JP2001055376A - Diaryl amine - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new driaryl amine compound which is an MEK enzyme inhibitor and useful for therapy of proliferative diseases such as cancer and restenosis, therapy of solid or hematopoietic MEK-related cancer, therapy and amelioration of xenograft rejection, arthrosis deformamans, etc., and an antiviral agent. SOLUTION: This new compound is a compound represented by formula I [W is ORB (ORB is H, a 1-8C alkyl or the like), NR2OR1 (R1 is H, a 1-8C alkyl or the like; R2 is H, a 1-4C alkyl or the like) or the like; one of R3 and R4 is F or H and the other is a hetero atom-combined 2-6C heterocyclic ring or the like; R5 is H, methyl or the like; R6 is H or F], its medicinally permissible salt or its 1-7C ester, and is e.g. 4-fluoro-2-(4-iodo-2-methyl-phenylamine)-5- pyrrol-1-yl-benzoic acid. The compound of formula I including a hydroxamic acid, cyclopropylmethyl hydroxamate, etc., is obtained by reacting a compound of formula III obtained by employing a compound of formula II as a starting substance with a compound of formula IV and going through an intermediate compound.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は、４−および５−複素環ジアリー
ルアミンおよびその誘導体に関するものである。[0001] The present invention relates to 4- and 5-heterocyclic diarylamines and derivatives thereof.

【０００２】[0002]

【発明の背景】ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症お
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。MEK enzymes are dual specificity kinases that are involved, for example, in immunomodulation, inflammatory and proliferative disorders, such as cancer and restenosis. Proliferative disorders are caused by defects in the intracellular signaling system or the signal transduction mechanism of certain proteins. Defects include alterations in the cellular activity of one or more signaling proteins in an intrinsic activity or signaling cascade. Cells can produce growth factors that bind to their own receptors, resulting in an autocrine loop that continuously stimulates growth. Mutations or overexpression of intracellular signaling proteins can lead to pseudomitogenic signals in cells. Some of the most common mutations occur in genes encoding a protein known as Ras, a G-protein that is activated when bound to GTP and inactivated when bound to GDP. The growth factor receptor and many other mitogen receptors described above, when activated, change from GDP-bound to GTP-
This results in Ras being converted to a bound state. This signal is an absolute requirement for growth in most cell types. In this signaling system, especially Ras
Deficiencies in GTP complex inactivation are common in cancer and result in a downstream signaling cascade in which Ras is chronically active.

【０００３】活性化されたＲａｓは、次いでセリン／ト
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ₁およびＭＥＫ₂）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ₁およびＥＲＫ₂)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例えば優性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による
下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から
誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発
される有糸***誘発を完全に阻害することができる。Ｒ
ａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分
燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化
に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキ
ナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接
したセリン基Ｓ²¹⁸およびＳ²²²に対してＭＥＫを燐酸化
する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対し
て必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸に
よって分離されたチロシン、Ｙ¹⁸⁵およびトレオニン
基、Ｔ¹⁸³の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
***誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫはＭＡＰキナーゼの燐
酸化に対して非常に特異的であるということである。事
実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基質
は現在まで証明されておらずそしてＭＥＫは、ＭＡＰキ
ナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しないかま
たはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しない。
ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強力に
関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸化
は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。Activated Ras then leads to activation of the serine / threonine kinase cascade. One group of kinases known to require active Ras-GTP for its own activation is Raf
Family. These are then MEK (eg M
EK ₁ and MEK ₂ ) and then the MAP kinase, ERK (ERK ₁ and ERK ₂ ). Activation of MAP kinase by mitogen appears to be essential for proliferation; constitutive activation of this kinase is sufficient to trigger cell transformation. Blockade of downstream Ras signaling, for example by use of a dominant negative Raf-1 protein, completely inhibits mitogenesis induced from cell surface receptors or from oncogenic Ras mutants. be able to. R
As is not itself a protein kinase, but it is involved in the activation of Raf and other kinases, presumably by a phosphorylation mechanism. Once activated, Raf and other kinases phosphorylate MEK with respect to two very adjacent serine group of S ²¹⁸ and S ²²² in the case of MEK-1. This is a requirement for activation of MEK as a kinase. MEK then phosphorylates MAP kinase for both tyrosine, Y ¹⁸⁵ and the threonine group, T ¹⁸³ , separated by a single amino acid. This dual phosphorylation activates MAP kinase at least 100-fold. Activated MAP kinase can then catalyze the phosphorylation of a number of proteins, including some transcription factors and other kinases.
Many of these MAP kinase phosphorylations mitogenically activate target proteins, such as kinases, transcription factors or other cellular proteins. In addition to Raf-1 and MEKK, other kinases activate MEK and MEK itself appears to be a signal-integrating kinase. The current understanding is that MEK is very specific for MAP kinase phosphorylation. In fact, substrates for MEKs other than MAP kinase, ERK, have not been proven to date and MEK does not phosphorylate peptides based on MAP kinase phosphorylation sequences, or furthermore, does not phosphorylate denatured MAP kinase.
MEK is also strongly associated with MAP kinase before phosphorylation, and phosphorylation of MAP kinase by MEK requires a previous strong interaction between the two proteins. This requirement and aberrant specificity of MEK is that the ability to find selective inhibitors of MEK that is manipulated by an allosteric mechanism rather than by ordinary blockade of the ATP binding site suggests that It suggests that there is a sufficient difference in the mechanism of action.

【０００４】[0004]

【発明の概要】本発明は、式(１)SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a compound of the formula (1)

【化２】 の化合物に関するものである。Embedded image With respect to the compound of

【０００５】上記式において、Ｗは、ＯＲ_B、ＮＲ₂ＯＲ
₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、Ｏ(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_B、
またはＮＲ₂(ＣＨ₂)_1-4ＮＲ_AＲ_Bである。Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ
_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ
_3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)Ｃ_1-4アルキ
ル、(フェニル)Ｃ_3-4アルケニル、(フェニル)Ｃ_3-4アル
キニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8
シクロアルキル)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキ
ル)Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ _3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環
式基)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_3-4アルケニ
ル、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_3-4アルキニルまたは(ＣＨ₂)
_2-4ＮＲ_CＲ_Dである。In the above equation, W is OR_B, NR_TwoOR
₁, NR_AR_B, NR_TwoNR_AR_B, O (CH_Two)_2-4NR_AR_B,
Or NR_Two(CH_Two)_1-4NR_AR_BIt is. R₁Is H, C
_1-8Alkyl, C_3-8Alkenyl, C_3-8Alkynyl, C
_3-8Cycloalkyl, phenyl, (phenyl) C_1-4Archi
, (Phenyl) C_3-4Alkenyl, (phenyl) C_3-4Al
Kinyl, (C_3-8Cycloalkyl) C_1-4Alkyl, (C_3-8
Cycloalkyl) C_3-4Alkenyl, (C_3-8Cycloalkyl
Le) C_3-4Alkynyl, C _3-8A heterocyclic group, (C_3-8Heterocycle
Formula group) C_1-4Alkyl, (C_3-8Heterocyclic group) C_3-4Alkene
Le, (C_3-8Heterocyclic group) C_3-4Alkynyl or (CH_Two)
_2-4NR_CR_DIt is.

【０００６】Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、フェニルまた
はＣ_3-6シクロアルキルである。Ｒ_Aは、Ｈ、Ｃ_1-6アル
キル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シク
ロアルキル、フェニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4ア
ルキル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ
_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環式
基、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホ
ニル）フェニル、〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ
_1-4アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ_1-6アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ_3-6シクロアルキル、〔(アミノスル
ホニル)Ｃ_3-6シクロアルキル〕Ｃ_1-4アルキルまたは(Ｃ
Ｈ₂)_2-4ＮＲ_CＲ_Dである。R ₂ is H, C _1-4 alkyl, phenyl or C _3-6 cycloalkyl. _RA is H, C _1-6 alkyl, C _3-8 alkenyl, C _3-8 alkynyl, C _3-8 cycloalkyl, phenyl, (C _3-8 cycloalkyl) C _1-4 alkyl, (C _{3 -8} cycloalkyl) C _3-4 alkenyl, (C
_3-8 cycloalkyl) C _3-4 alkynyl, C _3-8 heterocyclic group, (C _3-8 heterocyclic group) C _1-4 alkyl, (aminosulfonyl) phenyl, [(aminosulfonyl) phenyl] C
_1-4 alkyl, (aminosulfonyl) C _1-6 alkyl, (aminosulfonyl) C _3-6 cycloalkyl, [(aminosulfonyl) C _3-6 cycloalkyl] C _1-4 alkyl or (C
H ₂₎ is _2-4 NR _C R _D.

【０００７】Ｒ_Bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケ
ニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはフ
ェニルである。Ｒ_CおよびＲ_Dのそれぞれは、独立して、
Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択され
たものであり；またはＮＲ_CＲ_Dは、また、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで
あってもよい。R _B is H, C _1-8 alkyl, C _3-8 alkenyl, C _3-8 alkynyl, C _3-8 cycloalkyl or phenyl. Each of R _C and R _D is independently:
H, C _1-4 alkyl, C _3-4 alkenyl, C _3-4 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and phenyl; or NR _C R _D is also morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl Or it may be piperidinyl.

【０００８】Ｒ₃およびＲ₄の一つ方はＦまたはＨであ
り；そして他方は、ヘテロ原子−結合したＣ_2-6複素環
式基、炭素原子−結合したＣ_2-6複素環式基、Ｃ_3-7シク
ロアルキルまたは(Ｃ_2-6複素環式基)(Ｃ_1-4アルキル)で
ある。Ｒ₅は、Ｈ、メチルまたは塩素である。Ｒ₆は、塩
素または好ましくはＨまたは弗素である。One of R ₃ and R ₄ is F or H; and the other is a heteroatom-bonded C _2-6 heterocyclic group, a carbon atom-bonded C _2-6 heterocyclic group. , C _3-7 cycloalkyl or (C _2-6 heterocyclic group) (C _1-4 alkyl). R ₅ is H, methyl or chlorine. R ₆ is chlorine or preferably H or fluorine.

【０００９】上述したそれぞれの炭化水素基または複素
環式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ_1-4ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ
_3-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、
（アミノ）スルホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜
３個の置換分により置換されていてもよく、そしてそれ
ぞれの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独立し
てハロゲン、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノお
よびＮＯ₂から選択された１〜２個の置換分により置換
されていてもよい。上述した化合物のほかに、本発明
は、またその医薬的に許容し得る塩またはＣ _1-7エステ
ルを提供する。本発明は、また、（ａ）ジアリールアミ
ン（例えば式１のおよび（ｂ）医薬的に許容し得る担体
を含有する医薬組成物に関するものである。Each of the above hydrocarbon groups or hetero groups
Cyclic groups may optionally be independently halogen, C_1-4A
Luquil, C_3-6Cycloalkyl, C_3-4Alkenyl, C
_3-4Alkynyl, phenyl, hydroxyl, amino,
(Amino) sulfonyl and NO_Two1 selected from
Optionally substituted by three substitutions, and
Each substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl,
Alkynyl or phenyl may be independently
And halogen, C_1-2Alkyl, hydroxyl, amino and
And NO_TwoWith one or two substituents selected from
It may be. In addition to the compounds described above, the present invention
Is also a pharmaceutically acceptable salt or C _1-7Beauty treatment
Provide The present invention also provides (a) diarylamido
(Eg, a pharmaceutically acceptable carrier of Formula 1 and (b))
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing

【００１０】さらに、本発明は、増殖性疾患、例えば
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺(non-small cell lung)癌、膵
臓癌、前立腺癌および肺癌を包含する。本発明の他の態
様は、異種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖
尿病性網膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例
えば、急性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不
全、敗血症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の
症状を治療または軽減する方法を包含する。本発明の化
合物は、また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス(ＨＢＶ)、
ヒトの乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、レオウイルス、サイト
メガロウイルス(ＣＭＶ)およびエプスタイン−バーウイ
ルス(ＥＢＶ)のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。[0010] The present invention further relates to a method for treating proliferative diseases such as cancer, restenosis, psoriasis, autoimmune diseases and atherosclerosis. Another aspect of the invention is directed to solid or hematopoietic MEK-related (ras-
(Including related) methods of treating cancer. Examples of cancers include colorectal, cervical, breast, ovarian, brain, acute leukemia, gastric, non-small cell lung, pancreatic, prostate and lung cancer. Other aspects of the invention include xenograft (organ or bone marrow transplantation) rejection, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, cystic fibrosis, diabetes (including diabetic retinopathy), hepatoma, cardiac hypertrophy, Includes methods of treating or reducing the symptoms of stroke (eg, acute vocal ischemic stroke and global cerebral ischemia), heart failure, septic shock, asthma, and Alzheimer's disease. The compounds of the present invention also include HIV, hepatitis (B) virus (HBV),
It is useful as an antiviral agent to treat viral infections such as human papillomavirus (HPV), reovirus, cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV). These methods involve administering a pharmaceutically effective amount of a disclosed compound or pharmaceutical composition thereof to a patient in need of such treatment or suffering from such a disease or condition.

【００１１】また、本発明は、方法がさらに放射線療法
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸***阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法に関するものである。本発明の他の態様は、
以下の説明および実施例、および特許請求の範囲に示さ
れる通りである。The present invention also relates to a combination treatment method, such as a method for treating cancer, wherein the method further comprises radiation or chemotherapy, for example using a mitotic inhibitor such as a taxane or vinca alkaloid. It is. Chemotherapy or radiation therapy can be given before, during or after administration of the disclosed compounds, depending on the needs of the patient. The present invention is also directed to the synthetic methods disclosed herein. Another aspect of the present invention provides
It is as set forth in the following description and examples, and in the claims.

【００１２】[0012]

【発明の詳述】本発明は、式（１）のジアリールアミン
化合物、その医薬組成物、およびこのような化合物およ
び組成物を使用する方法に関するものである。本発明の
一態様によれば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥ
Ｋ阻害アッセイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第
６欄３６行〜第７欄４行に記載されているＭＡＰキナー
ゼ経路の阻害剤に対するインビトロカスケードアッセイ
および同特許の第７欄４〜２７行に記載されているイン
ビトロＭＥＫアッセイを包含する。これらの特許の全体
の開示を参照として本明細書に組み入れる（また、以下
の実施例１〜３参照）。全細胞アッセイは、実施例５に
おいて以下に記載する通りである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to diarylamine compounds of formula (1), pharmaceutical compositions thereof, and methods of using such compounds and compositions. According to one aspect of the invention, the compound is a MEK inhibitor. ME
The K inhibition assay is described in U.S. Pat. No. 5,525,625 at column 6, line 36 to column 7, line 4 by an in vitro cascade assay for inhibitors of the MAP kinase pathway and at column 7, lines 4 to 7 of that patent. Includes the in vitro MEK assay described on line 27. The entire disclosures of these patents are incorporated herein by reference (also see Examples 1-3 below). The whole cell assay is as described below in Example 5.

【００１３】Ａ．用語 ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義され
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合
を含有していないで、水素および炭素原子を含有するヒ
ドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合）を包含
する。アルキル基は、直鎖状および分枝鎖状の構造を包
含するものであることは明らかである。例は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２,３−ジメ
チルヘキシル、１,１−ジメチルペンチル、ヘプチルお
よびオクチルを包含する。シクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含す
る。A. Terminology Certain terms are defined below throughout this specification. An alkyl group is a subset of a hydrocarbyl or hydrocarbon group structure that contains hydrogen and carbon atoms, but does not contain heteroatoms or unsaturated carbon-carbon bonds in the backbone, but has aliphatic groups having free valences. ). Obviously, alkyl groups include straight-chain and branched-chain structures. Examples are methyl,
Includes ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, hexyl, 2,3-dimethylhexyl, 1,1-dimethylpentyl, heptyl and octyl. I do. Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

【００１４】アルキル基は、独立してハロゲン（弗素、
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。Alkyl groups are independently halogen (fluorine,
One selected from chlorine, bromine or iodine), hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, heterocyclic group and (heterocyclic group) oxy, It may be substituted by two, three or more substituents. Specific examples are fluoromethyl, hydroxyethyl, 2,3-dihydroxyethyl,
(2- or 3-furanyl) methyl, cyclopropylmethyl, benzyloxyethyl, (3-pyridinyl) methyl, (2- or 3-furanyl) methyl, (2-thienyl) ethyl, hydroxypropyl, aminocyclohexyl, 2- Dimethylaminobutyl, methoxymethyl, N-
Includes pyridinylethyl, diethylaminoethyl and cyclobutylmethyl.

【００１５】アルケニル基は、少なくとも１個の二重結
合（２個の隣接ＳＰ²炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ_2-4またはＣ_2-8、好ましくはＣ_3-4またはＣ_3-8で
あることができる。An alkenyl group is similar to an alkyl group except that it has at least one double bond (two adjacent SP ² carbon atoms). Depending on the configuration of the double bond and the substituent (if present), the geometry of the double bond
It can be Entogen (E) or Tusammen (Z), cis or trans. Similarly, an alkynyl group has at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Unsaturated alkenyl or alkynyl groups can have one or more double or triple bonds, respectively, or a mixture thereof. Like the alkyl groups, the unsaturated groups can be straight-chain or branched and they are substituted as described above for alkyl and as described by the disclosure according to the examples. Is also good. Examples of alkenyl, alkynyl and substituted forms are cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, 3-butynyl, 3-phenyl-2-
Propynyl, 3- (2'-fluorophenyl) -2-propynyl, 3-methyl (5-phenyl) -4-pentynyl, 2-hydroxy-2-propynyl, 2-methyl-2
-Propynyl, 2-propenyl, 4-hydroxy-3-
Includes butynyl, 3- (3-fluorophenyl) -2-propynyl and 2-methyl-2-propenyl. In formula (I), the alkenyl and alkynyl groups can be, for example, C _2-4 or C _2-8 , preferably C _3-4 or C _3-8 .

【００１６】好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ_Cお
よびＲ_Dの１個がアルケニルまたはアルキニル基である
場合は、それぞれの二重結合または三重結合は結合の点
に隣接していない。例えば、ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である場合
は、Ｒ₂は好ましくはプロプ−２−イニルまたはブト−
２または３−エニルでありそして好適にはプロプ−１−
イニルまたはブト−１−エニルでない。置換された炭化
水素基のより一般的な形態は、ヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキ
シシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語
のアミノ−、ハロ−（例えばフルオロ−、クロロ−また
はブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シ
クロアルキル−などまたは置換分の組み合わせに相当す
る形態を包含する。それ故に、式（Ｉ）によれば、置換
されたアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル
（分枝鎖状のアルキル、例えばメチルペンチル）、（シ
クロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキ
シ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリ
ールアルキルオキシアルキル、（複素環式基）アルキ
ル、および（複素環式基）オキシアルキルを包含する。Preferably, when _one of R ₁ , R ₂ , R _A , R _B , R _C and R _D is an alkenyl or alkynyl group, each double or triple bond is adjacent to the point of attachment I haven't. For example, when W is NR ₂ OR ₁ , R ₂ is preferably prop-2-ynyl or but-
2 or 3-enyl and preferably prop-1-
It is not inyl or but-1-enyl. More common forms of substituted hydrocarbon groups are hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl, and the prefix amino-, halo- (eg, fluoro-, chloro- or bromo-). , Nitro-, alkyl-, phenyl-, cycloalkyl- and the like or forms corresponding to combinations of substituents. Therefore, according to formula (I), the substituted alkyl is hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, alkylalkyl (branched alkyl, for example methylpentyl), (cycloalkyl) alkyl, phenyl Includes alkyl, alkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, (heterocyclic) alkyl, and (heterocyclic) oxyalkyl.

【００１７】ヘテロアリールに限定されるものではない
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル
およびこれらの非芳香族の同等基を包含する。複素環式
基の他の例は、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオ
フラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルを包含す
る。Heterocyclic groups, including but not limited to heteroaryl, include furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, tetrazolyl,
Includes pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl and their non-aromatic equivalents. Other examples of heterocyclic groups include piperidyl, quinolyl, isothiazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl, octahydroindolyl, octahydrobenzothiofuranyl and octahydrobenzofuranyl. I do.

【００１８】Ｂ．化合物 本発明の一態様は、発明の概要の項において式(１)で開
示された化合物に関するものである。本発明の実施態様
は、(ａ)Ｒ₃またはＲ₄が弗素であり；(ｂ)Ｒ₃またはＲ₄
がピロリル、フリル、チオフェニル、ピリジル、イミダ
ゾリル、１,３,４−チアゾリル、ジアゾリル、テトラゾ
リル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり；(ｃ)
Ｒ₅がメチルまたは塩素であり；(ｄ)Ｒ₆が水素であり；
(ｅ)Ｒ ₅が塩素であり；(ｆ)Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェ
ニル、フェネチル、アリル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_3-6シ
クロアルキル、（Ｃ_3-5シクロアルキル）Ｃ_1-2アルキ
ル、（Ｃ_3-5複素環式基）Ｃ_1-2アルキルまたは(ＣＨ₂)
_2-4ＮＲ_CＲ_Dであり；(ｇ)Ｒ₁がＨまたは（Ｃ_3-4シクロ
アルキル）−Ｃ_1-2アルキルであり；(ｉ)Ｒ₂がＨまたは
メチルであり；(ｊ)Ｒ_Aが少なくとも１個のヒドロキシ
ル置換分を有し；(ｋ)Ｒ_AがＨ、メチル、エチル、イソ
ブチル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン
−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピ
ル、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
−１−イル−〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル
−エチルまたは２−ジエチルアミノエチルでありそして
Ｒ_BがＨであるか；またはＲ_BがメチルでありそしてＲ_A
がフェニルであり；(ｌ)ＷがＮＲ_AＲ_BまたはＮＲ₂ＮＲ_A
Ｒ_Bであり；(ｍ)ＷがＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_BまたはＯ
(ＣＨ₂)_2-3ＮＲ_AＲ_Bであり；(ｎ)ＷがＮＲ₂ＯＲ₁であ
り；(ｏ)ＷがＯＲ_Bであり；(ｐ)Ｒ₃およびＲ₄の１個が
メチル−置換された複素環式基であり；(ｑ)Ｒ₃および
Ｒ₄の１個がジメチル−置換された複素環式基であり；
(ｒ)Ｒ₅がＨであり；(ｓ)またはこれらの組み合わせで
ある式(１)の化合物を包含する。B. Compounds One aspect of the present invention is an compound of the formula (1)
For the indicated compounds. Embodiment of the present invention
Is (a) R_ThreeOr R_FourIs fluorine; (b) R_ThreeOr R_Four
Is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridyl, imida
Zolyl, 1,3,4-thiazolyl, diazolyl, tetrazo
Ryl, oxazolyl or isoxazolyl; (c)
R_FiveIs methyl or chlorine; (d) R₆Is hydrogen;
(e) R _FiveIs chlorine; (f) R₁Is H, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, isobutyl, benzyl,
Nil, phenethyl, allyl, C_2-5Alkenyl, C_3-6Shi
Chloroalkyl, (C_3-5Cycloalkyl) C_1-2Archi
Le, (C_3-5Heterocyclic group) C_1-2Alkyl or (CH_Two)
_2-4NR_CR_DAnd (g) R₁Is H or (C_3-4Cyclo
Alkyl) -C_1-2Alkyl; (i) R_TwoIs H or
Methyl; (j) R_AHas at least one hydroxy
(K) R_AIs H, methyl, ethyl, iso
Butyl, hydroxyethyl, phenyl, 2-piperidine
-1-yl-ethyl, 2,3-dihydroxy-propyl
, 3- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazine
-1-yl-]-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl
-Ethyl or 2-diethylaminoethyl and
R_BIs H; or R_BIs methyl and R_A
Is phenyl; (l) W is NR_AR_BOr NR_TwoNR_A
R_B(M) W is NR_Two(CH_Two)_2-4NR_AR_BOr O
(CH_Two)_2-3NR_AR_B(N) W is NR_TwoOR₁In
(O) W is OR_BAnd (p) R_ThreeAnd R_FourOne of
(Q) R is a methyl-substituted heterocyclic group;_Threeand
R_FourIs a dimethyl-substituted heterocyclic group;
(r) R_FiveIs H; (s) or a combination thereof
Includes certain compounds of formula (1).

【００１９】式(１)の化合物の例は、次の１２のリスト
を包含する。 リスト１ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ピロール−１−イル−安息香酸、５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸、４−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール−１−イ
ル−安息香酸、５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イル−
安息香酸、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−安息香酸、５−フルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピロー
ル−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−４−（３,５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−ブロ
モ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−ピロール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸、５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−安息香酸、２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル
−安息香酸、２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−安息
香酸、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−安息香酸、２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−安息香酸。Examples of compounds of formula (1) include the following 12 lists: List 1 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid, 4-fluoro-2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -5-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-fluoro-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-
Benzoic acid, 4- (3,5-dimethyl-pyrazole-1-
Yl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid, 5-fluoro-2-
(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-bromo-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5-bromo-4- (3,5-
Dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid, 5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-chloro-
2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4
-Pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5-chloro-4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid, 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzoic acid,
2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid, 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4 -Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid, 2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzoic acid.

【００２０】リスト２ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−５−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−４−フルオロ−５−ピラゾール−１−
イル−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−フルオロ−４−ピロール−１−イル
−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−５−フルオロ−安息香酸、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロー
ル−１−イル−安息香酸、５−ブロモ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸、５−ブロ
モ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−ピロール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−安息香
酸、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息香酸、
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−ニ
トロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル
−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−安息
香酸、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−４−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−安息香酸。Listing 2 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4
-Fluoro-5-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 2-
(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5
(3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-fluoro-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-5-pyrazol-1-
Yl-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-fluoro-4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)- 4- (3,5-dimethyl-pyrazole-1-
Yl) -5-fluoro-benzoic acid, 2- (2-chloro-
4-iodo-phenylamino) -5-fluoro-4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-bromo-2- (2
-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4- (3,5-dimethyl- Pyrazol-1-yl) -benzoic acid, 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)
-4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-chloro-
2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4
-Pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5-chloro-2-
(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzoic acid, 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzoic acid,
2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5
-Nitro-4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 2-
(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-nitro-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzoic acid , 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5- (3 , 5-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-nitro-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-
(Iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzoic acid.

【００２１】リスト３ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
５−ピロール−１−イル）−安息香酸、５−（３,５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、５−フルオロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−安息香酸、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−安息香酸、５−フルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−
安息香酸、５−ブロモ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ピロール−１−イル−安息香酸、５−ブロ
モ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、５
−ブロモ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
ピラゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−安息香酸、５−クロロ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−安息香酸、５−クロロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−安息
香酸、２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニト
ロ−４−ピロール−１−イル−安息香酸、４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸、２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピ
ラゾール−１−イル−安息香酸、２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル
−安息香酸、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１
−イル）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−安息香酸、２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−安息香
酸。List 3 4-Fluoro-2- (4-iodo-phenylamino)-
5-pyrrol-1-yl) -benzoic acid, 5- (3,5-
Dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-fluoro-2
-(4-Iodo-phenylamino) -benzoic acid, 4-fluoro-2- (4-iodo-phenylamino) -5-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-fluoro-2-
(4-Iodo-phenylamino) -4-pyrrole-1-
Yl-benzoic acid, 4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid, 5-fluoro-2- (4-iodo- Phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-
Benzoic acid, 5-bromo-2- (4-iodo-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5-bromo-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)
-2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid, 5
-Bromo-2- (4-iodo-phenylamino) -4-
Pyrazol-1-yl-benzoic acid, 5-chloro-2-
(4-Iodo-phenylamino) -4-pyrrole-1-
Yl-benzoic acid, 5-chloro-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid, 5-chloro-2- (4-iodo- Phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 2- (4-iodo-phenylamino) -5-nitro-4-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 4- (3.5
-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid, 2-
(4-iodo-phenylamino) -5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzoic acid, 2- (4-iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 5- (3,5-dimethyl-pyrazole-1
-Yl) -2- (4-iodo-phenylamino) -4-
Nitro-benzoic acid, 2- (4-iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzoic acid.

【００２２】リスト４ ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−フルオロ−
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イ
ル−ベンズアミド、５−ブロモ−４−（３,５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−
４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ
−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズア
ミド、４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール
−１−イル−ベンズアミド、５−（３,５−ジメチル−
ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾ
ール−１−イル−ベンズアミド。Listing 4 4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2)
-Methyl-phenylamino) -5-pyrrol-1-yl-benzamide, 5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-fluoro-N-hydroxy-2-
(4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-pyrazol-1-yl-benzamide, 5- Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5-fluoro-
N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzamide, 5-bromo-N-hydroxy-2- (4-iodo-
2-methyl-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-bromo-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-
(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5-bromo-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrazole-
1-yl-benzamide, 5-chloro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-
4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-chloro-
4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N
-Hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5-chloro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-4-pyrrol-1-yl-benzamide, 4- (3,5 -Dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide, N-
Hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-hydroxy-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzamide, 5- (3,5-dimethyl-
Pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2- (4-
Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-
Benzamide, N-hydroxy-2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzamide.

【００２３】リスト５ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズア
ミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（３,
５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒ
ドロキシ−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル−
ベンズアミド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−（３,５−ジメチル−ピ
ラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−
イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−
４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
Ｎ−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド、２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−ピロール−１
−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−５−（３,５−ジメチル−ピラゾ
ール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベン
ズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド。Listing 5 2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4
-Fluoro-N-hydroxy-5-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5- (3,5-dimethyl-pyrazole-
1-yl) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-5-pyrazol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-fluoro-N-hydroxy-4-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2
-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4- (3,
5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-N-hydroxy-benzamide, 2- (2-chloro-
4-iodo-phenylamino) -5-fluoro-N-hydroxy-4-pyrazol-1-yl-benzamide;
5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-pyrrol-1-yl-
Benzamide, 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-benzamide, 5-bromo-2- ( 2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-pyrazole-1-
Yl-benzamide, 5-chloro-2- (2-chloro-
4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-
Pyrrol-1-yl-benzamide, 5-chloro-2-
(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-benzamide, 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-
4-pyrazol-1-yl-benzamide, 2- (2-
Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-5-nitro-4-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)
-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-
N-hydroxy-5-nitro-benzamide, 2- (2
-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4- Nitro-5-pyrrole-1
-Yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide, 2- (2 -Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzamide.

【００２４】リスト６ ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、５−フルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−フ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−ベンズアミド、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピラゾ
ール−１−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒド
ロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピ
ロール−１−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−
ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、５−クロロ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−クロ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、４
−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピ
ロール−１−イル−ベンズアミド、５−（３,５−ジメ
チル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズ
アミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド。Listing 6 4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -5-pyrrol-1-yl-benzamide, 5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)
-4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-
Phenylamino) -benzamide, 4-fluoro-N-
Hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -5
-Pyrazol-1-yl-benzamide, 5-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, 5-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo- Phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzamide, 5-bromo-N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-bromo-4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, 5-bromo-N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino)- 4-pyrazol-1-yl-
Benzamide, 5-chloro-N-hydroxy-2- (4
-Iodo-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-chloro-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2- (4
-Iodo-phenylamino) -benzamide, 5-chloro-N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-
Hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -5
-Nitro-4-pyrrol-1-yl-benzamide, 4
-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-
Hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide, N-hydroxy-2- (4-
Iodo-phenylamino) -5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-hydroxy-2-
(4-Iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzamide, 5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -N-hydroxy-2-
(4-Iodo-phenylamino) -4-nitro-benzamide, N-hydroxy-2- (4-iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzamide.

【００２５】リスト７ Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ピロー
ル−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ピラゾール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−フルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾー
ル−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−１
−イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５
−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,
５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−
４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−
ニトロ−５−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド。Listing 7 N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -5-pyrrol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-fluoro-2- ( 4-iodo-2-methyl-
Phenylamino) -benzamide, N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-pyrazol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5-fluoro -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)
-4-pyrrol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2
-Methyl-phenylamino) -benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrazole-1
-Yl-benzamide, 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5
-Bromo-N-cyclopropylmethoxy-4- (3.5
-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5
-Bromo-N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzamide, 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo -2-methyl-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-4-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2-
(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-2
-(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-
Pyrazol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-4-pyrrol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-4 − (3,
5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- (4-
Iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-
4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy −5-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2-
(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2
-(4-Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-
Nitro-5-pyrazol-1-yl-benzamide.

【００２６】リスト８ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−５−ピロー
ル−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−４−フルオロ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−５−ピラゾール−１−イル−ベン
ズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−ク
ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−５−フルオロ−ベンズアミド、２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−５−フルオロ−４−ピラゾール−１−
イル−ベンズアミド、５−ブロモ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−
ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド、５−
ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５
−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンズアミ
ド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−４−ピラ
ゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−４−ニトロ−５−ピロール−１−イル−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−４−ニトロ−ベンズ
アミド、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ニトロ−５−
ピラゾール−１−イル−ベンズアミド。Listing 8 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N
-Cyclopropylmethoxy-4-fluoro-5-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-
Iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)
-4-fluoro-benzamide, 2- (2-chloro-4
-Iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-5-pyrazol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5- Fluoro-
4-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazole-
1-yl) -5-fluoro-benzamide, 2- (2-
Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5-fluoro-4-pyrazole-1-
Yl-benzamide, 5-bromo-2- (2-chloro-
4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-
Bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzamide, 5-
Bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-pyrazole-
1-yl-benzamide, 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-pyrrol-1-yl-benzamide,
5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4- (3.5
-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzamide,
5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-pyrazol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-
Iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5-nitro-4-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)
-N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-nitro-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)
-N-cyclopropylmethoxy-5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-
4-Iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-nitro-5-pyrrol-1-yl-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-5 -(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-nitro-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-nitro-5-
Pyrazol-1-yl-benzamide.

【００２７】リスト９ Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピロール−１−イル
−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−
（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ピラゾール
−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード
−フェニルアミノ）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミ
ド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピロール−１−
イル−ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ピラゾール−
１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
４−ピロール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−４−ピロール−１−イル−ベンズア
ミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（３,５−ジ
メチル−ピラゾール−１−イル）−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルア
ミノ）−５−ニトロ−４−ピラゾール−１−イル−ベン
ズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピロール−
１−イル−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−５−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベ
ンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−５−ピラゾー
ル−１−イル−ベンズアミド。Listing 9 N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (4
-Iodo-phenylamino) -5-pyrrol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5-
(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -4-fluoro-2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-
2- (4-iodo-phenylamino) -5-pyrazol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5-fluoro-2- (4-iodo-phenylamino) -4-pyrrol-1-yl- Benzamide, N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5-fluoro -2- (4-Iodo-phenylamino) -4-pyrazol-1-yl-benzamide, 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-2-
(4-Iodo-phenylamino) -4-pyrrole-1-
Yl-benzamide, 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazole-1-
Yl) -2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, 5-bromo-N-cyclopropylmethoxy-2
-(4-Iodo-phenylamino) -4-pyrazole-
1-yl-benzamide, 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-phenylamino)-
4-pyrrol-1-yl-benzamide, 5-chloro-
N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, 5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-2- (4- Iodo-phenylamino)
-4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-phenylamino) -5-nitro-4-pyrrol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-4- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -2- (4-iodo-
Phenylamino) -5-nitro-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-phenylamino) -5-nitro-4-pyrazol-1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- ( 4-iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrrole-
1-yl-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-5- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-
2- (4-iodo-phenylamino) -4-nitro-benzamide, N-cyclopropylmethoxy-2- (4-
(Iodo-phenylamino) -4-nitro-5-pyrazol-1-yl-benzamide.

【００２８】リスト１０ ４−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シ
クロプロピルメチルエステル、４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５
−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５
−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シク
ロプロピルメチルエステル、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−
ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−ブ
ロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロ
ピルメチルエステル、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−
４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、５−クロロ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチ
ルエステル、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール−１−イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−ベンズアミド、４−イミダゾール−１
−イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−安息香酸、４−イミダゾール−１−
イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド、５−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ニトロ−安息香酸、５−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４
−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ
−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ
−ベンズアミド。List 10 4-Fluoro-5-imidazol-1-yl-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid,
4-fluoro-5-imidazol-1-yl-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 4-fluoro-N-hydroxy-5-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide , 5
-Fluoro-4-imidazol-1-yl-2- (4-
Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid, 5
-Fluoro-4-imidazol-1-yl-2- (4-
Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 5-fluoro-N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5-
Bromo-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid, 5-bromo-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl) -Phenylamino) -benzoic acid cyclopropyl methyl ester, 5-bromo-N-hydroxy-4
-Imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 5-chloro-
4-Imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-
Methyl-phenylamino) -benzoic acid, 5-chloro-4
-Imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 5-chloro-N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-2- (4- Iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, 4-imidazole-1
-Yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid, 4-imidazole-1-
Yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid cyclopropyl methyl ester, N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-
2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5
-Nitro-benzamide, 5-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino)-
4-nitro-benzoic acid, 5-imidazol-1-yl-
2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4
-Nitro-benzoic acid cyclopropyl methyl ester, N
-Hydroxy-5-imidazol-1-yl-2- (4
-Iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide.

【００２９】リスト１１ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−フルオロ−５−ピロール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フ
ルオロ−５−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロ
プロピルメチルエステル、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−５−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロ
プロピルメチルエステル、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、５−ブ
ロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、５−ブ
ロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロプ
ロピルメチルエステル、５−ブロモ−２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド、５−クロロ
−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
４−イミダゾール−１−イル−安息香酸、５−クロロ−
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４
−イミダゾール−１−イル−安息香酸シクロプロピルメ
チルエステル、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール−１−イル−ベンズアミド、２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−４−イミダゾール−１
−イル−５−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−４−イミダゾール−１−
イル−５−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエス
テル、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−
５−ニトロ−ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−イミダゾール−１−イル
−４−ニトロ−安息香酸、２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−イミダゾール−１−イル−
４−ニトロ−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−４−ニト
ロ−ベンズアミド。Listing 11 2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4
-Fluoro-5-pyrrol-1-yl-benzoic acid, 2-
(2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-5-imidazol-1-yl-benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro -N-hydroxy-5-imidazol-1-yl-benzamide, 2-
(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-fluoro-4-imidazol-1-yl-benzoic acid, 2-
(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-fluoro-4-imidazol-1-yl-benzoic acid cyclopropyl methyl ester, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-fluoro -N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-benzamide, 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-imidazol-1-yl-benzoic acid, 5-bromo-2 -(2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4-imidazol-1-yl-benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N- Hydroxy-4
-Imidazol-1-yl-benzamide, 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino)-
4-imidazol-1-yl-benzoic acid, 5-chloro-
2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -4
-Imidazol-1-yl-benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-benzamide, 2- ( 2-chloro-
4-iodo-phenylamino) -4-imidazole-1
-Yl-5-nitro-benzoic acid, 2- (2-chloro-4
-Iodo-phenylamino) -4-imidazole-1-
Yl-5-nitro-benzoic acid cyclopropyl methyl ester, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-
5-nitro-benzamide, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-imidazol-1-yl-4-nitro-benzoic acid, 2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -5-imidazol-1-yl-
4-nitro-benzoic acid cyclopropyl methyl ester,
2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N
-Hydroxy-5-imidazol-1-yl-4-nitro-benzamide.

