KR20020012207A - 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서의1-(ｐ-티에닐벤질)이미다졸, 이의 제조방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서의1-(ｐ-티에닐벤질)이미다졸, 이의 제조방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라디칼 R(1) 내지 R(6), X 및 Y가 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 신규한 1-(p-티에닐벤질)이미다졸에 관한 것이다. 당해 화합물은 안지오텐신(1-7) 수용체에 대한 강력한 작용제이다. 안지오텐신(1-7) 수용체의 내피 세포에 대한 자극과 관련한 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저[예: 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)]의 생성 및 방출로 인해, 당해 화합물은 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근 경색, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및 예방에 있어서의 유용한 약제를 대표한다.
화학식 Ⅰ

Description

안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서의 1-(ｐ-티에닐벤질)이미다졸, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제 {1-(ｐ-Thienylbenzyl)imidazoles as angiotensin-(1-7) receptor agonists, method for the production and the utilization thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds}
본 발명은 안지오텐신(1-7) 수용체에 대한 강력한 작용제이며, 당해 수용체의 내피 세포에 대한 자극과 관련한 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및 방출에 기인하여 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및 예방에 유용한 약제인 화학식 Ⅰ의 신규한 1-(p-티에닐벤질)이미다졸에 관한 것이다.
유럽 공개특허공보 제512 675호와 PCT 국제 공개특허공보 제WO 94/27597호에는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서의 티에닐벤질 치환된 이미다졸 및 고혈압, 심부전증, 편두통 및 알쯔하이머병의 치료를 위한 및 항우울제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 또한, 유럽 공개특허공보 제513 979호에는, 티에닐벤질 치환된 이미다조피리딘이 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 기재되어 있고 이의 고혈압, 심부전증, 편두통 및 알쯔하이머병의 치료를 위한 용도가 기재되어 있으며, 미국 특허공보 제5 444 067호에는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 작용제 및 고혈압과 저알도스테론증(hypoaldosteronism)의 치료를 위한 이의 용도가 기재되어 있다. 또한, 유럽 공개특허공보 제534 706호의 티에닐벤질 치환된 퀴나졸리논 및 피리도피리미돈과 유럽 공개특허공보 제510 812호의 티에닐벤질 치환된 트리아졸은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 기재되어 있다.
본 명세서에서 언급하는 화학식 Ⅰ의 1-(p-티에닐벤질)이미다졸 및 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서의 이의 용도는 언급되거나 예상되지 않았으며, 위에서 언급한 문헌들에서 암시되지도 않았다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 Ⅰ의 1-(p-티에닐벤질)이미다졸이 안지오텐신(1-7) 수용체에 대해 두드러진 작용을 하며 효과기 호르몬 안지오텐신(1-7)의 생물학적 작용을 모방함을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 모든 비율의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다[여기서, R(1)이 할로겐인 동시에 R(2)가 COOH 또는 CO-O-(C1-C4)-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외된다]:
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R(1)은 1. 할로겐,
2. 하이드록실
3. (C1-C4)-알콕시,
4. 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시,
5. 포화 사이클릭 에테르로 치환된 (C1-C4)-알콕시,
6. O-(C1-C4)-알케닐,
7. O-(C1-C4)-알킬아릴 또는
8. 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 페녹시이고,
R(2)는 1. CHO,
2. COOH 또는
3. CO-O-(C1-C4)-알킬이고,
R(3)은 1. (C1-C4)-알킬 또는
2. 아릴이고,
R(4)는 1. 수소,
2. 할로겐 또는
3. (C1-C4)-알킬이고,
X는 1. 산소 또는
2. 황이고,
Y는 1. 산소 또는
2. -NH-이고,
R(5)는 1. 수소,
2. (C1-C6)-알킬 또는
3. (C1-C4)-알킬아릴이고, Y가 -NH-인 경우, R(5)는 단지 수소일 수 있고,
R(6)은 1. (C1-C5)-알킬이다.
알킬이란, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는, 또한, 예를 들면, 알콕시 또는 S(O)m-알킬 라디칼로부터 유도된 치환체에도 적용된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이다. 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시 또는 나프톡시이다. 페녹시가 바람직하다.
알케닐은 목적하는 모든 위치에 이중결합이 위치할 수 있는 일불포화되거나 다불포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 프로페닐 및 부테닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 염소 또는 불소를 나타낸다.
아릴 라디칼은 페닐 또는 나프틸이고, 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
치환된 아릴 라디칼에서 치환체들은 서로에 대해 모든 목적하는 위치에 놓일 수 있다.
아릴알킬 라디칼의 예는 페닐메틸(벤질), 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸,나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸 등이다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다. 따라서, 산성 그룹, 예를 들면, 하나 이상의 COOH 그룹을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들면, 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염, 또는 알칼리 토금속염(예: 칼슘염 또는 마그네슘염), 또는 암모늄염(예: 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염)으로서 사용될 수 있다. 또한, 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양성자화될 수 있는 그룹(protonatable group)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염(예: 염산염, 인산염, 황산염, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등)의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 분자 내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 열거된 염 형태 이외에 내부염, 소위 베타인을 포함한다. 염은 통상의 공정, 예를 들면, 용매 또는 분산제 속에서 산 또는 염기와 배합함에 의해 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 수득하거나 음이온 교환에 의해 기타 염으로부터 수득할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(17thEdition, page 1418 (1985)]에 기재되어 있는 바와 같은 유기염 및 무기염을 의미하는 것으로 이해된다. 물리적 및 화학적 안전성 및 용해도 때문에, 바람직한 산성 그룹은 특히 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염및 암모늄염이고, 바람직한 염기성 그룹은 특히 염산염, 황산염, 인산염, 카복실산염 또는 설폰산염, 예를 들면, 아세트산염, 시트르산염, 벤조산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염 및 p-톨루엔설폰산염이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물과 알콜과의 용매화물(예: 수화물 또는 부가물)과 화학식 Ⅰ의 화합물의 유도체(예: 에스테르), 프러드럭 및 활성 대사 산물을 포함한다.
모든 입체이성체 형태의 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은
R(1)이 1. 염소,
2. 하이드록실,
3. 메톡시, 에톡시 또는 프로필옥시,
4. 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시,
5. 알릴옥시 또는
6. 페녹시이고,
R(4)가 1. 수소 또는
2. 염소이고,
R(5)가 1. 수소 또는
2. (C1-C4)-알킬이고,
R(6)이 n-프로필 또는 2-이소부틸이고 나머지 라디칼들은 위에서 정의한 바와 같은 경우이다.
R(1)이 할로겐, 바람직하게는 염소, (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 특히 바람직하게는 메톡시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH, 바람직하게는 O로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
R(2)가 CHO이고,
R(3)이 아릴, 바람직하게는 페닐이고,
R(4)가 할로겐, 바람직하게는 염소이거나 수소이고,
R(5)가 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
R(6)이 (C1-C5)-알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
X가 산소이고,
Y가 산소 또는 -NH-인 모든 입체이성체 형태의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염인 경우에 보다 바람직하다.
모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 Ⅱ의 화합물이 라디칼 R(1), R(4), R(5), R(6) 및 Y가 위에서 정의한 바와 같은 경우에 보다 특히 바람직하다.
