)
WO (1) WO2005007241A1 (ru)
ZA (1) ZA200600374B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002952597A0 (en) * 2002-11-11 2002-11-28 Schering-Plough Pty. Limited Topical parasiticide formulations and methods of treatment
GB0501220D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Norbrook Lab Ltd Anthelmintic composition
GB0711957D0 (en) * 2007-06-21 2007-08-01 Syntopix Ltd Formulations
CN101693009B (zh) * 2009-10-27 2010-12-01 纽素乐必佳（天津）药业集团有限公司 牛羊用抗寄生虫病氯氰碘柳胺钠透皮溶液及其制备方法
FR2991173B1 (fr) 2012-06-04 2015-11-06 Virbac Composition veterinaire a administration cutanee a base d'oxyclozanide
CN103720652B (zh) * 2014-01-07 2016-09-28 王玉万 用泊洛沙姆和油性介质制备含阿维菌素类药物注射剂
WO2019054967A2 (en) * 2017-03-15 2019-03-21 Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi VETERINARY COMPOSITION TO BE POURED COMPRISING EPRINOMECTIN
GB201715122D0 (en) * 2017-09-19 2017-11-01 Omnipharm Dev Ltd Topical anti-infective formulation
KR20210113975A (ko) * 2018-10-12 2021-09-17 호비온 사이언티아 리미티드 마크로사이클릭 락톤 제제, 이의 제조방법, 및 안과 기생충에 대한 이차적인 병리를 치료하는데 있어서의 상기 제제의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005812A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic formulations
WO1997013508A1 (fr) * 1995-10-13 1997-04-17 Virbac S.A. Composition liquide a usage topique, son procede de preparation et ses applications
WO2000004906A1 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Norbrook Laboratories Limited Non-aqueous anthelmintic composition
US20020010142A1 (en) * 2000-02-16 2002-01-24 Richard Mihalik Parasiticidal formulation and a method of making this formulation
GB2386067A (en) * 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising an avermectin or milbemycin, plus a salicylanilide & a polymeric species

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731386A (en) * 1951-09-06 1956-01-17 Wallace & Tiernan Company Inc Antifungal composition
US3798258A (en) * 1970-03-13 1974-03-19 Merck & Co Inc Salicylanilides
LU62350A1 (ru) * 1970-12-31 1972-08-23
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US4005218A (en) 1975-03-18 1977-01-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiparasitic salicylanilide derivatives
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4206205A (en) 1977-10-03 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4201861A (en) 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
US4173571A (en) 1977-12-19 1979-11-06 Merck & Co., Inc. 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds
US4171314A (en) 1977-12-19 1979-10-16 Merck & Co., Inc. 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds
OA06863A (fr) 1980-08-04 1983-02-28 Merck & Co Inc Solubilisation de l'invermectine dans l'eau.
NZ210505A (en) 1983-12-22 1988-06-30 Merck & Co Inc Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives
NZ335166A (en) 1999-04-14 2001-11-30 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent
RU2033150C1 (ru) 1992-06-10 1995-04-20 Виктор Антонович Дриняев Препарат для лечения и профилактики псороптоза у животных "аверсект"
PL174488B1 (pl) * 1993-05-10 1998-08-31 Merck & Co Inc Preparat do zwalczania pasożytów zwierząt oraz sposób wytwarzania preparatu do zwalczania pasożytów zwierząt
BR9406627A (pt) * 1993-05-26 1996-02-06 Commw Scient Ind Res Org Composições antiparasiticas
WO1994028887A1 (en) 1993-06-15 1994-12-22 The Australian National University Synergistic anthelmintic compositions
RU2112508C1 (ru) 1995-12-26 1998-06-10 Писков Вячеслав Борисович Способ лечения и профилактики саркоптоидозов животных
RU2121831C1 (ru) 1997-08-01 1998-11-20 Анатолий Александрович Непоклонов Препарат для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота
AUPP105497A0 (en) * 1997-12-19 1998-01-15 Schering-Plough Animal Health Limited Aqueous insecticidal pour-on treatment
RU2129430C1 (ru) 1998-03-17 1999-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" Препарат для борьбы с экто- и эндопаразитами животных "сантомектин"
US6239119B1 (en) * 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
GEP20012490B (en) 1999-10-21 2001-07-25 Robizon Bostashvili Means Against Demodicosis of Agricultural and Domestic Animals
US6399651B1 (en) * 2000-06-29 2002-06-04 L. Dean Parks Method of treating dermatoses using avermectin compound
AUPQ875700A0 (en) * 2000-07-13 2000-08-03 Reflex Research Limited Combination compositions
WO2002098404A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
AU2002952597A0 (en) * 2002-11-11 2002-11-28 Schering-Plough Pty. Limited Topical parasiticide formulations and methods of treatment
AU2003275779B2 (en) * 2002-11-11 2009-02-05 Schering-Plough Pty. Limited Topical parasiticide formulations and methods of treatment
AU2003900505A0 (en) * 2003-02-05 2003-02-20 Jurox Pty Ltd Anthelmintic composition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005812A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic formulations
WO1997013508A1 (fr) * 1995-10-13 1997-04-17 Virbac S.A. Composition liquide a usage topique, son procede de preparation et ses applications
WO2000004906A1 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Norbrook Laboratories Limited Non-aqueous anthelmintic composition
US20020010142A1 (en) * 2000-02-16 2002-01-24 Richard Mihalik Parasiticidal formulation and a method of making this formulation
GB2386067A (en) * 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising an avermectin or milbemycin, plus a salicylanilide & a polymeric species

