KR20020063205A - 아미코마이신, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents
아미코마이신, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 아미코마이신으로 명명되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체는 미생물 아미콜라톱시스 종 ST101170(DSM 12216)을 배양하여 수득되며 약제, 특히 항생제로서의 용도를 갖는다.
Description
메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Methicillin resistant Staphylococcus aureus; MRSA) 감염은 상처 및 화상과 같은 일부 감염성 상태에서 만연한 것으로 공지되어 있다. 글리코펩타이드 부류에 속하는 반코마이신 및 테이코플라닌은 MRSA 감염을 치료하기 위해 임상적으로 사용하는 유일한 두 가지 항생제이다. 그러나, 최근 반코마이신- 및 테이코플라닌-내성 균주의 출현으로 인해 이러한 감염이 위협적이며 치명적인 것으로 보고되었다. 따라서 이들 반코마이신및 테이코플라닌 내성 균주에 대해 활성인 구조적으로 상이한 부류의 화합물에 대한 집중적 조사가 시작된 바 있다. 예를 들어, 메틸설포마이신 Ⅰ 및 사이클릭 티오펩타이드는 반코마이신- 및 테이코플라닌-내성 균주에 대해 활성인 항생제로서 일찍이 기술되었다[참조 문헌: 유럽 공개특허공보 제0818539호(1996년 7월 11일)].
본 발명은 미생물 아미콜라톱시스(Amycolatopsis) 종인 ST101170(DSM 12216)를 배양하여 수득할 수 있는, 아미코마이신(Amycomycin)으로 명명되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아미코마이신의 제조방법, 약제로서의 아미코마이신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 용도, 특히 항생제로서의 이의 용도 및 아미코마이신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 아미코마이신으로 명명되는 신규 화합물이 항생제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태를 포함하는 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체, 예를 들어, 에스테르, 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물에 관한 것이다.
아미코마이신은 고도로 산화된 C45-측쇄를 지니는 특징적인 테트라민산 잔기를 갖는다. 이는 분자식 C65H115NO18를 가지며 미생물 아미콜라톱시스 종 ST101170(DSM 12216)를 호기성 조건하에 탄소원 및 질소원을 함유하는 영양 배지에서 배양한 다음, 통상의 방식으로 분리 및 정제하여 수득할 수 있다. 미생물ST101170은 악티노마이세탈스의 목(目), 아미콜라톱시스 속에 속하며, 1998년 6월 4일자로 독일 브라운슈바익에 소재하는 기관[German Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ-도이췌 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌 게엠베하)]에 기탁되어 수탁번호 DSM 제12216호를 부여받았다.
본 발명은, 아미코마이신으로 명명되는 화합물을 호기성 조건하에 하나 이상의 탄소원 및 하나 이상의 질소원 및 임의로 영양 무기 염 및/또는 미량 원소를 함유하는 영양 배지에서 아미콜라톱시스 종 ST101170, 이의 돌연변이체 및 변이체로부터 제조한 다음, 상기 화합물을 통상의 방식으로 분리 및 정제하는 방법을 추가로 제공한다.
미생물 ST101170의 돌연변이체 및 변이체도 본 발명에 따른 화합물을 합성할 수 있다. 이러한 돌연변이체는 물리적 수단, 예를 들어, 자외선 또는 X-선의 조사 또는 화학적 변이유발원(예: 에틸메틸란설포네이트(EMS), 2-하이드록시-4-메톡시-벤조페논(MOB) 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(MNNG))에 의해 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 생산할 수 있는 적합한 돌연변이체 및 변이체의 선별은, 예를 들어, 특히 반코마이신 내성 균주에 대한 항균 작용(하기 표 2 참조)을 시험하여 배양 브로쓰중에 축적된 활성 화합물의 생물학적 활성을 측정함으로써 확인할 수 있다.
호기적 발효에 적합한 바람직한 탄소원으로는 동화(同和)가능한 탄수화물 및 당 알콜(예: 글루코스, 락토스 또는 D-만니트) 뿐만 아니라 탄수화물-함유 천연물(예: 맥아 추출물)이다. 적합한 질소원으로는, 예를 들어, 펩톤 또는 트립톤과 같은 분해 산물을 포함하는 아미노산, 펩타이드 및 단백질, 고기 추출물, 예를 들어 옥수수, 흰콩, 대두 또는 면 식물의 분쇄된 종자, 알콜 생성으로부터의 증류 잔사, 대두박 및 효모 추출물 뿐만 아니라 암모늄 염 및 질산염이 있다. 영양액이 함유할 수 있는 적합한 무기 염으로는, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 클로라이드, 카보네이트, 설페이트 또는 포스페이트, 이온, 아연, 코발트 또는 망간이 있다.
아미코마이신의 형성은, 예를 들어, 약 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 2% 전분(가용성), 약 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 3% 글루코스, 약 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 2% 글리세린, 약 0.1 내지 0.5%, 바람직하게는 0.2 내지 0.3% 옥수수 침지액, 약 0.2 내지 1%, 바람직하게는 0.4 내지 0.6% 펩톤, 약 0.1 내지 0.5%, 바람직하게는 0.2 내지 0.4% 효모 추출물, 약 0.05 내지 0.2%, 바람직하게는 0.1 내지 0.2% 염화나트륨 및 약 0.1 내지 0.5%, 바람직하게는 0.2 내지 0.3% CaCO3를 포함하는 영양 배지에서 특히 잘 진행된다. 이러한 양은 전체 영양 배지의 중량을 기준으로 한다.
ST101170은 호기적으로, 예를 들어 진탕 플라스크 또는 실험실 발효조에서 진탕 또는 교반하고, 임의로 공기 또는 산소를 도입하여 함침시킴으로써 배양한다. 발효에 의한 배양은 예를 들어 다양한 용적의 멸균 광경부(廣頸部) 병 또는 환저 플라스크 또는 유리 발효조 또는 V2A-스틸 탱크에서 수행할 수 있다.
ST101170는 약 20 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 30℃의 온도에서 4 내지 10, 바람직하게는 6 내지 8의 pH에서 배양할 수 있다. 이러한 조건하에 미생물은 일반적으로 20 내지 200시간, 바람직하게는 24 내지 150시간에 걸쳐 배양한다.
배양은 유리하게는 몇 단계로 수행한다. 먼저, 하나 이상의 예비배양물을 액체 영양 배지에서 제조할 수 있다. 이어서 주 배양 배지인 실제 생산 배지를, 예를 들어, 1:10의 용적비로 예비배양물로 접종한다. 예비배양물은 예를 들어 영양 배지를 포자화된 균사체로 접종하고 약 20 내지 약 120시간, 바람직하게는 24 내지 90시간 동안 증식시켜 수득한다. 포자화된 균사체는, 예를 들어, 미생물을 효모-맥아 한천 또는 감자-덱스트로스 한천과 같은 고체 또는 액체 영양 배지에서 약 1 내지 약 40일, 바람직하게는 5 내지 12일 동안 증식시켜 수득할 수 있다.
발효 과정 및 아미코마이신의 형성은 당해 분야의 숙련가에 공지된 방법, 예를 들어, 배양 브로쓰의 생물학적 활성을 생물검정으로 측정하거나 크로마토그래피 방법(예: 박막 크로마토그래피(DC) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC))을 사용하여 모니터링할 수 있다.
화합물 아미코마이신은 배양 여과물 뿐만 아니라 균사체내에도 존재한다. 그러나, 통상적으로 대부분의 양은 균사체내에 존재한다. 당해 화합물은 공지된 분리 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 따라서, 이는 예를 들어 분리 또는 원심분리하여 배양 여과물로부터 회수할 수 있다. 여과물은 수불혼화성 용매, 예를 들어, 1-부탄올, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등, 바람직하게는부탄올 또는 에틸 아세테이트로 추출할 수 있다. 활성 물질은 수혼화성 용매, 예를 들어, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, n-프로판올 또는 이소-프로판올, 바람직하게는 메탄올 또는 아세톤이나 수불혼화성 용매, 예를 들어, t-부탄올, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 디클로로메탄올 등, 바람직하게는 부탄올 또는 에틸 아세테이트로 추출하여 균사체로부터 회수할 수도 있다.
배양 여과물은 광범위한 pH 범위에서 추출할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 pH 4 내지 9의 중성 또는 약산성 배지에서 추출하는 것이 바람직하다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고 건조시켜 활성 조 물질을 수득할 수 있다.
화합물 아미코마이신은 천연 화합물의 화학적, 물리적 및 생물학적 특징을 고려하여 공지된 방식으로 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명에 따르는 아미노코마이신의 한 가지 분리방법은 그 자체로 공지된 방식으로 용액을 분배하는 것이다.
아미코마이신의 또 다른 정제방법은 DiaionRHP-20(공급원: Mitsubishi Casei Corp., Tokyo), AmberliteRXAD 7(공급원: Rohm and Hass, USA), AmberchromRCG(공급원: Toso Hass, Philadelphia, USA) 또는 유사 수지와 같은 흡착 수지상에서 크로마토그래피하는 것이다. 분리는 광범위한 pH 범위에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, pH 범위는 1 내지 9, 보다 바람직하게는 2 내지 8이다. 수많은 역상 지지체, 예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)의 범주에서 일반적으로 공표된 RP8및 RP18가 또한 적합하다. 본 발명에 따르는 화합물 정제의 추가의 가능성은 실리카겔 또는 Al2O3(알루미나) 등과 같은 이른바 표준-상 크로마토그래피 지지체를 그 자체로 공지된 방식으로 사용하는 것으로 이루어진다. 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 석유 에테르 또는 이의 배합물과 같은 다수의 용출물이 이러한 용도에 적합하다. pH는 예를 들어 트리에틸아민을 첨가하여 변화시킬 수 있다.
화합물 아미코마이신의 다른 분리방법은 FractogelRTSK HW-40 및 SephadexRLH-20 등과 같은 분자체를 그 자체로 공지된 방식으로 사용하는 것이다. 또한, 화합물 아미코마이신을 결정화시켜 조 물질로부터 회수할 수도 있다. 이를 위해서는, 예를 들어, 유기 용매 및 무수이거나 물을 첨가한 이의 혼합물이 적합하다.
본 발명에 따르는 추가의 분리방법 및 정제방법은 바람직하게는 7 내지 10의 pH 범위에서 음이온 교환제를 사용하고 3 내지 7의 pH 범위에서 양이온 교환제를 사용하는 것으로 이루어진다. 이러한 목적을 위해, 유기 용매가 첨가된 양만큼의 완충 용액을 사용하는 것이 특히 적합하다.
추가로, 2개 이상의 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르)로 이루어진 이상(二相) 용출 시스템을 사용하는 역류 크로마토그래피가 가능한 정제방법이다.
화합물 아미코마이신 또는 이의 화학적 유도체는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 상응하는 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조 문헌:Remington's Pharmaceutical Science(17 Edition, page 1418 (1985))]에 기재되어 있는 무기 또는 유기 염이다. 가능한 염은 알칼리 금속 염, 암모늄 염, 알칼리 토금속 염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염 및 무기산 또는 유기산(예: HCl, HBr, H2SO4, 말레산 및 푸마르산)과의 염이다.
본 발명에 따르는 화합물의 명백한 화학적 등가물은, 화학적으로 다소 상이하지만 동일하거나 유사한 활성을 갖거나 온화한 조건하에 본 발명에 따르는 화합물로 전환시킬 수 있는 화합물이다. 명백한 화학적 등가물의 예로는 본 발명에 따르는 화합물의 또는 화합물과의 에스테르, 에테르, 아미노 유도체, 착물 또는 부가물이 있다.
에스테르는, 예를 들어, 아미코마이신을 디사이클로헥실카보이미드(DCC)와 같은 시약의 존재하에 카복실산과 반응시키거나 당해 화합물을 산 클로라이드와 같은 아실화제로 처리하여 제조할 수 있다.
에테르는, 예를 들어, 염기성 조건하에 알킬화제로 반응시켜 아미코마이신으로부터 제조할 수 있다.
에스테르 및 에테르의 기타 제조방법은 예를 들어 문헌[참조 문헌: Advanced Organic Synthesis, 4thEdition, J. March, John Wiley & Sons., 1992]에 기재되어 있다.
화학적 등가물은, 테트라민산 유도체에 대해 전형적이며 문헌[참조 문헌: K. Tanaka et al., Chem. Pham. Bull. 1972, 27, 1901. K. Matsuo, Chem. Pharm.Bull. 1980, 28, 2494]에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있는, 금소 이온, 예를 들어, La3+, Sm3+, Eu3+및 Gd3+과 같은 전이 금속과의 안정한 착물일 수 있다.