또한, 모든 입체이성체 형태의 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 R(1)이 (C1-C4)-알콕시이거나 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH, 바람직하게는 O로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시이고 나머지 라디칼들은 위에서 정의한 바와 같은 경우이다.
모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 R(2)가 CHO이고 나머지 라디칼들은 위에서 정의한 바와 같은 경우이다.
또한, 모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 X가 O이고 나머지 라디칼들은 위에서 정의한 바와 같은 경우이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 다음과 같이 언급할 수 있다:
4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-프로필옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에톡시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메톡시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 나트륨염,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 L-리신염,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시에톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸,
4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메톡시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸아미노카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 또는
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메틸아미노카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸.
또한, 본 발명은 다음에 나타내는 반응 단계(a), 단계(b), 단계(c) 및 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(a) R(3)이 위에서 정의한 바와 같으며 그 제조방법이 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull. 24, 1976, 960-969]에 기재되어 있는 화학식 Ⅲ의 4-클로로-5-포밀이미다졸 유도체를 R(4)가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅳ의 p-브로모벤질 브로마이드와 반응시켜 R(3) 및 R(4)가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득한다(이 단계에서, 불활성 용매(예: DMF) 속에서 유기 염기 또는 무기 염기(예: 트리에틸아민, K2CO3또는 Cs2CO3)의 존재하에 알킬화가 수행될 수 있다). 화학식 Ⅳ의 화합물은 시판되거나 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
(b) 화학식 Ⅴ의 화합물을 R(6)이 위에서 정의한 바와 같으며 그 제조방법이 유럽 공개특허공보 제512 675호에 기재되어 있는 화학식 Ⅵ의 티오펜-3-보론산과 반응시켜 R(3), R(4) 및 R(6)이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅶ의 1-(p-티에닐)이미다졸을 수득할 수 있다.
이러한 스즈키형 가교결합 반응은 바람직하게는 염기(예: 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재하에, 예를 들면, 에탄올과 톨루엔과의 용매 혼합물 속에서 용매의 비점 이하의 온도에서 촉매로서의 아세트산팔라듐(Ⅱ) 및 트리메틸포스핀 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 사용하여 수행한다; 상응하는 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Synthetic Commun. 11 (1981) 513, J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 및 Liebigs Ann. 1995, 1253-1257]에 기재되어 있다.
(c) 화학식 Ⅶ의 화합물을 3급 부틸 보호 그룹을 제거하여 R(3), R(4) 및 R(6)이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅷ의 설폰아미드로 전환시킬 수 있다.
3급 부틸 보호 그룹의 제거는 바람직하게는 화학식 Ⅶ의 화합물을 아니솔의 존재하에 유기산(예: 진한 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 수행한다.
(d) 화학식 Ⅷ의 화합물을 이미다졸 환의 4위체에서 염소 원자의 치환에 의해 R(3), R(4) 및 R(6)이 위에서 정의한 바와 같고 R(1)'이 항목 2 내지 8에 언급된 라디칼을 나타내는 화학식 Ⅸ의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이러한 경우, 이미다졸 환의 4위치에서의 염소 원자의 치환은, 예를 들면, 화학식 Ⅷ의 화합물을 용매로서도 일반적으로 사용되는 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르)에 대한 염기(예: NaOH 또는 NaH)의 작용에 의해 동일 반응계 내에서 형성되는 알콕사이드로 50℃ 내지 알콜의 비점 이하의 온도에서 처리하여 수행할 수 있다.
또한, R(1)'가 (C1-C4)-알콕시인 화학식 Ⅸ의 화합물은, 바람직하게는 화학식 Ⅸ의 메톡시 에테르를 불활성 용매(예: CH2Cl2) 속에서 진한 산(예: HI 및 HBr) 또는 루이스산(예: BF3, BCl3, BBr3, AlCl3또는 이의 에테레이트, 바람직하게는 BBr3)으로 처리함으로써 에테르 개열시켜 상응하는 페놀로 전환시킬 수 있고, 이후 이를 용매의 비점 이하의 온도에서 불활성 용매 속에서 염기의 존재하에 적절하게 치환된 할라이드(예: 2-브로모에틸 메틸 에테르 또는 벤질 브로마이드)와 그 자체로 공지된 공정에 의해 반응시킬 수 있다.
상응하는 디페닐 에테르 화합물은 화학식 Ⅸ의 페놀을 구리 촉매[예: Cu(OAc)2]의 존재하에 붕산(예: 페닐붕산 또는 4-메톡시페닐붕산)과 반응시켜 수득할 수 있으며; 적절한 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 39 (1988), 2937-2940]에 기재되어 있다.
(e) 화학식 Ⅸ의 설폰아미드로부터 R(5)-치환된 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 R(1), R(2), R(3), R(4) 및 R(6)이 위에서 정의한 바와 같으며 R(5)가 단지 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬아릴의 의미만을 갖는 화학식 Ⅰa의 설포닐우레탄을 제조할 수 있다.
당해 반응은 염기(예: 피리딘)와 알킬화 촉진제(예: 4-피롤리디노피리딘)의 존재하에 실온 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
(f) 화학식 Ⅸ의 설폰아미드로부터 R(5)-치환된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리하여 R(1), R(2), R(3), R(4), R(6) 및 X가 위에서 정의한 바와 같으며 R(5)가 단지 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬아릴의 의미만을 갖는 화학식 Ⅰb의 설포닐우레아를 제조할 수 있다.
R(5)-치환된 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트와의 반응은 실온 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매 속에서 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
적절한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 알콕사이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급 부톡사이드)이다. 적절한 불활성 용매는 에테르[예: THF, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디글림(diglyme)], 케톤(예: 아세톤 또는 부타논), 니트릴(예: 아세토니트릴), 니트로 화합물(예: 니트로메탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 아미드(예: DMF 또는 N-메틸피롤리돈), 헥사메틸포스포르아미드, 설폭사이드(예: DMSO) 및 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)이다. 또한, 이들 용매 서로간의 혼합물도 적절하다.
또한, 화학식 Ⅰb의 설포닐우레아는 아민 R(5)-NH2를, 예를 들면, 포스겐 또는 포스겐 대체물(예: 트리포스겐)로 처리하여 화학식 Ⅸ의 설폰아미드로부터 생성되는 설포닐 이소시아네이트 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰb의 설포닐우레아는 화학식 Ⅹ의 설폰아미드를 불활성 고비점 용매(예: DMSO) 속에서 염기의 존재하에 적합한 아민 R(5)-NH2의 2,2,2-트리클로로아세트아미드 유도체와 반응시켜 제조하거나 용이하게 얻을 수 있는 상응하는 화학식 Ⅰa의 설포닐우레탄으로부터 반응성 용매의 비점 이하의 온도에서 불활성 고비점 용매(예: 톨루엔) 속에서 상응하는 아민 R(5)-NH2의 작용하에 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 별도로 제조할 수 있으며, 당해 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 및 Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 673-678]에 기재되어 있다.
R(5)가 수소인 화학식 Ⅰb의 N-치환된 설포닐우레아는 화학식 Ⅸ의 설폰아미드를 -10 내지 0℃의 온도에서 황산과 아세토니트릴 중의 K2CO3의 존재하에 시아노겐 브로마이드와 반응시킨 후 생성되는 설폰아미도니트릴을 가수분해하여 제조할 수 있다.
문헌[참조: the Standard works such as Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley 및 Sons, Inc., New York 또는 Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Weinheim]에 기재되어 있는 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 Ⅰ의 화합물 중의 알데히드 그룹을 산화시켜 화학식 Ⅰ의 상응하는 카복실산 또는 카복실산 에스테르를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅹ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅹ에서,
R은 수소 또는 적합한 보호 그룹[예: (C1-C6)-알킬], 바람직하게는 3급 부틸이고,
라디칼 R(1), R(2), R(3), R(4) 및 R(6)은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅹ의 화합물은 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 또한, 화학식 Ⅹ의 화합물은 안지오텐신(1-7) 수용체에 대한 높은 친화성을 가지며 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서 사용될 수 있고, 따라서 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및/또는 방출의 감소로 인해 1차유발되거나 2차 유발되거나 적어도 부분적으로 유발되는 질병, 특히 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
혈관 내피는 수많은 조절 기능을 갖는 대사 활성 기관으로서, 혈관 활성 물질을 합성 및 방출할 수 있다. 혈관 내피층의 기능 장애는 동맥경화증과 고혈압[참조: Eur. J. Clin. Invest. 1993, 23, 670-685] 등의 각종 심혈관 질환의 발병과 상관 관계가 있다. 내피 기능 장애는 혈관 재성형 및 동맥 고혈압의 예방 및 퇴행에 중요한 역할을 하는, 혈관 이완, 혈관 보호, 항혈전 및 항증식 활성 메신저인 NO 및 cGMP의 합성 및/또는 방출의 감소로 특징지울 수 있다. 따라서, 이들 메신저의 합성 및 방출을 자극할 수 있는 물질은 내피 기능 장애로 특징지울 수 있는 모든 질병의 치료에 유용한 약제이다.
레닌-안지오텐신 시스템의 분해 생성물인 헤파펩티드 안지오텐신(1-7)이, 특정 수용체를 자극함에 의해 생물학적 작용이 유발되는 레닌 안지오텐신 시스템의 강력한 내인성 효과기 호르몬[참조: Hypertension 1991, 18 (Suppl Ⅲ): Ⅲ-126-Ⅲ-133], 바람직하게는 결합 안지오텐신(1-7)[참조: Peptides 1993, 14, 679-684, Hypertension 1997, 29 (part 2): 388-393]임은 수많은 공개 실험에 의해 확인되었다. 이러한 생물학적 작용은 대부분의 경우에 카운터 조절 방식으로 혈관 수축 호르몬인 안지오텐신 Ⅱ의 작용에 대해 대항하거나 이에 대해 반대하는 것이다[참조: Hypertension 1997, 30 (part 2): 535-541, Regulatory Peptides 1998, 78, 13-18].
안지오텐신(1-7)이 AT1및 AT2수용체 길항제로 예비처리함으로써 차단되지 않으며 NO/cGMP와 프로스타글란딘 E2및 I2의 생성 및/또는 방출을 자극하는 것은 문헌[참조: Hypertension 1992, 19 (Suppl. Ⅱ): Ⅱ-49-Ⅱ-55 및 Am. J. Cardiol. 1988, 82, 17S-19S]에 기재되어 있다. 개와 돼지들의 무손상 관상동맥의 내피 의존성 이완은 문헌[참조: Hypertension 1996, 27 (part 2): 523-528]에 기재되어 있으며, AT1수용체 길항제에 의해 영향을 받지 않으며 안지오텐신(1-7)에 의해 무손상 KCl-예비수축 래트 대동맥의 내피 의존성 이완은 문헌[참조: J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997, 30, 676-682]에 기재되어 있다. 삼투압용 소형 펌프를 사용하여 연속 주입시에 특발성 고혈압 래트에 대한 안지오텐신(1-7)의 저혈압 작용은 문헌[참조: Peptides 1993, 14, 679-684 및 Am. J. Physiol. 1995, 269: H313-H319]에 기재되어 있으며, 정상 혈압 래트에 대한 안지오텐신(1-7)의 저혈압 작용은 동일 용량인 경우에 혈압에 대해 작용하지 않는다. 이러한 연구를 보완하여, 안지오텐신(1-7) 항체가 리시노프릴(lisinopril) 및 로사르탄(losartan)으로 예비처리한 의식있는 특발성 고혈압 래트에 대한 평균 동맥 혈압을 증가시킴은 문헌[참조: Hypertension 1998, 31: 699-705]에서 입증되었다. 본태성 고혈압을 앓는 사람의 안지오텐신(1-7)의 현저하게 낮은 혈장 수준은 정상 혈압을 갖는 사람의 경우보다 많이 발견됨은 문헌[참조: Am. J. Hypertension 1998, 11: 37-146]에서 입증되었다. 혈관 평활근 세포에 대한 안지오텐신(1-7)의 항증식 작용은 문헌[참조: Hypertension 1996, 28, 104-108]에서 확인되었으며, 혈관 조직 손상 후의 평활근 세포의 증성 억제는 문헌[참조: Hypertension 1999, 33 (part Ⅱ): 207-211]에서 확인되었다. 또한, 염화나트륨 부하된 마취 상태의 정상 혈압 위스타 래트의 안지오텐신(1-7)은 나트륨뇨 배설 항진 및 이뇨 증가와 같은 신기능 효과(renal effect)가 나타난다[참조: Am. J. Physiol. 1996, 270, F141-F147].
본 명세서에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물은, 바람직하게는 (내피를 포함한) 혈관, 신장, CNS 및 심장 내에 위치할 것으로 가정되는 안지오텐신(1-7) 수용체의 강력한 비펩티트 작용제이다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 위에서 언급한 안지오텐신 Ⅱ에 대해 대항하는 펩티드 호르몬 안지오텐신(1-7)의 생물학적 작용을 최소화하며, 이는 당해 호르몬이 신속하게 대사 분해되는 경우에는 부재하는 내피로부터의 cGMP 및 NO의 생성 및/또는 방출에 기여하는 것으로 생각된다. 따라서, 이러한 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저의 생성 및/또는 방출의 자극에 기인하여, 위에서 언급한 화학식 Ⅰ의 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제는 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및/또는 방출의 감소로 인해 1차 유발되거나 2차 유발되거나 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제로서, 예를 들면, 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료및/또는 예방에 사용할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물인 작용제에 의한 내피 안지오텐신(1-7)의 자극은 혈관 확장 신경약(vasodilatory) 및 기관 보호 오타코이드(organ-protective autacoid)의 방출에 기인한다. 이러한 기전은 조직 안지오텐신 Ⅱ의 감량(ACE 억제제의 경우) 또는 ANG Ⅱ 혈장 수치의 증가와 관련된, 현재로서는 아직 평가될 수 없는 효과(AT1수용체 길항제의 경우)의 회피에 의한 ACE 억제 및 AT1수용체 차단의 기전과는 상이하다.
따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람에 대한 약제로서, 서로간의 혼합물로서 또는 기타 활성 화합물과 함께, 특히 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 위에서 언급한 증후군의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이며, 통상의 약제학적 무균 비히클 및/또는 부형제 이외에 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 장용 또는 비경구 용도로 의도될 수 있으며 일반적으로는 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.5 내지 90중량% 포함할 수 있다. 약제학적 제제 중의 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 양은 일반적으로 0.2 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 300mg이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 필름 피복 정제, 당 피복 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제(예: 수성, 알콜성 또는 유성 액제), 쥬스제, 점적제, 시럽제, 에멀전제 또는 현탁제 형태로 장내 투여, 예를 들면, 경구 투여 또는 직장 투여할 수 있다. 또한, 주사액 또는 주입액 형태로 비경구 투여, 예를 들면, 피하 투여, 근육내 투여 또는 정맥내 투여될 수 있다. 또한, 가능한 투여 형태는, 예를 들면, 연고제, 크림제, 페이스트제, 로션제, 겔제, 스프레이제, 산제, 포움제, 에어로졸제 또는 액제 형태로, 예를 들면, 경피 투여 또는 국소 투여되거나 삽입물 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 약제학적 제제는 약제학적 제제의 제조를 위한 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다. 이를 위해, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 비히클 및/또는 첨가제 또는 부형제와 함께 사용되거나, 경우에 따라, 사람 의학 또는 수의학에서의 약제로서 사용할 수 있는 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 치료 또는 예방 작용을 갖는 기타 약제학적 활성 화합물, 예를 들면, 심혈관 활성 약제, 예를 들면, 칼슘 길항제, ACE 억제제, AT1 수용체 길항제, NO 공여제, 엔도텔린 수용체 길항제, K 경로 개시제, 포스포디에스테라제 억제제, 이뇨제 또는 α 및 β 차단제와 함께 사용될 수 있다.
가능한 비히클은 장내 투여(예: 경구 투여) 또는 비경구 투여(예: 정맥내 투여) 또는 국소 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질이며 화학식 Ⅰ의 활성 화합물,예를 들면, 물, 식물성 오일, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알콜), 1,2-프로판디올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 카보하이드레이트(예: 락토즈 또는 전분), 스테아르산마그네슘, 활석, 라놀린, 석유, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 함께 반응하지 않는다. 특히, 약제학적 형태, 예를 들면, 정제, 당 피복 정제, 캡슐제, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제, 시럽제, 쥬스제, 점적제, 현탁제 또는 에멀젼제는 경구 투여 및 직장내 투여에 사용할 수 있다. 또한, 2개 이상의 비히클과 물과의 혼합물, 예를 들면, 2개 이상의 용매와 물과의 혼합물, 특히 2개 이상의 유기 용매와 물과의 혼합물이 사용될 수 있다. 첨가제 또는 부형제로서의 약제학적 제제는, 예를 들면, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 윤활제, 방부제, 착색제 및 향미제 및/또는 방향제 및 완충제를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 또한, 약제학적 제제는 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면, 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동결 건조될 수 있고, 이렇게 하여 수득한 동결 건조물은, 예를 들면, 주사용 제제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 또한, 리포솜 제제는 국소 투여에 특히 적합하다.
본 발명에 따르는 용도의 경우에 투여되는 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용량은 각각의 경우에 의존하며 최적 투여를 위한 통상적인 각각의 조건에 맞출 수 있다. 따라서, 용량은 치료하고자 하는 질병의 특성 및 중증도, 치료하고자 하는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응도, 사용하는 화합물의 효능 및 작용 기간에 의존하고, 치료법이 급성 치료 또는 만성 치료인지 또는 예방되는지에 의존하거나, 화학식 Ⅰ의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는지에 의존한다. 일반적으로, 목적하는 작용을 성취하기 위해서는, 사람의 경우에 위에서 언급한 증후군의 치료를 위한 용량 범위가 성인 체중 약 76kg당 투여시에 1일 약 0.1 내지 약 100mg/kg이 적합하다. 용량 범위는 1일 1 내지 20mg/kg(각각의 경우, mg/체중kg) 이 바람직하다. 1일 용량은 개별 용량으로 투여하거나 개별 용량을 수 회, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 연속 투여될 수도 있다. 경우에 따라, 개별 거동에 따라, 처방된 1일 용량보다 많게 투여하거나 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다. 약제학적 제제는 보통 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.2 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 300mg 포함한다.
또한, 본 발명은 아주 일반적으로, 바람직하게는 경구 투여를 위한 또는 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 cGMP 및 NO의 생성 및/또는 방출을 자극하는 물질로서 사용하기 위한, 및 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및/또는 방출의 감소로 인해 1차 유발되거나 2차 유발되거나 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서, 특히 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및 예방용 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는, 예를 들면, (내피를 포함한) 혈관, 신장, CNS 및 심장 내에 위치하는 안지오텐신(1-7) 수용체의 자극을 유발하는 비펩티드 화합물의 용도를 포함한다.
약어는 다음과 같다:
abs. 무수(asolute)
cGMP 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트
CH2Cl2디클로로메탄
DCl 탈착 화학 이온화
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
ESI 전자 분무 이온화
FAB 고속 원자 충돌
M.p. 융점
satd 포화
h 시간(들)
min 분(들)
NO 일산화질소
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
본 발명을 다음 실시예에 의해 설명하고자 하며, 이들로 제한하는 것은 아니다.
실시예:
실시예 1
4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
(a) 4-클로로-1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-포밀-2-페닐이미다졸
무수 DMF 200㎖ 중의 4-클로로-5-포밀-2-페닐이미다졸[참조: Chem. Pharm. Bull. 24, 1976, 960-969에 따라 제조됨] 8.0g(32.0mmol)과 K2CO35.3g(32.0mmol)을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 무수 DMF 200㎖ 중의 4-브로모벤질 브로마이드 9.6g(32.0mmol)의 용액을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이를 진공하에 농축시키고, 수득한 잔사를 EA에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, 10% 농도의 KHSO4로 세척한 다음, 10% 농도의 NaHCO3로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. EA를 제거한 후 잔류하는 잔사를 용출제로서의 EA/헵탄(1:4)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 형태로 11.5g 수득한다.
융점: 92 내지 95℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:4) = 0.24
MS (ESI): m/e = 375/377[M + H]+
(b) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(N-3급 부틸설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
에탄올 125㎖ 중의 5-이소부틸-2-[(N-3급 부틸)설폰아미도]-티오펜-3-붕산(유럽 공개특허공보 제512 675호에 기재됨) 7.2g(22.6mmol)의 용액을 실온에서 톨루엔 100㎖ 중의 실시예 1(a)로부터 수득한 화합물 8.5g(22.6mmol)과 테트라키스페닐포스핀팔라듐(0) 800mg의 용액에 적가한다. 2M Cs2CO3용액 26㎖를 가하고, 생성된 반응 용액을 5시간 동안 환류교반한다. 이를 농축시켜 건조시키고, 잔류하는 잔사를 EA/물(1:1)에 용해시킨다. 유기상을 분리시켜 제거하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 용출제로서의 EA/헵탄(1:4)을 사용하여 SiO2에서 잔사를 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 6.7g 수득한다.
융점: 104 내지 105℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.26
MS (ESI): m/e = 570[M + H]+
(c) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
트리플루오로아세트산 33㎖ 중의 실시예 1(b)로부터 수득한 화합물 3.3g(5.96mmol)과 아니솔 3.5㎖(5.96mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이를 농축시켜 진공하에 건조시키고, 잔사를 EA에 용해시킨다. EA 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 잔사를 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물을 서서히 결정화되는 고체 형태로 1.52g 수득한다.
융점: 118 내지 120℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.32
MS (ESI): m/e = 515[M + H]+
(d) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
무수 피리딘 1.7㎖ 중의 실시예 1(c)로부터 수득한 화합물 100mg(0.19mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 4-피롤로디노피리딘 3mg(0.02mmol)과 부틸 클로로포르메이트 252㎕(0.19mmol)로 연속 처리한다. 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 메탄올을 가하고, 용액을 농축시켜 건조시킨 다음, 잔사를 EA에용해시킨다. EA 용액을 10% 농도의 시트르산 용액으로 세척하고, 물로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 용매를 제거한 후에 수득한 잔사를 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 비결정질 고체 형태로 85mg 최종 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.15
MS (FAB): m/e = 614[M + H]+
실시예 2
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
(a) 5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
메탄올 25㎖ 중의 실시예 1(c)로부터 수득한 화합물 850mg(1.65mmol)의 용액을 NaOH 665mg(16.53mmol)로 처리하고, 20시간 동안 환류교반한다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 EA/물(1:1) 60㎖에 용해시킨 다음, 1N 염산을 첨가하여 용액의 pH가 6으로 되도록 조절하고, 유기상을 EA로 2배 농축시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시킨다. EA를 제거한 후에 수득한 잔사를 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 황색 비결정질 발포체 형태로 690mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.23
MS (FAB): m/e = 510[M + H]+
(b) 5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 2(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 106mg(0.21mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물을 비결정질 발포체로서 75mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.18
MS (ESI): m/e = 610[M + H]+
실시예 3
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-프로필옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 2(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 프로필 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 60mg(0.12mmol)으로부터 출발하여, EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 비결정질 발포체로서 61mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.13
MS (ESI): m/e = 596[M + H]+
실시예 4
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에톡시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 2(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 60mg(0.12mmol)으로부터 출발하여, EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 비결정질 발포체로서 55mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.10
MS (ESI): m/e = 582[M + H]+
실시예 5
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메톡시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 6㎖ 중의 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 80mg(0.16mmol), K2CO343.3mg(0.32mmol) 및 디메틸아미노피리딘 8.3mg의 용액을 디메틸 디카보네이트 16.8㎕(0.16mmol)로 처리하고, 1.5시간 동안 환류교반한다. 반응 용액을 농축시켜 건조시키고, 잔사를 EA 용액과 10% 농도의 KH2PO4용액(1:1)에 용해시킨다. 유기상을 분리시켜 제거하고, 10% 농도의 KH2PO4용액으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. EA/헵탄(2:1)을 사용하여 SiO2에서 잔사를 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 비결정질 발포체 형태로 55mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.23
MS (ESI): m/e = 568[M + H]+
실시예 6
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
무수 DMF 2㎖ 중의 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 60mg(0.12mmol)의 용액을 K2CO348mg(0.35mmol)과 n-부틸 이소시아네이트 13.2㎕(0.12mmol)로 연속 처리하고, 3시간 동안 환류교반한다. 냉각시킨 후, 10% 농도의 KH2PO4용액 15㎖를 반응 용액에 가하고, 수득한 용액을 EA로 수회 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 잔사를 EA/디이소프로필 에테르로 처리하고, 퇴적시킨 침전물을 흡인여과하여 제거한다. 침전물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 55mg 수득한다.
융점: 131 내지 133℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.30
MS (FAB): m/e = 609[M + H]+
실시예 7
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 2(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 6에서 언급한 공정에 따라 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 60mg(0.12mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 46mg 수득한다.
융점: 105 내지 106℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.30
MS (ESI): m/e = 581[M + H]+
실시예 8
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
DMSO 1.5㎖ 중의 실시예 2(a)로부터 수득한 화합물 80mg(0.16mmol)의 용액을 N-메틸-2,2,2-트리클로로아세트아미드 30.4mg(0.17mmol)과 NaOH 분말 19.1mg(0.47mmol)로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 냉각시키고, 빙냉 처리한 다음, 2N 염산을 가하여 pH가 4로 되도록 조절한다. pH 조절 동안에 퇴적시킨 침전물을 흡인여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 용출제로서의 EA/헵탄(2:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 62mg 수득한다.
융점: 102 내지 103℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.14
MS (ESI): m/e = 567[M + H]+
실시예 9
5-포밀-4-메톡시에톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
(a) 5-포밀-4-메톡시에톡시-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 7.8㎖ 중의 실시예 1(c)로부터 수득한 화합물 200mg(0.38mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 NaOH 분말 155mg(3.89mmol)로 처리하고, 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 이를 농축시켜 건조시키고, 수득한 잔사를 포화 NaHCO3용액과 EA에 용해시킨다. EA상을 분리시켜 제거하고, 수성상을 EA로 수회 추출한다. 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 잔류하는 잔사를 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 140mg 수득한다.
융점: 91 내지 92℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.12
MS (ESI): m/e = 554[M + H]+
(b) 5-포밀-4-메톡시에톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 9(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 9(a)로부터 수득한 화합물 70mg(0.13mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 비결정질 발포체로서 78mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.07
MS (ESI): m/e = 654[M + H]+
실시예 10
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸
(a) 4-클로로-1-[(4-브로모-2-클로로페닐)메틸]-5-포밀-2-페닐-이미다졸
4-클로로-5-포밀-2-페닐이미다졸을 실시예 1(a)에서 언급한 공정에 따라 4-브로모-2-클로로벤질 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 4-클로로-5-포밀-2-페닐이미다졸 2.0g(9.68mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 2.6g 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.56
MS (DCI): m/e = 409/411[M + H]+
(b) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(N-3급 부틸설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸
실시예 10(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(b)에서 언급한 공정에 따라 5-이소부틸-2-[(N-3급 부틸)설폰아미도]티오펜-3-붕산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 10(a)로부터 수득한 화합물 2.0g(4.88mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 담갈색 오일 형태로 1.2g 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.47
MS (FAB): m/e = 604[M + H]+
(c) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸
실시예 1(c)에서 언급한 공정에 따라 실시예 10(b)로부터 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 10(b)로부터 수득한 화합물 1.2g(1.99mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 비결정질 발포체로서 606mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.32
MS (FAB): m/e = 548[M + H]+
(d) 5-포밀-2-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸
실시예 2(a)에서 언급한 공정에 따라 실시예 10(c)로부터 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 10(c)로부터 수득한 화합물 400mg(0.73mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 비결정질 발포체 형태로 280mg 수득한다.
융점: 600℃(연화)
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.20
MS (ESI): m/e = 544[M + H]+
(e) 5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸
실시예 10(d)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 10(d)로부터 수득한 화합물 200mg(0.37mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 베이지색 고체 형태로 167mg 수득한다.
융점: 58℃(연화)
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.45
MS (ESI): m/e = 644[M + H]+
실시예 11
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸
실시예 10(d)로부터 수득한 화합물을 실시예 7에서 언급한 공정에 따라 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 10(d)로부터 수득한 화합물 74mg(0.14mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 35mg 수득한다.
융점: 83℃(연화)
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.30
MS (ESI): m/e = 614[M + H]+
실시예 12
4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
(a) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(N-3급 부틸설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 1(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(b)에서 언급한 공정에 따라 (유럽 공개특허공보 제512 675호에 기재되어 있는) 5-n-프로필-2-[[(N-3급 부틸)설폰아미도]티오펜-3-붕산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 1(a)로부터 수득한 화합물 4.8g(13.1mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 2.9g 수득한다.
