JP4750993B2 - アミコマイシン、その製造方法および医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は微生物の Amycolatopsis 種、ST101170(DSM 12216)の培養によって得ることができるアミコマイシンと称する化合物ならびにこれの医薬品として許容できる塩および誘導体に関する。さらに本発明はアミコマイシンの製造方法、アミコマイシンおよびその医薬品として許容できる塩および誘導体の医薬品としての使用、特に抗生物質としての使用に関しまたアミコマイシンまたはその医薬品として許容できる塩または誘導体を含有する医薬品組成物に関する。
【0002】
メチシリン耐性 Staphylococcus aureus(MRSA)感染は怪我および火傷のようないくつかの感染性の状態で優勢を占めることが知られている。グリコペプチド類に属するバンコマイシンおよびテイコプラニンはMRSA感染の治療のために臨床的に使用するただ2つの抗生物質である。しかしながら、バンコマイシン耐性およびテイコプラニン耐性の株が最近出現したため、これらの感染は脅威的また致死的になっている。従って、これらのバンコマイシン耐性およびテイコプラニン耐性の株に対して活性を有する構造的に異なる種類の化合物を求めて精力的な探索が始まっている。例えば環状チオペプチドのメチルスルホマイシンIがバンコマイシン耐性およびテイコプラニン耐性の株に対する抗生物質活性剤としてすでに記載されている[1996年7月11日受理のEP−A−0818539]。
【0003】
アミコマイシンと称される新規な化合物は抗生活性を有することが現在分かっている。従って、本発明は式
【化2】
の化合物に関し、またあらゆる立体異性体および互変体の形のものを含む、エステル、エーテルおよび他の明らかな化学的等価物のような医薬品として許容できる塩およびその誘導体に関する。アミコマイシンは高度に酸素化されたC45−側鎖を有する特徴的な4量体酸部分を有する。これは分子式C65H15NO18を有し、また微生物の Amycolatopsis 種のST101170(DSM 12216)を炭素源および窒素源を含有する栄養媒体中で好気性条件下で培養し、続いて慣用的な方法で単離しそして純化することにより得ることができる。微生物のST101170 は、Actinomycetales 目、Amycolatopsis 属に属し、また German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Braunschweig, Deutschland に1998年6月4日に預託されており、そしてDSM番号12216が付与されている。
【0004】
本発明は amycolatopsis 種のST101170、その突然変異体および変異体から、1つまたはそれ以上の炭素源および1つまたはそれ以上の窒素源を含有しまた場合によっては無機栄養塩および/または痕跡量の元素を含有する栄養媒体中でアミコマイシンと称される化合物を好気性条件下で製造し、続いて慣用的な方法でこの化合物を単離しそして精製する方法をさらに提供する。
【0005】
微生物ST101170 の突然変異体および変異体は、本発明の化合物を合成することもできる。このような突然変異体は、物理的方法例えば、紫外線またはX線によるような照射またはエチルメチルアンスルホネート(EMS)、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンソフェノン(MOB)またはN−メチル−N′−ニトロ−N−ニトロソグァニジン(MNNG)のような化学的な突然変異誘発物質によって既知の方法でつくられることができる。
【0006】
本発明の化合物を製造できる好適な突然変異体および変異体のスクリーニングは、例えば、特にバンコマイシン耐性株に対する抗バクテリア作用を試験することにより、培養ブロス中に蓄積された活性化合物の生物学的活性を測定して確認することができる(下記の表2参照)。
【0007】
好気性発酵に好適である好ましい炭素源は、同化可能な炭水化物および糖アルコール、例えばグルコース、ラクトースまたはD−マンニットそしてまた麦芽エキスのような炭水化物を含有する天然産物である。好適な窒素源は例えばアミノ酸、ペプチドおよびタンパク質であって、ペプトンまたはトリプシンのようなそれらの分解生成物を含むもの、肉エキス、粉砕した種子例えばトウモロコシ、ホワイトビーンズ、大豆または綿の植物体、アルコール製造からの蒸留残留物、ミートミール(meat meal)および酵母エキスであるが、アンモニウム塩および硝酸塩もそうである。栄養溶液が含有することができる好適な無機塩は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、鉄、亜鉛、コバルトまたはマンガンの塩化物、炭酸塩、硫酸塩または燐酸塩である。
【0008】