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHNEIDER, T. AND WHEELER, S.: "The efficacy of strategic treatments with ivermectin pour-on against trichostrongylid and lungworm infections in first year grazing calves in Northen Germany", ANGEW. PARASITOL., vol. 32, 1991, pages 185-192, XP009039805, JENA, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
NO336181B1 (no) 2015-06-08
NO20060676L (no) 2006-02-10
CN1822880A (zh) 2006-08-23
IL173057A0 (en) 2006-06-11
DK1646425T3 (da) 2012-09-17
US20060142216A1 (en) 2006-06-29
GB0316377D0 (en) 2003-08-13
EP2286876A1 (en) 2011-02-23
CR8174A (es) 2006-10-05
IL173057A (en) 2013-10-31
NZ544973A (en) 2008-09-26
ES2390224T3 (es) 2012-11-07
GEP20094648B (en) 2009-03-25
OA13188A (en) 2006-12-13
PT1646425E (pt) 2012-10-31
AP2956A (en) 2014-08-31
GB0415541D0 (en) 2004-08-11
WO2005007241A8 (en) 2005-03-10
ECSP066360A (es) 2006-10-31
US8993546B2 (en) 2015-03-31
HRP20120721T1 (hr) 2012-10-31
EP1646425A1 (en) 2006-04-19
BRPI0412522A (pt) 2006-09-19
ZA200600374B (en) 2007-05-30
JP2007528866A (ja) 2007-10-18
WO2005007241A1 (en) 2005-01-27
KR101095419B1 (ko) 2011-12-16
MXPA06000135A (es) 2006-04-07
GB2403905B (en) 2005-12-14
AU2004257450B2 (en) 2008-08-28
CA2532199C (en) 2012-05-15
EA200600237A1 (ru) 2006-06-30
AU2004257450A1 (en) 2005-01-27
PL1646425T3 (pl) 2013-01-31
AP2006003506A0 (en) 2006-02-28
CA2532199A1 (en) 2005-01-27
EP1646425B1 (en) 2012-08-22
CN1822880B (zh) 2012-07-11
GB2403905A (en) 2005-01-19
JP4677405B2 (ja) 2011-04-27
TNSN06006A1 (en) 2007-10-03
SI1646425T1 (sl) 2012-12-31
KR20060113631A (ko) 2006-11-02
HK1096621A1 (en) 2007-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2476520C (en) Long acting parasiticidal composition containing a salicylanilide compound, a polymeric species and at least one other anti-parasitic compound
US8993546B2 (en) Parasiticidal composition
US20090036458A1 (en) Endoparasiticidal topical compositions
US20020004486A1 (en) Sustained-release compositions for parenteral administration
KR20080073700A (ko) 벤즈이미다졸 비수성 조성물
GB2386067A (en) Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising an avermectin or milbemycin, plus a salicylanilide & a polymeric species
WO2014169092A1 (en) Composition of macrocyclic lactones, levamisole, an amino sugar and an additional antiparasitic agent
EP1940396B1 (en) Anthelmintic formulations
NZ530286A (en) Anthelmintic formulations containing triclabendazole

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU