KR20160016872A - 마르팡 증후군 및 관련 장애의 치료에서의 안지오텐신 펩티드 - Google Patents

마르팡 증후군 및 관련 장애의 치료에서의 안지오텐신 펩티드 Download PDF

Info

Publication number
KR20160016872A
KR20160016872A KR1020157036035A KR20157036035A KR20160016872A KR 20160016872 A KR20160016872 A KR 20160016872A KR 1020157036035 A KR1020157036035 A KR 1020157036035A KR 20157036035 A KR20157036035 A KR 20157036035A KR 20160016872 A KR20160016872 A KR 20160016872A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
angiotensin
peptide
marfan
syndrome
amino acid
Prior art date
Application number
KR1020157036035A
Other languages
English (en)
Inventor
리차드 프랭클린
Original Assignee
타릭스 파마슈티컬스 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타릭스 파마슈티컬스 엘티디. filed Critical 타릭스 파마슈티컬스 엘티디.
Publication of KR20160016872A publication Critical patent/KR20160016872A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/085—Angiotensins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 특히, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 안지오텐신 (1-7) 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애의 하나 이상의 증상 또는 특징이 강도, 중증도, 지속시간 또는 빈도에 있어서 감소되거나 또는 발병에 있어서 지연되도록 주기적으로 투여 간격을 두고 유효 용량으로 투여된다.

Description

마르팡 증후군 및 관련 장애의 치료에서의 안지오텐신 펩티드 {ANGIOTENSIN PEPTIDES IN TREATING MARFAN SYNDROME AND RELATED DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2013년 5월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 61/827,271을 우선권을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
마르팡 증후군은 5,000명의 개체 중 대략 1명에 이환되는 결합 조직 장애이고, 세포외 매트릭스 단백질인 피브릴린-1 (FBN1)을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되는 유전성 상염색체 우성 질환이다. 마르팡 증후군은 다양한 방식으로, 흔히 안구 조직, 심혈관 조직 및 골격 조직 중 하나 이상에 이환되어 나타날 수 있다. 동맥 확장 및 박리를 초래하여, 신속한 침습적 치료 없이는 사망할 수 있는 심장 영향이 가장 심각하다.
본 발명 이전에는, 마르팡 증후군에 대한 공지된 효과적 요법이 존재하지 않았다. 대신에, 마르팡 환자의 치료는 그의 발생에 따른 증상의 지지적 치료로 제한되었다.
본 발명은 특히, 마르팡 증후군 및 마르팡-관련 장애를 비롯한 결합 조직 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 적어도 부분적으로, 안지오텐신 (1-7) 펩티드 및/또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제가 마르팡 증후군 및 관련된 결합 조직 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다는 인식에 기초한다. 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 혈관신생 (혈관 조직)을 촉진하는데 효과적인 것으로 공지되어 있지만, 본 발명 이전에, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 결합 조직 장애, 예컨대 마르팡 증후군의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있다는 것은 공지된 바가 없었다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 안지오텐신 (1-7) 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애의 하나 이상의 증상 또는 특징이 강도, 중증도, 지속시간 또는 빈도에 있어서 감소되거나 또는 발병에 있어서 지연되도록 주기적으로 투여 간격을 두고 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애의 하나 이상의 증상 또는 특징은 대동맥 확장, 대동맥 박리, 수정체 이탈, 승모판 탈출증, 관절 과운동성, 망막 박리, 사시, 백내장, 녹내장, 폐쇄성 폐 질환, 척추측만증, 측두하악 관절 장애, 경막 확장증 및 골감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마르팡 증후군 자체의 치료 이외에도, 본 발명은 또한 다양한 마르팡-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마르팡-관련 장애는 로이스-디에츠 증후군, 가족성 대동맥류, 대동맥 확장을 동반한 대동맥 이첨판, 가족성 수정체 편위 (이탈된 수정체), 승모판 탈출증 증후군, 마르팡 체형, 선천성 구축성 거미가락증 (빌즈 증후군), 스티클러 증후군, 쉬프린첸-골드버그 증후군, 바일-마르케사니 증후군, 및 엘러스-단로스 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에 따르면, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 임의의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내, 피내, 흡입, 경피 (국소), 안내, 근육내, 피하, 근육내 및/또는 경점막 투여로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 투여 간격에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 매월, 매주, 매일 또는 가변 간격으로 투여된다.
다양한 실시양태에서 다양한 양의 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 사용할 수 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1-1,000 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 50-500 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 400-500 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1,000 μg/kg/일로부터 선택된 유효 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 마르팡 증후군 또는 마르팡-관련 장애 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 의약과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애 의약은 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어 로사르탄), 항응고제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 다양한 실시양태에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 1)의 자연 발생 안지오텐신 (1-7) 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 서열 1의 기능적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 기능적 등가물은 선형 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 선형 펩티드는 자연-발생 안지오텐신 (1-7)에서 나타나는 7개의 아미노산으로부터의 적어도 4개의 아미노산을 포함하는 서열을 포함하며, 여기서 적어도 4개의 아미노산은 이들이 자연-발생 안지오텐신 (1-7)에서 나타나는 것과 같은 그의 상대 위치를 유지한다. 일부 실시양태에서, 선형 펩티드는 4-25개의 아미노산을 함유한다. 일부 실시양태에서, 선형 펩티드는 자연-발생 안지오텐신 (1-7)의 단편이다. 일부 실시양태에서, 선형 펩티드는 자연-발생 안지오텐신 (1-7)에서 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 함유한다. 일부 실시양태에서, 선형 펩티드는 Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7 (서열 2)의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 기능적 등가물은 시클릭 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 시클릭 펩티드는 아미노산 사이에 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결은 자연-발생 안지오텐신 (1-7)에서 위치 Tyr4 및 Pro7에 상응하는 잔기에 위치한다. 일부 실시양태에서, 연결은 티오에테르 가교이다. 일부 실시양태에서, 시클릭 펩티드는, 그 외에는 서열 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 1)의 자연-발생 안지오텐신 (1-7) 아미노산과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클릭 펩티드는 하기 화학식을 갖는 4,7-고리화 안지오텐신 (1-7)이다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 프로테아제 내성, 혈청 안정성 및/또는 생체이용률을 증가시키는 하나 이상의 화학적 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학적 변형은 PEG화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 비-펩티드성 효능제이다. 일부 실시양태에서, 비-펩티드성 효능제는 하기 구조:
Figure pct00002
를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 경구로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 동의어로서 사용된다. 본원에서 약/대략의 존재 또는 부재 하에 사용된 임의의 수치는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 임의의 정상적인 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 하기 상세한 설명에서 분명해진다. 그러나, 본 발명의 실시양태를 나타내는 상세한 설명은 제한하는 것이 아니라 단지 예시로서 제공되는 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내에서의 다양한 변화 및 변형은 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에게 분명해질 것이다.
도 1은 60일 동안 500 μg/kg/일의 TXA127 또는 위약에 노출된 야생형 또는 Fbn1C1039G+ 마우스로부터 생성된 심장초음파 데이터로부터 결정된 대동맥 근부 성장의 예시적인 그래프를 보여준다.
<정의>
본 발명이 보다 용이하게 이해되도록, 먼저 특정 용어를 하기에 정의한다. 하기 용어 및 다른 용어에 대한 추가의 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 기재되어 있다.
효능제: 본원에 사용된 용어 "효능제"는 관심 단백질의 기능에 긍정적 영향을 미치는 임의의 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 효능제는 관심 단백질의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증진, 강화, 활성화 및/또는 증가시킨다. 특정한 실시양태에서, 효능제는 관심 단백질과 직접적으로 상호작용한다. 이러한 효능제는, 예를 들어 단백질, 화학적 화합물, 소분자, 핵산, 항체, 약물, 리간드 또는 다른 작용제일 수 있다.
동물: 본원에 사용된 용어 "동물"은 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "동물"은 임의의 발생 단계의 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "동물"은 임의의 발생 단계의 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)이다. 일부 실시양태에서, 동물은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충류 및/또는 연충류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전자 조작된 동물 및/또는 클론일 수 있다.
대략 또는 약: 본원에 사용된 용어 "대략" 또는 "약"은, 하나 이상의 관심 값에 적용되었을 때, 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 또는 문맥으로부터 달리 분명하지 않은 한, 언급된 참조 값의 어느쪽 방향으로든 (더 크거나 또는 더 적은) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (이러한 수치가 가능한 값의 100%를 초과할 경우는 제외함).
생물학적 활성: 본원에 사용된 어구 "생물학적 활성"은 생물계, 특히 유기체에서 활성을 갖는 임의의 작용제의 특성을 지칭한다. 예를 들어, 유기체에 투여되었을 때 그 유기체에 대해 생물학적 효과를 갖는 작용제는 생물학적 활성인 것으로 간주된다. 특정한 실시양태에서, 펩티드가 생물학적 활성인 경우에, 펩티드의 적어도 하나의 생물학적 활성을 공유하는 그 펩티드의 부분은 전형적으로 "생물학적 활성" 부분으로 지칭된다. 특정 실시양태에서, 고유의 생물학적 활성이 없지만 하나 이상의 자연-발생 안지오텐신 화합물의 효과를 억제하는 펩티드는 생물학적 활성인 것으로 간주된다.
담체 또는 희석제: 본원에 사용된 용어 "담체" 및 "희석제"는 제약 제제의 제조에 유용한 제약상 허용되는 (예를 들어, 인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성인) 담체 또는 희석 물질을 지칭한다. 예시적인 희석제는 멸균수, 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
투여 형태: 본원에 사용된 용어 "투여 형태" 및 "단위 투여 형태"는 치료되는 환자를 위한 치료제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 그러나, 조성물의 총 투여량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
투여 요법: 본원에 사용된 용어 "투여 요법" (또는 "치료 요법")은 전형적으로는 시간상 이격되어 대상체에게 개별적으로 투여되는 (전형적으로 하나 초과의) 일련의 단위 용량이다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 하나 이상의 용량을 수반할 수 있는, 권고되는 투여 요법을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 각각 서로 같은 길이의 시간으로 이격된 복수 회의 용량을 포함하고; 일부 실시양태에서, 투여 요법은 개별 용량이 적어도 2개의 상이한 시간으로 이격된 복수 회의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 미리 결정된 기간에 걸쳐 연속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 1일에 1회 (QD) 또는 1일에 2회 (BID) 투여된다.
기능적 등가물 또는 유도체: 본원에 사용된 용어 "기능적 등가물" 또는 "기능적 유도체"는 원래 서열의 것과 실질적으로 유사한 (기능 또는 구조적) 생물학적 활성을 보유하는 분자를 나타낸다. 기능적 유도체 또는 등가물은 천연 유도체일 수 있거나 또는 합성적으로 제조된다. 예시적인 기능적 유도체는 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가를 가지며, 단 단백질의 생물학적 활성은 보존된 아미노산 서열을 포함한다. 치환하는 아미노산은 바람직하게는 치환되는 아미노산의 것과 유사한 화학-물리적 특성을 갖는다. 바람직한 유사한 화학-물리적 특성은 전하, 벌크성, 소수성, 친수성 등에서의 유사성을 포함한다.
개선시키다, 증가시키다 또는 감소시키다: 본원에 사용된 용어 "개선시키다", "증가시키다" 또는 "감소시키다", 또는 문법적 동의어는 기준선 측정치, 예컨대 본원에 기재된 치료의 개시 전의 동일 개체에서의 측정치, 또는 본원에 기재된 치료의 부재 하의 대조 개체 (또는 다수의 대조 개체)에서의 측정치에 대해 상대적인 값을 나타낸다. "대조 개체"는 치료되는 개체와 거의 동일한 연령인, 치료되는 개체와 동일한 형태의 질환을 앓는 개체이다 (치료되는 개체 및 대조 개체(들)에서의 질환 단계가 대등함을 보장하기 위함).
시험관내: 본원에 사용된 용어 "시험관내"는 다세포 유기체 내에서보다는 인공 환경에서, 예를 들어 시험 튜브 또는 반응 용기에서, 세포 배양물 등에서 일어나는 사건을 지칭한다.
생체내: 본원에 사용된 용어 "생체내"는 다세포 유기체, 예컨대 인간 및 비-인간 동물 내에서 일어나는 사건을 지칭한다. 세포-기반 시스템과 관련하여, 상기 용어는 (예를 들어, 시험관내 시스템과 대조적으로) 살아있는 세포 내에서 일어나는 사건을 지칭하는데 사용될 수 있다.
단리된: 본원에 사용된 용어 "단리된"은 (1) (천연에서든 및/또는 실험 설정에서든) 처음 생산되었을 때 그와 회합되어 있던 성분 중 적어도 일부로부터 분리되고/거나, (2) 인공적으로 생산, 제조 및/또는 제작된 물질 및/또는 실체를 지칭한다. 단리된 물질 및/또는 실체는 그와 처음 회합되어 있던 다른 성분의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99%, 실질적으로 100%, 또는 100%로부터 분리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리된 작용제는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 초과로, 실질적으로 100%, 또는 100% 순수하다. 본원에 사용된 바와 같이, 물질은 다른 성분이 실질적으로 없는 경우에 "순수"하다. 본원에 사용된 용어 "단리된 세포"는 다세포 유기체에 함유되지 않은 세포를 지칭한다.
예방하다: 본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련하여 사용되는 경우에 질환, 장애 및/또는 상태가 발생할 위험을 감소시키는 것을 지칭한다. "위험"의 정의를 참조한다.
폴리펩티드: 본원에 사용된 용어 "폴리펩티드"는 펩티드 결합을 통해 함께 연결된 아미노산의 순차적 쇄를 지칭한다. 이 용어는 임의의 길이의 아미노산 쇄를 지칭하는데 사용되지만, 통상의 기술자는 이 용어가 긴 쇄에 제한되지 않고 펩티드 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아미노산을 포함하는 최소 쇄를 지칭할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 폴리펩티드는 가공 및/또는 변형될 수 있다.
단백질: 본원에 사용된 용어 "단백질"은 이산 단위로서 기능하는 하나 이상의 폴리펩티드를 지칭한다. 단일 폴리펩티드가 이산 기능 단위이고 이산 기능 단위를 형성하기 위해 다른 폴리펩티드와의 영구적 또는 일시적 물리적 회합을 필요로 하지 않는 경우에, 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 이산 기능 단위가 서로 물리적으로 회합된 1개 초과의 폴리펩티드로 구성된 경우에, 용어 "단백질"은 물리적으로 커플링되고 이산 단위로서 함께 기능하는 다중 폴리펩티드를 지칭한다.
위험: 문맥으로부터 이해될 바와 같이, 질환, 장애 및/또는 상태의 "위험률"은 특정한 개체에서 질환, 장애 및/또는 상태 (예를 들어, 마르팡 증후군 또는 마르팡-관련 장애)가 발생할 가능성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 위험률은 백분율로 표현된다. 일부 실시양태에서, 위험률은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90에서 100%까지이다. 일부 실시양태에서 위험률은 참조 샘플 또는 참조 샘플의 군과 연관된 위험률에 대해 상대적인 위험률로서 표현된다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플 또는 참조 샘플의 군은 질환, 장애, 상태 및/또는 사건 (예를 들어, 마르팡 증후군 또는 마르팡-관련 장애)의 기지의 위험률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플 또는 참조 샘플의 군은 특정한 개체와 대등한 개체로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 상대적인 위험률은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과이다.
안정성: 본원에 사용된 용어 "안정한"은 연장된 기간에 걸쳐 치료 효능 (예를 들어, 의도된 생물학적 활성 및/또는 생리화학적 완전성의 전부 또는 대부분)을 유지하는 치료제의 능력을 지칭한다. 치료제의 안정성 및 이러한 치료제의 안정성을 유지하는 제약 조성물의 능력은 연장된 기간에 걸쳐 (예를 들어, 적어도 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36개월 또는 그 초과 동안) 평가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 그와 함께 제제화되는 1종 이상의 치료제를 안정화시킬 수 있거나 또는 대안적으로 그의 분해를 늦추거나 또는 예방할 수 있도록 제제화된다. 제제와 관련하여, 안정한 제제는 그 안의 치료제가 보관시 및 공정 (예컨대 동결/해동, 기계적 혼합 및 동결건조) 동안 그의 물리적 및/또는 화학적 완전성 및 생물학적 활성을 본질적으로 보유하는 것이다.
대상체: 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 임의의 비-인간 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)을 지칭한다. 인간은 출생 전 및 출생 후의 형태를 포함한다. 많은 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 질환의 진단 또는 치료를 위해 의료 제공자에게 진찰을 받는 인간을 지칭하는 환자일 수 있다. 용어 "대상체"는 본원에서 "개체" 또는 "환자"와 상호교환가능하게 사용된다. 대상체는 질환 또는 장애를 앓고 있을 수 있거나 또는 그에 걸리기 쉽지만, 질환 또는 장애의 증상을 나타낼 수도 있고 나타내지 않을 수도 있다.
실질적으로: 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 관심 특성 또는 특징을 전체적으로 또는 거의 전체적인 범위 또는 정도로 나타내는 정성적 상태를 지칭한다. 생물학적 및 화학적 현상은, 그것이 있을지라도, 드물게 완결되고/거나 완성까지 진행되거나 또는 절대적 결과를 달성하거나 회피한다는 것을 생물학 분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 용어 "실질적으로"는 따라서 본원에서 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 잠재적인 부족을 포착하기 위해 사용된다.
를 앓고 있는: 질환, 장애 및/또는 상태"를 앓고 있는" 개체는 질환, 장애 및/또는 상태로 진단되었거나 또는 그의 하나 이상의 증상을 나타낸다.
에 걸리기 쉬운: 질환, 장애 및/또는 상태"에 걸리기 쉬운" 개체는 질환, 장애 및/또는 상태로 진단된 적은 없다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 상태 또는 사건 (예를 들어, 근육 이영양증)에 걸리기 쉬운 개체는 하기 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: (1) 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 연관이 있는 유전자 돌연변이; (2) 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 연관이 있는 유전자 다형성; (3) 질환, 장애 및/또는 상태와 연관이 있는 단백질의 증가 및/또는 감소된 발현 및/또는 활성; (4) 질환, 장애, 상태 및/또는 사건의 발생과 연관이 있는 습관 및/또는 생활방식; (5) 이식을 겪었거나, 이식을 겪을 계획이 있거나, 또는 이식이 요구됨. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 상태가 발생할 것이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 상태가 발생하지 않을 것이다.
치료 유효량: 본원에 사용된 용어 치료제의 "치료 유효량"은 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여된 경우에 질환, 장애 및/또는 상태를 치료, 진단, 예방하고/거나 그의 증상(들)의 발병을 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 통상의 기술자는 치료 유효량이 전형적으로 적어도 하나의 단위 용량을 포함하는 투여 요법을 통해 투여된다는 것을 인식할 것이다.
치료하는: 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 특정한 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 억제, 예방하고/거나 그의 발병을 지연시키고/거나 그의 중증도를 감소시키고/거나 그의 발생률을 감소시키는데 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환과 연관된 병리상태가 발생할 위험을 감소시키기 위한 목적으로, 질환의 징후를 나타내지 않고/거나 단지 질환의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
<특정 실시양태의 상세한 설명>
본 발명은 특히, 결합 조직 질환, 장애 및/또는 상태, 예컨대 마르팡 증후군 및 마르팡-관련 장애를 치료하거나 그의 위험을 감소시키기 위한 개선된 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 섹션에 상세하게 기재되어 있다. 섹션의 용도는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 각 섹션은 본 발명의 임의의 측면에 적용될 수 있다. 본원에서, 달리 언급되지 않는 한 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다.
마르팡 증후군
마르팡 증후군은 피브릴린-1 (FBN-1) 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이로부터 발생하는 전신 결합 조직 장애이다. 이러한 돌연변이는, 공통적으로 적어도 한가지의, 정상 한계를 넘어서는 하나 이상의 조직의 확장을 동반하는 가변적인 집합의 증상들을 유발한다. 예를 들어, 마르팡 증후군의 가장 심각한 증상 중 하나는 대동맥 확장이고, 이는 기계적 안정성 및 또는 기계적 탄성이 손상되어 잠재적으로 대동맥 박리와 같은 부전을 유발하는 지점까지 심장 조직이 늘어남으로써 초래된다.
마르팡 환자의 대략 25%가 자연 돌연변이로 인한 질환을 나타내는 것으로 추측되지만, 마르팡 증후군 대체로 유전성 상태이고, 상염색체 우성이다. FBN1의 조절이상은 TGF-β 신호전달을 증가시키는 것으로 추측된다.
다수의 마르팡 환자는 마르파노이드 체형 (하기 기재된 마르팡 신체 유형)으로 공지되어 있는 골격 증상의 집합을 나타낸다. 마르파노이드 체형 또는 유사한 증후성 제시 이외에도, 마르팡 환자는 대동맥 확장, 대동맥 박리, 수정체 이탈, 승모판 탈출증, 망막 박리, 사시, 백내장, 녹내장, 폐쇄성 폐 질환, 척추측만증, 측두하악 관절 장애, 경막 확장증 및 골감소증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 다른 증상을 나타낼 수 있다.
마르팡 환자를 위한 현행 치료는 일반적으로 이들에게 발생하는 증상의 치료를 비롯한 지지적 치료로 제한된다. 대증 치료의 예로서, 마르팡 증후군에 의해 초래된 심장 이상의 발생은 전형적으로, 대동맥 확장의 진행을 늦추기 위해 심장이 보다 천천히 박동하도록 하고 수축력을 감소시키는 베타 차단제를 사용하여 치료된다. 대동맥 확장이 진행되면, 대동맥이 찢어져 수분 내에 사망할 수 있기 때문에 그가 찢어지기 전에 종종 수술을 이용하여 확장된 분절을 교체한다. 특정한 이론에 얽매이기를 바라지 않으면서, 마르팡 증후군의 혈관 병리상태는, 궁극적으로 대동맥 벽 붕괴로 이어지는, 감소된 기계적 탄성, 비정상적 세포외 매트릭스 형성 및 진행성 동맥류 발생에 의해 나타나는 결합 조직 아키텍처에서의 변화와 연관되는 것으로 여겨진다.
마르파노이드 체형
마르파노이드 체형은, 전형적으로 긴 사지, 거미가락증 및 관절의 과이완 (즉, 관절 과운동성)의 증상을 포함하는 마르팡-관련 장애이다. 마르파노이드 체형 환자 사이에서 공통적인 다른 증상은 척추측만증, 흉벽 이상, 편평족 및 고도로 아치형인 구강 천장을 포함하며, 다른 증상이 또한 나타날 수 있다. 마르파노이드 체형의 환자는 마르팡 환자 사이에서 공통적인 대동맥 및 안구 문제를 나타내는 경향은 없다. 일반적으로, 마르파노이드 체형을 포함하는 골격 문제는 생명을 위협하지는 않지만, 이환 개체에서 유의한 불편함 및 심지어 장애를 초래한다.
로이스-디에츠 증후군
로이스-디에츠 증후군은 척추측만증, 관절 과운동성 및 선천성 심장 문제를 비롯하여 마르팡 증후군과 특징을 공유할 수 있는 상염색체 우성 유전 장애이다. 그러나, 로이스-디에츠 증후군의 유전적 소지는 마르팡 증후군에서와 같은 FBN1 유전자에서의 돌연변이가 아니라 형질전환 성장 인자 베타 수용체-1 또는 -2 (각각 TGFBR1 또는 TGFBR2)를 코딩하는 유전자에서의 하나 이상 돌연변이이다.
로이스-디에츠 증후군의 환자는 마르팡 환자와는 구분되는 증상을 나타낼 수 있다. 이들 증상은 간격이 넓은 눈, 구개열, 내반족 및 반투명성 피부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 마르팡 증후군과 같이, 상기 장애에 대해 공지되어 있는 치유법은 존재하지 않으며, 대동맥류 및 대동맥 박리를 비롯한 심장 이상이 로이스-디에츠의 가장 심각한 영향이다.
선천성 구축성 거미가락증 (빌즈 증후군)
빌즈 증후군은 마르팡 증후군의 기저를 이루는 FBN-1 돌연변이(들)와는 대조적으로, 그의 유전적 소지로서 피브릴린-2 (FBN-2) 유전자에서의 하나 이상 돌연변이를 갖는 마르팡-관련 장애이다. 빌즈 증후군 환자는 전형적으로, 팔꿈치 및/또는 무릎과 같은 대관절의 경도 구축에서부터 척추측만증 및 때로는 심지어 척추후만증을 유발하는 대형 구축에 이르는 정도로 출생시에 구축을 경험한다. 중증 구축은 전형적으로 수술을 통해 치료된다.
빌즈 증후군의 환자는 전형적으로 손발가락을 곧게 펴는 것이 제한되거나 심지어 불가능한 구축을 동반하는 길고 얇은 손가락 및 발가락을 갖는다. 또한, 환자는 종종 일그러져 보이는 비정상적 귀를 가지며, 관절 탈구, 종종 무릎에서의 관절 탈구 (슬개골 탈구)를 경험할 수 있다. 일부 경우에, 구축은 출생시부터 존재할 수 있으며 시간이 지나면서 중증도가 감소하지만, 일부 환자는 구축의 유의한 감소를 경험하지 못한다. 일부 경우에, 구축은 전형적이지는 않지만 장골이 골절될 정도로 심각할 수 있다.
빌즈 증후군은 마르팡 환자에서는 전형적으로 관찰되지 않는 일그러진 귀 및 다른 선천성 구축의 관찰을 통해 진단될 수 있다. 추가로, 빌즈 환자는 통상적으로, 마르팡 환자에서 나타나는 안구 및 심혈관 합병증을 나타내지 않는다.
스티클러 증후군
스티클러 증후군은 결합 조직, 특히 콜라겐의 마르팡-관련 장애이다. 스티클러 증후군은 가장 흔하게는 독특한 안면 이상, 안구 문제 및 관절 문제를 특징으로 한다. 마르팡 증후군과는 달리, 스티클러 환자에서는 하나 초과의 유전자가 영향받을 수 있는 것으로 보인다. COL2A1, COL11A1, COL11A2 및 COL9A1 유전자에서의 돌연변이가 모두 보고된 바 있으며, COL2A1에서의 돌연변이(들)가 가장 통상적이다 (스티클러 환자의 ~75%에서 발견됨).
스티클러 증후군의 특징적 특성은 편평화된 안면 외양이다. 이것은 광대뼈 및 콧등을 비롯한 안면 중앙부의 골의 발육부전에 의해 발생하는 것으로 여겨진다. 또한 스티클러 환자가 피에르 로빈(Pierre Robin) 연쇄로 공지된 증상의 집합을 나타내는 것이 통상적이다. 피에르 로빈 연쇄는 U-형상 또는 심지어 V-형상인 구개열, 작은 하악, 및 작은 하악에 의해 형성된 공간에 비해 너무 큰 혀를 포함한다. 스티클러 환자가 피에르 로빈 연쇄로 인해 폐쇄된 기도를 갖는 것이 다소 통상적이다.
스티클러 환자를 위해 사용되는 가장 통상적인 치료는 상악안면 결손을 보정하고 폐쇄된 기도를 확보하기 위한 수술이다. 또한, 해부학적 기형으로 인한 불편함을 완화시키기 위해 때때로 통증 의약이 요구된다.
쉬프린첸-골드버그 증후군
쉬프린첸-골드버그 증후군 (SGS)은, 전형적으로 두개골유합증, 다발성 복부 헤르니아, 인지 장애 및 다른 골격 기형을 포함하는 극히 드문 다발성 기형 증후군이다. 일부 보고에서는 FBN1 유전자에 대해 발생을 연관짓고 있지만 다른 보고에서는 이러한 인과 관계를 발견하지 못하여, 상기 장애의 원인에 관해서는 불확실성이 존재한다.
마르팡 증후군과는 대조적으로, SGS 환자는 인지 결함 및 뇌 이상, 예컨대 수두증 및 측뇌실의 확장을 나타낸다. SGS 환자가 또한, 때때로 마르팡 증후군 또는 다른 마르팡-관련 장애와 비교하여 진단하는데 어려움을 초래하는 승모판 탈출증, 대동맥 역류를 비롯한 심혈관 이상, 및 거미가락증, 척추측만증, 관절 과운동성을 비롯한 골격 이상을 나타낼 수 있다는 사실로 인해 때로는 진단이 복잡해진다.
다른 마르팡-관련 장애와 같이, SGS의 치료는 수술, 물리요법 및 통증 관리를 비롯한 대증 치료로 제한된다.
바일-마르케사니 증후군
바일-마르케사니 증후군 (WMS)은 저신장, 폭이 넓은 머리 및 다른 안면 및 손 이상, 예를 들어 짧은 손가락 및 특히 이탈되기 쉬운 작고 둥근 수정체를 특징으로 하는 마르팡-관련 결합 조직 장애이다. 남성 환자의 평균 신장은 4 피트 8 인치 내지 5 피트 6 인치인 반면, 여성 환자는 4 피트 3 인치 내지 5 피트 2 인치 범위의 경향이 있다.
WMS 환자는 그의 FBN1 유전자에서의 돌연변이를 가질 수 있지만, ADAMTS10 유전자에서의 돌연변이가 또한 통상적이고, WMS 환자가 그의 FBN1 또는 ADAMTS10 유전자에서 돌연변이를 갖지 않았던 경우도 있었다. 보고된 경우는 상염색체 우성 및 상염색체 열성 징후 둘 다를 가졌다. 이러한 유전적 변동성으로 인해, WMS의 원인은 이해가 부족하다. 몇몇 마르팡-관련 장애와 같이, 치료는 사실상 대부분 지지적 치료이며, 공지되어 있는 치유법은 없다.
엘러스-단로스 증후군
엘러스-단로스 증후군은 콜라겐 합성에서의 하나 이상의 결함을 특징으로 하는 마르팡-관련 결합 조직 장애이다 (유형 I 또는 III). 결함의 중증도는 특정 임상 징후에 따라, 경도일 수 있거나 생명을 위협할 수 있는 광범위한 증상을 유발한다. 증상은 과도 유연성 관절, 척추측만증 및 다양한 심혈관 이상을 비롯하여 다른 마르팡-관련 증후군에서 발견되는 것들과 유사하다. 다른 마르팡-관련 장애와 같이, 치유법은 없으며 치료는 사실상 지지적 치료이다.
마르팡 증후군과는 달리, 엘러스-단로스 환자는 또한 쉽게 열상을 입는 취약 피부, 비정상적 상처 치유, 및 전완 및/또는 경골 상의 지방 성장을 비롯하여 구분되는 피부-관련 상태를 나타낼 수 있다. 엘러스-단로스 환자에 의해 나타나는 다양한 증상은 COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2 및 TNXB를 비롯하여 장애의 발생에서 역할을 할 수 있는 광범위한 유전자 기형에 기인할 수 있다. 이들 유전자의 돌연변이는 적절한 콜라겐의 구조, 프로세싱 또는 생산 중 하나 이상에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다.
가족성 대동맥류
가족성 대동맥류는 마르팡 환자에서 종종 나타나는 마르팡-관련 장애이다. 이는 대형 동맥의 상염색체 우성 장애이다. 가족성 대동맥류는 유전자 이상, 예컨대 마르팡 증후군의 기저를 이루는 유전자 이상 이외에도 정상 노화에 의해 초래될 수 있는 콜라겐, 엘라스틴 및 평활근의 파괴에 의해 유발된다. 대동맥류는 급속히 사망으로 이어질 수 있는 대동맥 박리의 위험을 유의하게 증가시킨다.
대동맥 확장을 동반한 대동맥 이첨판
대동맥 이첨판은 2개의 대동맥 판막 첨판이 융합되어 정상적인 대동맥 삼첨판과는 대조적으로 이첨판이 생성된 상태이다. 대동맥 이첨판으로 인해 발생되는 합병증은 심장 잡음에서부터 대동맥 협착 또는 심지어 대동맥 역류에 이른다. 이첨판은 마르팡 증후군과 종종 연관되는 상태이며, 이에 따라 이는 본원에서 마르팡-관련 장애로 간주된다.
수정체 편위 (이탈된 수정체)
수정체 편위는 눈의 수정체가 그의 정상 위치로부터 벗어난 마르팡-관련 장애이다. 수정체 편위는 다양한 원인을 가질 수 있지만, 이는 마르팡 환자 사이에서 보다 높은 빈도로 유전된다. 부분적 이탈은 또한 수정체 부분이탈로 지칭될 수 있으며, 완전한 이탈은 또한 수정체 이탈로 지칭될 수 있다. 수정체 편위는 근시, 난시 (눈의 불규칙한 곡률), 및 변동 시력 또는 흐린 시각을 비롯한 여러 어려움을 유발할 수 있다.
승모판 탈출증 증후군
승모판 탈출증은 수축기 동안 비정상적으로 비후된 승모판 첨판이 좌심방 내로 이탈되는 것을 특징으로 한다. 승모판 탈출증은 중증도가 유의하게 달라질 수 있는데, 중증 형태는 승모판 폐쇄부전, 울혈성 심부전 및 심지어 심장 정지를 일으킬 수 있다. 아직 명백하지 않은 이유로 인해, 승모판 탈출증은 일반적 집단에서보다 마르팡 환자에서 보다 통상적이고, 이로써 이는 본원에서 마르팡-관련 장애로 간주된다.
안지오텐신 (1-7) 펩티드
본원에 사용된 용어 "안지오텐신 (1-7) 펩티드"는 자연-발생 안지오텐신 (1-7), 및 자연-발생 안지오텐신 (1-7)의 임의의 기능적 등가물, 유사체 또는 유도체를 둘 다 지칭한다. 본원에 사용된 "펩티드" 및 "폴리펩티드"는 상호교환가능한 용어이고, 펩티드 결합에 의해 함께 결합된 2개 이상의 아미노산을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "펩티드" 및 "폴리펩티드"는 선형 및 시클릭 펩티드 둘 다를 포함한다. 용어 "안지오텐신-(1-7)" 및 "Ang-(1-7)"은 상호교환가능하게 사용된다.
자연-발생 안지오텐신 (1-7)
자연-발생 안지오텐신 (1-7) (Ang-(1-7)로도 지칭됨)은 하기 제시된 7개의 아미노산 펩티드이다.
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 1)
이는 레닌-안지오텐신계의 일부이고, 주로 간에 의해 구성적으로 생산되고 순환 내로 방출되는 α-2-글로불린인, 안지오텐시노겐으로도 공지되어 있는 전구체로부터 전환된다. 안지오텐시노겐은 세르핀 패밀리의 구성원이고, 레닌 기질로도 공지되어 있다. 인간 안지오텐시노겐은 452개의 긴 아미노산이지만, 다른 종은 다양한 크기의 안지오텐시노겐을 갖는다. 전형적으로, 처음 12개의 아미노산이 안지오텐신 활성에 가장 중요하다.
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9-Leu10-Val11-Ile12 (서열 3)
다양한 유형의 안지오텐신이 다양한 효소의 작용에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 (1-7)은 안지오텐신-전환 효소 2 (ACE 2)의 작용에 의해 생성된다.
Ang-(1-7)은 Mas 수용체에 대한 내인성 리간드이다. Mas 수용체는 7개의 막횡단 관통 영역을 함유하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 본원에 사용된 용어 "안지오텐신-(1-7) 수용체"는 G 단백질-커플링된 Mas 수용체를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "자연-발생 안지오텐신 (1-7)"은 천연 공급원으로부터 정제된 임의의 안지오텐신 (1-7) 펩티드, 및 자연-발생 안지오텐신 (1-7)의 아미노산 서열과 동일한 서열을 갖는 임의의 재조합적으로 생성되거나 화학적으로 합성된 펩티드를 포함한다.
Ang-(1-7)의 기능적 등가물, 유사체 또는 유도체
일부 실시양태에서, 본 발명에 적합한 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 자연-발생 Ang-(1-7)의 기능적 등가물이다. 본원에 사용된 자연-발생 Ang-(1-7)의 기능적 등가물은, 자연-발생 Ang-(1-7)과 아미노산 서열 동일성을 공유하며 자연-발생 Ang-(1-7)과 실질적으로 동일하거나 유사한 활성을 보유하는 임의의 펩티드를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자연-발생 Ang-(1-7)의 기능적 등가물은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정시에 혈관신생촉진 활성을 갖거나, 또는 혈관신생에 긍정적 영향을 미치는 활성, 예컨대 산화질소 방출, 혈관확장, 내피 기능 개선, 항이뇨, 또는 본원에서 논의된 다른 특성 중 하나를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 자연-발생 Ang-(1-7)의 기능적 등가물은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정을 사용하여 결정시에, 안지오텐신-(1-7) 수용체 (예를 들어, G 단백질-커플링된 Mas 수용체)에 결합할 수 있거나, 또는 이를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, Ang-(1-7)의 기능적 등가물은 또한 안지오텐신 (1-7) 유사체 또는 유도체, 또는 기능적 유도체로도 지칭된다.
전형적으로, 안지오텐신 (1-7)의 기능적 등가물은 자연-발생 Ang-(1-7)과 아미노산 서열 유사성을 공유한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 Ang-(1-7)의 기능적 등가물은 자연-발생 Ang-(1-7)에서 나타나는 7개의 아미노산으로부터의 적어도 3개 (예를 들어, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개)의 아미노산을 포함하는 서열을 함유하며, 여기서 적어도 3개 (예를 들어, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 적어도 7개)의 아미노산은 이들이 자연-발생 Ang-(1-7)에서 나타나는 것과 같은 그의 상대 위치 및/또는 간격을 유지한다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7)의 기능적 등가물은 또한 자연-발생 Ang-(1-7)의 아미노산 서열과 적어도 50% (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80% 또는 90%) 동일한 서열을 함유하는 임의의 펩티드를 포괄한다. 아미노산 서열 동일성의 백분율은 아미노산 서열의 정렬에 의해 결정될 수 있다. 관련 기술분야의 기술 내의 다양한 방식으로, 예를 들어 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 아미노산 서열의 정렬이 달성될 수 있다. 통상의 기술자는 비교될 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 정렬 측정에 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 바람직하게는, 아미노산 서열 동일성을 결정하는데 WU-BLAST-2 소프트웨어가 사용된다 (Altschul et al., Methods in Enzymology 266, 460-480 (1996); http://blast.wustl/edu/blast/README.html). WU-BLAST-2는 대부분이 디폴트 값으로 설정되어 있는 몇몇 검색 파라미터를 사용한다. 조정가능한 파라미터는 하기 값으로 설정된다: 오버랩 범위=1, 오버랩 분율=0.125, 워드 역치 (T)=11. HSP 점수 (S) 및 HSP S2 파라미터는 동적 값이고, 특정한 서열의 조성에 따라 프로그램 그 자체에 의해 확립되지만, 최소 값은 조정될 수 있고, 상기 나타낸 바와 같이 설정된다.
일부 실시양태에서, Ang-(1-7)의 기능적 등가물, 유사체 또는 유도체는 자연-발생 Ang-(1-7)의 단편이다. 일부 실시양태에서, Ang-(1-7)의 기능적 등가물, 유사체 또는 유도체는 자연-발생 Ang-(1-7) 내에 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 함유한다. Ang-(1-7) 기능적 등가물, 유사체 또는 유도체는 아미노산 서열을 치환, 부가 및/또는 결실에 의해 변경함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 자연-발생 Ang-(1-7)의 서열 (서열 1) 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 기능적 등가물로서 작용하는 유사한 극성의 또 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있고, 이는 침묵 변경을 생성한다. 서열 내의 아미노산에 대한 치환은 아미노산이 속하는 부류의 다른 구성원으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 양으로 하전된 (염기성) 아미노산은 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함한다. 비극성 (소수성) 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 프롤린, 트립토판 및 메티오닌을 포함한다. 비하전 극성 아미노산은 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 음으로 하전된 (산성) 아미노산은 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 아미노산 글리신은 비극성 아미노산 패밀리 또는 비하전 (중성) 극성 아미노산 패밀리에 포함될 수 있다. 아미노산 패밀리 내에서 이루어지는 치환은 일반적으로 보존적 치환인 것으로 이해된다. 예를 들어, 펩티드 억제제의 아미노산 서열은 변형 또는 치환될 수 있다.
Ang-(1-7) 기능적 등가물, 유사체 및 유도체의 예는 하기 표제 "예시적인 안지오텐신(1-7) 펩티드"의 섹션에 기재되어 있다.
안지오텐신-(1-7) 펩티드는 임의의 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안지오텐신-(1-7) 펩티드는, 예를 들어 4-25개의 아미노산 (예를 들어, 4-20, 4-15, 4-14, 4-13, 4-12, 4-11, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7개의 아미노산)을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 선형 펩티드는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 아미노산을 함유한다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신-(1-7) 펩티드는 프로테아제 내성, 혈청 안정성 및/또는 생체이용률을 증가시키는 하나 이상의 변형을 함유한다. 일부 실시양태에서, 적합한 변형은 PEG화, 아세틸화, 글리코실화, 비오티닐화, D-아미노산 및/또는 비천연 아미노산으로의 치환, 및/또는 펩티드의 고리화로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미로, 폴리펩티드 쇄 내로 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 합성 또는 비천연 아미노산 (예를 들어, α,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산)이고; 일부 실시양태에서, 아미노산은 d-아미노산이고; 특정 실시양태에서, 아미노산은 l-아미노산이다. "표준 아미노산"은 둘 다 천연에서 펩티드에 혼입되는 l- 및 d- 아미노산 둘 다를 비롯한, 자연 발생 펩티드에서 통상적으로 발견되는 임의의 20종의 표준 아미노산을 지칭한다. "비표준" 또는 "비통상 아미노산"은, 이것이 합성적으로 제조되는지 또는 천연 공급원으로부터 수득되는지의 여부와 관계없이, 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 지칭한다. 본원에 사용된 "합성 또는 비천연 아미노산"은 염, 아미노산 유도체 (예컨대 아미드) 및/또는 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 화학적으로 변형된 아미노산을 포괄한다. 펩티드 내의 카르복시- 및/또는 아미노-말단의 아미노산을 비롯한 아미노산은 그의 활성에는 불리한 영향을 미치지 않으면서 펩티드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 및/또는 다른 화학적 기로의 치환에 의해 변형될 수 있다. 비통상 또는 비천연 아미노산의 예는 시트룰린, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 4-(E)-부테닐-4(R)-메틸-N-메틸트레오닌 (MeBmt), N-메틸-류신 (MeLeu), 아미노이소부티르산, 스타틴 및 N-메틸-알라닌 (MeAla)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아미노산은 디술피드 결합에 참여할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호교환가능하게 사용되고, 유리 아미노산 및/또는 펩티드의 아미노산 잔기를 지칭할 수 있다. 유리 아미노산을 지칭하는지 또는 펩티드의 잔기를 지칭하는지의 여부는 그 용어가 사용되는 문맥으로부터 분명해질 것이다.
특정 실시양태에서, 안지오텐신-(1-7) 펩티드는 하나 이상의 L-아미노산, D-아미노산 및/또는 비천연 아미노산을 함유한다.
자연 발생 아미노산만을 함유하는 펩티드에 이외에도, 펩티드모방체 또는 펩티드 유사체도 또한 본 발명에 포괄된다. 펩티드 유사체는 주형 펩티드의 특성과 유사한 특성을 갖는 비-펩티드 약물로서 제약 업계에서 통상적으로 사용된다. 비-펩티드 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 펩티드모방체로 불린다 (Fauchere et al., Infect. Immun. 54:283-287 (1986); Evans et al., J. Med. Chem. 30:1229-1239 (1987)). 치료상 유용한 펩티드와 구조적으로 관련된 펩티드 모방체는 등가의 또는 증진된 치료 또는 예방 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 펩티드모방체는 패러다임 폴리펩티드 (즉, 생물학적 또는 약리학적 활성을 갖는 폴리펩티드), 예컨대 자연-발생 수용체-결합 폴리펩티드와 구조적으로 유사하지만, 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 연결, 예컨대 -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH- (시스 및 트랜스), -CH2SO-, -CH(OH)CH2-, -COCH2- 등에 의해 임의로 대체된 하나 이상의 펩티드 연결을 갖는다 (Spatola, Peptide Backbone Modifications, Vega Data, 1(3):267 (1983); Spatola et al. Life Sci. 38:1243-1249 (1986); Hudson et al. Int. J. Pept. Res. 14:177-185 (1979); 및 Weinstein. B., 1983, Chemistry and Biochemistry, of Amino Acids, Peptides and Proteins, Weinstein eds, Marcel Dekker, New-York). 이러한 펩티드 모방체는 보다 경제적인 생산, 더 큰 화학적 안정성, 증진된 약리학적 특성 (예를 들어, 반감기, 흡수, 효력, 효율 등), 감소된 항원성 등을 비롯하여 자연-발생 폴리펩티드보다 유의한 이점을 가질 수 있다.
Ang-(1-7) 펩티드는 통상적으로는 펩티드의 일부가 아닌 추가의 화학적 모이어티를 함유하는 다른 유형의 펩티드 유도체를 또한 포함하며, 단 유도체는 펩티드의 목적하는 기능적 활성을 보유한다. 이러한 유도체의 예는 (1) 아실 기가 알카노일 기 (예를 들어, 아세틸, 헥사노일, 옥타노일), 아로일 기 (예를 들어, 벤조일) 또는 차단 기, 예컨대 F-moc (플루오레닐메틸-O-CO-)일 수 있는, 아미노 말단의 또는 또 다른 유리 아미노 기의 N-아실 유도체; (2) 카르복시 말단의 또는 또 다른 유리 카르복시 또는 히드록실 기의 에스테르; (3) 암모니아 또는 적합한 아민과의 반응에 의해 생성된 카르복시-말단의 또는 또 다른 유리 카르복실 기의 아미드; (4) 인산화 유도체; (5) 항체 또는 다른 생물학적 리간드에 접합된 유도체 및 다른 유형의 유도체; 및 (6) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄에 접합된 유도체를 포함한다.
Ang-(1-7) 펩티드는 합성 (예를 들어, 완전 고체 상 합성, 부분 고체 상 합성, 단편 축합, 전형적 용액 합성, 천연-화학적 라이게이션) 및 재조합 기술을 비롯한, 통상의 기술자에게 공지된 임의의 펩티드 합성 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 펩티드 유도체는 고체 상 펩티드 합성에 의해 수득될 수 있고, 이는 간략하게, C-말단 아미노산의 카르복실 기를 수지 (예를 들어, 벤즈히드릴아민 수지, 클로로메틸화 수지, 히드록시메틸 수지)에 커플링시키고, 연속하여 N-알파 보호된 아미노산을 첨가하는 것으로 이루어진다. 보호기는 관련 기술분야에 공지된 임의의 이러한 기일 수 있다. 각각의 새로운 아미노산을 성장 쇄에 첨가하기 전에, 쇄에 첨가된 이전 아미노산의 보호기를 제거한다. 이러한 고체 상 합성은, 예를 들어 문헌 [Lubell et al. "Peptides" Science of Synthesis 21.11, Chemistry of Amides. Thieme, Stuttgart, 713-809 (2005)]에서 검토된 기술에 의해 문헌 [Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 (1964); Vale et al., Science 213:1394-1397 (1981)], 미국 특허 번호 4, 305, 872 및 4,316, 891, 문헌 [Bodonsky et al. Chem. Ind. (London), 38:1597 (1966); 및 Pietta and Marshall, Chem. Comm. 650 (1970)]에 개시되어 있다. 아미노산을 적절한 수지에 커플링시키는 것도 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,244,946에 개시되어 있다. (문헌 [Houver-Weyl, Methods of Organic Chemistry. Vol E22a. Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Murray Goodman, Editor-in-Chief, Thieme. Stuttgart. New York 2002]에서 검토됨).
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 기술 용어 및 명명법은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 세포 배양 절차, 감염, 분자 생물학 방법 등은 관련 기술분야에서 사용되는 통상적인 방법이다. 이러한 표준 기술은 참조 매뉴얼, 예컨대 예를 들어 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001; 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., 2001]에서 찾아볼 수 있다.
Ang-(1-7) 펩티드를 제조하는 임의의 공정 동안, 임의의 관심 분자 상의 감수성 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons, New-York; 및 Peptides: chemistry and Biology by Sewald and Jakubke, 2002, Wiley-VCH, Wheinheim p.142]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 알파 아미노 보호기는 아실 유형 보호기 (예를 들어, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 아세틸), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 시클로헥실옥시카르보닐), 방향족 우레탄 유형 보호기 (예를 들어, 플루오레닐-9-메톡시-카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), Cbz 유도체) 및 알킬 유형 보호기 (예를 들어, 트리페닐 메틸, 벤질)를 포함한다. 아미노산 측쇄 보호기는 벤질 (Thr 및 Ser의 경우), Cbz (Tyr, Thr, Ser, Arg, Lys), 메틸 에틸, 시클로헥실 (Asp, His), Boc (Arg, His, Cys) 등을 포함한다. 보호기는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
또한, Ang-(1-7) 펩티드는 FMOC 프로토콜에 따라 유기 상에서 보호기를 사용하여 합성될 수 있다. 바람직하게는, 펩티드를 C18 크로마토그래피 칼럼 상에서 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 70%의 수율로 정제하고, 10-60%의 아세토니트릴 구배로 용리시킨다. 펩티드의 분자량은 질량 분광측정법에 의해 확인할 수 있다 (문헌 [Fields, G.B. "Solid-Phase Peptide Synthesis" Methods in Enzymology. Vol. 289, Academic Press, 1997]에서 검토됨).
대안적으로, Ang-(1-7) 펩티드는 예를 들어 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 사용하여 재조합 시스템에서 제조될 수 있다. 폴리펩티드는 동일한 폴리펩티드 내에 상기 기재된 변형 중 하나 초과를 함유할 수 있는 것으로 이해된다.
펩티드가 시험관내에서 생물학적 활성을 도출하는데 효과적일 수 있더라도, 생체내에서의 그의 유효성은 프로테아제의 존재에 의해 감소될 수 있다. 혈청 프로테아제는 특이적 기질 요건을 갖는다. 기질은 절단을 위해 L-아미노산 및 펩티드 결합을 둘 다 가져야 한다. 또한, 혈청 중 프로테아제 활성의 가장 우세한 성분을 대표하는 엑소펩티다제는 통상적으로 펩티드의 제1 펩티드 결합에 대해 작용하고, 유리 N-말단을 필요로 한다 (Powell et al., Pharm. Res. 10:1268-1273 (1993)). 이러한 관점에서, 종종 변형된 버전의 펩티드를 사용하는 것이 유리하다. 변형된 펩티드는 Ang-(1-7)의 목적하는 생물학적 활성을 부여하는 원래의 L-아미노산 펩티드의 구조적 특징은 보유하지만, 유리하게는 프로테아제 및/또는 엑소펩티다제에 의해 용이하게 절단되지 않는다.
컨센서스 서열의 하나 이상의 아미노산의 동일한 유형의 D-아미노산에 의한 체계적 치환 (예를 들어, L-리신 대신 D-리신)을 사용하여 보다 안정한 펩티드를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩티드 유도체 또는 펩티드모방체는 정순 또는 역순의 모든 L, 모든 D, 또는 혼합된 D, L 펩티드일 수 있다. N-말단 또는 C-말단 D-아미노산의 존재는 펩티다제가 기질로서 D-아미노산을 사용할 수 없기 때문에 펩티드의 생체내 안정성을 증가시킨다 (Powell et al., Pharm. Res. 10:1268-1273 (1993)). 역-D 펩티드는 L-아미노산을 함유하는 펩티드에 대해 역순으로 배열된, D-아미노산을 함유하는 펩티드이다. 따라서, L-아미노산 펩티드의 C-말단 잔기는 D-아미노산 펩티드에 대해 N-말단이 되는 등이다. 역 D-펩티드는 L-아미노산 펩티드와 동일한 2차 입체형태를 보유하며 따라서 유사한 활성을 보유하지만, 시험관내 및 생체내 효소적 분해에 대해 원래의 펩티드보다 더 내성이고, 따라서 더 큰 치료 효능을 가질 수 있다 (Brady and Dodson, Nature 368:692-693 (1994); Jameson et al., Nature 368:744-746 (1994)). 유사하게, 역-L 펩티드는, 모 펩티드의 C-말단이 역-L 펩티드의 N-말단을 대신하게 하는 표준 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 유의한 2차 구조를 갖지 않는 (예를 들어, 짧은 펩티드) L-아미노산 펩티드의 역 L-펩티드는 L-아미노산 펩티드의 측쇄의 동일한 간격 및 입체형태를 보유하며, 따라서 종종 원래의 L-아미노산 펩티드와 유사한 활성을 갖는 것으로 고려된다. 또한, 역 펩티드는 L- 및 D-아미노산의 조합을 함유할 수 있다. 측쇄의 아미노산 사이의 간격 및 입체형태가 보유될 수 있고, 이로써 원래의 L-아미노산 펩티드와 유사한 활성이 생성될 수 있다.
펩티드의 N-말단 또는 C-말단 잔기에 작용하는 펩티다제에 대한 내성을 부여하는 또 다른 효과적인 접근법은 펩티드 말단에 화학적 기를 부가하여 변형된 펩티드가 더 이상 펩티다제에 대한 기질이 되지 않게 하는 것이다. 하나의 이러한 화학적 변형은 한쪽 또는 양쪽 말단에서의 펩티드의 글리코실화이다. 특정 화학적 변형, 특히 N-말단 글리코실화는 인간 혈청에서 펩티드의 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (Powell et al., Pharm. Res. 10:1268-1273 (1993)). 혈청 안정성을 증진시키는 다른 화학적 변형은 1 내지 20개의 탄소의 저급 알킬로 이루어진 N-말단 알킬 기, 예컨대 아세틸 기의 부가, 및/또는 C-말단 아미드 또는 치환된 아미드 기의 부가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 본 발명은 N-말단 아세틸 기 및/또는 C-말단 아미드 기를 보유하는 펩티드로 이루어진 변형된 펩티드를 포함한다.
펩티드의 하위서열 내의 천연 아미노산의 비-자연-발생 아미노산으로의 치환은 단백질분해에 대한 내성을 또한 부여할 수 있다. 이러한 치환은 예를 들어 생물학적 활성에는 영향을 미치지 않으면서 N-말단에 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백질분해에 대한 내성을 부여할 수 있다. 비-자연-발생 아미노산의 예는 α,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, C-α-메틸 아미노산, β-아미노산, 및 β-메틸 아미노산을 포함한다. 본 발명에 유용한 아미노산 유사체는 β-알라닌, 노르발린, 노르류신, 4-아미노부티르산, 오르니틴, 히드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 시스테산, 시클로헥실알라닌, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥산산, t-부틸글리신, 페닐글리신, o-포스포세린, N-아세틸 세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘 및 다른 비통상 아미노산을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 비-자연-발생 아미노산을 사용한 펩티드의 합성은 관련 기술분야에서 일상적이다.
또한, 컨센서스 서열 또는 실질적으로 동일한 컨센서스 서열 변이를 포함하는 구속성 펩티드가 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다 (Rizo and Gierasch, Ann. Rev. Biochem. 61:387-418 (1992)). 예를 들어, 구속성 펩티드는 디술피드 가교를 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 첨가함으로써 시클릭 펩티드를 형성하는 것에 의해 생성될 수 있다. 시클릭 펩티드는 어떠한 유리 N- 또는 C-말단도 갖지 않도록 구축될 수 있다. 따라서, 이는 펩티드 말단을 절단하지 않는 엔도펩티다제에 대해서는 감수성일 수 있지만, 엑소펩티다제에 의한 단백질분해에 대해서는 감수성이지 않다. N-말단 또는 C-말단 D-아미노산을 갖는 펩티드 및 시클릭 펩티드의 아미노산 서열은 각각 N-말단 또는 C-말단 D-아미노산 잔기의 존재 또는 그의 원형 구조를 제외하면, 상응하는 펩티드의 서열과 통상적으로 동일하다.
시클릭 펩티드
일부 실시양태에서, 자연-발생 Ang-(1-7)의 기능적 등가물, 유사체 또는 유도체는 시클릭 펩티드이다. 본원에 사용된 시클릭 펩티드는 2개의 비-인접한 잔기 사이에 분자내 공유 결합을 갖는다. 분자내 결합은 백본 대 백본, 측쇄 대 백본 또는 측쇄 대 측쇄 결합일 수 있다 (즉, 선형 펩티드의 말단 관능기 및/또는 말단 또는 내부 잔기의 측쇄 관능기가 연결되어 고리화를 달성할 수 있음). 전형적인 분자내 결합은 디술피드, 아미드 및 티오에테르 결합을 포함한다. 이러한 펩티드에 대해 이루어질 수 있는 많은 다른 변형과 같이, 폴리펩티드를 고리화하는 다양한 수단이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일반적인 논의에 대해서는 국제 특허 공개 번호 WO 01/53331 및 WO 98/02452를 참조하고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 이러한 시클릭 결합 및 다른 변형은 본 발명의 시클릭 펩티드 및 유도체 화합물에 또한 적용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 시클릭 펩티드는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 그의 임의의 조합의 잔기를 포함할 수 있다. 아미노산은 천연 또는 비-천연 공급원으로부터의 것일 수 있으며, 단 적어도 1개의 아미노 기 및 적어도 1개의 카르복실 기가 분자 내에 존재하며; α- 및 β-아미노산이 일반적으로 바람직하다. 시클릭 펩티드는 또한 임의의 다양한 측쇄 변형 및/또는 치환 (예를 들어, 메틸화, 벤질화, t-부틸화, 토실화, 알콕시카르보닐화 등)의 존재 또는 부재 하에, 하나 이상의 희귀 아미노산 (예컨대 4-히드록시프롤린 또는 히드록시리신), 유기 산 또는 아미드 및/또는 통상의 아미노산의 유도체, 예컨대 C-말단 카르복실레이트가 에스테르화된 (예를 들어, 벤질, 메틸 또는 에틸 에스테르) 또는 아미드화된 아미노산, 및/또는 N-말단 아미노 기의 변형을 갖는 (예를 들어, 아세틸화 또는 알콕시카르보닐화) 아미노산을 또한 함유할 수 있다. 적합한 유도체는 (고리화 전에 선형 펩티드의 N-말단을 나타내는 아미노 기가 아세틸화되도록) N-아세틸 기를 갖고/거나 C-말단 아미드 기를 갖는 (즉, 고리화 전에 선형 펩티드의 카르복시 말단이 아미드화된) 아미노산을 포함한다. 시클릭 펩티드로 존재할 수 있는 통상의 아미노산 이외의 잔기는 페니실라민, β,β-테트라메틸렌 시스테인, β,β-펜타메틸렌 시스테인, β-메르캅토프로피온산, β,β-펜타메틸렌-β-메르캅토프로피온산, 2-메르캅토벤젠, 2-메르캅토아닐린, 2-메르캅토프롤린, 오르니틴, 디아미노부티르산, α-아미노아디프산, m-아미노메틸벤조산 및 α,β-디아미노프로피온산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
선형 펩티드의 합성 후, N-아세틸화 및/또는 C-아미드화의 존재 또는 부재 하에, 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 고리화를 달성할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응성 아미노산 측쇄 사이에 결합이 생성될 수 있다. 예를 들어, 임의의 다양한 방법을 사용하여 펩티드를 산화시킴으로써 2개의 티올-함유 잔기를 포함하는 선형 펩티드로부터 디술피드 가교를 형성시킬 수 있다. 한 이러한 방법에서, 티올의 공기 산화는 염기성 또는 중성의 수성 매질을 사용하여 수일에 걸쳐 디술피드 연결을 생성할 수 있다. 응집 및 분자간 부반응을 최소화하기 위해 펩티드는 높은 희석률로 사용된다. 대안적으로, 강력한 산화제, 예컨대 I2 및 K3Fe(CN)6을 사용하여 디술피드 연결을 형성할 수 있다. 통상의 기술자는 Met, Tyr, Trp 또는 His의 감수성 측쇄가 산화되지 않도록 주의해야 한다는 것을 인식할 것이다. 추가 실시양태에서, 고리화는 아미드 결합 형성에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 결합은 말단 관능기 (즉, 고리화 전의 선형 펩티드의 아미노 및 카르복시 말단) 사이에서 형성될 수 있다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 선형 펩티드는 D-아미노산을 포함한다. 대안적으로, 고리화는 N-말단 아세틸 기 및/또는 C-말단 아미드의 존재 또는 부재 하에 하나의 말단과 잔기 측쇄를 연결함으로써 또는 2개의 측쇄를 사용함으로써 달성될 수 있다. 락탐 결합을 형성할 수 있는 잔기는 리신, 오르니틴 (Orn), α-아미노 아디프산, m-아미노메틸벤조산, α,β-디아미노프로피온산, 글루타메이트 또는 아스파르테이트를 포함한다. 아미드 결합을 형성하는 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 하나의 이러한 방법에서, 카르보디이미드-매개 락탐 형성은 카르복실산과 DCC, DIC, ED AC 또는 DCCI의 반응에 의해 달성될 수 있고, 이로써 O-아실우레아가 형성되며, 이는 유리 아미노 기와 즉시 반응하여 고리화를 완성할 수 있다. 대안적으로, 고리화는 히드라지드를 통해 알킬 에스테르로부터 반응성 아지드 중간체가 생성되는 아지드 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 고리화는 활성화된 에스테르를 사용하여 달성될 수 있다. 에스테르의 알콕시 탄소 상의 전자 끄는 치환기의 존재는 가아민분해에 대한 그의 감수성을 증가시킨다. p-니트로페놀, N-히드록시 화합물 및 폴리할로겐화 페놀의 에스테르의 높은 반응성은 이들 "활성 에스테르"를 아미드 결합의 합성에 유용하게 만든다. 추가 실시양태에서, 티오에테르 연결은 티올-함유 잔기의 측쇄와 적절하게 유도체화된 α-아미노산 사이에서 형성될 수 있다. 예로서, 리신 측쇄는 카르보디이미드 커플링 방법 (DCC, EDAC)을 통해 브로모아세트산에 커플링될 수 있고, 이어서 상기 언급된 임의의 티올 함유 잔기의 측쇄와 반응하여 티오에테르 연결을 형성할 수 있다. 디티오에테르를 형성하기 위해, 임의의 2개의 티올 함유 측쇄를 DMF 중에서 디브로모에탄 및 디이소프로필아민과 반응시킬 수 있다.
예시적인 안지오텐신-(1-7) 펩티드
특정 측면에서, 본 발명은 선형 안지오텐신-(1-7) 펩티드를 제공한다. 상기 논의된 바와 같이, 자연-발생 Ang-(1-7)의 구조는 하기와 같다.
Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 1)
본 발명의 펩티드 및 펩티드 유사체는 일반적으로 하기 서열 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어질 수 있다.
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7 (서열 4)
Xaa1은 임의의 아미노산 또는 디카르복실산이다. 특정 실시양태에서, Xaa1은 Asp, Glu, Asn, Acpc (1-아미노시클로펜탄 카르복실산), Ala, Me2Gly (N,N-디메틸글리신), Pro, Bet (베타인, 1-카르복시-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 히드록시드), Glu, Gly, Asp, Sar (사르코신) 또는 Suc (숙신산)이다. 특정의 이러한 실시양태에서, Xaa1은 음으로 하전된 아미노산, 예컨대 Asp 또는 Glu, 전형적으로 Asp이다.
Xaa2는 Arg, Lys, Ala, Cit (시트룰린), Orn (오르니틴), 아세틸화 Ser, Sar, D-Arg 및 D-Lys이다. 특정 실시양태에서, Xaa2는 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 Arg 또는 Lys, 전형적으로 Arg이다.
Xaa3은 Val, Ala, Leu, Nle (노르류신), Ile, Gly, Lys, Pro, 히드록시Pro (히드록시프롤린), Aib (2-아미노이소부티르산), Acpc 또는 Tyr이다. 특정 실시양태에서, Xaa3은 지방족 아미노산, 예컨대 Val, Leu, Ile 또는 Nle, 전형적으로 Val 또는 Nle이다.
Xaa4는 Tyr, Tyr(PO3), Thr, Ser, 호모Ser (호모세린), 아자Tyr (아자-α1-호모-L-티로신) 또는 Ala이다. 특정 실시양태에서, Xaa4는 히드록실-치환된 아미노산, 예컨대 Tyr, Ser 또는 Thr, 전형적으로 Tyr이다.