융점: 140℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.30
MS (FAB): m/e = 556[M + H]+
(b) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 1(c)에서 언급한 공정에 따라 실시예 12(a)로부터 수득한 화합물로부터 출발하여 표제 화합물을 제조한다. 실시예 12(a)로부터 수득한 화합물 1.9g(3.56mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(1:2)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 1.1g 수득한다.
융점: 92 내지 95℃
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:2) = 0.18
MS (ESI): m/e = 500[M + H]+
(c) 4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 12(b)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예12(b)로부터 수득한 화합물 100mg(0.20mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 90mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.14
MS (ESI): m/e = 600[M + H]+
실시예 13
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
(a) 5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 12(b)로부터 수득한 화합물을 실시예 2(a)에서 언급한 공정에 따라 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 12(b)로부터 수득한 화합물 850mg(1.70mmol)으로부터 출발하여, EA/헵탄(1:2)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 460mg 수득한다.
융점: 83 내지 86℃(연화)
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.22
MS (ESI): m/e = 496[M + H]+
(b) 5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 13(a)로부터 수득한 화합물을 실시예 1(d)에서 언급한 공정에 따라 부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 경우, 실시예 13(a)로부터 수득한 화합물 60mg(0.12mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 52mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 1:1) = 0.18
MS (ESI): m/e = 596[M + H]+
실시예 14
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메톡시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 13(b)로부터 수득한 화합물을 실시예 5에서 언급한 공정에 따라 디메틸 디카보네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 13(b)로부터 수득한 화합물 75mg(0.15mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(2:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피여 표제 화합물을 비결정질 고체로서 66mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.18
MS (ESI): m/e = 554[M + H]+
실시예 15
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸아미노카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 13(b)로부터 수득한 화합물을 실시예 6에서 언급한 공정에 따라 n-부틸 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 13(b)로부터 수득한 화합물 59mg(0.12mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(1:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피여 표제 화합물을 비결정질 고체로서 54mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.25
MS (ESI): m/e = 595[M + H]+
실시예 16
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메틸아미노카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸
실시예 13(b)로부터 수득한 화합물을 실시예 8에서 언급한 공정에 따라 N-메틸-2,2,2-트리클로로아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 실시예 13(b)로부터 수득한 화합물 70mg(0.14mmol)으로부터 출발하여, 용출제로서의 EA/헵탄(2:1)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그라피여 표제 화합물을 비결정질 고체로서 55mg 수득한다.
Rf(SiO2, EA/헵탄 4:1) = 0.15
MS (ESI): m/e = 553[M + H]+
실시예 17
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 나트륨염
실시예 7로부터 수득한 화합물 220mg(0.38mmol)을 새로 제조한 0.1몰 나트륨 메톡사이드 용액 3.7㎖로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 건조시키고, 수득한 잔사를 서서히 가온하면서 n-부틸 아세테이트 4㎖에 용해시킨다. 3일 동안 냉각기에서 저장한 후에 결정화된 침전물을 흡인여과하여 제거하고, 소량의 차가운 n-부틸 아세테이트로 세척한다. 고온 진공하에 건조시켜 목적하는 나트륨염 120mg을 최종적으로 수득한다.
융점: 170℃
MS (ESI): m/e = 603[M + H]+
실시예 18
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 L-리신염
에탄올 100㎖ 및 물 25㎖ 중의 실시예 7로부터 수득한 화합물 500mg(0.86mmol)과 L-리신 125.8mg(0.86mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 농축시켜 건조시키고, 잔사를 물 30㎖에 용해시킨 다음, 수득한 용액을 동결 건조시킨다. 수득한 비결정질 잔사 200mg을 고온 톨루엔 10㎖에 용해시킨다. 냉각기에서 수일 동안 저장한 후, 결정화된 침전물을 여과하여 제거하고, 고온 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정으로서 68mg 수득한다.
융점: 180℃
MS (ESI): m/e = 727[M + H]+
실시예 19
5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염
에탄올 75㎖ 및 물 15㎖ 중의 실시예 7로부터 수득한 화합물 300mg(0.516mmol)과 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 62.6mg(0.516mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 농축시켜 건조시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 동결 건조시킨다. 수득한 비결정질 잔사를 열의 존재하에 n-부틸 아세테이트 30㎖에 용해시킨다. 용액을 냉각기에서 수일 동안 저장한 후, 결정화된 침전물을 흡인여과하여 제거하고, 고온 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 결정으로서 120mg 수득한다.
융점: 144 내지 145℃
MS (ESI): m/e = 702[M + H]+
안지오텐신(1-7) 결합 부위에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 친화성 및 내피 세포에 대한 이의 작용제 특성을 다음 검정으로 증명한다(시험 1 및 시험 2).
시험 1: 결합 검정:
안지오텐신(1-7) 수용체에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 친화성을 1차 소 대동맥 내피 세포의 막 제조시의 리간드 대체 실험에 의해 측정하였으며, 이는 문헌[참조: Hypertension, 1997; 29 (part 2): 388-393]에 기재되어 있다.
(a) 막 제조:
소 대동맥으로부터 내피 세포를 획득한 후[시험 1, (a)], 내피 세포가 융합될 때까지 이를 75cm2의 배양병(culture bottle)[참조: 벡턴 디킨슨, 하이델베르크(Becton Dickinson, Heidelberg)] 속에서 배양한다. 이어서, 내피 세포를 빙냉하에 인산염/NaCl/EDTA 완충액(NaHPO450mmol/l, NaCl 0.15mol/l, EDTA 5mmol/l, pH 7.2)에 용해시키고, 고무 스크레이퍼(rubber scraper)로 절취한 다음, 원심분리한다(1,500 × g, 5분). 생성된 세포 펠렛을 이후의 막 제조를 위해 동결시킨다(-80℃). 해동된 세포 펠렛을 빙냉하에 인산염/NaCl/EDTA 완충액 속에서 균질화한다[유리/테플론 포터(glass/Teflon Potter), 1,000rpm, 10회 왕복]. 내피 세포 균질물을 후속적으로 윈심분리하여(30,000 × g, 20분) 막 분리를 수행한다. 이렇게 하여 수득한 내피 세포 펠렛을 0.2% 소 혈청 알부민과 프로테아제 억제제 칵테일[참조: 상표명: 컴플리트(CompleteTM), 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim)]을 가하여 개질시킨 HEPES 완충액(HEPES 10nmol/l, NaCl 0.1mol/l, MgCl25mmol/l, pH 7.4) 속에서 재현탁시킨다. 막 현탁액을 [로리(Lowry)에 따라] 후속적으로 단백질 측정한 후, 이를 리간드 결합 시험을 위해 즉시 사용한다.