【００３０】リスト１２ ４−フルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−
５−ピロール−１−イル−安息香酸、４−フルオロ−５
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチルエステル、
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１
−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド、５−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸、５−
フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロピルメチ
ルエステル、５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イミ
ダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド、５−ブロモ−４−イミダゾール−
１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息
香酸、５−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸シクロプロ
ピルメチルエステル、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド、５−クロロ−４−イミダゾ
ール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−安息香酸、５−クロロ−４−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸シク
ロプロピルメチルエステル、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキ
シ−４−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−ベンズアミド、４−イミダゾール−
１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−安息香酸、４−イミダゾール−１−イル−２−
（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香
酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−４
−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド、５−イミダゾ
ール−１−イル−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−ニトロ−安息香酸、５−イミダゾール−１−イル
−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−
安息香酸シクロプロピルメチルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−イミダゾール−１−イル−２−（４−ヨード−
フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド。Listing 12 4-Fluoro-2- (4-iodo-phenylamino)-
5-pyrrole-1-yl-benzoic acid, 4-fluoro-5
-Imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid cyclopropyl methyl ester,
4-fluoro-N-hydroxy-5-imidazole-1
-Yl-2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, 5-fluoro-4-imidazol-1-yl-
2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid, 5-
Fluoro-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid cyclopropyl methyl ester, 5-fluoro-N-hydroxy-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo -Phenylamino) -benzamide, 5-bromo-4-imidazole-
1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid, 5-bromo-4-imidazol-1-yl-2-yl
(4-iodo-phenylamino) -benzoic acid cyclopropyl methyl ester, 5-bromo-N-hydroxy-4
-Imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -benzamide, 5-chloro-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino)
-Benzoic acid, 5-chloro-4-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -benzoic acid cyclopropylmethyl ester, 5-chloro-N-hydroxy-4-imidazol-1-yl- 2- (4-iodo-
Phenylamino) -benzamide, 4-imidazole-
1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -5
Nitro-benzoic acid, 4-imidazol-1-yl-2-yl
(4-Iodo-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid cyclopropyl methyl ester, N-hydroxy-4
-Imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -5-nitro-benzamide, 5-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino)
-4-Nitro-benzoic acid, 5-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-phenylamino) -4-nitro-
Benzoic acid cyclopropyl methyl ester, N-hydroxy-5-imidazol-1-yl-2- (4-iodo-
Phenylamino) -4-nitro-benzamide.

【００３１】Ｃ．合成 ヒドロキサム酸、シクロプロピルメチルヒドロキサメー
トおよびスルホヒドロキサム酸を包含する開示した化合
物は、次の２つのスキームおよび実施例およびその変形
法によって合成することができる。C. Synthesis The disclosed compounds, including hydroxamic acid, cyclopropylmethyl hydroxamate and sulfohydroxamic acid, can be synthesized by the following two schemes and examples and variations thereof.

【００３２】[0032]

【化３】 Embedded image

【００３３】[0033]

【化４】 Embedded image

【００３４】Ｄ．使用 開示した組成物は、発明の概要の項において記載したよ
うな疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによっ
て調節される疾患または状態に対する予防的および治療
的処置に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵
巣、肺、膵臓、脳、前立腺および結腸直腸腫瘍のような
種々の腫瘍を包含する。D. Uses The disclosed compositions are useful for prophylactic and therapeutic treatment of diseases or conditions as described in the Summary of the Invention, as well as diseases or conditions modulated by the MEK cascade. Examples of diseases include stroke, heart failure, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, organ transplant rejection and various tumors such as ovarian, lung, pancreatic, brain, prostate and colorectal tumors.

【００３５】１．使用量 当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要と
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。1. A person skilled in the art will be aware of suitable dosages for a patient by known methods, taking into account such factors as age, weight, general health, type of pain requiring treatment and the presence of other medications. Can be determined. Generally, an effective amount will be between 0.1 and 1000 mg / kg of body weight per day, preferably between 1 and 300 mg / kg of body weight, and the daily dose will be 10 to 10 for a normal weight adult patient. ~ 500
Between 0 mg. 100 mg, 200 mg, 300 mg or 400 mg of commercially available capsules or other formulations (eg, liquid and film-coated tablets)
Can be administered by the disclosed methods.

【００３６】２．処方物 投与単位形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。2. Formulation Dosage unit forms include tablets, capsules, pills, powders, granules, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-aqueous tablets filled into individual doses. Oral solutions are included. Dosage unit forms may also be adapted for various modes of administration, including controlled release formulations, such as subcutaneous implantation. The method of administration is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, vaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (drip, powder, ointment) , Gels or creams) administration and inhalation (buccal or nasal spray).

【００３７】非経口的処方物は、医薬的に許容し得る水
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。Parenteral formulations include pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions, emulsions and sterile powders for preparing them. Examples of carriers include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol), vegetable oils and injectable organic esters such as ethyl oleate.
Fluidity can be maintained through the use of a coating such as lecithin, a surfactant, or by maintaining an appropriate particle size. Carriers for solid dosage forms include (a) fillers or extenders, (b) binders, (c) humectants, (d) disintegrants, (e) solution retarders,
(F) an absorption promoter, (g) an adsorbent, (h) a lubricant,
(I) a buffer and (j) a propellant. The composition may also contain adjuvants, such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants; antibacterial agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol and sorbic acid; isotonic agents, such as sugar or sodium chloride; For example, aluminum monostearate and gelatin; and absorption-enhancing agents can be included.

【００３８】３．関連した化合物 本発明は、開示した化合物および開示した化合物の密接
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。3. Related Compounds The present invention relates to the disclosed compounds and closely related pharmaceutically acceptable forms of the disclosed compounds, such as salts, esters, amides, hydrated or solvated forms thereof; masked or protected forms And a racemic mixture or enantiomerically or optically pure form is provided.

【００３９】医薬的に許容し得る塩、エステルおよびア
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ_1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ_1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ_1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ_1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ_1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。Pharmaceutically acceptable salts, esters and amides are within reasonable benefit / risk ratios, are pharmacologically effective and come into contact with the patient's tissue without undue toxicity, irritation or allergic response. Carboxylate salts (eg, C _1-8 alkyl, cycloalkyl, aryl, hefroaryl, non-aromatic heterocyclic) that are suitable for:
Includes amino acid addition salts, esters and amides. Representative salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate,
Borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate,
Includes tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lacthiobionate and lauryl sulfonate. These include alkali metal and alkaline earth metal cations such as sodium, potassium, calcium and magnesium, and non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations such as tetramethylammonium, methylamine, trimethylamine and ethylamine. Can be included.
For example, SM Berge, which is incorporated herein by reference.
“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 197
See 7, 66: 1-19. Representative pharmaceutically acceptable amides of the present invention are those derived from ammonia, primary C _1-6 alkylamines and secondary di (C _1-6 alkyl) amines. Secondary amines include 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaromatic ring moieties containing at least one nitrogen atom and optionally 1-2 additional heteroatoms. Preferred amides are derived from ammonia, C _1-3 alkyl primary amines and di (C _1-2 alkyl) amines. Representative pharmaceutically acceptable esters of the invention include C _1-7 alkyl, C _5-7 cycloalkyl, phenyl and phenyl (C _1-6) alkyl esters. Preferred esters include methyl esters.

【００４０】本発明は、また、保護基によってマスクさ
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。The present invention also includes the disclosed compounds having one or more functional groups (eg, hydroxyl, amino or carboxyl) masked by a protecting group. Some of these masked or protected compounds are pharmaceutically acceptable and others are useful as intermediates. Synthetic intermediates and methods disclosed herein and slight modifications thereof are also within the scope of the invention.

【００４１】ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステルおよび１,
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。 Hydroxyl protecting groups Hydroxyl protecting groups include ethers, esters and 1,1
Includes protection against 2- and 1,3-diols.
Ether protecting groups include the conversion of silyl ethers to methyl, substituted methyl ethers, substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers and other functional groups.

【００４２】置換されたメチルエーテル 置換されたメチルエーテルは、メトキシメチル、メチル
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。 Substituted methyl ethers Substituted methyl ethers include methoxymethyl, methylthiomethyl, t-butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl, benzyloxymethyl,
-Ethoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyphenoxy) methyl, guaiacolmethyl, t-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2 -Chloro-ethoxy) methyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydro-pyranyl,
Tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S, S-dioxide, 1-[(2-chloro-4-methyl) Phenyl] -4-methoxypiperidine-
4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, and 2,3,
3a, 4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl.

【００４３】置換されたエチルエーテル 置換されたエチルエーテルは、１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。 Substituted ethyl ether Substituted ethyl ether is 1-ethoxyethyl, 1
-(2-chloroethoxy) ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxy-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl , 2-trimethylsilylethyl, 2- (phenylselenyl) ethyl, t-butyl, allyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dinitrophenyl, and benzyl.

【００４４】置換されたベンジルエーテル 置換されたベンジルエーテルは、ｐ−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。 Substituted benzyl ethers Substituted benzyl ethers are p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-
Dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, p-phenylbenzyl, 2- and 4-picolyl, 3-methyl-2-
Picolyl N-oxide, diphenylmethyl, p, p'-
Dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenyl-methyl, p
-Methoxyphenyldiphenylmethyl, di (p-methoxyphenyl) phenylmethyl, tri- (p-methoxyphenyl) methyl, 4- (4'-bromophenacyloxy) phenyldiphenylmethyl, 4,4 ', 4 "-tris (4,5-dichlorophthalimido-phenyl) methyl,
4,4 ', 4 "-tris (levulinoyloxy-phenyl) methyl, 4,4', 4" tris (benzoyloxy-
Phenyl) methyl, 3- (imidazol-1-ylmethyl) -bis (4 ', 4 "-dimethoxyphenyl) -methyl, 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -1'-pyrenylmethyl, 9-anthryl, 9 -(9-phenyl)
Xanthenyl, 9- (9-phenyl-10-oxo) anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl, and benzisothiazolyl S, S-dioxide.

【００４５】シリルエーテル シリルエーテルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。 Silyl ethers Silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltexylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p -Xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and t-butylmethoxy-phenylsilyl.

【００４６】エステル エステル保護基は、エステル、カーボネート、補助開裂
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル 保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。 Ester ester protecting groups include esters, carbonates, assisted cleavage, miscellaneous esters and sulfonic esters. Examples of ester protected esters are formate, benzoyl formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate,
Methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, phenoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, p-P-phenylacetate, 3-phenylpropionate, 4-oxopentanoate (levulinate), 4,4- (ethylenedithio) pentanoate, Includes pivaloate, adamantoate, crotonate, 4-methoxycrotonate, benzoate, p-phenylbenzoate, and 2,4,6-trimethylbenzoate (mesitate).

【００４７】カーボネート カーボネートは、メチル、９−フルオレニルメチル、エ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。 Carbonate carbonate is methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl,
2- (triphenylphosphonio) ethyl, isobutyl,
Vinyl, allyl, p-nitrophenyl, benzyl, p-
Methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-
Includes nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiocarbonate, 4-ethoxy-1-naphthyl, and methyldithiocarbonate.

【００４８】補助開裂 補助開裂保護基の例は、２−ヨードベンゾエート、４−
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。Examples of auxiliary cleavage auxiliary cleavage protecting groups are 2-iodobenzoate, 4-iodobenzoate,
Azidobutyrate, 4-nitro-4-methylpentanoate, o- (dibromomethyl) benzoate, 2-formylbenzene-sulfonate, 2- (methylthiomethoxy) ethyl carbonate, 4- (methylthiomethoxymethyl) benzoate, and 2 -(Methylthiomethoxymethyl) benzoate.

【００４９】種々雑多なエステル 上述したクラスに加えて、種々雑多なエステルは、２,
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート 保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。 Miscellaneous Esters In addition to the classes described above, miscellaneous esters are 2,2
6-dichloro-4-methylphenoxyacetate, 2,
6-dichloro-4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenoxyacetate, 2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetate, chlorodiphenylacetate, isobutyrate, monosuccinoate,
(E) -2-methyl-2-butenoate (tigroate), o- (methoxycarbonyl) benzoate, p-
P-benzoate, α-naphthoate, nitrate,
Includes alkyl N, N, N ', N'-tetramethyl-phosphorodiamidate, N-phenylcarbamate, borate, dimethylphosphinothioyl, and 2,4-dinitrophenylsulfenate. Sulfonate protected sulfates include sulfate, methanesulfonate (mesylate), benzylsulfonate and tosylate.