Xaa5는 Ile, Ala, Leu, 노르Leu, Val 또는 Gly이다. 특정 실시양태에서, Xaa5는 지방족 아미노산, 예컨대 Val, Leu, Ile 또는 Nle, 전형적으로 Ile이다.
Xaa6은 His, Arg 또는 6-NH2-Phe (6-아미노페닐알라닌)이다. 특정 실시양태에서, Xaa6은 전체적으로 또는 부분적으로 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 Arg 또는 His이다.
Xaa7은 Cys, Pro 또는 Ala이다.
특정 실시양태에서, Xaa1-Xaa7 중 1개 이상은 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다. 특정의 이러한 실시양태에서, Xaa1-Xaa7 중 1 또는 2개를 제외한 모두는 자연-발생 Ang-(1-7)의 상응하는 아미노산과 동일하다. 다른 실시양태에서, Xaa1-Xaa6은 모두 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다.
특정 실시양태에서, Xaa3은 Nle이다. Xaa3이 Nle인 경우에, Xaa1-Xaa2 및 Xaa4-7 중 1개 이상은 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 임의로 동일하다. 특정의 이러한 실시양태에서, Xaa1-Xaa2 및 Xaa4 - 7 중 1 또는 2개를 제외한 모두는 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다. 다른 실시양태에서, Xaa1-Xaa2 및 Xaa4 -7은 모두 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하며, 이로써 아미노산 서열: Asp1-Arg2-Nle3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 5)이 생성된다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7 (서열 2) 또는 Asp1-Arg2-Val3-ser4-Ile5-His6-Cys7 (서열 6)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 선형 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9 (서열 23)의 서열을 갖는 Ang (1-9) 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 Ang (1-9)의 유도체이다. Ang(1-9) 유도체를 비롯한 예시적인 Ang (1-9) 펩티드에 대해서는 미국 특허 공개 2012/0172301을 참조하며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 선형 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 알라만딘 또는 알라민딘 유도체이다. 알라만딘은 레닌-안지오텐신계의 성분으로 공지되어 있는 Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 24)의 아미노산 서열을 갖는 자연 발생 펩티드이다 (문헌 [Lautner et al., Discovery and Characterization of Alamandine, 2013, Circ. Res. 112(8): 1104-1111] 참조). 알라만딘 및 알라만딘 유도체에 대한 논의는 유럽 특허 출원 2,264,048에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 시클릭 안지오텐신 (1-7) 펩티드
특정 측면에서, 본 발명은 예컨대 Ang 내의 위치 Tyr4 및 Pro7에 상응하는 아미노산의 측쇄 사이에 연결을 포함하는 시클릭 안지오텐신-(1-7) (Ang-(1-7)) 펩티드 유사체를 제공한다. 이들 펩티드 유사체는 전형적으로 7개의 아미노산 잔기를 포함하지만, 또한 절단가능한 서열도 포함할 수 있다. 하기에 보다 상세하게 논의되는 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 아미노산이 또 다른 아미노산 (단편 포함)에 의해 치환된 단편 및 유사체를 포함한다. 이러한 유사체의 한 예는 Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7 (서열 22)이며, 여기서 연결은 Ser4 및 Cys7 사이에 형성된다.
하기 섹션은 4- 및 7-위치에서 잔기를 연결하는 티오에테르 결합의 면에서 본 발명의 측면을 기재하지만, (상기 기재된 바와 같은) 다른 연결이 티오에테르 가교를 대체할 수 있고, 다른 잔기가 고리화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 티오에테르 가교는 모노술피드 가교로서, 또는 Ala-S-Ala의 경우에 란티오닌 가교로서 또한 지칭된다. 티오에테르 가교-함유 펩티드는 하기 화학식 중 하나를 갖는 2개의 아미노산에 의해 형성될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00003
<화학식 II>
Figure pct00004
<화학식 III>
Figure pct00005
이들 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 -H, 알킬 (예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬) 또는 아르알킬 기이고, 여기서 알킬 및 아르알킬 기는 1개 이상의 할로겐, -OH 또는 -NRR' 기 (여기서 R 및 R'는 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬임)로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H 또는 -CH3이고, 예컨대 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 티오에테르 가교를 포함하는 Ang 유사체 또는 유도체를 제공한다. 전형적으로, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택된다. 화학식 I에 따른 티오에테르 가교를 포함하는 펩티드는, 예를 들어 란티바이오틱 효소에 의해 또는 디술피드의 황 압출에 의해 생성될 수 있다. 한 예에서, 황이 압출되는 디술피드는 위치 4의 D-시스테인과 위치 7의 L-시스테인에 의해, 또는 위치 4의 D-시스테인과 위치 7의 L-페니실라민에 의해 형성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Galande, Trent and Spatola (2003) Biopolymers 71, 534-551] 참조).
다른 실시양태에서, 2개의 아미노산의 연결은 화학식 II 또는 화학식 III에 도시된 가교일 수 있다. 화학식 II에 따른 티오에테르 가교를 포함하는 펩티드는, 예를 들어 위치 4의 D-호모시스테인과 위치 7의 L-시스테인에 의해 형성된 디술피드의 황 압출에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 III에서와 같은 티오에테르 가교를 포함하는 펩티드는, 예를 들어 위치 4의 D-시스테인과 위치 7의 L-호모시스테인에 의해 형성된 디술피드의 황 압출에 의해 제조될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 Ang 유사체 및 유도체는 길이 및 아미노산 조성이 다양하다. 본 발명의 Ang 유사체 및 유도체는 바람직하게는 생물학적 활성을 갖거나, (10개의 아미노산을 갖는 안지오텐신(I)이 2개의 아미노산의 절단에 의해 활성 단편으로 전환되는 것과 같이) 단백질분해적으로 활성화될 수 있는 불활성 전구체 분자이다. Ang 유사체 또는 유도체의 크기는 다양할 수 있지만, 3-7개의 Nle-티오에테르-고리 구조를 포함하는 "코어" 오량체성 절편이 포함되는 한, 전형적으로 약 5 내지 10개의 아미노산이다. 본 발명의 유사체 또는 유도체의 아미노산 서열은 다양할 수 있으며, 단 전형적으로 생물학적으로 활성이거나 단백질분해적으로 활성화될 수 있어야 한다. 유사체 또는 유도체의 생물학적 활성은 방사성리간드 결합 연구, 시험관내 세포 활성화 검정 및 생체내 실험을 비롯한, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Godeny and Sayeski, (2006) Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 291:C1297-1307; Sarr et al., Cardiovasc. Res. (2006) 71:794-802; 및 Koziarz et al., (1933) Gen. Pharmacol. 24:705- 713]을 참조한다.
펩티드의 길이만 다른 Ang 유사체 및 유도체는 다음을 포함한다:
천연 Ang-(1-7)로부터 유래된, [Cyc4 - 7]Ang-(1-7)로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Asp1-Arg2-Val3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7, 서열 7);
천연 안지오텐신 I (Ang-(1-10))로부터 유래된, [Nle3, Cyc4 - 7]Ang-(1-10)으로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Asp1-Arg2-Nle3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7-Phe8-His9-Leu10, 서열 8);
천연 안지오텐신 II (Ang-(1-8))로부터 유래된, [Nle3, Cyc4 - 7]Ang-(1-8)로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Asp1-Arg2-Nle3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7-Phe8, 서열 9);
천연 안지오텐신 III (Ang-(2-8))으로부터 유래된, [Nle3, Cyc4 - 7]Ang-(2-8)로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Arg2-Nle3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7-Phe8, 서열 10);
천연 안지오텐신 IV (Ang-(3-8))로부터 유래된, [Nle3, Cyc4 - 7]Ang-(3-8)로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Nle3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7-Phe8, 서열 11);
천연 Ang-(1-7)로부터 유래된, [Nle3, Cyc4 - 7]Ang-(1-7)로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Asp1-Arg2-Nle3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7, 서열 12); 및
천연 Ang-(1-9)로부터 유래된, [Nle3, Cyc4 - 7]Ang-(1-9)로 지정된 4,7-고리화 유사체 (Asp1-Arg2-Nle3-Cyc4-Ile5-His6-Cyc7-Phe8-His9, 서열 13).
이들 유사체는 Cyc4 -7 모이어티로서 화학식 I-III에 제시된 티오에테르 가교 중 하나를 가질 수 있으며, 예를 들어 Cyc4 및 Cyc7이 화학식 I에 의해 나타내어진 경우에, 예컨대 여기서 R1-R4는 각각 -H 또는 -CH3, 전형적으로 -H이다.
천연 안지오텐신 펩티드의 아미노산 서열과 비교하여, Cyc4 -7 유사체의 위치 4 및 7의 아미노산은 상기 제시된 티오에테르-고리 구조의 도입이 가능하도록 변형된다. Ang 유사체의 길이 이외에도, 3, 4 및 7 이외의 위치에서의 아미노산은 자연-발생 펩티드와 동일하거나 상이할 수 있으며, 단 전형적으로 유사체는 생물학적 기능을 보유한다. [Cyc4 - 7]Ang-(l-10)과 같은 불활성 전구체의 유사체의 경우에, 생물학적 기능은 그를 생물학적으로 활성인 단편 (예를 들어, Ang-(l-8) 또는 Ang-(l-7))으로 절단할 수 있는 안지오텐신-전환 효소에 대한 유사체의 감수성, 또는 단편 그 자체의 생물학적 활성 중 하나 또는 둘 다를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 Ang 유사체 또는 유도체는 고유의 기능은 갖지 않지만, 하나 이상의 자연-발생 안지오텐신 화합물의 효과를 억제한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 Ang 유사체는 하기 화학식 IV에 의해 나타내어진다.
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Cyc4-Xaa5-Xaa6-Cyc7 (IV, 서열 14)
Xaa1은 임의의 아미노산이지만, 전형적으로는 음으로 하전된 아미노산, 예컨대 Glu 또는 Asp, 보다 전형적으로는 Asp이다.
Xaa2는 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 Arg 또는 Lys, 전형적으로 Arg이다.
Xaa3은 지방족 아미노산, 예컨대 Leu, Ile 또는 Val, 전형적으로 Val이다.
Cyc4는 Cyc7과 함께 티오에테르 가교를 형성한다. Cyc4는 D-입체이성질체 및/또는 L-입체이성질체, 전형적으로는 D-입체이성질체일 수 있다. (Cyc7과 함께 하는) Cyc4의 예가 화학식 I, II 및 III에 제시된다. 전형적으로, 화학식 I, II 및 III에서 R 기는 -H 또는 -CH3, 특히 -H이다.
Xaa5는 지방족 아미노산, 예컨대 Leu, Ile 또는 Val, 전형적으로 Ile이다.
Xaa6은 His이다.
Cyc7은 화학식 I, II 또는 III에서와 같이 Cyc4와 함께 티오에테르 가교를 형성한다. Cyc7은 D-입체이성질체 및/또는 L-입체이성질체, 전형적으로 L-입체이성질체일 수 있다. (Cyc4와 함께 하는) Cyc7의 예가 화학식 I, II, III 및 IV에 제시된다. 전형적으로, 화학식 I, II 및 III 및 IV에서 R 기는 -H 또는 -CH3, 특히 -H이다.
특정 실시양태에서, (Cyc4 및 Cyc7을 제외하고) Xaa1-Xaa6 중 1개 이상은 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다. 특정의 이러한 실시양태에서, Xaa1-Xaa6 중 1 또는 2개를 제외한 모두는 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다. 다른 실시양태에서, Xaa1-Xaa6은 모두 자연-발생 Ang-(1-7) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다.
특정 실시양태에서, Cyc4 및 Cyc7은 독립적으로 Abu (2-아미노부티르산) 및 Ala (알라닌)로부터 선택되며, 여기서 Ala는 적어도 하나의 위치에 존재한다. 따라서, 시클릭 유사체는 -Ala4-S-Ala7- (화학식 I, 여기서 R1-R4는 각각 -H임); -Ala4-S-Abu7- (화학식 I: R1-R3은 -H이고 R4는 -CH3임) 또는 -Abu4-S-Ala7- (화학식 I: R1, R3 및 R4는 -H이고 R2는 -CH3임)에 의해 형성된 티오에테르 연결을 가질 수 있다. 시클릭 유사체의 구체적 예는 -Abu4-S-Ala7- 또는 -Ala4-S-Ala7- 연결을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 다이어그램에 의해 나타내어지는, 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Val3-Abu4-Ile5-His6-Ala7 (서열 15) 또는 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Val3-Ala4-Ile5-His6-Ala7 (서열 16)을 갖는, 위치 4 및 위치 7 사이에 티오에테르-가교를 갖는 Ang-(1-7) 유사체를 제공한다.
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 본 발명의 Ang 유사체 또는 유도체는 하기 화학식 V에 의해 나타내어진다.
Xaa1-Xaa2-Nle3-Cyc4-Xaa5-Xaa6-Cyc7-Xaa8-Xaa9-Xaa10 (V, 서열 17)
상기 논의된 바와 같이, 특정 실시양태에서 Xaa1, Xaa2, Xaa8, Xaa9 및 Xaa10 중 1개 이상이 부재한다. 예를 들어, (1) Xaa10이 부재하거나, (2) Xaa9 및 Xaa10이 부재하거나, (3) Xaa8, Xaa9 및 Xaa10이 부재하거나, (4) Xaa1이 부재하거나, (5) Xaa1 및 Xaa10이 부재하거나, (6) Xaa1, Xaa9 및 Xaa10이 부재하거나, (7) Xaa1, Xaa8, Xaa9 및 Xaa10이 부재하거나, (8) Xaa1 및 Xaa2가 부재하거나, (9) Xaa1, Xaa2 및 Xaa10이 부재하거나, (10) Xaa1, Xaa2, Xaa9 및 Xaa10이 부재하거나, 또는 (11) Xaa1, Xaa2, Xaa8, Xaa9 및 Xaa10이 부재한다. 이들 각각의 실시양태의 경우에, 나머지 아미노산은 하기 기재된 값을 갖는다.
Xaa1은 존재하는 경우에 임의의 아미노산이지만, 전형적으로는 음으로 하전된 아미노산, 예컨대 Glu 또는 Asp, 보다 전형적으로는 Asp이다.
Xaa2는 존재하는 경우에 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 Arg 또는 Lys, 전형적으로 Arg이다.
Nle3은 노르류신이다.
Cyc4는 Cyc7과 함께 티오에테르 가교를 형성한다. Cyc4는 D-입체이성질체 및/또는 L-입체이성질체, 전형적으로는 D-입체이성질체일 수 있다. (Cyc7과 함께 하는) Cyc4의 예가 화학식 I, II 및 III에 제시된다. 전형적으로, 화학식 I, II 및 III에서 R 기는 -H 또는 -CH3, 특히 -H이다.
Xaa5는 지방족 아미노산, 예컨대 Leu, Nle, Ile 또는 Val, 전형적으로 Ile이다.
Xaa6은 His이다.
Cyc7은 화학식 I, II 또는 III에서와 같이 Cyc4와 함께 티오에테르 가교를 형성한다. Cyc7은 D-입체이성질체 및/또는 L-입체이성질체, 전형적으로 L-입체이성질체일 수 있다. (Cyc4와 함께 하는) Cyc7의 예가 화학식 I, II 및 III에 제시된다. 전형적으로, 화학식 I, II 및 III에서 R 기는 -H 또는 -CH3, 특히 -H이다.
Xaa8은 존재하는 경우에 Pro 이외의 아미노산, 전형적으로 Phe 또는 Ile이다. 특정 실시양태에서, Ile는 Ang(1-8)의 억제제를 생성한다. 특정 실시양태에서, Phe는 Ang(1-8) 또는 Ang(1-10)의 생물학적 활성을 유지한다.
Xaa9는 존재하는 경우에 His이다.
Xaa10은 존재하는 경우에 지방족 잔기, 예를 들어 Ile, Val 또는 Leu, 전형적으로 Leu이다.
특정 실시양태에서, (Nle3, Cyc4 및 Cyc7을 제외하고) Xaa1-Xaa10 중 1개 이상은 자연-발생 Ang (Ang-(1-7), Ang(1-8), Ang(1-9), Ang(1-10), Ang(2-7), Ang(2-8), Ang(2-9), Ang(2-10), Ang(3-8), Ang(3-9) 및 Ang(3-10) 포함) 내의 상응하는 아미노산과 동일하다. 특정의 이러한 실시양태에서, Xaa1-Xaa10 중 1 또는 2개를 제외한 모두는 (존재하는 것에 대해) 자연-발생 Ang 내의 상응하는 아미노산과 동일하다. 다른 실시양태에서, Xaa1-Xaa10은 모두 (존재하는 것에 대해) 자연-발생 Ang 내의 상응하는 아미노산과 동일하다.