アミコマイシンの生成は例えば、澱粉(可溶性)約0.5〜5%、好ましくは1〜2%、グルコース約0.5〜5%、好ましくは1〜3%、グリセリン約0.5〜5%、好ましくは1〜2%、コーンスティープ(corn steep)液約0.1〜0.5%、好ましくは0.2〜0.3%、ペプトン約0.2〜1%、好ましくは0.4〜0.6%、酵母エキス約0.1〜0.5%、好ましくは0.2〜0.4%、塩化ナトリウム0.05〜0.2%、好ましくは0.1〜0.2%、そしてCaCO3約0.1〜0.5%、好ましくは0.2〜0.3%を含有する栄養媒体中で特によく進行する。これらの量は栄養媒体全体の重量を基準とする。
【0009】
ST101170 の培養は例えば、浸漬フラスコまたは実験室用発酵器内に震盪または撹拌しつつ浸漬し、場合によっては空気または酸素を導入して好気的に実施される。発酵による培養は例えば、いろいろな体積の滅菌された広口瓶または丸底フラスコ内で、ガラス発酵器またはV2A−鋼タンク内で実施されることができる。
【0010】
ST101170 の培養は約20〜約35℃の間の温度、好ましくは約25〜約30℃の温度で、また4〜10、好ましくは6〜8のpHで実施されることができる。これらの条件下では、微生物は一般に20〜200時間、好ましくは24〜150時間の期間にわたって培養される。
【0011】
培養はいくつかの段階で実施されるのが有利である。最初に1つまたはそれ以上の前培養基が液体栄養媒体中で調製されることができる。次に、実際の製造媒体である主培養基が例えば体積比1:10で前培養基によって接種される。前培養基は例えば、栄養媒体に胞子化された菌糸体を接種しそして約20〜約120時間、好ましくは24〜90時間増殖させることにより得られる。胞子化された菌糸体は例えば、酵母−麦芽寒天またはジャガイモ−デキストロース寒天のような固形物または液体の栄養媒体上で、微生物を約1〜約40日、好ましくは5〜12日増殖させることにより得ることができる。
【0012】
発酵のおよびアミコマイシン生成の過程は、培養ブロスの生物学的活性をバイオアッセイで測定することによる、または薄層クロマトグラフィー(DC)もしくは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)のようなクロマトグラフィー法によるような当業者に知られた方法によってモニターすることができる。
【0013】
アミコマイシン化合物は培養基の濾液中にそしてまた菌糸体中に存在する。しかしながら、主な量は菌糸体中に通常存在する。化合物は既知の分離技術を用いて単離されることができる。従って、化合物は例えば濾過または遠心分離によって培養基の濾液から回収されることができる。濾液は1−ブタノール、エチルアセテート、クロロホルム、ジクロロメタンなど、好ましくはブタノールまたはエチルアセテートのような水不混合性の溶媒で抽出されることができる。
【0014】
活性物質はメタノール、アセトン、アセトニトリル、n−プロパノールまたはイソプロパノール、好ましくはメタノールまたはアセトンのような水混合性溶媒、あるいはt−ブタノール、エチルアセテート、クロロホルム、ジクロロメタノールなど、好ましくはブタノールまたはエチルアセテートのような水不混合性溶媒での抽出によって菌糸体から回収されることもできる。
【0015】
培養基濾液の抽出は広いpH範囲で実施されることができる。しかしながら、pHが好ましくは4〜9である中性または弱酸性の媒体中で抽出を実施するのが好ましい。有機抽出物は真空下で濃縮されそして乾燥されることができ、活性的な粗製物質が得られる。
【0016】
アミコマイシン化合物の単離または精製は、天然化合物の化学的、物理的および生物学的特性を考慮しつつ既知の方法で実施されてよい。
本発明に従うアミコマイシンの単離方法の1つは、それ自体知られた方法での溶液分配である。
【0017】
アミコマイシンの別な精製方法は Dianon(登録商標) HP-20(Mitubishi Casei Corp, Tokyo)のような吸着樹脂、Amberlite(登録商標) XAD 7(Rohm and Haas,USA)、Amberchrom(登録商標) CG(Toso Haas,Philadelphia,USA)または類似の樹脂上のクロマトグラフィーによる。分離は広いpH範囲で実施されることができる。pHの範囲は1〜9、一層好ましくは2〜8である。やはり好適であるのは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)との関連で一般に公表されているような多くの逆相支持体例えばRP8およびRP18である。化合物の本発明によるべつに可能な精製は、シリカゲル、またはAl2O3(アルミナ)またはその他のようないわゆる正相クロマトグラフィー支持体をそれ自体知られた方法で使用することからなる。このためにジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エチルアセテート、アセトン、石油エーテルまたはこれらに組み合わせのような多くの溶出液が好適である。pHは例えば、トリエチルアミンの添加によって変更されることができる。