【００５０】１,２−および１,３−ジオールに対する保
護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。[0050] Protection for 1,2- and 1,3-diols
Protection against the 1,2- and 1,3-diol groups includes cyclic acetals and ketals, cyclic orthoesters and silyl derivatives. Cyclic acetals and ketals Cyclic acetals and ketals are methylene, ethylidene, 1-t-butylethylidene, 1-phenylethylidene, (4-methoxyphenyl) ethylidene, 2,2,2-
Includes trichloroethylidene, acetonide (isopropylidene), cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, benzylidene, p-methoxybenzylidene, 2,4-dimethoxybenzylidene, 3,4-dimethoxybenzylidene, and 2-nitrobenzylidene. I do.

【００５１】環状オルトエステル 環状オルトエステルは、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。 Cyclic orthoesters Cyclic orthoesters include methoxymethylene, ethoxymethylene, dimethoxymethylene, 1-methoxyethylidene, 1-ethoxyethylidene, 1,2-dimethoxyethylidene, α-methoxybenzylidene, 1- (N, N-dimethyl Amino) ethylidene derivatives, α- (N, N-dimethylamino) benzylidene derivatives, and 2-oxacyclopentylidene.

【００５２】カルボキシル基に対する保護 エステル エステル保護基は、エステル、置換されたメチルエステ
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。 Protective esters for carboxyl groups Ester protecting groups include esters, substituted methyl esters, 2-substituted ethyl esters, substituted benzyl esters, silyl esters, activated esters,
Includes miscellaneous derivatives, and stannyl esters.

【００５３】置換されたメチルエステル 置換されたメチルエステルは、９−フルオレニルメチ
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、
α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カル
ボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルを包
含する。 Substituted methyl esters The substituted methyl esters are 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethyl , Phenacyl, p-bromophenacyl,
Includes α-methylphenacyl, p-methoxyphenacyl, carboxamidomethyl, and N-phthalimidomethyl.

【００５４】２−置換されたエチルエステル ２−置換されたエチルエステルは、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。 2-Substituted ethyl esters 2-substituted ethyl esters are 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl, ω-chloroalkyl, 2-
(Trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl,
1,3-dithianyl-2-methyl, 2 (p-nitrophenylsulfenyl) -ethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (2'-pyridyl) ethyl, 2-
(Diphenylphosphino) ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, allyl, 3-buten-1-yl, 4- (trimethylsilyl) -2-buten-1-yl, cinnamyl, α
-Methylcinnamyl, phenyl, p- (m-methylmercapto) -phenyl, and benzyl.

【００５５】置換されたベンジルエステル 置換されたベンジルエステルは、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステル シリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。 Substituted benzyl esters The substituted benzyl esters are triphenylmethyl,
Diphenylmethyl, bis (o-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2- (9,10-dioxo) anthrylmethyl, 5-dibenzo-suberyl, 1-
Pyrenylmethyl, 2- (trifluoromethyl) -6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethyl-benzyl, p-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl , 4- (methylsulfinyl) benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, and 4-P-benzyl. Silyl esters Silyl esters include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, i-propyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, and di-t-butylmethylsilyl.

【００５６】種々雑多な誘導体 種々雑多な誘導体は、オキサゾール、２−アルキル−
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステル スタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。 Miscellaneous Derivatives Miscellaneous derivatives include oxazole, 2-alkyl-
1,3-oxazoline, 4-alkyl-5-oxo-1,
3-oxazolidine, 5-alkyl-4-oxo-1,
Includes 3-dioxolane, orthoester, phenyl, and pentaaminocobalt (III) complexes. Examples of stannyl esters stannyl esters include triethyl stannyl and tri -n- butylstannyl.

【００５７】アミドおよびヒドラジド アミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。 Amides and hydrazide amides include N, N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrophenanthridinyl, o-nitroanilide, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-1, 2,3,4-tetrahydroquinolyl, and p-
P-benzenesulfonamide. Hydrazides include N-phenyl, N, N'-diisopropyl and other dialkyl hydrazides.

【００５８】アミノ基に対する保護 カルバメート カルバメートは、カルバメート、置換されたエチル、補
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメート カルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。 Protected carbamate carbamates for amino groups include carbamates, substituted ethyls, assisted cleavage, photolytic cleavage, urea-type derivatives, and miscellaneous carbamates. Carbamates Carbamates include methyl and ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9- (2-sulfo) fluorenylmethyl, 9-
-(2,7-dibromo) fluorenylmethyl, 2,7-di-t-butyl- [9- (10,10-dioxo-10,1
0,10,10-tetrahydro-thioxanthyl) methyl, and 4-methoxyphenacyl.

【００５９】置換されたエチル 置換されたエチル保護基は、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。 Substituted ethyl Substituted ethyl protecting groups include 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-phenylethyl, 1- (1-adamantyl) -1-methylethyl,
1,1-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl-
2,2-dibromoethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-
Trichloroethyl, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethyl, 1- (3,5-di-t-butylphenyl)
-1-methylethyl, 2- (2'- and 4'-pyridyl) ethyl, 2- (N, N-dicyclohexylcarboxamide) -ethyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, Cinnamil,
4-nitrocinnamyl, quinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p
-Chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl, and diphenylmethyl.

【００６０】補助開裂 補助開裂による保護は、２−メチルチオエチル、２−メ
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。[0060] Protection by auxiliary Cleavage auxiliary cleavage include 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, [2- (1,3-dithianyl)] methyl, 4
-Methylthiophenyl, 2,4-dimethyl-thiophenyl, 2-phosphonioethyl, 2-triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyl, m-chloro-p-acyloxybenzyl, p- (dihydroxyboryl) benzyl , 5-benzisoxazolyl-methyl, and 2- (trifluoromethyl) -6
Chromonylmethyl.

【００６１】光分解開裂 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体 尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。[0061] photolytic cleavage photolysis cleavage methods are, m- nitrophenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o- nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl, and phenyl (o-nitrophenyl) methyl Use such groups. Examples of the urea type derivatives urea type derivatives, phenothiazinyl - including carbonyl derivative, N'-p-toluenesulfonyl aminocarbonyl, and N'- phenylaminothiocarbonyl - (10).

【００６２】種々雑多なカルバメート 上述したほかに、種々雑多なカルバメートは、ｔ−アミ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。 Miscellaneous carbamates In addition to the above, miscellaneous carbamates include t-amyl, S-benzylthiocarbamate, p-cyanobenzyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl,
Cyclopropylmethyl, p-decyloxy-benzyl,
Diisopropylmethyl, 2,2-dimethoxy-carbonylvinyl, o- (N, N-dimethyl-carboxamide)
-Benzyl, 1,1-dimethyl-3 (N, N-dimethylcarboxamido) propyl, 1,1-dimethyl-propynyl, di (2-pyridyl) methyl, 2-furanylmethyl,
2-iodoethyl, isobornyl, isobutyl, isonicotinyl, p (p'-methoxyphenyl-azo) benzyl, 1-methylcyclobutyl, 1-methylcyclohexyl, 1-methyl-1-cyclopropyl-methyl, 1-methyl- (3 , 5-Dimethoxyphenyl) ethyl, 1-methyl-1 (p-phenylazophenyl) -ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, 1-methyl-1- (4-pyridyl) ethyl, phenyl, p- ( Phenylazo) benzyl, 2,4,6-tri-t-butylphenyl, 4- (trimethylammonium) benzyl, and 2,4,6-trimethylbenzyl.

【００６３】アミド アミド アミドは、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。[0063] Amide Amide amide, N- formyl, N- acetyl, N- chloroacetyl, N- trichloroacetyl, N- trifluoroacetyl, N- phenylacetyl, N-3- phenylpropionyl, N- picolinoyl, N- 3-pyridyl-carboxamide, N-benzoylphenylalanyl derivative,
N-benzoyl, and Np-phenylbenzoyl.

【００６４】補助開裂 補助開裂基は、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。 Auxiliary Cleavage The auxiliary cleavable groups are No-nitrophenylacetyl, N-
o-nitrophenoxyacetyl, N-acetoacetyl,
(N'-dithiobenzyloxycarbonylamino) acetyl, N-3- (p-hydroxyphenyl) propionyl, N-3- (o-nitrophenyl) propionyl, N
-2-methyl-2- (o-nitrophenoxy) propionyl, N-2-methyl-2- (o-phenylazophenoxy) propionyl, N-4-chlorobutyryl, N-3
-Methyl-3-nitrobutyryl, No-nitrocinnamoyl, N-acetylmethionine derivative, No-nitrobenzoyl, No- (benzoyloxymethyl) benzoyl, and 4,5-diphenyl-3-oxazoline- 2-one.

【００６５】環状イミド誘導体 環状イミド誘導体は、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサ
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。 Cyclic imide derivatives Cyclic imide derivatives include N-phthalimide, N-dithiasuccinoyl, N-2,3-diphenyl-maleyl,
-2,5-dimethylpyrrolyl, N-1,1,4,4-tetramethyl-disilylazacyclopentane adduct, 5-substituted 1,3-dimethyl-1,3,5-triazacyclohexane -2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexane-2-one, and 1-substituted 3,5-dinitro-4-pyridonyl.

【００６６】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨに対する保護基は、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリ
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。 Specific -NH protecting groups -NH protecting groups include N-alkyl and N-arylamines, imine derivatives, enamine derivatives, and N-
-Heteroatom derivatives (e.g. N-metals, N-N, N-
P, N-Si, and NS), N-sulfenyl, and N-sulfonyl.

【００６７】Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンは、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。 N-alkyl and N-arylamines N-alkyl and N-arylamine are N-methyl, N-allyl,-[2- (trimethylsilyl) ethoxyl] -methyl, N-3-acetoxypropyl, N-
(1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrolin-3-yl), quaternary ammonium salt, N-benzyl, N-di (4-methoxyphenyl) methyl, N-5
-Dibenzosuberyl, N-triphenylmethyl, N-
(4-methoxyphenyl) diphenylmethyl, N-9-phenylfluorenyl, N-2,7-dichloro-9-fluorenylmethylene, N-ferrocenylmethyl, and N
-2-picolylamine N'-oxide.

【００６８】イミン誘導体 イミン誘導体は、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。 Imine Derivatives Imine derivatives include N-1,1-dimethylthiomethylene,
N-benzylidene, Np-methoxybenzylidene, N
-Diphenylmethylene, N-[(2-pyridyl) mesityl] methylene, N- (N ', N'-dimethylaminomethylene), N, N'-isopropylidene, Np-nitrobenzylidene, N-salicylidene, N- -5-chlorosalicylidene, N- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenyl-methylene, and N-cyclohexylidene. Enamine derivatives Examples of enamine derivatives include N- (5,5-dimethyl-3-
Oxo-1-cyclohexenyl).

【００６９】Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体は、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニル
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。 N-heteroatom derivatives N-metal derivatives include N-borane derivatives, N-diphenylborinic acid derivatives, N- [phenyl (pentacarbonylchromium- or -tungsten)] carbenyl, and N-copper or N-zinc Includes chelates. N, N-
Examples of derivatives include N-nitro, N-nitrone and N-oxide. Examples of NP derivatives include N-diphenylphosphinyl, N-dimethylthiophosphinyl, N-
Includes diphenylthiophosphinyl, N-dialkylphosphoryl, N-dibenzylphosphoryl, and N-diphenylphosphoryl. Examples of N-sulfenyl derivatives include N-benzenesulfenyl, No-nitrobenzenesulfenyl, N-2,4-dinitrobenzenesulfenyl, N-pentachlorobenzenesulfenyl,
2-nitro-4-methoxy-benzenesulfenyl, N
-Triphenylmethylsulfenyl, and N-3-nitropyridinesulfenyl. N-sulfonyl derivatives include N-p-toluenesulfonyl, N-benzenesulfonyl, N-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonyl, N-2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, N-2 , 6-Dimethyl-4-methoxy-benzenesulfonyl, N-pentamethylbenzenesulfonyl, N-2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzene-sulfonyl, N-4-methoxybenzenesulfonyl, N-2 , 4,6-Trimethylbenzenesulfonyl, N-2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-
6-sulfonyl, N-methanesulfonyl, N-β-trimethyl-silylethanesulfonyl, N-9-anthracenesulfonyl, N-4- (4 ′, 8′-dimethoxynaphthylmethyl) -benzenesulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluoromethylsulfonyl, and N
-Phenacylsulfonyl.

【００７０】マスクされているまたは保護されている開
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。The disclosed compounds, which are masked or protected, can be prodrugs that are metabolized or otherwise converted in vivo to yield the disclosed compound in the short term during metabolism, for example. This conversion can be hydrolysis or oxidation resulting from the action of body fluids such as blood or acids or from contact with the liver, gastrointestinal or other enzymes. The features of the present invention will be further described by the following examples.