특정 실시양태에서, Cyc4 및 Cyc7은 독립적으로 Abu (2-아미노부티르산) 및 Ala (알라닌)로부터 선택되며, 여기서 Ala는 적어도 하나의 위치에 존재한다. 따라서, -Ala4-S-Ala7- (화학식 I, 여기서 R1-R4는 각각 -H임); -Ala4-S-Abu7- (화학식 I: R1-R3은 -H이고 R4는 -CH3임) 또는 -Abu4-S-Ala7- (화학식 I: R1, R3 및 R4는 -H이고 R2는 -CH3임)에 의해 형성된 티오에테르 연결을 포함하는 시클릭 유사체가 포괄된다. 특정한 시클릭 유사체는 -Abu4-S-Ala7- 또는 -Ala4-S-Ala7- 연결을 포함한다.
특히, 본 발명은 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Nle3-Abu4-Ile5-His6-Ala7 (서열 18) 또는 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Nle3-Ala4-Ile5-His6-Ala7 (서열 19)을 갖는, 위치 4 및 위치 7 사이에 티오에테르-가교를 갖는 Ang-(l-7) 유사체 또는 유도체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Ang-(l-8) 길항 활성을 갖는, 위치 4 및 위치 7 사이에 티오에테르-가교를 갖는 Ang-(l-8) 유사체 또는 유도체, 특히 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Nle3-Abu4-Ile5-His6-Ala7-Ile8 (서열 20) 또는 아미노산 서열 Asp1-Arg2-Nle3-Ala4-Ile5-His6-Ala7-Ile8 (서열 21)을 갖는 Ang(l-8) 유사체 또는 유도체를 제공한다.
알킬 기는 완전히 포화된, 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개를 갖는다. 직쇄형 및 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 또한 "저급 알킬" 기로 지칭된다.
아르알킬 기는 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기이다. 방향족 (아릴) 기는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라실, 및 헤테로아릴 기, 예컨대 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 방향족 기는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 융합되어 있는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 예는 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴을 포함한다.
Ang (1-7) 수용체 효능제
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 뇌 상태를 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 뇌 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제"는 안지오텐신-(1-7) 수용체, 특히 G-단백질 커플링된 Mas 수용체의 기능에 긍정적인 영향을 갖는 임의의 분자를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제는 안지오텐신-(1-7) 수용체 (즉, Mas 수용체) 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증진, 강화, 활성화 및/또는 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제는 안지오텐신-(1-7) 수용체 (즉, Mas 수용체)와 직접적으로 상호작용한다. 이러한 효능제는, 예를 들어 단백질, 화학적 화합물, 소분자, 핵산, 항체, 약물, 리간드, 또는 다른 작용제를 비롯하여, 펩티드성 또는 비-펩티드성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 비-펩티드성 효능제이다.
안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제의 예시적인 부류는 1-(p-티에닐벤질)이미다졸이다. 이들 비-펩티드 안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제의 예는 하기 구조 화학식 VI 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 VI>
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C8)-알콕시 (여기서 1 내지 6개의 탄소 원자는 헤테로원자 O, S 또는 NH (바람직하게는 O)에 의해 대체됨), 포화 시클릭 에테르에 의해 치환된 (C1-C4)-알콕시, 예컨대 테트라히드로피란 또는 테트라히드로푸란, O-(C1-C4)-알케닐, O-(C1-C4)-알킬아릴, 또는 비치환되거나 할로겐, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 아릴옥시이고;
R2는 CHO, COOH 또는 (3) CO-O-(C1-C4)-알킬이고;
R3은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고;
R4는 수소, 할로겐 (클로로, 브로모, 플루오로), 또는 (C1-C4)-알킬이고;
X는 산소 또는 황이고;
Y는 산소 또는 -NH-이고;
R5는 수소, (C1-C6)-알킬; 또는 (C1-C4)-알킬아릴이고, 여기서 Y가 -NH-인 경우에 R5는 수소이고;
R6은 (C1-C5)-알킬이다.
특정 실시양태에서, R2가 COOH 또는 CO-O-(C1-C4)-알킬인 경우에 R1은 할로겐이 아니다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제는 하기 구조에 의해 나타내어지는 AVE 0991, 5-포르밀-4-메톡시-2-페닐-1[[4-[2-(에틸아미노카르보닐술폰아미도)-5-이소부틸-3-티에닐]-페닐]-메틸]-이미다졸이다.
Figure pct00008
안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제의 또 다른 예시적인 부류는 p-티에닐벤질아미드이다. 이들 비-펩티드 안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제의 예는 하기 구조 화학식 VII 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 VII>
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 NH2, 할로겐, O-(C1-C3)-알킬, CO-O-(C1-C3)-알킬 및 CO2H로부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 (C1-C5)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, 비치환되거나 할로겐 및 O-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 비치환되거나 할로겐 및 O-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C5)-헤테로아릴, 또는 (C1-C3)-알킬-(C1-C5)-헤테로아릴이고;
R2는 수소, 비치환되거나 할로겐 및 O-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, 비치환되거나 할로겐, O-(C1-C3)-알킬 및 CO-O-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 (C6-C10)-아릴, 또는 비치환되거나 할로겐 및 O-(C1-C3)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 (C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴이고;
R3은 수소, COOH 또는 COO-(C1-C4)-알킬이고;
R4는 수소, 할로겐; 또는 (C1-C4)-알킬이고;
R5는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R6은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬 또는 (C2-C6)-알케닐이고;
X는 산소 또는 NH이다.
안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제의 추가의 예는 미국 특허 번호 6,235,766에 기재되어 있고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
상기 기재된 다양한 안지오텐신-(1-7) 수용체 효능제는 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 펩티드 또는 등가 화합물의 목적 활성을 보유하지만, 바람직하게는 펩티드, 또는 펩티드를 사용하는 시스템의 다른 성분의 활성에는 불리하게 영향을 미치지 않는 염을 지칭한다. 이러한 염의 예는 무기 산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등에 의해 형성된 산 부가염이다. 염은 또한 유기 산, 예컨대 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산 등에 의해 형성될 수 있다. 양이온성 물질로부터 형성되는 염은 이들 무기 및 유기 산의 짝염기를 사용할 수 있다. 염은 또한 다가 금속 양이온, 예컨대 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈 등에 의해, 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온에 의해, 또는 그의 조합 (예를 들어, 탄닌산 아연 염)에 의해 형성될 수 있다. 비-독성, 생리학상 허용되는 염이 바람직하다.
염은 통상의 수단에 의해, 예컨대 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 이후 진공 하에서 또는 동결 건조에 의해 제거되는 물과 같은 용매 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 생성물을 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 또는 적합한 이온 교환 수지 상에서 존재하는 염의 양이온을 또 다른 양이온으로 교환하는 것에 의해 형성될 수 있다.
알킬 기는 완전히 포화된, 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개를 갖는다. 직쇄형 및 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 또한 "저급 알킬" 기로 지칭된다.
알케닐 기는 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 약 10개를 갖는다. 직쇄형 및 분지형 알케닐 기의 예는 에테닐, n-프로페닐 및 n-부테닐을 포함한다.
방향족 (아릴) 기는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라실, 및 헤테로아릴 기, 예컨대 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 방향족 기는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 융합되어 있는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 예는 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴을 포함한다.
아르알킬 기는 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기이다.
제제
본 발명의 방법에 따르면, 본원에 기재된 본 발명의 Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 본원에 기재된 바와 같이, 대상체에게 단독으로 (예를 들어, 정제된 펩티드 또는 화합물로서), 또는 조성물 또는 의약의 성분으로서 (예를 들어, 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서) 투여될 수 있다. 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 담체 및 조성물은 멸균일 수 있다. 제제는 투여 방식, 예를 들어 정맥내 또는 피하 투여에 적합해야 한다. 조성물을 제제화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Co., (Alfonso R. Gennaro, editor) (1989)] 참조).
적합한 제약상 허용되는 담체는 물, 염 용액 (예를 들어, NaCl), 염수, 완충 염수, 알콜, 글리세롤, 에탄올, 아라비아 검, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 당, 예컨대 만니톨, 수크로스 등, 덱스트로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 퍼퓸 오일, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 제제는, 원하는 경우에, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않거나 또는 그의 활성을 간섭하지 않는 보조제 (예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등)와 혼합될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 정맥내 투여에 적합한 수용성 담체가 사용된다.
조성물 또는 의약은, 원하는 경우에, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 지속 방출 제제 또는 분말일 수 있다. 조성물은 또한 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로서 제제화될 수 있다.
조성물 또는 의약은 상용 절차에 따라 인간에 대한 투여에 적합화된 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 정맥 투여를 위한 조성물은 전형적으로 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화하기 위한 국부 마취제를 또한 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 기밀식으로 밀봉된 용기, 예컨대 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사쉐 내의, 예를 들어 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서, 단위 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우에, 이는 멸균 제약 등급의 물, 염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우에, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 제제로서 제공되는 것을 비롯하여 제공되는 조성물은 액체 담체, 예컨대 비제한적으로 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 혈청-함유 용액, 행크 용액, 다른 수성 생리학적 평형 용액, 오일, 에스테르 및 글리콜을 포함한다.
본원에 기재된 Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래된 것과 같은 유리 아미노 기에 의해 형성된 것, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 제2철 히드록시드, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 것과 같은 유리 카르복실 기에 의해 형성된 것을 포함한다.
경구 제제
일부 실시양태에서, 적합한 제약 조성물은 경구 제제이다. 임의의 의학상 허용되는 경구 제제가 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 제공되는 조성물은 적어도 1종의 pH-강하제를 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서 사용하기에 적합한 pH-강하제는 a) 위장관에 대해 독성이지 않고/거나, b) 수소 이온을 전달할 수 있거나 국부 환경으로부터 더 높은 수소 이온 함량을 유도할 수 있고/거나 c) 국부 장 pH를 그곳에서 발견되는 프로테아제에 대해 최적인 pH 미만으로 강하시키는데 충분한 양으로 경구 투여될 수 있는, 임의의 제약상 허용되는 pH-강하제 또는 pH-강하제들의 조합을 포함하는 것으로 고려된다. pH-강하제가 본 발명에 적합한지 여부 및 어느 정도의 양이 적절한지를 결정하기 위해 다양한 시험을 사용할 수 있다. 예를 들어, pH-강하제 또는 pH-강하제들의 조합은, 특정한 양을 10 밀리리터의 0.1M 중탄산나트륨 용액에 첨가했을 때 용액의 pH를 5.5, 4.7, 또는 3.5 이하로 강하시킨다면, 본 발명에 적합하다. 일부 실시양태에서, pH-강하제 또는 강하제들의 양은 10 밀리리터의 0.1M 중탄산나트륨의 용액 중 pH를 3.4, 3.2, 3.0, 또는 2.8 이하로 강하시키도록 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적합한 pH-강하제 또는 강하제들은 4.2 이하 (예를 들어, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, 3.2, 3.0 또는 2.8 이하)의 pKa를 갖는 적어도 1종의 pH-강하제를 포함한다. 본 발명에 적합한 예시적인 pH-강하제는 카르복실산, 예컨대 아세틸살리실산, 아세트산, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 글루쿠론산, 글루타르산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 락트산, 말레산, 옥살로아세트산, 옥살로숙신산, 프로피온산, 피루브산, 숙신산, 타르타르산 및 발레르산; 염화알루미늄; 염화아연; 아세틸글루탐산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 베타인, 카르니틴, 카르노신, 시트룰린, 크레아틴, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 히드록시리신, 히드록시프롤린, 하이포타우린, 이소류신, 류신, 리신, 메틸히스티딘, 노르류신, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 사르코신, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 산 염을 비롯한, 아미노산의 산 염 (또는 그의 유도체)를 포함하나 이에 제한되지 않고; 프룩토스 1,6 디포스페이트 및 글루코스 1,6 디포스페이트를 비롯한 특정 포스페이트 에스테르가 또한 특정 실시양태에서 적절한 pH-강하제일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 시트르산 또는 타르타르산이 pH-강하제로서 사용된다.
임의의 특정한 pH-강하제 또는 pH-강하제들의 조합의 필요한 양은 달라질 수 있다. 전형적으로, 적합한 양은 관련 기술분야에 공지되어 있고 본원에 기재되어 있는 다양한 시험을 사용하여 결정될 수 있다 (예를 들어, 상기 기재되어 있는 10 밀리리터의 0.1M 중탄산나트륨 용액 중에서의 pH-강하 시험 사용). 비-제한적 예로서, 본 발명에 따른 제제에 사용되는 pH 강하제의 적합한 양은 약 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675, mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 또는 1,000 mg의 양 또는 그 초과의 양일 수 있다. 다른 실시양태에서, 사용되는 시트르산의 양은 1,000 mg을 초과할 수 있다.
일부 실시양태에서, 사용되는 pH 강하제 (예를 들어, 시트르산 또는 타르타르산)의 적합한 양은 특정한 투여 형태의 총 중량의 퍼센트로서 측정될 수 있다. 비-제한적 예로서, 사용되는 pH 강하제의 적합한 양은 고체 투여 형태의 총 중량의 약 10%의 양 또는 그 초과의 양 (예를 들어, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 양 또는 그 초과의 양)일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다. 본원에 사용된 흡수 증진제는 수성 또는 친지성 환경 중에서의 다른 성분의 용해도를 증가시켜 상기 성분이 상기 환경 내로 방출되게 하고/거나 장벽을 가로질러 활성 펩티드 (예를 들어, 안지오텐신 (1-7) 펩티드)의 섭취를 증진시키는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 용해도 증진제 및/또는 섭취 증진제로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 일부는 증진된 용해도를 제공하고, 일부는 증진된 섭취를 제공하고, 일부는 둘 다를 제공하는 흡수 증진제의 혼합물을 갖는 것이 가능하다. 주어진 실시양태에서, 비제한적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10종의 흡수 증진제를 비롯하여 다양한 수의 흡수 증진제를 갖는 것이 가능하다.
표면 활성제는 용해도 증진제 및 섭취 증진제 둘 다의 특성을 갖는 유용한 흡수 증진제의 예이다. 일부 실시양태에서, 표면 활성제가 흡수 증진제로서 사용되는 경우에, 이는 제조 공정 동안 혼합 및 캡슐 로딩을 용이하게 하는 자유 유동 분말일 수 있다. 다른 실시양태에서 표면 활성제가 안지오텐신 (1-7) 펩티드의 생체이용률을 증가시키기 위해 사용되는 경우에, 표면 활성제는 (a) 음이온성 표면 활성제, 예컨대 콜레스테롤 유도체 (예를 들어, 담즙산), (b) 양이온성 표면 작용제 (예를 들어, 아실 카르니틴, 인지질 등), (c) 비-이온성 표면 활성제, 및 (d) 음이온성 표면 활성제와 음전하 중화제의 혼합물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 음전하 중화제는 아실 카르니틴, 세틸 피리디늄 클로라이드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 산 가용성 담즙산 및 양이온성 표면 활성제가 흡수 증진제로서 함께 사용될 수 있다. 아실 카르니틴 (예컨대 라우로일 카르니틴), 인지질 및 담즙산은 일부 실시양태에서 특히 효과적인 흡수 증진제일 수 있다.