【0018】
アミコマイシン化合物を単離する別な方法は、Fractogel(登録商標) TSK HW-40、Sephadex(登録商標) LH-20 およびその他のような分子篩をそれ自体知られた方法で使用することである。さらに、アミコマイシン化合物を粗製物質から結晶化によって回収することも可能である。このために好適なのは、例えば無水のまたは水が添加された有機溶媒およびその混合物である。
【0019】
本発明による化合物の単離および精製のための追加的な方法は、好ましくは7〜10のpH範囲で陰イオン交換体を使用することおよび好ましくは3〜6のpH範囲で陽イオン交換体を使用することである。この目的に特に好適なのは、有機溶媒が添加されている緩衝溶液を使用することである。
【0020】
さらに、水、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、エチルアセテートまたは石油エーテルのような2つまたはそれ以上の溶媒からなる2相溶出剤系を使用する向流クロマトグラフィーが可能な精製方法である。
【0021】
アミコマイシン化合物またはその化学的誘導体は、当業者に知られた方法によって対応する薬理学的に許容できる塩に転化されることができる。
本発明の薬理学的に許容できる塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences(17版、1418ページ、(1985))中に記載されているような無機または有機の塩である。可能な塩はアルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩、生理学的に許容できるアミンとの塩、およびHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸およびフマル酸のような無機または有機の酸との塩である。
【0022】
本発明の化合物の明らかな化学的等価物は、化学的な差異は僅かであるが同一または類似の活性を有する化合物あるいは温和な条件下で本発明の化合物に転化されうる化合物である。明らかな化学的等価物の例はエステル、エーテル、アミノ誘導体、本発明の化合物のまたはそれとに錯体または付加物である。
【0023】
エステルは例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のような反応剤の存在でアミコマイシンをカルボン酸と反応させることにより、または化合物を酸塩化物のようなアシル化剤で処理することにより製造されることができる。エーテルは例えば、塩基性条件下でのアルキル化剤との反応によってアミコマイシンから製造されることができる。
【0024】
エステルおよびエーテルの他の製造方法は文献例えば Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, J. March, John Wiley & Sons., 1992 中に示されている。
【0025】
化学的等価物は4量体酸誘導体にとって典型的である金属イオン例えばLa3+、Sm3+、Eu3+、Gd3+のような遷移金属との安定な錯体であってよく、また文献(K. Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1901. K. Matsuo, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2494)中に示されている方法によって製造されることができる。
【0026】
アルキル側鎖の二重結合は、文献例えば P.N. Rylander,“Hydrogenation Mathods", Academic Press, New York (1985), Chpt. 2 中に示される方法によって還元されることができ、あるいは H.O. House によって“Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjymin, Inc., New York (1972), pp 446-452 中に記載されている方法によって水添ハロゲン化されることができる。ヒドロキシル化誘導体は文献例えば Chem. Rev. 1980, 80, 187 中に記載されているように二重結合をOsO4のような反応剤と反応させることにより製造されることができる。
【0027】
誘導体は Advanced Organic Synthesis, 4th Edition, J. March, John Wiley & Sons., 1992 中に記載されているように例えばMCPBAによる酸化によって二重結合をエポキシドに転化することによっても生成されることができる。