【００７１】Ｅ．実施例 実施例 １E. Example 1

【化５】 Embedded image

【００７２】(ａ)ＡｃＯＨ（１００ml）中の２−フルオ
ロ−４−アミノ安息香酸（３.１０ｇ、０.０２モル）お
よびＮａＯＡｃ（９.２２ｇ、０.０２２モル）の混合物
を、おだやかに加熱還流した。これに、２,５−ジメト
キシテトラヒドロフラン（２.９１ｇ、０.０２２モル、
２.８５ml）を滴加した。３時間還流した後、反応混合
物を室温に冷却しそして破砕氷上に注加した。水性混合
物を、Ｅｔ₂Ｏ(ＭｇＳＯ₄)で抽出して粗製の２−フルオ
ロ−４−（ピロール−１−イル）安息香酸３.７５ｇを
得た。生成物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ
（９５：５）を使用してシリカカラム上で精製しそして
褐色の固体として得た。収量３.１ｇ（７６％）。(A) A mixture of 2-fluoro-4-aminobenzoic acid (3.10 g, 0.02 mol) and NaOAc (9.22 g, 0.022 mol) in AcOH (100 ml) was gently heated. Refluxed. To this, 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (2.91 g, 0.022 mol,
2.85 ml) were added dropwise. After refluxing for 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and poured on crushed ice. The aqueous mixture gave the Et ₂ O 2-fluoro-4- (pyrrol-1-yl) crude was extracted with (MgSO ₄₎ 3.75 g benzoic acid. The product was purified using CH ₂ Cl ₂ : MeOH as eluent.
Purified on a silica column using (95: 5) and obtained as a brown solid. Yield 3.1 g (76%).

【００７３】（ｂ）ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液７.５m
l、０.０１５モル）を、−７８℃のＴＨＦ（３０ml）中
の２−メチルフルオロアニリン（２.３３ｇ、０.０１モ
ル）の溶液に加えた。−７８℃で３０分撹拌した後に、
固体の２−フルオロ−４−（ピロール−１−イル）安息
香酸（１.０２６ｇ、０.００５モル）を加えそして混合
物を、室温に加温しながら、１６時間撹拌した。反応混
合物をＥｔ₂Ｏ−ＨＣｌ（１００ml）に注加しそして得
られた沈澱を濾過によって分離しそして捨てた。濾液を
濃縮して、黄褐色の固体として粗製生成物１.９４７ｇ
を得た。この生成物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍｅ
ＯＨ（９５：５）を使用して、シリカカラム上で精製
し、明るい黄色の固体として純粋な生成物を得た。収量
１.９４７ｇ（９３％）。融点２２８−２３２℃。 分析値．Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｉに対する計算値：Ｃ ５１.６
９、Ｈ ３.６２、Ｎ６.７０；実測値：Ｃ ５２.８３、
Ｈ ３.６０、Ｎ ６.１９。(B) LDA (7.5 m 2M solution in THF)
l, 0.015 mol) was added to a solution of 2-methylfluoroaniline (2.33 g, 0.01 mol) in THF (30 ml) at -78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes,
Solid 2-fluoro-4- (pyrrol-1-yl) benzoic acid (1.026 g, 0.005 mol) was added and the mixture was stirred for 16 hours while warming to room temperature. The reaction mixture was separated by filtration the precipitate obtained is poured into Et ₂ O-HCl (100ml) and discarded. The filtrate was concentrated to give 1.947 g of crude product as a tan solid.
I got This product is used as eluent for CH ₂ Cl ₂ : Me
Purification on a silica column using OH (95: 5) gave the pure product as a light yellow solid. Yield 1.947 g (93%). Melting point 228-232 [deg.] C. Analytical values. Calcd for _{C 18 H 15 N 2 O 2} I: C 51.6
9, H 3.62, N 6.70; found: C 52.83,
H 3.60, N 6.19.

【００７４】実施例 ２ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセ
イ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への³²Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ₂、１mMのＭｎＣｌ₂、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された³²Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、³²Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。Example 2 Cascade Assay for Inhibitors of the MAP Kinase Pathway Incorporation of ³² P into myelin basic protein (MBP) was determined using glutathione S-containing p44 MAP kinase.
Assays are performed in the presence of transferase fusion protein (GST-MAPK) and glutathione S-transferase fusion protein containing p45MEK (GST-MEK). The assay solution contains 20 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgC in a final volume of 100 μl.
l ₂ , 1 mM MnCl ₂ , 1 mM EGTA, 50 μM [γ- ³² P] ATP, 10 μg GST-MEK, 0.5
Contains μg GST-MAPK and 40 μg MBP. The reaction is stopped after 20 minutes by the addition of trichloroacetic acid and filtered through a GF / C filter mat. The ³² P retained on the filter mat is
Measure using S Betaplate. Compound is 10 μM
Are evaluated for their ability to inhibit ³² P uptake.

【００７５】化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
³²Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
³²Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。When the compound is GST-MEK or GST-M
Two additional protocols are used to determine if they inhibit APK. In a first protocol, compounds were added to tubes containing GST-MEK, followed by GST-MAPK, MBP and [γ-
³² P] Add ATP. In a second protocol, the compounds were labeled with GST-MEK and GST-MAPK.
Is added to the tube containing both MBP and [γ-
³² P] Add ATP. Compounds showing activity in both protocols are scored as MAPK inhibitors,
On the other hand, compounds that show activity only in the first protocol score as MEK inhibitors.

【００７６】実施例 ３ インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することが
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢ
Ｐ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。Example 3 In Vitro MAP Kinase Assay Inhibitory activity can be confirmed in a direct assay. For MAP kinase, 1 μg of GST-MAPK was added to a final volume of 50 μl containing 50 mM Tris (pH 7.5), 10 μM MgCl ₂ , 2 μM EGTA and 10 μM [γ- ³² P] ATP, in a final volume of 50 μl.
Incubate with 40 μg of P at 30 ° C. for 15 minutes. The reaction is stopped by the addition of Laemmli SDS sample buffer and the phosphorylated MBP is resolved by electrophoresis on a 10% polyacrylamide gel. MBP
The radioactivity incorporated therein is measured by both autoradiography and scintillation counting of the removed bands.

【００７７】実施例 ４ インビトロＭＥＫアッセイ 直接的なＭＥＫ活性の評価においては、ＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。Example 4 In Vitro MEK Assay For direct MEK activity evaluation, GST-ME
K, 10 μg of glutathione S-transferase fusion protein containing p44MAP kinase with a mutation of lysine to alanine at position 71 (GST-
MAPK-KA) and incubated with 5 μg.
This mutation eliminates the kinase activity of MAPK, leaving only the kinase activity attributable to added MEK. 50mM
Tris, pH 7.5, 10 μM MgCl ₂ , 2 μM E
Incubate at 30 ° C. for 15 minutes in a final volume of 50 μl containing GTA and 10 μM [γ- ³² P] ATP. The reaction is stopped by the addition of Laemmli SDS sample buffer. Phosphorylated GST-MAP
K-KA is resolved by electrophoresis on a 10% polyacrylamide gel. Radioactivity incorporated into GST-MAPK-KA was measured by autoradiography and subsequent scintillation counting of the removed bands. Additionally, an artificially activated MEK containing a mutation of serine to glutamate at positions 218 and 222 (GST-MEK-2E) is used. When these two sites are phosphorylated, MEK activity is increased. Phosphorylation at these sites is mimicked by mutation of a serine residue to glutamate. In this assay, 5 μg of GST-MEK-2E was mixed with 5 μg of GST-MAPK-KA in the reaction buffer described above.
For 15 minutes at 30 ° C. The reaction is terminated and analyzed as described above.

【００７８】実施例 ５ 全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ₂、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laemmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。Example 5 Whole Cell MAP Kinase Assay The following protocol is used to determine whether a compound blocks MAP kinase activation in all cells. Cells are plated in multi-well plates and grown to confluence. Cells were serum-depleted overnight (serum-de
prived). The cells are exposed to the desired concentration of compound or vehicle (DMSO) for 30 minutes and a growth factor such as PDGF (100 ng / ml) is added. 5 by growth factor
After treatment for one minute, the cells are washed with PBS and 70 mM NaC
1. Dissolve in a buffer consisting of 10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM glycerol phosphate and 1% Triton X-100. Lysate for 10 minutes
Clarify by centrifugation at 3,000 xg.
Five micrograms of the obtained supernatant was mixed with 50 mM Tris (pH
7.4) 10 mM MgCl ₂ , 2 mM EGTA and 3
In a final volume of 25 μl containing 0 μM [γ- ³² P] ATP, microtubule-associated protein-2 (Map2) 10
Incubate with μg at 30 ° C. for 15 minutes. The reaction is terminated by the addition of Laemmli sample buffer.
Phosphorylated Map2 is resolved on a 7.5% acrylamide gel and incorporated radioactivity is measured by scintillation counting of the removed band.

【００７９】実施例 ６³ Ｈ−チミジン取り込み 細胞を、マルチ−ウエルプレート中で平面培養し密集近
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、³Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸***誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。[0079] Example 6 ³ H- thymidine uptake cell, multi - grown to near confluence in plan cultured well plates. Then remove the medium and add 1%
With growth medium containing bovine serum albumin. 2
After 4 hours of serum starvation, test compounds and specific growth factors are added and the incubation is continued for a further 24 hours. During the last 2 hours, < ³ > H-thymidine is added to the medium. To terminate the incubation, the medium is removed and the cell layer is washed with ice-cold phosphate buffered saline solution for 2 hours.
Wash twice. After the last wash, ice cold 5% trichloroacetic acid is added and the cells are incubated at room temperature for 15 minutes. Then the trichloroacetic acid solution is removed and the cell layer is washed three times with distilled water. After the last wash, the cell layer is solubilized by the addition of 2% sodium dodecyl sulfate. The radioactivity of this solution is measured by scintillation counting. This demonstrates that the inhibitors are selective between the mitogenic and metabolic effects of insulin. Generally, selective inhibitors exhibit lower toxicity than non-selective inhibitors.

【００８０】実施例 ７ 単層増殖 細胞を、１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。Example 7 Monolayer Growth Cells were plated at 10-20,000 cells / ml in multi-well plates. Forty-eight hours after inoculation, test compounds were added to the cell growth medium and incubation was continued for another two days. The cells are then removed from the wells by incubation with trypsin and counted on a Coulter counter.

【００８１】実施例 ８ 軟質寒天中における増殖 ０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。Example 8 Growth in Soft Agar Cells are seeded in 35 mm dishes at 5-10,000 cells / dish using growth medium containing 0.3% agar. After cooling and solidifying the agar, the cells are transferred to a 37 ° C. incubator. After 7-10 days of growth, visible colonies are manually counted using a dissecting microscope.

【００８２】実施例 ９ マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎 マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。Example 9 Collagen-induced arthritis in mice Type II collagen-induced arthritis in mice (CIA)
Is an experimental model of arthritis that has many pathological, immunological and genetic features in common with rheumatoid arthritis. The disease is induced by immunization of OBA / 1 mice with 100 μg of type II collagen, a major component of articular cartilage excreted intradermally in Freund's complete adjuvant. Class II susceptibility to this disease
It is regulated by the MHC locus, which
It is similar to the relationship between R4 and rheumatoid arthritis.

【００８３】１００％までの足幅増加によって特徴づけ
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。[0083] Progressive and inflammatory arthritis, characterized by an increase in paw width by 100%, appears in the majority of immunized mice. Test compound is 20, 60, 100 and 200 mg / kg body weight per day
The mice are administered in an amount ranging from The duration of the exam
It can range from weeks to months, such as 40, 60 or 80 days. The clinical scoring index is used to assess the progression of the disease from erythema and edema (stage 1) to joint distortion (stage 2), joint tonicity (stage 3). The disease affects one or all paws of the animal and can be varied to give a total of 12 possible scoring scores for each mouse. Histopathology of arthritic joints indicates synovitis, pannus formation and cartilage and bone erosion. All mouse species that are sensitive to CIA are high antibody responders to type II collagen and have a marked cellular response to CII.

【００８４】実施例 １０ ＳＣＷ−誘発単関節の関節炎 関節炎は、僅かな変化を行ってSchwab等〔Infection an
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ １００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。Example 10 SCW-Induced Single Joint Arthritis Arthritis was altered slightly by Schwab et al. [Infection an
d immunity 59: 4436-4442 (1991)]. On day 0, sonicated SCs were injected intra-articularly into the right tibiotalar joint.
Rats receive 6 μg of W [in 10 μl of Dulbecco's PBS (DPBS)]. On day 21, SC administered intravenously
Start DTH with 100 μg (250 μl) of W. For oral compound studies, compounds were suspended in vehicle (0.5% hydroxypropyl-methylcellulose / 0.2% Tween 80), sonicated and
Starting one hour before reactivation by CW, 2 per day
Administer multiple doses (10 ml / kg volume). The compounds are 20, 30,
It is administered in an amount between 10 and 500 mg / kg / day, such as 60, 100, 200 and 300 mg / kg / day. The edema measurement measures the baseline volume of the sensitized hind paw before reactivation on day 21 and compares these to the volume at subsequent time points, such as on days 22, 23, 24 and 25. can get. Paw volume is measured by mercury volumetric recording.

