CN113105327A - 一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑溴甲基‑2‑甲酸甲酯联苯的合成方法，通过溴素与双氧水同步滴加的方式进行溴代反应，将反应后形成氢溴酸又重新氧化层溴素，并再次进行溴代反应，使溴素能够充分参与反应，不仅减少了溴素原料使用量，还提高了4‑溴甲基‑2‑甲酸甲酯联苯的收率；同时不会产生难处理的废物，双氧水也廉价易得，显著节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法。
背景技术
目前，4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯是合成替米沙坦的重要中间体，而替米沙坦是非肽类血管紧张素II手提阻滞剂，是一种良好的降压药物，从而使得4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成工艺具有重要的意义。现有技术中，一方面采用4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯来合成替米沙坦，其成本较高，且叔丁酯不易脱去；另一方面，现有文献中4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方式，主要采用三氯甲烷和N-溴代琥珀酰亚胺(简称NBS)进行溴代反应来制得，但这种合成方式收率不太理想，且溴代反应后产生的丁二酰亚胺盐难以处理。故需要提出一种新的合成方案用于解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，用于解决现有技术中合成4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的收率不理想，合成过程中产生的废物难以处理的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其步骤包括：(1)将异辛醇、2-氰基-4'-甲基联苯、NaOH片碱和水混合搅拌，得到初级料液；(2)将初级混合液先升温，分层后收集水层并蒸发，降温并滴加盐酸调节pH值，搅拌反应后离心烘干，得到水解物；(3)将水解物均匀分散于甲醇后，逐渐滴加浓硫酸并搅拌保温，然后减压回收甲醇并加入二氯甲烷，降温后得到次级料液；(4)将次级料液加入水中，搅拌后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH，搅拌后静置收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后分散于甲醇中，依次进行升温、过滤、降温、离心和烘干后得到酯化物；(5)将酯化物、二氯甲烷和水混合均匀，在光源辐照条件下，同步滴加溴素和双氧水，恒温保温反应，静置分层后取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤，再次静置分层后取有机层并减压蒸馏至干，然后将其分散于乙醇中，依次进行升温保温、降温保温、离心和烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯。
优选的，步骤(1)中，异辛醇、2-氰基-4'-甲基联苯、NaOH片碱和水的质量比为(1.8～1.9)：1：0.5：(0.15～0.16)。
优选的，步骤(2)中，初级混合液先升温至150～160℃并保温6～8h，分层后收集水层并蒸发，降温至15～25℃，滴加盐酸调节pH至1～2，于15～20℃下搅拌反应，离心烘干后得到水解物。
优选的，步骤(3)中，甲醇、水解物和浓硫酸的质量比为(2～2.4):(0.8～1.2):(0.4～0.5)。
优选的，步骤(3)中，将水解物分散于甲醇中搅拌30min，降温至内温为25～30℃，逐渐滴加浓硫酸并使滴完时温度不高于60℃，搅拌保温12h，保温结束后减压回收甲醇，并向剩余溶质中加入二氯甲烷，降温至10～15℃后得到次级料液；二氯甲烷加入的质量与甲醇加入的质量相等。
优选的，步骤(4)中，将次级料液逐渐滴加入水中，控制滴完时温度在30～40℃范围，搅拌30min后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH至8～9，搅拌15min后静置30min，收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后将剩余溶质分散于甲醇中，升温至60～65℃，待溶质溶解后过滤，然后降温至0～5℃并保温1h，离心并烘干后得到酯化物。
优选的，步骤(5)中，酯化物、溴素和双氧水的质量比为1：(0.45～0.55)：(0.9～0.95)；酯化物、二氯甲烷和水的质量比为1:5：(2.8～3.1)。
优选的，步骤(5)中，将酯化物、二氯甲烷和水混合均匀，在光源辐照条件下，并用蒸气使反应温度缓慢升至25℃，同步滴加溴素和双氧水，滴加完后在25℃下保温反应5min，反应结束后静置30min分层，取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤2～3次，再次静置分层后取有机层，并在70℃下减压蒸馏至干，然后将剩余溶质分散于乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温至0～5℃并保温1h、离心并烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯。