【0028】
本発明のアミコマイシン化合物の物理化学的特性そしてまた分光学的特性は以下のとおりである。
外 観:無色固体、メタノール、DMSO、ピリジン中に可溶
分子式:C65H115NO18
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー):
カラム:Purospher Star RP.18e (Merck), 55×4mm, 3μm
溶出剤:CH3CN/0.01% H3PO4(85%)
勾 配:時間(分) 0.00 3.00 5.00 6.00 10.00
%CH3CN 5.0 95.0 95.0 5.0 5.0
流 量:2ml/分
温 度:40℃
検 出:210nm,254, 280, 320, 380
tR:2.67分
分子量:1198.64 Da
HR-FAB-MS:1220.801187 [M+Na]+
1H- および 13C-NMR:表1参照
UV/VIS:MeOH,max(log)=229nm (3.29), 281 (3.16)
【0029】
【表1】
【0030】
【表2】
【0031】
【表3】
註:
(b)ブロードシグナル
(c)これらのシグナルは可視的でない。C60およびC69のみがHMSQスペクトルによって特定されることができた。
【0032】
アミコマイシンは、特に例えば Staphylo- および Enterococcen のようなグラム陽性バクテリアに対する並外れた抗バクテリア活性を有する。広範囲のバクテリアに対するアミコマイシンの最小阻止濃度を表2に示す。特にこれらの株は問題の株つまり現存する抗生物質への耐性を獲得してきた微生物であることが最近ますます実証されている。他の抗生物質に対するこの化合物の優位性は例えば、E.faecalis、E.faecium または E.gallinarium のようなマンコマイシン耐性およびテイコプラニン耐性の株の阻止において示される。
【0033】
【表4】
【0034】
アミコマイシンならびにその医薬品として許容できる塩および誘導体は、それ自体でまたは相互の混合物として、そして非経口的投与または他の投与方式を可能とする医薬品組成物の形で、動物好ましくは哺乳動物にそして特にヒトに医薬品として投与されることができる。従って、本発明は医薬品として使用するためのアミコマイシンおよびその医薬品として許容できる塩および誘導体にも関し、また抗バクテリア活性を有する薬物を製造するためにアミコマイシンならびにその医薬品として許容できる塩および誘導体を使用することも関する。本発明は、医薬品として許容できる担持体とともに、アミコマイシンそして/あるいはその医薬品として許容できる1つまたはそれ以上の塩および/または誘導体を有効量含有する医薬品組成物にさらに関する。
【0035】
アミコマイシンは腸管経由(経口経路)、非経口的(静脈内または筋肉内)、直腸経由または局部的(局所的)に投与されることができる。活性化合物を医薬品として許容できる1つまたはそれ以上の補助剤および/または賦形剤と混合し、そして混合物を投与に好適な溶液、粉末(錠剤、マイクロカプセルを含めてカプセル)、軟膏(クリームまたはゲル)、リポソーム調合剤、脂質複合物、コロイド分散液または座薬のような適切な医薬品形態に転換することにより、アミコマイシンまたはその医薬品として許容できる塩もしくは誘導体を他の医薬活性物質とともに含有する医薬品組成物を製造することができる。
【0036】
この種の処方物にとって可能な補助剤および/または賦形剤は医薬品として慣用される液体または固体の充填剤およびエクステンダー、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香味矯正剤、着色剤および/または緩衝物質である。
【0037】
慣例的であるように、生薬処方物および投与方法そしてまた特定の症例において好適な用量範囲は、処置すべき種にそしてそれぞれの症状または疾病の状態に依存し、また技術上知られた方法を用いて最適化されることができる。例としては、体重約75kgについて0.001〜10mg、好ましくは0.1〜5mg、一層好ましくは1.0mgの用量が好適であろう。用量は所望の効果を生むのに少なくとも十分でなければならない。
以下は本発明に関する例示的な実施例であるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【0038】
実施例1
接種材料の調製
滅菌された300mlの Erlenmeyer フラスコ中の栄養溶液(酵母エキス4g/L、可溶性澱粉15g/L、K2HPO4 1g/L、1000mlになるまで水で満たされたMgSO4×7H2O 0.5g/L、滅菌前のpH7.0)100mlに Amycolatopsis sp.(DSM12216)株を接種しそして28℃および180rpmで回転式震盪機上で5日間培養した。引き続いてこの培養基1.5mlを99%グリセリン1.5mlで希釈しそして20℃で保管した。