(b) 결합 실험:
듀라포어 필터[Durapore filter; 구멍 크기: 0.65㎛; 밀리포어, 에쉬본(Millipore, Eschborn)]가 구비되어 있는 96웰 불투명 플레이트에서 시험을 수행한다. 시험 개시 전, 방사능 리간드와 냉각 물질과의 필터 재료에의 비특이적 결합을 최소화하기 위해 필터를 1% 소 혈청 알부민으로 30분 동안 예비처리한다. 200㎕의 전체 용적 속에서 배양을 수행한다:125I-ANG(1-7) 50㎕, 냉각된 비방사능 ANG(1-7) 또는 화학식 Ⅰ의 시험 물질 20㎕, 완충액 30㎕ 및 막 100㎕(단백질 20㎍). 방사능 리간드를 가하여 결합 반응을 시작한다. 실온에서 45분 동안 계속 진탕시켜 샘플 배양을 수행한다. 진공 여과하여 결합 반응을 종료한다(-20kPa 진공; 멀티스크린 여과 시스템, 밀리포어, 에쉬본). 비결합된 막을 완전 제거하기 위해, 유리 방사능 필터를 진공하에 빙냉시킨 인산염/NaCl/EDTA 완충액(NaHPO450mmol/l, NaCl 0.15mol/l, EDTA 5mmol/l, pH 7.2) 250㎕로 2회 세척하고, 건조시킨다. 건조시킨 필터에 대한 방사능 함량을 감마 계수기로 측정한다.
경쟁 실험("개별 수치" 또는 IC50값의 측정)을 위해, 화학식 Ⅰ의 시험 물질의 농도 증가의 존재 및 부재하에 7.5 내지 10nmol/l의125I-ANG(1-7)[비활성(specific activity) 1,500 내지 2,100mCi/mg)의 농도를 사용한다. 각각의 경우, 비특이적 결합은 비방사성(nonradioactive) ANG(1-7) 10μmol/l의 존재하에 측정한다.
(c) 결과:
실시예 IC50[nM]
2a 20
2b 30
4 5
7 20
실험 결과, 내피 세포에서의 안지오텐신(1-7) 수용체에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 친화성이 높음이 확인되었다.
AT1및 AT2형태의 ANG Ⅱ 수용체와 관련하여, 화학식 Ⅰ의 화합물은 친화성이 전혀 없거나 단지 미약한 정도(10-6M 미만)로만 존재한다.
시험 2: 기능 검정:
내피 세포에서의 NO의 생성 및 방출의 표시로서, 세포내 cGMP의 생성시에 소 대동맥의 1차 배양된 내피 세포에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 자극 작용을 측정하였으며, 이는 문헌[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 729-733]에 기재되어 있다.
(a) 세포 배양:
소 대동맥으로부터의 내피 세포의 효소에 의한 소화 후[디스페이스(Dispase) Ⅱ; 뵈링거, 만하임], 내피 세포를 배양 배지[페니실린(10U/l), 스트렙토마이신(10㎍/l), L-글루타민(lmmo/l), 글루타티온 및 L-(+)-아스코르브산(각각 5mg/l) 및 열 불활성화된 태아 송아지 혈청(20%)을 갖는 둘벡코(Dulbecco)의 개질된 이글스 햄(Eagle's Ham's)의 F 12배지(1:1)]에 용해시키고, 1회 세척한 다음(170 × g에서 원심분리, 10분), 배양 배지 속에서 재현탁시킨다. 이렇게 하여 수득한 내피 세포 현탁액을 6웰 플레이트[비스바덴에 소재하는 눈크 인터메드(Nunc Intermed, Wiesbaden)] 속으로 접종하고(단백질 ~ 250㎍ 또는 웰당 3 × 105개의 세포), 배양 배지를 제조한 다음, 가습시키고 95% O2/5% CO2기체를 충전시킨 배양기 속에서 37℃로 유지시킨다.
(c) cGMP 측정:
융합 도달 후, 배양 배지를 꺼내고, 내피 세포 단층을 가온한 HEPES/티로드 용액(Tyrode's solution)으로 2회 세척한다. 이어서, 내피 세포를 IBMX[3-이소부틸-1-메틸크산틴, 10-4mol/l, 세르바(Serva), 하이델베르크]를 포함하는 HEPES/티로드 용액 속에서 37℃에서 15분 동안 예비배양한다. SOD[소 적혈구로부터의 과산화물 디스무타제(superoxide dismutase), 3 × 10-7mol/l, 세르바, 하이델베르크]와소정의 농도의 화학식 Ⅰ의 시험 물질을 가하여 배양을 개시한다. 적절한 배양 시간이 지난 후, 배양 배지를 흡인하고, 잔류하는 내피 세포를 1N 포름산-아세톤(용적/용적, 15:85)으로 즉시 추출한 다음, 스크레이핑한다. 수득한 현탁액을 초음파처리하고(10초), 원심분리하여 제거한다(3,000 × g, 10분). 방사능 검정[매사추세츠주 보스턴 뉴잉글랜드 뉴클레어]에 의한 cGMP의 측정을 위해, 상청액을 동결 건조시키고, 아세트산나트륨 완충액(0.05mol/l; pH 6.2)에 용해시킨다. 분자내 cGMP의 함량(pmol)은 세포 단백질의 mg과 관련된다.
(c) 결과:
실시예 EC50[μM]
2a 0.5
2b 0.3
4 0.1
7 0.5
실험 결과, 안지오텐신(1-7) 수용체에 대한 작용제로서의 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용이 확인된다.
NO 합성 및 방출의 표시로서의 cGMP의 생성에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 작용은 AT1아형(예: EXP3174) 또는 AT2아형(예: PD 123,319)의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로 예비배양하는 것에 의해 영향받지 않는다. 이와는 반대로, 안지오텐신(1-7) 수용체인 문헌[참조: Brain Res. Bull. 1994, 35, 293-298]에 기재된[D-Ala7]-안지오텐신(1-7)의 선택적 길항제로 예비배양함에 의해 cGMP에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 상기한 바와 같은 자극 효과가 억제되어, 이로써 본 발명 화합물의 기능 효과의 특이성이 확인된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 심장에 대한 작용은 문헌[참조: J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986, 8 (Suppl. 10): S91-S99]에 기재되어 있는 적출한 박동하는 래트 심장 모형(시험 3)에서 입증된다.
시험 3: 적출한 박동하는 래트 심장
(a) 방법:
위스타-교토 래트(Wistar-Kyoto rat)의 적출 심장(280 내지 300체중g)을 산소 포화된(95% O2, 5% CO2) 비재순환 개질된 크렙스-헨제라이트 완충 용액[Krebs-Henseleit buffer solution; NaCl 118mmol/l, KCl 4.7mmol/l, CaCl22.5mmol/l, MgSO41.6mmol/l, NaHCO324.9mmol/l, KH2PO41.2mmol/l, 글루코즈 5.5mmol/l 및 피루브산나트륨 2.0mmol/l]을 사용하여 랑엔도르프(Langendorff) 방식에 따라 60mmHg의 일정 관류압으로 관류시킨다. 관상혈류를 측정하기 위해, 폐동맥 내에 위치한 전자기 측정 헤드를 갖는 카테터를 사용한다. 15분의 평형 기간이 지난 후, 심장을 박동 모드로 전환시키고, 15mmHg 예비부하와 60mmHg의 후부하를 셋팅한다. 심장의 작업 부하는 90분 동안의 전체 시험 시간 동안에 일정하다. 분석을 위한 혈류 및 혈압 시그날은 PLUGSYS 측정 시스템에 의해 기록한다[휴고 작스엘렉트로닉(Hugo Sachs Elektronik)]. 이러한 데이타에 대한 분석은 소프트웨어 어콰이어 플러스(Software Aquire Plus) Ⅵ.21f(PO-NE-MAH)를 사용하여 평균 매 2초당 수집 진동수 500Hz에서 수행한다.