优选的，步骤(5)中，所采用的辐照光源为80W的LED灯。
本发明的有益效果是：区别于现有技术的情况，本发明提供了一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，通过溴素与双氧水同步滴加的方式进行溴代反应，将反应后形成氢溴酸又重新氧化层溴素，并再次进行溴代反应，使溴素能够充分参与反应，不仅减少了溴素原料使用量，还提高了4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的收率；同时不会产生难处理的废物，双氧水也廉价易得，显著节约了生产成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明中4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其步骤包括：
(1)将异辛醇、2-氰基-4'-甲基联苯、NaOH片碱和水混合搅拌，得到初级料液。本步骤中，异辛醇、2-氰基-4'-甲基联苯、NaOH片碱和水的质量比优选为(1.8～1.9)：1：0.5：(0.15～0.16)。
(2)将初级混合液先升温，分层后收集水层并蒸发，降温并滴加盐酸调节pH值，搅拌反应后离心烘干，得到水解物。本步骤中，初级混合液先升温至150～160℃，此时回流变大，保温6～8h，分层后收集水层并蒸发，降温至15～25℃，滴加盐酸调节pH至1～2，于15～20℃下搅拌反应，离心烘干后得到水解物；先升温再降温不仅能够保证水解使具有较高温度，缩短了反应时间，同时也使反应更加充分，提高了工艺能够稳定安全地操作。
(3)将水解物均匀分散于甲醇后，逐渐滴加浓硫酸并搅拌保温，然后减压回收甲醇并加入二氯甲烷，降温后得到次级料液。本步骤中，将水解物分散于甲醇中搅拌30min，降温至内温为25～30℃，逐渐滴加浓硫酸并使滴完时温度不高于60℃，搅拌保温12h，保温结束后减压回收甲醇，并向剩余溶质中加入二氯甲烷，降温至10～15℃后得到次级料液，从而完成初步脱溶降温的步骤；二氯甲烷加入的质量与甲醇加入的质量相等，甲醇、水解物和浓硫酸的质量比优选为(2～2.4):(0.8～1.2):(0.4～0.5)。
(4)将次级料液加入水中，搅拌后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH，搅拌后静置收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后分散于甲醇中，依次进行升温、过滤、降温、离心和烘干后得到酯化物。本步骤中，将次级料液逐渐滴加入水中，控制滴完时温度在30～40℃范围，搅拌30min后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH至8～9，搅拌15min后静置30min，收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后将剩余溶质分散于甲醇中，升温至60～65℃，待溶质溶解后过滤，然后降温至0～5℃并保温1h，离心并烘干后得到酯化物。
(5)将酯化物、二氯甲烷和水混合均匀，在光源辐照条件下，同步滴加溴素和双氧水，恒温保温反应，静置分层后取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤，再次静置分层后取有机层并减压蒸馏至干，然后将其分散于乙醇中，依次进行升温保温、降温保温、离心和烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯。本步骤中，将酯化物、二氯甲烷和水混合均匀，在光源辐照条件下，具体采用80W的LED灯作为辐照光源，并用蒸气使反应温度缓慢升至25℃，同步滴加溴素和双氧水，滴加完后在25℃下保温反应5min，反应结束后静置30min分层，取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤2～3次，再次静置分层后取有机层，并在70℃下减压蒸馏至干，然后将剩余溶质分散于乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温至0～5℃并保温1h、离心并烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯。其中，酯化物、溴素和双氧水的质量比优选为1：(0.45～0.55)：(0.9～0.95)，酯化物、二氯甲烷和水的质量优选比为1:5：(2.8～3.1)。
具体地，本发明中4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法的反应过程如下：
其中主要的机理在于步骤(5)的溴代反应，采用双氧水作为氧化催化剂，在溴素与双氧水同步滴加时，将反应后形成的氢溴酸又重新氧化成溴素，并继续进行溴代反应，从而使溴素的两个溴原子都能参与反应，减少了溴素的投料量。这种方式取代了传统工艺中采用NBS和三氯甲烷的方式，避免溴化反应后产生很多难以处理的丁二酰亚胺盐，降低了三废的处理难度和成本；同时双氧水价格便宜，节约了生产成本。