【００８５】実施例 １１ マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等〔J. Pharm. and Toxic. Meth. 39：9-17 (1
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。Example 11 Mouse Ear-Heart Transplant Model Fey TA et al. [J. Pharm. And Toxic. Meth. 39: 9-17 (1
998)] describes a method of transplanting a fragmented neonatal heart graft into the pinna of the mouse and rat ears. The compound is dissolved in a solution containing anhydrous ethanol, 0.2% hydroxypropylmethylcellulose in water, propylene glycol, cremophor and dextrose, or a combination of other solvents or suspending vehicles. Mice receive one, one day per day from the day of transplantation (day 0) to day 13 or until the graft is rejected.
Dosing two or three times orally or intraperitoneally. Rats are dosed one, two or three times daily from day 0 to day 13. Each animal is anesthetized and an incision is made at the base of the recipient's ear to cut only the dorsal epidermis and dermis. The incision is spread parallel to the head towards the cartilage and widened enough to accommodate a piercing device for rats or an insertion device for mice. Neonatal mouse or rat pups less than 60 hours old are anesthetized and cervical dislocation. The heart is removed from the chest, rinsed with saline, halved longitudinally with a scalpel and rinsed with sterile saline. Fragments of the donor animal's heart are placed into a preformed tunnel with an insertion tool and air or residual liquid is squeezed out of the tunnel by light pressure. No stitching, adhesive bonding, bandaging or treatment with antibiotics is required.

【００８６】麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。Without anesthesia, the implants are examined with a stereoscopic dissecting microscope at 10-20 × magnification. Recipients whose implants are not visibly beating can be anesthetized and assessed for the presence of electrical activity using Grass E2 platinum subcutaneous pin microelectrodes and tachographs placed on the pinna or directly on the implant . Implants are 10 days, 20 days
1 to 4 days per day for 30 days or more
Times can be inspected. The ability of the test compound to reduce the symptoms of transplant rejection can be compared to a reference compound such as cyclosporine, tacrolimus or orally administered lefluonamide.

【００８７】実施例 １２ ヒトのＰＢＭＣ蛋白質抽出液中の燐酸化ＥＲＫ１／ＥＲ
Ｋ２のウエスタンブロット分析 ヒトのＰＢＭＣ培養からの蛋白質抽出 溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液 これらの成分を加え４℃で貯蔵する。 原料 量 最終濃度 ＮａＣｌ ２.４５４ｇ ７０mM β−グリセロールホスフェート ５.４ｇ ５０mM １Ｍ ＨＥＰＥＳ ５ml １０mM トライトンＸ−１００ ５ml １％ ｄｄＨ₂Ｏ ５００mlにするのに十分な量 次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。Example 12 Phosphorylated ERK1 / ER in human PBMC protein extract
K2 Western Blot Analysis Protein Extraction from Human PBMC Cultures Lysis Buffer and Protease Inhibitor Preparation Add these components and store at 4 ° C. Raw material quantity Final concentration NaCl 2.454 g 70 mM β-glycerol phosphate 5.4 g 50 mM 1 M HEPES 5 ml 10 mM Triton X-100 5 ml 1% ddH ₂ O 500 ml the following stock solution is prepared and dissolved buffer Store under recommended conditions before adding. The next solution must be added to the lysis buffer just before the lysis step. This solution should not be manufactured more than 30 minutes earlier than the time
Must be stored at ° C.

【００８８】 原料 量 最終濃度 貯蔵 １．Ｎａ₃ＶＯ₄ ３.６７８ｇ １００mM ４℃ ｄｄＨ₂Ｏ ２００ml ２．ＰＭＳＦ １７.４mg １００mM −２０℃ ＥｔＯＨ １ml ３週毎に新しい原溶液を調製し光から保護して貯蔵する。 ３．ロイペプチン ５mg １mg／ml −２０℃ ｄｄＨ₂Ｏ ５ml ３種の成分を、２５mlの溶解緩衝溶液に加える。 Raw Material Amount Final Concentration Storage 1.678 g of Na ₃ VO ₄ 100 mM 4 ° C. 200 ml of ddH ₂ O PMSF 17.4 mg 100 mM -20 DEG C. EtOH 1 ml Every 3 weeks, a fresh stock solution is prepared and stored protected from light. 3. Leupeptin _{5mg 1mg / ml -20 ℃ ddH 2} O 5ml 3 kinds of components added to the lysis buffer solution 25 ml.

【００８９】 最終濃度 原溶液 量 １mM Ｎａ₃ＶＯ₄ １００mM ２５０μl １μM ＰＭＳＦ １００mM ｄｄＨ₂Ｏ中で１：１００、 次いで、２５μlを溶解緩衝 液に加える。 １mMロイペプチン １mg／ml １１.９μl Final concentrated stock solution volume 1 mM Na ₃ VO ₄ 100 mM 250 μl 1 μM PMSF 100 mM ddH ₂ O 1: 100, then add 25 μl to lysis buffer. 1 mM leupeptin 1 mg / ml 11.9 μl

【００９０】非粘着細胞を１５mlのコニカル管（氷上
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
⁶の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集め−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵する。The non-adherent cells are collected in a 15 ml conical tube (on ice) and centrifuged at 800 rpm for 5 minutes at 4 ° C. to pellet the cells. Add 250 μl of lysis buffer to each well (10 × 10
⁶ cells). Lyse the cells on the plate by pipetting up and down repeatedly. Once the non-adherent cells have been pelleted, the supernatant is aspirated off and the pellet resuspended in lysis buffer from the corresponding wells. The buffer is repeatedly pipetted in before transferring the non-adherent cell pellet to ensure that the cells are lysed and completely removed from the tissue culture dish. Lyse all cells in the volume of the pipette in the tube. Centrifuge the sample at 2500 xg for 15 minutes at 4 ° C. The supernatant is collected in a capped microcentrifuge tube and stored at -80 <0> C until further use.

【００９１】ゲル電気泳動 １００mlの１０Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（No
vex LC 2675）をｄｄＨ₂Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。 Gel electrophoresis 100 ml of 10X Tris / glycine / SDS buffer (No.
vex LC 2675) is diluted to 1 L with ddH ₂ O. 1.0 or 1.5 mm 10% Trisglycine pre-product from Novex
Use a cast gel. The thickness of the gel used (1.0
Or 1.5 mm) depends on the volume of sample loaded per well. The following table shows the available gel capacity.

【００９２】ゲルポーチを開きそしてゲルカセットを取
り出す。テープを底部から離脱しそしてくし（comb）を
注意深く引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／Ｓ
ＤＳランニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が
緩衝液コアに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向
する。このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチ
ェックする。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(p
re-run）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス
−グリシンＳＤＳ試料緩衝液(ＬＣ ２６７６)を加える
ことによって試料を製造する。１レーン当たり試料の少
なくとも１０μlを負荷することが最も理想的である。
必要な容量を計算するために、３つのレーンに１レーン
当たり５μgを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定す
る。一旦これが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料
をエペンドルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そ
して等容量の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加え
る。全体の容量を、１レーン当たり負荷される試料の容
量を測定するために、３で割る。試料を９５℃で５分加
熱する。１０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestai
ned Protein Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準
レーンに負荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）また
はそれ未満において約９０分または青色の染色前面がゲ
ルの底部に達するまで通電する。Open the gel pouch and remove the gel cassette. Release the tape from the bottom and carefully pull out the comb. Wells 1X Tris / Glycine / S
Rinse with DS running buffer. The gel is oriented in the Mini-Cell such that the well side of the cassette faces the buffer core. Fill the core with running buffer and check for leaks. Pre-energize the gel at 100 V for 15 minutes (p
re-run). Samples are prepared by adding an appropriate volume of protein and Novex Tris-glycine SDS sample buffer (LC 2676). Most ideally, load at least 10 μl of sample per lane.
To calculate the required volume, determine the amount of protein required to load 3 lanes with 5 μg per lane. Once this is measured, an appropriate volume of the protein sample is aliquoted into an eppendorf tube and an equal volume of 2X Tris-glycine SDS buffer is added. The total volume is divided by 3 to determine the volume of sample loaded per lane. Heat the sample at 95 ° C. for 5 minutes. 10 μl molecular weight marker (Benchmark Prestai
ned Protein Ladder; Gibco BRL 10748-010) is loaded in the standard lane. The gel is energized at 125 V (constant voltage) or less for about 90 minutes or until the blue staining front reaches the bottom of the gel.

【００９３】転移（transfer） ４０mlの２５Ｘトリス−グリシン転移緩衝液(Novex LC
3675)を、ｄｄＨ₂Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。Transfer 40 ml of 25X Tris-glycine transfer buffer (Novex LC)
3675) to 1 L with ddH ₂ O. The gel is removed from the cassette and rinsed in IX transfer buffer for 10 minutes with gentle shaking. Nitrocellulose and filter paper (Novex LC
2001) in IX transfer buffer for 10 minutes. Soak blotting pads (Novex EI 9052) in IX transfer buffer until saturated. Remove air pockets and bubbles by squeezing in buffer. Assemble the blot module. Fill the core with 1X transfer buffer and check for leaks. Fill the outer chamber with transfer buffer. Transition for 1 hour 15 minutes at 250 mA max (constant current).

【００９４】実施例 １３ ネズミのオボアルブミン誘発好酸球増加 雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTweem 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物(１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。Example 13 Ovalbumin-Induced Eosinophilia in Murine Female C57BL / 6 mice were isolated from the Jackson Laboratory (Bar
Harbor, ME). All animals received food and water ad libitum. On day 0, the mice were OVA adsorbed to alum (grade V, Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO) (OVA 10 in 200 μl saline)
(g + alum 9 mg) or vehicle control (9 mg alum in 200 µl saline) by a single intraperitoneal injection. On day 14, mice were sprayed with a nebulizer (small particle generator, model SPAG-2; ICN Pharmaceuticals,
1. in saline produced by Costa Mesa, CA).
Challenge by 12 minute inhalation of an aerosol consisting of 5% (w / v) OVA. Groups of 8 mice were dosed with oral vehicle (0.5% hydroxypropylmethylcellulose / 0.25% Twem 80) or 1% in oral vehicle.
Administer 0, 30 or 100 mg / kg of the test compound (200 μl per mouse, orally). Administration is 7
Dosing once per day starting on day or day 13 and extending to day 16.

【００９５】肺の好酸球増加を測定するために、はじめ
のＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウスを
麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹
腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを挿
入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回洗
浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００μ
l）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter El
ectronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それか
ら、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分離
し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および１
０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gi
bco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液を、サ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickle
y, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)によって染色してＢＡ
Ｌ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球サブセ
ットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の
％に全細胞数を乗ずることによって測定される。To measure eosinophilia in the lungs, mice were anesthetized by intraperitoneal injection of anesthetic (ketamine / acepromazine / xylazine) 3 days after the first OVA aerosol challenge (day 17). Expose and insert a cannula. The lungs and upper airway are washed twice with 0.5 ml of cold PBS. Part of bronchoalveolar lavage (BAL) fluid (200 μl)
l) is replaced by a Coulter counter model ZB1 (Coulter El
ectronics, Hialeah, FL). The remaining BAL fluid was then centrifuged at 300 xg for 5 minutes and cells were harvested with 0.5% fetal calf serum (HyClone) and 1%.
HBSS (Gico BRL) containing 0 mM HEPES (Gibco BRL)
bco BRL) Resuspend in 1 ml. This cell suspension was transferred to cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickle).
y, PA) and Diff Quick (American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)
L-leukocytes are divided into neutrophils, eosinophils, monocytes or lymphocyte subsets. The number of eosinophils in the BAL fluid is measured by multiplying the percentage of eosinophils by the total cell number.