(b) 결과:
실시예 2로부터 수득한 화합물의 농도 10-6mol/l에서 처리 심장(n = 4개)의 관류에 대한, 다음 관상혈류 수치를 대조 심장(n = 4개)과 비교하여 측정한다:
1. 처리 심장:
관상혈류[㎖/분] 시간[분]
8.92 ± 0.68 0
11.29 ± 0.90 5
12.17 ± 0.74 10
12.22 ± 0.10 15
2. 대조 심장:
관상혈류[㎖/분] 시간[분]
8.98 ± 0.59 0
8.94 ± 0.52 5
9.04 ± 0.70 10
8.91 ± 0.44 15
전체 실험 동안에 양 그룹에서 심 박동수는 변하지 않은 채 그대로이다.
적출된 박동하는 래트 심장의 상당한 관상혈류 증가에 의해 화학식 Ⅰ의 화합물의 심장 보호 작용이 확인된다.
콜라겐 유발 혈소판 응집에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용은 사람 혈소판 풍부 혈장에 대해 시험하였으며, 시험 방법은 문헌[참조: G. V. Born et al., Nature 1962]에 기재되어 있다.
시험 4:
(a) 방법:
6명의 혈액 제공자로부터의 사람 혈소판 풍부 혈장(RPR)을 37℃에서 20분 동안 시험 화합물로 배양하고, 콜라겐으로 활성화한 다음, 광전송을 통해 혈소판의 최대 응집을 백분율(%)로 정량화한다.
(b) 결과:
실시예 2로부터 수득한 화합물 30μM로 혈소판 풍부 혈장을 배양하여, 혈소판 응집(n = 2)에 대하여 다음 수치가 측정되었다.
콜라겐(= 최대 응집): 92 ± 2.7% 응집
콜라겐 + 실시예 2로부터 수득한 화합물 30μM: 52 ± 5.7% 응집
사람 혈소판 풍부 혈장의 혈소판 응집의 상당한 억제에 의해 화학식 Ⅰ의 화합물의 항혈전 작용이 확인된다.

Claims (18)

  1. 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 모든 비율의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염[여기서, R(1)이 할로겐인 동시에 R(2)가 COOH 또는 CO-O-(C1-C4)-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외된다]:
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R(1)은 1. 할로겐,
    2. 하이드록실
    3. (C1-C4)-알콕시,
    4. 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시,
    5. 포화 사이클릭 에테르로 치환된 (C1-C4)-알콕시,
    6. O-(C1-C4)-알케닐,
    7. O-(C1-C4)-알킬아릴 또는
    8. 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 페녹시이고,
    R(2)는 1. CHO,
    2. COOH 또는
    3. CO-O-(C1-C4)-알킬이고,
    R(3)은 1. (C1-C4)-알킬 또는
    2. 아릴이고,
    R(4)는 1. 수소,
    2. 할로겐 또는
    3. (C1-C4)-알킬이고,
    X는 1. 산소 또는
    2. 황이고,
    Y는 1. 산소 또는
    2. -NH-이고,
    R(5)는 1. 수소,
    2. (C1-C6)-알킬 또는
    3. (C1-C4)-알킬아릴이고, Y가 -NH-인 경우, R(5)는 단지 수소일 수있고,
    R(6)은 1. (C1-C5)-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1)이 1. 염소,
    2. 하이드록실,
    3. 메톡시, 에톡시 또는 프로필옥시,
    4. 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시,
    5. 알릴옥시 또는
    6. 페녹시이고,
    R(4)가 1. 수소 또는
    2. 염소이고,
    R(5)가 1. 수소 또는
    2. (C1-C4)-알킬이고,
    R(6)이 n-프로필 또는 2-이소부틸이고 나머지 라디칼들은 제1항에서 정의한 바와 같은 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 할로겐, (C1-C4)-알콕시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시이고,
    R(2)가 CHO이고,
    R(3)이 아릴이고,
    R(4)가 할로겐 또는 수소이고,
    R(5)가 (C1-C6)-알킬이고,
    R(6)이 (C1-C5)-알킬이고,
    X가 산소이고,
    Y가 산소 또는 -NH-인 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R(1), R(4), R(5), R(6) 및 Y가 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물인 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅱ
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R(1)이, (C1-C4)-알콕시이거나 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시이고 나머지 라디칼들은 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R(2)가 CHO이고 나머지 라디칼들은 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O이고 나머지 라디칼들은제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-프로필옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에톡시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메톡시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 나트륨염,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 L-리신염,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(에틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메틸아미노카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시에톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-2-클로로페닐]메틸]이미다졸,
    4-클로로-5-포밀-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸옥시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메톡시카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸,
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(n-부틸아미노카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸 또는
    5-포밀-4-메톡시-2-페닐-1-[[4-[2-(메틸아미노카보닐설폰아미도)-5-n-프로필-3-티에닐]페닐]메틸]이미다졸인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅹ의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅹ
    위의 화학식 Ⅹ에서,
    R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    라디칼 R(1), R(2), R(3), R(4) 및 R(6)은 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 Ⅹ의 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 Ⅹ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 포함하는 약제학적 제제.
  12. 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및/또는 방출의 감소로 인해 1차 유발되거나 2차 유발되거나 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 모든 입체이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 모든 비율의 입체이성체 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R(1)은 1. 할로겐,
    2. 하이드록실
    3. (C1-C4)-알콕시,
    4. 1 내지 6개의 탄소원자가 헤테로원자 O, S 또는 NH로 대체될 수 있는 (C1-C8)-알콕시,
    5. 포화 사이클릭 에테르로 치환된 (C1-C4)-알콕시,
    6. O-(C1-C4)-알케닐,
    7. O-(C1-C4)-알킬아릴 또는
    8. 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 페녹시이고,
    R(2)는 1. CHO,
    2. COOH 또는
    3. CO-O-(C1-C4)-알킬이고,
    R(3)은 1. (C1-C4)-알킬 또는
    2. 아릴이고,
    R(4)는 1. 수소,
    2. 할로겐 또는
    3. (C1-C4)-알킬이고,
    X는 1. 산소 또는
    2. 황이고,
    Y는 1. 산소 또는
    2. -NH-이고,
    R(5)는 1. 수소,
    2. (C1-C6)-알킬 또는
    3. (C1-C4)-알킬아릴이고, Y가 -NH-인 경우, R(5)는 단지 수소일 수 있고,
    R(6)은 1. (C1-C5)-알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  14. 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및/또는 방출의 감소로 인해 1차 유발되거나 2차 유발되거나 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제의 용도.
  15. 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능 장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제의 용도.
  16. 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 Ⅹ의 화합물.
  17. 혈관 이완, 항혈전 및 심장 보호 메신저인 사이클릭 3',5'-구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 일산화질소(NO)의 생성 및/또는 방출의 감소로 인해 1차 유발되거나 2차 유발되거나 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 Ⅹ의 화합물.
  18. 고혈압, 심비대, 심부전증, 관상동맥 심질환(예: 협심증), 심근경색증, 혈관성형술 후의 혈관 재협착증, 심근병증, 또는, 예를 들면, 동맥경화 과정 또는 진성 당뇨병으로 유래된 내피 기능장애 또는 내피 손상 및 동맥 및 정맥 혈전증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 Ⅹ의 화합물.
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