알킬 측쇄의 이중 결합은, 예를 들어, 문헌[참조 문헌: P.N. Rylander, "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York(1985), Chapt. 2]에 기재되어 있는 방법으로 환원시키거나 하우스(H.O. House)에 의해 문헌[참조 문헌: "Modern Synthetic Reaction", W.A. Benjymin, Inc., New York (1972), pp 446-452]에서 기술된 방법으로 하이드로할로겐화시킬 수 있다. 하이드록실화 유도체는, 이중 결합과 예를 들어, 문헌[참조 문헌: Chem. Rev.1980, 80, 187]에서 기술된 OsO4와 같은 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
유도체는, 이중 결합을 예를 들어 문헌[참조 문헌: Advanced Organic Synthesis, 4thEdition, J. March, John Wiley & Sons., 1992]에서 기술된 바와 같은 MCPBA로 산화시킴으로써 에폭시드로 전환시켜 형성시킬 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물 아미코마이신의 물리적-화학적 특징 뿐만 아니라 분광분석적 특징은 다음과 같다:
성상: 무색 고체, 메탄올, DMSO, 피리딘 속에서 가용성
분자식: C65H115NO18
HPLC(고압 액체 크로마토그래피):
컬럼: Purospher Star RP. 18e(공급원: Merck), 55×4mm, 3㎛
용출액: CH3CN/0.01% H3PO4(85%)
구배: 시간(분) % CH3CN
0.00 5.0
3.00 95.0
5.00 95.0
6.00 5.0
10.00 5.0
유속: 2㎖/분
온도: 40℃
검출: 210nm, 254, 280, 320, 380
tR: 2.67분
분자량: 1198.64Da
HR-FAB-MS: 1220.801187[M+Na]+
1H- 및13C-NMR : 표 1 참조
UV/VIS: MeOH,max(log)=229nm(3.29), 281(3.16)
아미코마이신은, 특히 그람 양성 세균, 예를 들어, 스타필로코켄(Staphylococcen) 및 엔테로코켄(Eneterococcen)에 대해 현저한 항균 활성을 갖는다. 광범위한 세균에 대한 아미코마이신의 최소 억제 농도는 하기 표 2에 기재되어 있다. 특히 이들 균주가 문제 균주, 즉 현재의 항생제에 대해 내성이 되어가는 미생물임이 최근들어 지속적으로 입증되고 있다. 기타 항생제와 관련한 본 화합물의 우수성은, 예를 들어, 반코마이신- 및 테이코플라닌-내성 균주, 예를 들어, 이. 파에칼리스(E. faecalis), 이. 파에시움(E. faecium) 또는 이. 갈리나리움(E. gallinarium)의 억제에서 나타난다.
아미코마이신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 사람에게 약제 그 자체, 서로의 혼합물 및 비경구 또는 다른 투여 방식이 가능한 약제학적 조성물 형태로서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 아미코마이신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체와 항균 활성을 갖는 의약을 제조하기 위한 아미코마이신 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 유효량의 아미코마이신 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 유도체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아미코마이신은 장관(경구 경로), 비경구(정맥내 또는 근육내), 직장내 또는 국부(국소) 투여할 수 있다. 아미코마이신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체와 약제학적으로 활성인 기타 물질을 함유하는 약제학적 조성물은 활성화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 및/또느 부형제를 혼합하고 당해 혼합물을 적합한 약제학적 형태, 예를 들어, 투여용으로 적합한 용제, 산제(정제, 미세캡슐을 포함하는 캡슐), 연고제(크림제 또는 겔제), 리포좀 제제, 지질 복합체, 콜로이드성 분산제 또는 좌제로 전환시켜 제조할 수 있다.
이러한 유형의 제형용으로 가능한 보조제 및/또는 부형제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 풍미 교정제, 착색제 및/또는 완충 물질이다.
통상적인 바와 같이, 생약 제형 및 투여 방법 뿐만 아니라 특수한 경우에 적합한 투여량 범위는 치료될 종 및 각 조건 또는 질병의 상태에 의해 좌우되며 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 최적화시킬 수 있다. 예로서, 약 75kg의 체중의 경우 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 0.1 내지 5mg, 보다 바람직하게는 1.0mg의 투여량이 적합할 수 있다. 투여량은 적어도 목적하는 효과를 생성하기에 충분해야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나 이의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1:
종균 물질의 제조
멸균 300㎖들이 에를렌마이어 플라스크내의 영양액 100㎖(4g/ℓ효모 추출물,15g/ℓ가용성 전분, 1g/ℓK2HPO4, 0.5g/ℓ MgSO4×7H2O, 물로 충전하여 1000㎖가 되도록 하며 멸균 전에 pH는 7.0)을 균주 아미콜라톱시스 종(DSM 12216)으로 접종하고 회전 진탕기에서 180rpm으로 28℃에서 5일 동안 배양한다. 이어서 당해 배양물 1.5㎖를 99%의 글리세린 1.5㎖으로 희석하고 20℃에서 저장한다.
실시예 2:
에를렌마이어 플라스크내의 아미콜라톱시스 종인, ST101170(DSM 12216)의 배양물 또는 예비배양물의 제조
다음의 영양 배지 100㎖를 함유하는 멸균 에를렌마이어 플라스크를 한 루프 분량의 증식된 배양물(동일한 영양액이나, 2% 한천을 함유함) 또는 글리세린 배양물 1㎖(실시예 1 참조)로 접종하고 진탕기에서 180rpm으로 28℃에서 배양한다: 10g/ℓ 전분 용액, 10g/ℓ 글루코스, 10g/ℓ 글리세린 99%, 2.5g/ℓ 옥수수 침지 유액 또는 옥수수 침지액, 5g/ℓ 펩톤, 2g/ℓ 효모 추출물, 1g/ℓ NaCl 및 3g/ℓ CaCO3. 화합물 아미코마이신의 최대 생산은 72시간 후에 달성된다.