下面通过具体实施例对上述4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法的合成效果进行表征。
实施例1
本实施例中合成4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的步骤如下：
(1)取异辛醇470kg、2-氰基-4'-甲基联苯250kg、NaOH片碱125kg和水38kg导入电加热反应釜中，搅拌均匀后得到初级料液。
(2)将初级混合液先升温至155℃，保温8h，分层后收集水层并蒸发，降温至15～25℃，滴加盐酸调节pH至1～2，于15～20℃下搅拌反应30min，离心烘干后得到260kg水解物，此时收率为95.7％，纯度大于99％。
(3)将250kg水解物分散于500kg甲醇中，搅拌30min，降温至内温为25～30℃，逐渐滴加浓硫酸并使滴完时温度不高于60℃，搅拌保温12h，保温结束后减压回收甲醇，并向剩余溶质中加入500kg二氯甲烷，降温至10～15℃后得到次级料液，从而完成初步脱溶降温的步骤。
(4)将上述次级料液逐渐滴加入750kg水中，控制滴完时温度在30～40℃范围，搅拌30min后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH至8～9，搅拌15min后静置30min，收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后将剩余溶质分散于400kg甲醇中，升温至60～65℃，待溶质溶解后过滤，然后降温至0～5℃并保温1h，离心并烘干后得到258kg酯化物，收率96.6％，纯度大于99.5％。
(5)将250kg酯化物、1200kg二氯甲烷和640kg水混合均匀，在光源辐照条件下，具体采用80W的LED灯作为辐照光源，并用蒸气使反应温度缓慢升至25℃，同步滴加120kg溴素和224kg双氧水，滴加完后在25℃下保温反应5min，反应结束后静置30min分层，取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤2～3次，再次静置分层后取有机层，并在70℃下减压蒸馏至干，然后将剩余溶质分散于500L乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温至0～5℃并保温1h、离心并烘干后得到288kg的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，收率95.9％，纯度大于99％。
实施例2
本实施例中合成4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的步骤如下：
(1)取异辛醇475kg、2-氰基-4'-甲基联苯250kg、NaOH片碱125kg和水40kg导入电加热反应釜中，搅拌均匀后得到初级料液。
(2)将初级混合液先升温至155℃，保温8h，分层后收集水层并蒸发，降温至15～25℃，滴加盐酸调节pH至1～2，于15～20℃下搅拌反应30min，离心烘干后得到262kg水解物，此时收率为95.8％，纯度大于99％。
(3)将260kg水解物分散于500kg甲醇中，搅拌30min，降温至内温为25～30℃，逐渐滴加浓硫酸并使滴完时温度不高于60℃，搅拌保温12h，保温结束后减压回收甲醇，并向剩余溶质中加入500kg二氯甲烷，降温至10～15℃后得到次级料液，从而完成初步脱溶降温的步骤。
(4)将上述次级料液逐渐滴加入750kg水中，控制滴完时温度在30～40℃范围，搅拌30min后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH至8～9，搅拌15min后静置30min，收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后将剩余溶质分散于400kg甲醇中，升温至60～65℃，待溶质溶解后过滤，然后降温至0～5℃并保温1h，离心并烘干后得到260kg酯化物，收率96.4％，纯度大于99.5％。
(5)将260kg酯化物、1290kg二氯甲烷和688kg水混合均匀，在光源辐照条件下，具体采用80W的LED灯作为辐照光源，并用蒸气使反应温度缓慢升至25℃，同步滴加129kg溴素和239kg双氧水，滴加完后在25℃下保温反应5min，反应结束后静置30min分层，取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤2～3次，再次静置分层后取有机层，并在70℃下减压蒸馏至干，然后将剩余溶质分散于500L乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温至0～5℃并保温1h、离心并烘干后得到291kg的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，收率96.1％，纯度大于99％。
可以看出实施例1和2中制备4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的收率均大于95％，纯度均大于99％，相比于现有技术中所记载的收率不足90％有了显著提升。