다양한 흡수 증진제가 다양한 실시양태에서 사용하는데 적합하지만, 하기 예시적인 목록이 본 발명의 일부 실시양태를 예시하기 위해 의도된다. 비제한적으로, 일부 적합한 흡수 증진제는 (a) 살리실레이트, 예컨대 살리실산나트륨, 3-메톡시살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트; (b) 담즙산, 예컨대 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 데옥시콜산, 콜산, 글리콜산, 리토콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 우르소콜산, 데히드로콜산, 푸시드산 등; (c) 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어, 브리즈(Brij) 36T, 브리즈 52, 브리즈 56, 브리즈 76, 브리즈 96, 텍사포르(Texaphor) A6, 텍사포르 A14, 텍사포르 A60 등), p-t-옥틸 페놀 폴리옥시에틸렌 (트리톤(Triton) X-45, 트리톤 X-100, 트리톤 X-114, 트리톤 X-305 등) 노닐페녹시폴리옥시에틸렌 (예를 들어, 이게팔(Igepal) CO 시리즈), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 트윈(Tween)-20, 트윈-80 등); (d) 음이온성 계면활성제, 예컨대 디옥틸 소듐 술포숙시네이트; (e) 리소-인지질, 예컨대 리소레시틴 및 리소포스파티딜에탄올아민; (f) 아실카르니틴, 아실콜린 및 아실 아미노산, 예컨대 라우로일카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실리신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신 등; (g) 수용성 인지질, 예컨대 디펩타노일포스파티딜콜린, 디옥틸포스파티딜콜린 등; (h) 중쇄-길이 지방산 (카프릴산, 카프르산 및 라우르산)을 함유하는 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물인 중쇄 글리세리드; (i) 에틸렌-디아민테트라아세트산; (j) 양이온성 계면활성제, 예컨대 세틸피리디늄 클로라이드; (k) 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 유도체, 예컨대 라브라솔(Labrasol), 라브라팍(Labrafac) 등; 및 (l) 알킬사카라이드, 예컨대 라우로일 말토시드, 라우로일 수크로스, 미리스토일 수크로스, 팔미토일 수크로스 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡수 증진제(들)는 제약 조성물의 전체 중량 (전형적으로 장용 코팅 제외) 대비 중량%로서 측정된 양으로 존재할 것이다. 추가의 비-제한적인 예로서, 실시양태에서 존재하는 흡수 증진제의 양은 0.1 내지 20 중량%; 0.5 내지 20 중량%; 1.0 내지 20 중량%, 2.0 내지 20 중량%, 3.0 내지 20 중량%, 4.0 내지 20 중량%, 5.0 내지 20 중량%, 5.0 내지 15 중량%, 5.0 내지 14 중량%, 5.0 내지 13 중량%, 5.0 내지 12 중량%, 5.0 내지 12 중량%, 5.0 내지 11 중량%, 5.0 내지 10 중량%, 6.0 내지 10 중량%, 7.0 내지 10 중량%, 8.0 내지 10 중량%, 9.0 내지 10 중량%, 5.0 내지 9.0 중량%, 5.0 내지 8.0 중량%, 5.0 내지 7.0 중량%, 및 5.0 내지 6.0 중량% 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, pH-강하제(들) 대 흡수 증진제(들)의 중량비는 약 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1 또는 상기 예시적인 비 중 임의의 2개 사이일 수 있다. 주어진 제약 조성물 내의 모든 pH-강하제의 총 중량 및 모든 흡수 증진제의 총 중량은 상기 예시적인 비 내에 포함된다. 예를 들어, 제약 조성물이 2종의 pH-강하제 및 3종의 흡수 증진제를 포함하는 경우에, 상기 비는 둘 다의 pH-강하제의 총 합 중량 및 모든 3종의 흡수 증진제의 총 합 중량에 대해 계산될 것이다.
일부 실시양태에서, 흡수 증진제(들)는 산성 pH, 예컨대 pH 5.5 미만, 및 특히 pH 3.0 내지 pH 5.0에서 가용성일 것이다.
일부 실시양태에서, 제공되는 조성물은 1종 이상의 보호 비히클을 포함한다. 본원에 사용된 보호 비히클은 활성 펩티드 (예를 들어, 안지오텐신 (1-7) 펩티드)를 위 프로테아제로부터 보호하는 임의의 보호 성분 및/또는 구조, 예컨대 담체, 층, 코팅 또는 다른 비히클을 지칭한다. 전형적으로, 보호 비히클은 특정한 투여 형태 내의 활성 및 다른 성분이 방출될 수 있도록 결국 용해된다. 보호 비히클의 통상적인 형태는 장용 코팅이다. 일부 실시양태에서, 적합한 장용 코팅은 0.1N HCl 중에서의 본 발명의 제약 조성물의 파괴를 적어도 2시간 동안 방지할 수 있고, 이어서 상기 조성물을 분당 100회 회전으로 회전시키는 용해조 내에서 pH를 6.3으로 증가시킨 후 30분 이내에 제약 조성물의 모든 내용물이 완전히 방출되도록 할 수 있다.
많은 장용 코팅이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하나 이상의 실시양태에서 유용하다. 장용 코팅의 비-제한적 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로스 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드, 흡수 증진제, 예컨대 용해도 및/또는 섭취 증진제(들), 및 pH-강하제(들)는 위를 통한 실시양태의 성분의 보호된 통과를 가능하게 하기 위해 충분히 점성인 보호 시럽 중에 포함된다.
적합한 장용 코팅은, 예를 들어 본 발명의 활성 및 다른 성분이 캡슐 내에 로딩된 후 캡슐에 적용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 장용 코팅은 정제의 외부 상에 코팅되거나, 또는 활성 성분 입자의 외부 표면 상에 코팅된 다음 정제 형태로 압축되거나 캡슐 내에 로딩된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 모든 성분이 담체 또는 비히클로부터 방출되고, 장 환경에서 가능한 한 동시에 가용화되는 것이 바람직할 수 있다. 또한 일부 실시양태에서 비히클 또는 담체는 소장에서 활성 성분을 방출하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 세포횡단 또는 세포주위 수송을 증가시키는 섭취 증진제는 동일한 섭취 증진제가 이후에 결장에서 방출되는 경우보다 바람직하지 않은 부작용을 유발할 가능성이 더 낮다. 그러나, 본 발명은 소장 뿐만 아니라 결장에서도 효과적인 것으로 여겨진다는 것이 인식될 것이다. 상기 논의된 것 이외에도 수많은 비히클 또는 담체가 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, (특히 본 발명의 성분을 동시에 방출시키는 방법을 최적화하는데 있어서) 장용 코팅의 양을 낮게 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 고체 투여 형태와 같은 제약 조성물의 나머지의 중량에 대해 30% 이하로 첨가된다 ("나머지"는 장용 코팅 그 자체를 제외한 제약 조성물임). 다른 실시양태에서, 장용 코팅은 20% 미만, 19% 미만, 18% 미만, 17% 미만, 16% 미만, 15% 미만, 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 또는 10% 미만으로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅과 같은 보호 비히클은 제약 조성물 (예를 들어, 고체 투여 형태)의 총 중량의 대략 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%의 양 또는 그 미만의 양을 구성한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량으로 및/또는 특정한 목적하는 결과와 (예를 들어, 마르팡 증후군 또는 마르팡-관련 장애의 치료 또는 그의 위험의 감소와) 관련된 투여 요법에 따라 투여된다.
본 발명에 따라 투여되는 특정한 용량 또는 양은 예를 들어 목적하는 결과의 특성 및/또는 정도, 특정한 투여 경로 및/또는 시기, 및/또는 하나 이상의 특징 (예를 들어, 체중, 연령, 개인 병력, 유전적 특징, 생활방식 파라미터, 심장 결손의 중증도 및/또는 심장 결손의 위험 수준 등, 또는 그의 조합)에 따라 달라질 수 있다. 이러한 용량 또는 양은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적절한 용량 또는 양은 표준 임상 기술에 따라 결정된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 적절한 용량 또는 양은 질환 중증도 인덱스 점수를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100% 또는 그 초과만큼 감소시키는데 충분한 용량 또는 양이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 적절한 용량 또는 양은 질환 중증도 인덱스 점수를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100%만큼 감소시키는데 충분한 용량 또는 양이다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 적절한 용량 또는 양은 투여되는 바람직한 또는 최적의 투여량 범위 또는 양의 확인을 돕는 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 검정의 사용을 통해 결정된다.
다양한 실시양태에서, Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 치료 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 본 발명의 치료 조성물 중에 함유된 치료제의 총량에 기초하여 주로 결정된다. 일반적으로, 치료 유효량은 대상체에 대해 의미있는 이익 (예를 들어, 기저 질환 또는 상태의 치료, 조절, 치유, 예방 및/또는 개선)을 달성하는데 충분하다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여되는 적절한 용량 또는 양은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제 (유도체, 유사체, 및/또는 염 포함)의 치료 유효 투여량은 다양한 실시양태에서 다양한 양으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드의 치료 유효량은 약 10-1000 mg (예를 들어, 약 20 mg - 1,000 mg, 30 mg - 1,000 mg, 40 mg - 1,000 mg, 50 mg - 1,000 mg, 60 mg - 1,000 mg, 70 mg - 1,000 mg, 80 mg - 1,000 mg, 90 mg - 1,000 mg, 약 10-900 mg, 10-800 mg, 10-700 mg, 10-600 mg, 10-500 mg, 100-1000 mg, 100-900 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 200-1000 mg, 200-900 mg, 200-800 mg, 200-700 mg, 200-600 mg, 200-500 mg, 200-400 mg, 300-1000 mg, 300-900 mg, 300-800 mg, 300-700 mg, 300-600 mg, 300-500 mg, 400 mg - 1,000 mg, 500 mg - 1,000 mg, 100 mg - 900 mg, 200 mg - 800 mg, 300 mg - 700 mg, 400 mg - 700 mg, 및 500 mg - 600 mg) 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 약 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg의 양으로 또는 그 초과의 양으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 약 1000 mg, 950 mg, 900 mg, 850 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600 mg, 550 mg, 500 mg, 450 mg, 400 mg, 350 mg, 300 mg, 250 mg, 200 mg, 150 mg, 또는 100 mg의 양으로 또는 그 미만의 양으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량은 1회 용량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량은 하루에 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 예를 들어 약 0.001 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.001 mg/kg 체중 내지 400 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 300 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 90 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 80 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 70 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 60 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 50 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 40 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 30 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 25 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 15 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량은 1회 용량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량은 하루에 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 예를 들어 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.02 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.02 mg/kg 체중 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.02 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.02 mg/kg 체중 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.02 mg/kg 체중 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.02 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.03 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.03 mg/kg 체중 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.03 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.03 mg/kg 체중 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.03 mg/kg 체중 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.03 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.04 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.04 mg/kg 체중 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.04 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.04 mg/kg 체중 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.04 mg/kg 체중 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.04 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량은 1회 용량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량은 하루에 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 예를 들어 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.1 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.09 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.08 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.07 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.06 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.05 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 0.04 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.03 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.02 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.019 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.018 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.017 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.016 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.015 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.014 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.013 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.012 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.011 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.01 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.009 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.008 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.007 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.006 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.005 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.004 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.003 mg/kg 체중, 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 0.002 mg/kg 체중일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효 용량은 0.0001 mg/kg 체중, 0.0002 mg/kg 체중, 0.0003 mg/kg 체중, 0.0004 mg/kg 체중, 0.0005 mg/kg 체중, 0.0006 mg/kg 체중, 0.0007 mg/kg 체중, 0.0008 mg/kg 체중, 0.0009 mg/kg 체중, 0.001 mg/kg 체중, 0.002 mg/kg 체중, 0.003 mg/kg 체중, 0.004 mg/kg 체중, 0.005 mg/kg 체중, 0.006 mg/kg 체중, 0.007 mg/kg 체중, 0.008 mg/kg 체중, 0.009 mg/kg 체중, 0.01 mg/kg 체중, 0.02 mg/kg 체중, 0.03 mg/kg 체중, 0.04 mg/kg 체중, 0.05 mg/kg 체중, 0.06 mg/kg 체중, 0.07 mg/kg 체중, 0.08 mg/kg 체중, 0.09 mg/kg 체중, 또는 0.1 mg/kg 체중일 수 있다. 특정한 개체에 대한 유효 용량은 개체의 필요에 따라서 시간 경과에 따라 달라질 (예를 들어, 증가 또는 감소될) 수 있다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1-1,000 μg/kg/일 범위 (예를 들어, 약 1-900 μg/kg/일, 1-800 μg/kg/일, 1-700 μg/kg/일, 1-600 μg/kg/일, 1-500 μg/kg/일, 1-400 μg/kg/일, 1-300 μg/kg/일, 1-200 μg/kg/일, 1-100 μg/kg/일, 1-90 μg/kg/일, 1-80 μg/kg/일, 1-70 μg/kg/일, 1-60 μg/kg/일, 1-50 μg/kg/일, 1-40 μg/kg/일, 1-30 μg/kg/일, 1-20 μg/kg/일, 1-10 μg/kg/일 범위)의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1-500 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1-100 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1-60 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 ug/kg/일로부터 선택된 유효 용량으로 투여된다.
투여 경로
본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제 (또는 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제를 함유하는 조성물 또는 의약)는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드는 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내, 피내, 흡입, 경피 (국소), 안내, 근육내, 피하, 근육내 및/또는 경점막 투여로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 피하로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "피하 조직"은 피부 바로 아래의 느슨하고 불규칙한 결합 조직의 층으로서 정의된다. 예를 들어, 피하 투여는 대퇴부, 복부, 둔부, 또는 견갑부를 포함하나 이에 제한되지는 않는 부위에 조성물을 주사하는 것에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 정맥내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 표적 조직, 예컨대 심장 또는 근육 (예를 들어, 근육내), 종양 (종양내로), 신경계 (예를 들어, 뇌 내로 직접 주사; 뇌실내로; 척수강내로)로의 직접 투여에 의해 투여된다. 대안적으로, 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제 (또는 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제를 함유하는 조성물 또는 의약)는 흡입에 의해, 비경구로, 피내로, 경피로 또는 경점막으로 (예를 들어, 경구로 또는 비강으로) 투여될 수 있다. 원하는 경우에, 하나 초과의 경로를 공동으로 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 (a) 안지오텐신 (1-7) 펩티드, (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 pH-강하제, (c) 안지오텐신 (1-7) 펩티드의 생체이용률을 촉진하는데 효과적인 하나 이상의 흡수 증진제, 및 (d) 보호 비히클을 포함하는, 경구 투여를 위한 본원에 기재된 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제의 고체 투여 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐 또는 정제이다. 경구 제제의 제조를 위한 다양한 방법 및 성분이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 통상의 기술자는 이들 방법 및 성분 중에서 본 명세서 및/또는 2012년 9월 17일에 출원된 US61/701,972 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 발명과 상용성인 것을 결정할 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 방법 및 성분은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
투여 스케줄
다양한 실시양태는 상이한 투여 요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 연속 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 연속 주입은 정맥내로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 연속 주입은 피하로 이루어진다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 격월로, 매월, 월 2회, 3주마다, 격주로, 매주, 주 2회, 주 3회, 매일, 하루에 2회, 또는 임상적으로 바람직한 또 다른 투여 스케줄로 투여된다. 단일 대생체에 대한 투여 요법은 고정된 간격일 필요는 없지만, 이는 대상체의 필요에 따라서 시간 경과에 따라 달라질 수 있다.