72시간된 함침된 배양물(실시예 1에서 기술된 진탕 배양 방법에 따라 제조하나 다음 배지를 사용함: 15g/ℓ 글루코스, 15g/ℓ대두분, 3g/ℓ CaCO3및 5g/ℓ NaCl, pH7.5)은 10개의 200ℓ들이 발효조를 10%의 접종량으로 접종하기에 충분하다.
실시예 3
화합물 아미코마이신의 제조
200ℓ들이 발효조는 다음의 파라미터로 가동한다.
영양 배지: 10g/ℓ전분
10g/ℓ글루코스
10g/ℓ 99% 글리세린
2.5g/ℓ 옥수수 침지액
5g/ℓ펩톤
2g/ℓ 효모 추출물
7g/ℓ NaCl
3g/ℓ CaCO3
pH 7.2(멸균 전)
접종물: 발효조 용적의 10%
배양 시간: 60 내지 80시간
배양 온도: 28℃
교반: 50rpm
통기: 150ℓ/분
에탄올계 폴리올 용액 1 내지 2㎖을 첨가하여 기포 형성을 제한할 수 있다.최대 생산량은 69시간 후에 도달한다.
실시예 4: 화합물 아미코마이신의 분리
실시예 3으로부터 수득된 배양 용액 200ℓ를 원심분리하고 균사체를 메탄올로 완전히 추출한다. 메탄올 추출물은 약 1:10의 비율로 농축시켜 무색 침전물을 수득하고 이를 여과 제거한다. 물질 아미코마이신이 여과물중에서 더 이상 검출되지 않을때까지(HPLC) 이러한 과정을 반복한다. 잔사를 동결 건조시킨 다음, HPLC로 정제한다:
1. 컬럼:RFractogel TSK-HW 40(4ℓ500×100mm)
용출액: MeOH
유속: 20㎖/분
검출 204 및 236nm
아미코마이신이 풍부한 분획은 125분 후에 용출된다. 분획을 HPLC(상기 언급한 조건)에 기초하여 수집한다. 목적하는 화합물을 함유하는 수집된 활성 분획을 진공하에 농축시키고 동결 건조시킨다:
2. 컬럼: 실리카겔 60(공급원: Merck); Erimatech(300×20mm, 100㎖)
용출액: (A) CH2Cl2(B) CH2Cl2: MeOH 9:1 (C) MeOH
구배: 분 %A %B %C
0 100 0 0
15 100 0 0
35 0 100 0
45 0 100 0
65 0 0 100
유속: 25㎖/분
검출: 236nm 및 288nm
활성 화합물 아미코마이신은 42분 후에 용출된다. 분획을 HPLC(상기 언급한 조건)에 기초하여 수집한다. 목적하는 화합물을 함유하는 수집된 활성 분획을 진공하에 농축시키고 동결 건조시킨다.
3. 컬럼:RFractogel TSK-HW 40(1ℓ500×50mm)
용출액: MeOH
유속: 5㎖/분
검출 204 및 236nm
활성 성분 아미코마이신은 112분 후에 용출된다.
200ℓ 발효 브로쓰로부터 아미코마이신 110g을 상기 방법에 따라 회수할 수 있다.
Claims (7)
- 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 및 기타 명백한 화학적 등가물.
- 미생물 아미콜라톱시스(Amycolatopsis) 종인 ST101170(DSM 12216)을 호기성 조건하에 탄소원 및 질소원을 함유하는 영양 배지에서 배양한 다음, 통상의 방식으로 분리 및 정제하여 수득되는, 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의 분자식 C65H115NO18의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체.
- 미생물 아미콜라톱시스 종인 ST101170(DSM 12216)을 호기성 조건하에 탄소원 및 질소원을 함유하는 영양 배지에서 배양하는 단계 및 당해 화합물을 통상의 방식으로 분리 및 정제하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득되는 화합물을 약리학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에테르 또는 기타 명백한 화학적 등가물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 또는 기타 명백한 화학적 등가물.
- 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 또는 기타 명백한 화학적 등가물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항생제로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 에테르 또는 기타 명백한 화학적 등가물.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
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| FPAY | Annual fee payment |
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