【００９６】Ｆ．他の態様 上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、開示した化合物の保護基の添加または除去によって
変形された化合物、エステル、医薬的塩、水和物、酸、
またはアミドを包含する。引用された文献は、全体にお
いて参照によって本明細書中に加入する。F. Other Aspects The features of the present invention will be readily apparent from the above disclosure and examples and the appended claims. Also, the scope of the present invention covers various modifications within the knowledge of those skilled in the art. Examples include compounds, esters, pharmaceutical salts, hydrates, acids, modified by the addition or removal of protecting groups of the disclosed compounds.
Or amides. The cited documents are incorporated herein by reference in their entirety.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｅ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/04 A61P 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 11/06 11/06 17 / 06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 101 29/00 101 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37 / 02 37/02 37/06 37/06 43/00 105 43/00 105 C07D 231/12 C07D 231/12 E

Claims (41)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式(１) 【化１】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＣ_1-7
エステル。上記式において、 Ｗは、ＯＲ_B、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、
Ｏ(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_B、またはＮＲ₂(ＣＨ₂)_1-4ＮＲ_AＲ
_Bであり；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニ
ル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニ
ル、(フェニル)Ｃ_1-4アルキル、(フェニル)Ｃ_3-4アルケ
ニル、(フェニル)Ｃ_3-4アルキニル、(Ｃ_3-8シクロアル
キル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アル
ケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ
_3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ
_3-8複素環式基)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ
_3-4アルキニルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_CＲ_Dであり；Ｒ
₂は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、フェニルまたはＣ_3-6シクロ
アルキルであり；Ｒ_Aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8ア
ルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フ
ェニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8
シクロアルキル)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキ
ル)Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環
式基)Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ_1-4アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ_1-6アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ
_3-6シクロアルキル、〔(アミノスルホニル)Ｃ_3-6シクロ
アルキル〕Ｃ_1-4アルキルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_CＲ_Dで
あり；Ｒ_Bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、
Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはフェニル
であり；Ｒ_CおよびＲ_Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ
_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ
_3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択されたもの
であり；またはＮＲ_CＲ_Dは、また、モルホリニル、ピペ
ラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであっても
よく；Ｒ₃およびＲ₄の一方はＦまたはＨであり；そして
他方は、ヘテロ原子−結合したＣ_2-6複素環式基、炭素
原子−結合したＣ_2-6複素環式基、Ｃ_3-7シクロアルキル
または(Ｃ_2-6複素環式基)(Ｃ_1-4アルキル)であり；Ｒ₅
は、Ｈ、メチルまたは塩素であり；Ｒ₆は、Ｈまたは弗
素であり；上述したそれぞれの炭化水素基または複素環
式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4
アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミ
ノ）スルホニルおよびＮＯ₂から選択された１〜３個の
置換分により置換されていてもよく、そしてそれぞれの
置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはフェニルは、場合によっては、独立してハロ
ゲン、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびＮ
Ｏ₂から選択された１〜２個の置換分により置換されて
いてもよい。(1) Formula (1)Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or C_1-7
ester. In the above formula, W is OR_B, NR_TwoOR₁, NR_AR_B, NR_TwoNR_AR_B,
O (CH_Two)_2-4NR_AR_B, Or NR_Two(CH_Two)_1-4NR_AR
_BAnd R₁Is H, C_1-8Alkyl, C_3-8Alkene
Le, C_3-8Alkynyl, C_3-8Cycloalkyl, phenyl
, (Phenyl) C_1-4Alkyl, (phenyl) C_3-4Arche
Nil, (phenyl) C_3-4Alkynyl, (C_3-8Cycloal
Kill) C_1-4Alkyl, (C_3-8Cycloalkyl) C_3-4Al
Kenil, (C_3-8Cycloalkyl) C_3-4Alkynyl, C
_3-8A heterocyclic group, (C_3-8Heterocyclic group) C_1-4Alkyl, (C
_3-8Heterocyclic group) C_3-4Alkenyl, (C_3-8Heterocyclic group) C
_3-4Alkynyl or (CH_Two)_2-4NR_CR_DAnd R
_TwoIs H, C_1-4Alkyl, phenyl or C_3-6Cyclo
Alkyl; R_AIs H, C_1-6Alkyl, C_3-8A
Lucenyl, C_3-8Alkynyl, C_3-8Cycloalkyl,
Henil, (C_3-8Cycloalkyl) C_1-4Alkyl, (C_3-8
Cycloalkyl) C_3-4Alkenyl, (C_3-8Cycloalkyl
Le) C_3-4Alkynyl, C_3-8A heterocyclic group, (C_3-8Heterocycle
Formula group) C_1-4Alkyl, (aminosulfonyl) phenyl,
[(Aminosulfonyl) phenyl] C_1-4Alkyl, (A
Minosulfonyl) C_1-6Alkyl, (aminosulfonyl) C
_3-6Cycloalkyl, [(aminosulfonyl) C_3-6Cyclo
Alkyl] C_1-4Alkyl or (CH_Two)_2-4NR_CR_Dso
Yes; R_BIs H, C_1-8Alkyl, C_3-8Alkenyl,
C_3-8Alkynyl, C_3-8Cycloalkyl or phenyl
And R_CAnd R_DAre independently H, C
_1-4Alkyl, C_3-4Alkenyl, C_3-4Alkynyl, C
_3-6Selected from cycloalkyl and phenyl
Or NR_CR_DIs also morpholinyl, pipet
Even radinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl
Well; R_ThreeAnd R_FourOne of F or H; and
The other is a heteroatom-bonded C_2-6Heterocyclic group, carbon
Atom-bonded C_2-6Heterocyclic group, C_3-7Cycloalkyl
Or (C_2-6Heterocyclic group) (C_1-4Alkyl); R_Five
Is H, methyl or chlorine; R₆Is H or fluorine
Each of the above hydrocarbon groups or heterocycles
The formula groups may optionally be independently halogen, C_1-4Al
Kill, C_3-6Cycloalkyl, C_3-4Alkenyl, C_3-4
Alkynyl, phenyl, hydroxyl, amino, (amido
No) Sulfonyl and NO_Two1 to 3 pieces selected from
And may be substituted by
Substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkyl
Nyl or phenyl may optionally be independently halo
Gen, C_1-2Alkyl, hydroxyl, amino and N
O_TwoSubstituted by one or two substituents selected from
May be. 【請求項２】 Ｒ₃またはＲ₄が弗素である請求項１記載
の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R ₃ or R ₄ is fluorine. 【請求項３】 Ｒ₃またはＲ₄が、ピロリル、フリル、チ
オフェニル、ピリジル、イミダゾリル、１,３,４−トリ
アゾリル、ジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルま
たはイソキサゾリルである請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ₃ or R ₄ is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, diazolyl, tetrazolyl, oxazolyl or isoxazolyl. 【請求項４】 Ｒ₅がメチルまたは塩素である請求項１
記載の化合物。4. The method according to claim 1, wherein R ₅ is methyl or chlorine.
A compound as described. 【請求項５】 Ｒ₅がＨである請求項１記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R ₅ is H. 【請求項６】 Ｒ₆が水素である請求項１記載の化合
物。6. The compound according to claim 1, wherein R ₆ is hydrogen. 【請求項７】 Ｒ₅が塩素である請求項１記載の化合
物。7. The compound according to claim 1, wherein R ₅ is chlorine. 【請求項８】 Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェニル、フェ
ネチル、アリル、Ｃ_3-5アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキ
ル、(Ｃ_3-5シクロアルキル)Ｃ_1-2アルキル、(Ｃ_3-5複素
環式基)Ｃ_1-2アルキルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_CＲ_Dである
請求項１記載の化合物。8. R ₁ is H, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, isobutyl, benzyl, phenyl, phenethyl, allyl, C _3-5 alkenyl, C _3-6 cycloalkyl, (C _3-5 cycloalkyl) C _1-2 alkyl, (C _3-5 heterocyclic group) C _1-2 alkyl or _{(CH 2) 2-4 NR C R} D in which a compound according to claim 1. 【請求項９】 Ｒ₁がＨまたは（Ｃ_3-4シクロアルキル)
Ｃ_1-2アルキルである請求項８記載の化合物。9. R ₁ is H or (C _3-4 cycloalkyl)
_9. The compound according to claim 8, which is C _1-2 alkyl. 【請求項１０】 Ｒ₂がＨまたはメチルである請求項１
記載の化合物。10. The method of claim 1, wherein R ₂ is H or methyl.
A compound as described. 【請求項１１】 Ｒ_Aが少なくとも１個のヒドロキシル
置換分を有する請求項１記載の化合物。11. The compound of claim 1, wherein _RA has at least one hydroxyl substituent. 【請求項１２】 Ｒ_AがＨ、メチル、エチル、イソブチ
ル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−ピペリジン−１
−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−
イル〕−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル
または２−ジエチルアミノ−エチルでありそしてＲ_Bが
Ｈであるか；またはＲ_BがメチルでありそしてＲ_Aがフェ
ニルである請求項１記載の化合物。12. When _RA is H, methyl, ethyl, isobutyl, hydroxyethyl, phenyl, 2-piperidine-1.
-Yl-ethyl, 2,3-dihydroxy-propyl, 3
-[4- (2-hydroxyethyl) -piperazine-1-
Yl] - propyl, 2-pyrrolidin-1-yl - ethyl or 2-diethylamino - ethyl and R _B is either a H; is methyl or R _B and R _A is as claimed in claim 1, wherein is phenyl Compound. 【請求項１３】 ＷがＮＲ_AＲ_BまたはＮＲ₂ＮＲ_AＲ_Bで
ある請求項１記載の化合物。13. W is NR _A R _B or NR ₂ NR _A R _B in which a compound according to claim 1. 【請求項１４】 ＷがＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_Bまたは
Ｏ(ＣＨ₂)_2-3ＮＲ_AＲ _Bである請求項１記載の化合物。14. W is NR_Two(CH_Two)_2-4NR_AR_BOr
O (CH_Two)_2-3NR_AR _BThe compound according to claim 1, which is 【請求項１５】 ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である請求項１記載の
化合物。15. The compound according to claim ₁ , wherein W is NR ₂ OR ₁ . 【請求項１６】 ＷがＯＲ_Bである請求項１記載の化合
物。16. The compound according to claim 1, wherein W is OR _B. 【請求項１７】 Ｒ₃およびＲ₄の１個がメチル−置換さ
れた複素環式基である請求項１記載の化合物。17. The compound according to claim 1, wherein one of R ₃ and R ₄ is a methyl-substituted heterocyclic group. 【請求項１８】 Ｒ₃およびＲ₄の１個がジメチル−置換
された複素環式基である請求項１７記載の化合物。18. The compound according to claim 17, wherein one of R ₃ and R ₄ is a dimethyl-substituted heterocyclic group. 【請求項１９】 Ｒ₂がＨでありそしてＲ₁がシクロプロ
ピルメチルである請求項１記載の化合物。19. The compound according to claim ₁ , wherein R ₂ is H and R ₁ is cyclopropylmethyl. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物および医薬的に
許容し得る担体からなる医薬組成物。20. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項２１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とす
る患者に投与することからなる増殖性疾患を治療する方
法。21. A method for treating a proliferative disorder, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of such treatment. 【請求項２２】 増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免
疫疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択されたも
のである請求項２１記載の方法。22. The method according to claim 21, wherein the proliferative disease is selected from psoriasis, restenosis, autoimmune disease and atherosclerosis. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患者に
投与することからなる癌を治療する方法。23. A method for treating cancer comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1. 【請求項２４】 癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２
３記載の方法。24. The cancer of claim 2, wherein the cancer is a MEK-related cancer.
3. The method according to 3. 【請求項２５】 癌が、***、肺、卵巣、膵臓または結
腸直腸癌である請求項２４記載の方法。25. The method according to claim 24, wherein the cancer is breast, lung, ovarian, pancreatic or colorectal cancer. 【請求項２６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、発作の続発症の治療を必要と
する患者に投与することからなる発作の続発症を治療ま
たは軽減する方法。26. A method for treating or reducing sequelae of seizures comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing a compound of claim 1 to a patient in need of treatment for sequelae of seizures. how to. 【請求項２７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要
とする患者に投与することからなる心不全の続発症を治
療または減少する方法。27. A method for treating or reducing the sequelae of heart failure, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for the sequelae of heart failure. how to. 【請求項２８】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、器官移植または骨髄移植患者
に投与することからなる異種移植片拒絶の症状を治療ま
たは減少する方法。28. A method for treating or reducing the symptoms of xenograft rejection, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to an organ transplant or bone marrow transplant patient. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要と
する患者に投与することからなる変形性関節症を治療す
る方法。29. A method for treating osteoarthritis comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1 to a patient in need of such treatment. . 【請求項３０】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必
要とする患者に投与することからなる慢性関節リウマチ
を治療する方法。30. A method for treating rheumatoid arthritis, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for rheumatoid arthritis. 【請求項３１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、喘息の治療を必要とする患者
に投与することからなる喘息を治療する方法。31. A method for treating asthma, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of such treatment. 【請求項３２】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、嚢胞性線維症の治療を必要と
する患者に投与することからなる嚢胞性線維症を治療す
る方法。32. A method for treating cystic fibrosis comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for cystic fibrosis. . 【請求項３３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者
に投与することからなる肝腫を治療する方法。33. A method for treating hepatoma, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for hepatoma. 【請求項３４】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする
患者に投与することからなる、心臓肥大を治療する方
法。34. A method for treating cardiac hypertrophy, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition comprising a compound of claim 1 to a patient in need of such treatment. 【請求項３５】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必
要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病
を治療する方法。35. A method for treating Alzheimer's disease, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of treatment for Alzheimer's disease. 【請求項３６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患
者に投与することからなる糖尿病を治療する方法。36. A method of treating diabetes, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of the treatment. 【請求項３７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必
要とする患者に投与することからなる敗血症性ショック
を治療する方法。37. A method for treating septic shock comprising administering to a patient in need of treatment for septic shock a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1. 【請求項３８】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、ウイルス感染の治療を必要と
する患者に投与することからなるウイルス感染を治療す
る方法。38. A method of treating a viral infection, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1 to a patient in need of the treatment. 【請求項３９】 ウイルス感染がＨＩＶの感染である請
求項３８記載の方法。39. The method of claim 38, wherein the viral infection is an HIV infection. 【請求項４０】 (ａ)請求項１記載の化合物を含有する
組成物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患
者に投与し；そして(ｂ)放射線療法および化学療法から
選択された治療を行なうことからなる癌を治療する方
法。40. (a) administering to a patient in need of treatment for cancer a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound of claim 1; and (b) removing radiation therapy and chemotherapy. A method of treating cancer comprising administering a selected treatment. 【請求項４１】 化学療法剤が有糸***阻害剤からなる
請求項４０記載の方法。41. The method of claim 40, wherein the chemotherapeutic agent comprises a mitotic inhibitor.