区别于现有技术的情况，本发明提供了一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，通过溴素与双氧水同步滴加的方式进行溴代反应，将反应后形成氢溴酸又重新氧化层溴素，并再次进行溴代反应，使溴素能够充分参与反应，不仅减少了溴素原料使用量，还提高了4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的收率；同时不会产生难处理的废物，双氧水也廉价易得，显著节约了生产成本。
需要说明的是，以上各实施例均属于同一发明构思，各实施例的描述各有侧重，在个别实施例中描述未详尽之处，可参考其他实施例中的描述。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，其步骤包括：
(1)将异辛醇、2-氰基-4'-甲基联苯、NaOH片碱和水混合搅拌，得到初级料液；
(2)将所述初级混合液先升温，分层后收集水层并蒸发，降温并滴加盐酸调节pH值，搅拌反应后离心烘干，得到水解物；
(3)将所述水解物均匀分散于甲醇后，逐渐滴加浓硫酸并搅拌保温，然后减压回收甲醇并加入二氯甲烷，降温后得到次级料液；
(4)将所述次级料液加入水中，搅拌后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH，搅拌后静置收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后分散于甲醇中，依次进行升温、过滤、降温、离心和烘干后得到酯化物；
(5)将所述酯化物、二氯甲烷和水混合均匀，在光源辐照条件下，同步滴加溴素和双氧水，恒温保温反应，静置分层后取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤，再次静置分层后取有机层并减压蒸馏至干，然后将其分散于乙醇中，依次进行升温保温、降温保温、离心和烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯。
2.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述异辛醇、2-氰基-4'-甲基联苯、NaOH片碱和水的质量比为(1.8～1.9)：1：0.5：(0.15～0.16)。
3.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述初级混合液先升温至150～160℃并保温6～8h，分层后收集水层并蒸发，降温至15～25℃，滴加盐酸调节pH至1～2，于15～20℃下搅拌反应，离心烘干后得到所述水解物。
4.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述甲醇、水解物和浓硫酸的质量比为(2～2.4):(0.8～1.2):(0.4～0.5)。
5.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将所述水解物分散于甲醇中搅拌30min，降温至内温为25～30℃，逐渐滴加浓硫酸并使滴完时温度不高于60℃，搅拌保温12h，保温结束后减压回收甲醇，并向剩余溶质中加入二氯甲烷，降温至10～15℃后得到所述次级料液；
所述二氯甲烷加入的质量与所述甲醇加入的质量相等。
6.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，将所述次级料液逐渐滴加入水中，控制滴完时温度在30～40℃范围，搅拌30min后静置分层，向有机层中滴加碳酸钠水溶液调节pH至8～9，搅拌15min后静置30min，收集有机层并减压蒸发至无溶剂脱出，然后将剩余溶质分散于甲醇中，升温至60～65℃，待溶质溶解后过滤，然后降温至0～5℃并保温1h，离心并烘干后得到酯化物。
7.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述酯化物、溴素和双氧水的质量比为1：(0.45～0.55)：(0.9～0.95)；
所述酯化物、二氯甲烷和水的质量比为1:5：(2.8～3.1)。
8.根据权利要求1中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，将所述酯化物、二氯甲烷和水混合均匀，在光源辐照条件下，并用蒸气使反应温度缓慢升至25℃，同步滴加溴素和双氧水，滴加完后在25℃下保温反应5min，反应结束后静置30min分层，取有机层并用无水亚硫酸钠水溶液洗涤2～3次，再次静置分层后取有机层，并在70℃下减压蒸馏至干，然后将剩余溶质分散于乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温至0～5℃并保温1h、离心并烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯。
9.根据权利要求8中所述的4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所采用的辐照光源为80W的LED灯。
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