【0039】
実施例2
エルレンマイヤーフラスコ中での Amycolatopsis sp.、ST101170(DSM 12216)培養基または前培養基の調製
次の栄養媒体: 澱粉溶液10g/L、グルコース10g/L、99%グリセリン10g/L、コーンスティープ液体または液2.5g/L、ペプトン5g/L、酵母エキス2g/L、NaCl 1g/LおよびCaCO3 3g/Lが100ml入った滅菌されたエルレンマイヤーフラスコに、増殖された培養基(同じ栄養溶液であるが2%の寒天を含む)のループ1つ分、またはグリセリン培養基(実施例1参照)1mlを接種し、そして震盪器上で180rpmおよび28℃で培養した。アミコマイシン化合物の生成は72時間後に最大に達した。
【0040】
72時間経過した深部培養基(実施例1で震盪培養について述べた方法に従って調製されたが、次の媒体:グルコース15g/L、大豆ミール15g/L、CaCO3 3g/LおよびNaCl 5g/Lを含有し、pHは7.5)は、接種量10%で10Lおよび200Lの発酵器に接種するのに十分であった。
【0041】
実施例3
アミコマイシン化合物の調製
200Lの発酵器を以下のパラメータで操作した。
栄養媒体:澱粉 10g/L
グルコース 10g/L
99%グリセリン 10g/L
コーンスティープ液 2.5g/L
ペプトン 5g/L
酵母エキス 2g/L
NaCl 7g/L
CaCo3 3g/L
pH7.2(滅菌前)
接種材料:発酵器容量の10%
培養時間:60〜80時間
培養温度:28℃
撹 拌:50rpm
曝 気:150L/分
エタノール性ポリオール溶液1〜2mlを添加することにより、泡沫の形成を抑えることは可能であった。69時間後に生成が最大に達した。
【0042】
実施例4
アミコマイシン化合物の単離
実施例3から得た培養溶液200Lを遠心分離しそして菌糸体をメタノールで徹底的に抽出した。メタノール抽出物を約1:10の比率にまで濃縮して無色の沈殿をえ、これを濾過して取り除いた。濾液中にアミコマイシン物質がもはや検出されなくなる(HPLC)この手順を反復した。残留物を凍結乾燥し、引き続いてHPLCによって精製した:
【0043】
1.カラム:Fractogel TSK-HW 40(登録商標)(4L、500×100mm)
溶出剤:MeOH
流量:20ml/分
検出:204および236nm
アミコマイシンが富化された画分が125分後に溶出した。HPLC(条件は上記のとおり)を基準にして画分をプールした。所望の化合物を含むプールされた活性画分を真空濃縮しそして凍結乾燥した。
【0044】
2.カラム:Silica Gel 60 (Merck); Erimatech (300×20mm, 100ml)
溶出剤:A) CH2Cl2 B) CH2Cl2:MeOH 9:1 c) MeOH
勾 配:
【表5】
流 量:25ml/分
検 出:236および288nm
【0045】
アミコマイシン活性化合物は42分後に溶出した。HPLC(条件は上記のとおり)に基づく画分をプールした。所望の化合物を含むプールされた活性画分を真空濃縮しそして凍結乾燥した。
【0046】
3.カラム:Fractogel TSK-HW 40(登録商標)(1L、500×50mm)
溶出剤:MeOH
流 量:5ml/分
検 出:204および236nm
アミコマイシン活性化合物は112分後に溶出した。
上記の方法に従って、200Lの発酵ブロスからアミコマイシン110mgを回収することができた。
Claims (7)
- 微生物の Amycolatopsis 種、ST101170(DSM 12216)を、炭素源および窒素源を含有する栄養媒体中で好気性条件下で培養し、続いて慣用の方法で単離しそして精製することにより得ることができるあらゆる立体異性体および互変体の形の分子式C65H115NO18を有する化合物、ならびにその製薬上許容できる塩。
- 微生物の Amycolatopsis 種、ST101170(DSM 12216)を、炭素源および窒素源を含有する栄養媒体中で好気性条件下で培養し、続いて慣用の方法で単離しそして精製することからなる、請求項1または2に記載の化合物の製造方法。
- 得られる化合物を薬理学的に許容できる塩、エステル、またはエーテルに転化することをさらに包含する請求項3に記載の方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその製薬上許容できる塩、エステル、またはエーテル。
- 有効量の請求項1または2に記載の化合物、および/またはその製薬上許容できる塩、エステル、またはエーテルと、製薬上許容できる担体とを含む医薬品組成物。
- 抗生物質として使用するための請求項1または2に記載の化合物、あるいはその製薬上許容できる塩、エステル、またはエーテル。
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