조합 요법
일부 실시양태에서, Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제는 조합 요법의 일부로서 사용될 것이다. 하나 이상의 뇌 상태에 대한 임의의 공지된 요법 또는 치료가 본원에 개시된 하나 이상의 Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제와 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 하나 이상의 Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제와 함께 조합 요법으로서 사용될 수 있는 예시적인 화합물은 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어 로사르탄), 항응고제 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
키트
일부 실시양태에서, 본 발명은 Ang (1-7) 펩티드, 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제, 또는 그를 함유하는 제제를 함유하며 그의 재구성 (동결건조된 경우) 및/또는 사용에 대한 지침서를 제공하는 키트 또는 다른 제조 물품을 추가로 제공한다. 키트 또는 다른 제조 물품은 용기, 시린지, 바이알 및 (예를 들어, 피하, 흡입에 의한) 투여에 유용한 임의의 다른 물품, 장치, 또는 장비를 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지 (예를 들어, 사전-충전 시린지), 앰플, 카트리지, 저장소 또는 리오-젝트를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 사전-충전 시린지이다. 적합한 사전-충전 시린지는 베이킹된 실리콘 코팅이 있는 보로실리케이트 유리 시린지, 분무된 실리콘이 있는 보로실리케이트 유리 시린지, 또는 실리콘이 없는 플라스틱 수지 시린지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전형적으로, 용기는 제제, 및 재구성 및/또는 사용에 대한 지침이 표시되어 있을 수 있는 용기 상의 또는 그에 결합된 라벨을 수용할 수 있다. 예를 들어, 라벨에는 제제가 상기 기재된 바와 같은 농도로 재구성된다는 것이 표시되어 있을 수 있다. 라벨에는 제제가 예를 들어 피하 투여에 유용하거나 피하 투여용이라는 것이 추가로 표시되어 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 Ang (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제를 함유하는 단일 용량의 안정한 제제를 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 단일 용량의 안정한 제제는 약 15 ml, 10 ml, 5.0 ml, 4.0 ml, 3.5 ml, 3.0 ml, 2.5 ml, 2.0 ml, 1.5 ml, 1.0 ml, 또는 0.5 ml 미만의 부피로 제공된다. 대안적으로, 제제를 수용하는 용기는 제제의 반복 투여 (예를 들어, 2-6회 투여)를 가능하게 하는 다중-사용 바이알일 수 있다. 키트 또는 다른 제조 물품은 적합한 희석제 (예를 들어, BWFI, 염수, 완충 염수)를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 희석제와 제제를 혼합할 때, 재구성된 제제 중 최종 단백질 농도는 일반적으로 적어도 1 mg/ml (예를 들어, 적어도 5 mg/ml, 적어도 10 mg/ml, 적어도 20 mg/ml, 적어도 30 mg/ml, 적어도 40 mg/ml, 적어도 50 mg/ml, 적어도 75 mg/ml, 적어도 100 mg/ml)일 것이다. 키트 또는 다른 제조 물품은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지, 및 사용 지침서가 있는 포장 삽입물을 비롯하여, 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트 또는 다른 제조 물품은 자가 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1 - 대동맥환 확장을 감소시키는데 있어서의 안지오텐신 (1-7) 펩티드
본 실시예에서, 마르팡 증후군의 공지되어 있는 허용되는 모델인 FBN1C1039G /+ 마우스를 이용하여 이들 마우스에서 전형적으로 나타나는 대동맥 확장에 대한 여러 안지오텐신 (1-7) 펩티드 및 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제, AVE0991의 효과를 평가하였다. 문헌 [Xiong et al., Doxycycline delays aneurysm rupture in a mouse model of Marfan Syndrome, 2008, J. Vascular Surg 47:166-172]을 참조한다. 피브릴린-1 (FBN1) 유전자의 이러한 돌연변이는 이들 마우스에서 생애 전반에 걸쳐 산발성 대동맥 박리를 동반하는 진행성 대동맥 근부 확장의 발생을 유도하며, 종종 사망으로 이어진다.
본 실시예에서, 3종의 안지오텐신 (1-7) 펩티드, 즉 TXA127 (서열 1), 팬사이트(PanCyte) (서열 22) 및 TXA301 (서열 2), 및 소분자 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제 AVE0991을 사용하여 시간 경과에 따른 대동맥 확장의 진행에 대한 그의 효과를 검사하였다. 구체적으로, 110마리의 FBN1C1039G /+ 마우스 (군당 10마리)를 하기 표 1에 요약된 군 중 하나로 배치하였다.
표 1 - 연구 설계
Figure pct00010
본 실시예에서, TXA127, TXA301, 팬사이트 및 AVE0991을 염수 중에서 제조하고, 28일 동안 매일 100 μl/마우스의 용량 부피로 견갑골하 주사를 통해 피하로 투여하였다. 투여 용액은 3일마다 새롭게 제조하였다.
최종 주사 1주 후에, 각각의 동물을 안락사시키고, 대동맥환을 분리하고 분석하여, 안지오텐신 (1-7) 펩티드 또는 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제의 투여가 대조 동물과 비교하여 처리된 마우스의 대동맥 확장 정도를 감소시키기에 충분한지 여부를 결정하였다.
안지오텐신 (1-7) 펩티드의 투여는 FBN1C1039G /+ 마우스에서 대동맥환 확장을 감소시키는 것으로 예상된다. 안지오텐신 (1-7) 펩티드의 투여는 또한 FBN1C1039G /+ 마우스에서 관절 이완의 정도를 감소시킬 것이다.
실시예 2 - 대동맥류 성장을 감소시키는데 있어서의 TXA127
본 실시예에서, 마르팡 환자에서 전형적으로 관찰되는 대동맥 근부 성장을 감쇠시키는 TXA127의 능력을 기재한다. 대동맥 근부 성장은 상기 질환의 가장 심각하고 종종 치명적인 영향 중 하나이다.
본 실시예에서, 야생형의 8마리 마우스, 및 Fbn1의 표피 성장 인자-유사 도메인에서 시스테인 치환, Cys1039Gly (C1039G)을 코딩하는 피브릴린-1 (Fbn1) 대립유전자 (Fbn1C1039G /+)에 대해 각각 동형접합인, "마르팡 마우스"로도 지칭되는 Fbn1C1039G+ 마우스 12마리의, 총 20마리의 마우스를 이용하였다.
Fbn1C1039G 마우스는 마르팡 증후군의 널리 허용되는 모델이며, Fbn1 돌연변이는 마르팡 증후군을 유발하는 돌연변이의 가장 통상적인 부류이다. 전형적으로, Fbn1C1039G 마우스의 대동맥 근부는 진행성 확장을 겪으며, 2주령 정도의 초기에 명백해진다. 7주령에 이르면, 돌연변이체 마우스의 대동맥 근부는 야생형 마우스의 것보다 유의하게 더 커진다. 이러한 관찰된 크기 차이는 일반적으로 시간 경과에 따라 보다 확연해진다. 14-주령 Fbn1C1039G 마우스의 조직학적 분석은 탄성 섬유의 단편화 및 이상배열을 동반하는 대동맥 중막의 비정상적 비후를 나타낸다. 또한 Fbn1C1039G 마우스는 증가된 TGF-β 신호전달의 간접 마커인 증가된 콜라겐 침착을 보여준다. TGF-β 신호전달에 의해 유도된 Smad2 (pSmad2) 및 Erk1/2 (pERK1/2)의 인산화 및 후속의 핵 전위는 야생형 마우스와 비교하여 Fbn1C1039G 마우스의 대동맥 중막에서 현저하게 증가된다.
질환 발생의 통상적 경과에 대한 안지오텐신 (1-7) 펩티드 (여기서 TXA127)의 효과를 결정하기 위해, 마우스가 2개월령에 도달하면 야생형 및 마르팡 마우스 둘 다를 각각 2개의 군으로 분리하였다. 각각의 야생형 마우스 및 마르팡 마우스에서, 위약 대조군에는 피하 염수 주사를 60일 동안 매일 투여하였고, TXA127 군에는 500 μg/kg/일 용량의 TXA127의 피하 주사를 60일 동안 매일 투여하였다.
본 연구의 1차 종점은 생체내 심장초음파검사에 의한 측정에 따른 60일 처리 기간에 걸쳐 관찰된 대동맥 성장 정도였다. 기준선 심장초음파를 처리 기간의 시작 직전에 수행하였고, 이어서 안락사 직전에 다시 수행하였다. 60일 처리 기간 후, 마우스를 안락사시키고, 조직학적 및 다른 분석을 위해 조직 샘플을 채취하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 마르팡 마우스에서, 500 μg/kg/일의 TXA127로의 처리는 위약으로 처리한 마르팡 마우스와 비교하여 대동맥 근부 성장의 정도에 있어서 고도로 유의한 감소를 일으켰다. 실제로, 데이터는 대동맥 근부 성장이 TXA127 군에서 근본적으로 제거되었다는 것을 보여준다. 도 1은 또한 TXA127로의 처리가 위약으로 처리한 야생형 마우스와 비교하여 야생형 마우스의 대동맥 근부 성장에 대해 어떠한 통계학적으로 유의한 효과도 갖지 않는다는 것을 보여준다.
본 실시예는 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 마르팡 증후군의 가장 치명적인 증상 중 하나에 대해 유의한 효과를 갖는 것으로 나타났다는 것을 처음으로 제시한다. 따라서, 본 발명의 여러 실시양태는 마르팡 환자를 위한 강력하고 전적으로 신규한 부류의 치료를 제공한다.
등가물 및 범위
통상의 기술자는 상용의 범위를 넘지 않는 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
SEQUENCE LISTING <110> Tarix Pharmaceuticals Ltd. <120> ANGIOTENSIN PEPTIDES IN TREATING MARFAN SYNDROME AND RELATED DISORDERS <130> 2011433-0015 <140> PCT/US2014/039141 <141> 2014-05-22 <150> 61/827271 <151> 2013-05-24 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <400> 1 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <400> 2 Asp Arg Val Ser Ile His Cys 1 5 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <400> 3 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile 1 5 10 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> any amino acid or a dicarboxylic acid. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Arg, Lys, Ala, Cit (citrulline), Orn (ornithine), acetylated Ser, Sar, D-Arg and D-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Val, Ala, Leu, Nle (norleucine), Ile, Gly, Lys, Pro, HydroxyPro (hydroxyproline), Aib (2-aminoisobutyric acid), Acpc or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Tyr, Tyr(PO3), Thr, Ser, homoSer (homoserine), azaTyr (aza-alpha 1-homo-L-tyrosine) or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ile, Ala, Leu, Nle, Val or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> His, Arg or 6-NH2-Phe (6-aminophenylalaine) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Cys, Pro or Ala <400> 4 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <400> 5 Asp Arg Xaa Tyr Ile His Pro 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Homoserine <400> 6 Asp Arg Val Ser Ile His Cys 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> Cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any crosslinked amino acid <400> 7 Asp Arg Val Xaa Ile His Xaa 1 5 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any crosslinked amino acid <400> 8 Asp Arg Xaa Xaa Ile His Xaa Phe His Leu 1 5 10 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any crosslinked amino acid <400> 9 Asp Arg Xaa Xaa Ile His Xaa Phe 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> any crosslinked amino acid <400> 10 Arg Xaa Xaa Ile His Xaa Phe 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(5) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> any crosslinked amino acid <400> 11 Xaa Xaa Ile His Xaa Phe 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any crosslinked amino acid <400> 12 Asp Arg Xaa Xaa Ile His Xaa 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any crosslinked amino acid <400> 13 Asp Arg Xaa Xaa Ile His Xaa Phe His 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> is a positively-charged amino acid such as Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> an aliphatic amino acid, such as Leu, Ile or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-stereoisomer or L-stereoisomer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic peptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> an aliphatic amino acid, such as Leu, Ile or Vall <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> an aliphatic amino acid, such as Leu, Ile or Val, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> D-stereoisomer or L-stereoisomer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any cross linked amino acid <400> 14 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Xaa 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> 2-Aminobutyric acid <400> 15 Asp Arg Val Xaa Ile His Ala 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <400> 16 Asp Arg Val Ala Ile His Ala 1 5 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> a positively charged amino acid such as Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-stereoisomer or L-stereoisomer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic polypeptide connection <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> an aliphatic amino acid, such as Leu, Nle, Ile or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> D-stereoisomer or L-stereoisomer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> any crosslinked amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> an amino acid other than Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> an aliphatic residue, for example, Ile, Val or Leu <400> 17 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Xaa Xaa His Xaa 1 5 10 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> 2-aminobutyric acid <400> 18 Asp Arg Xaa Xaa Ile His Ala 1 5 <210> 19 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <400> 19 Asp Arg Xaa Ala Ile His Ala 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> 2-aminobutyric acid <400> 20 Asp Arg Xaa Xaa Ile His Ala Ile 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Norleucine, Nle <400> 21 Asp Arg Xaa Ala Ile His Ala Ile 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> cyclic peptide connection <400> 22 Asp Arg Val Ser Ile His Cys 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <400> 23 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized polypeptide <400> 24 Ala Arg Val Tyr Ile His Pro 1 5

Claims (33)

  1. 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 안지오텐신 (1-7) 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애의 하나 이상의 증상 또는 특징이 강도, 중증도, 지속시간 또는 빈도에 있어서 감소되거나 또는 발병에 있어서 지연되도록 주기적으로 투여 간격을 두고 유효 용량으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애의 하나 이상의 증상 또는 특징이 대동맥 확장, 대동맥 박리, 수정체 이탈, 승모판 탈출증, 관절 과운동성, 망막 박리, 사시, 백내장, 녹내장, 폐쇄성 폐 질환, 척추측만증, 측두하악 관절 장애, 경막 확장증 및 골감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 마르팡-관련 장애가 로이스-디에츠 증후군, 가족성 대동맥류, 대동맥 확장을 동반한 대동맥 이첨판, 가족성 수정체 편위 (이탈된 수정체), 승모판 탈출증 증후군, 마르팡 체형, 선천성 구축성 거미가락증 (빌즈 증후군), 스티클러 증후군, 쉬프린첸-골드버그 증후군, 바일-마르케사니 증후군, 및 엘러스-단로스 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 비경구로 투여되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 비경구 투여가 정맥내, 피내, 흡입, 경피 (국소), 안내, 근육내, 피하, 근육내 및/또는 경점막 투여로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 경구로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 매월, 매주, 매일 또는 가변 간격으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 약 1-1,000 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 약 50-500 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 약 400-500 μg/kg/일 범위의 유효 용량으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 하나 이상의 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애 의약과 조합되어 투여되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애 의약이 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어 로사르탄), 항응고제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 1)의 자연 발생 안지오텐신 (1-7) 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 서열 1의 기능적 등가물인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 기능적 등가물이 선형 펩티드인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 선형 펩티드가 자연 발생 안지오텐신 (1-7)에서 나타나는 7개의 아미노산으로부터의 적어도 4개의 아미노산을 포함하는 서열을 포함하며, 여기서 적어도 4개의 아미노산은 이들이 자연 발생 안지오텐신 (1-7)에서 나타나는 것과 같은 그의 상대 위치를 유지하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 선형 펩티드가 4-25개의 아미노산을 함유하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 선형 펩티드가 자연 발생 안지오텐신 (1-7)의 단편인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 선형 펩티드가 자연 발생 안지오텐신 (1-7)에서 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 함유하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 선형 펩티드가 Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7 (서열 2)의 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 기능적 등가물이 시클릭 펩티드인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 시클릭 펩티드가 아미노산 사이에 연결을 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 연결이 자연 발생 안지오텐신 (1-7)에서 위치 Tyr4 및 Pro7에 상응하는 잔기에 위치하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 연결이 티오에테르 가교인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 시클릭 펩티드가, 그 외에는 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 (서열 1)의 자연 발생 안지오텐신 (1-7) 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 시클릭 펩티드가 하기 화학식을 갖는 4,7-고리화 안지오텐신 (1-7)인 방법.
    Figure pct00011
  28. 제15항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 펩티드가 프로테아제 내성, 혈청 안정성 및/또는 생체이용률을 증가시키기 위한 하나 이상의 화학적 변형을 포함하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 하나 이상의 화학적 변형이 PEG화를 포함하는 것인 방법.
  30. 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 마르팡 증후군 및/또는 마르팡-관련 장애를 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제가 비-펩티드성 효능제인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 비-펩티드성 효능제가 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00012
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 (1-7) 수용체 효능제가 경구로 투여되는 것인 방법.
KR1020157036035A 2013-05-24 2014-05-22 마르팡 증후군 및 관련 장애의 치료에서의 안지오텐신 펩티드 KR20160016872A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361827271P 2013-05-24 2013-05-24
US61/827,271 2013-05-24
PCT/US2014/039141 WO2014190152A1 (en) 2013-05-24 2014-05-22 Angiotensin peptides in treating marfan syndrome and related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160016872A true KR20160016872A (ko) 2016-02-15

Family

ID=51934150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157036035A KR20160016872A (ko) 2013-05-24 2014-05-22 마르팡 증후군 및 관련 장애의 치료에서의 안지오텐신 펩티드

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9107870B2 (ko)
EP (1) EP3003345A4 (ko)
JP (1) JP2016520592A (ko)
KR (1) KR20160016872A (ko)
CN (1) CN105451756A (ko)
AU (1) AU2014268524A1 (ko)
BR (1) BR112015028788A2 (ko)
CA (1) CA2912635A1 (ko)
MX (1) MX2015016143A (ko)
RU (1) RU2015147241A (ko)
WO (1) WO2014190152A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3350200A4 (en) 2015-09-18 2019-03-27 Wake Forest University Health Services ANGIOTENSIN ANALOGUES (1-7) AND ASSOCIATED METHODS
CA2914601A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-11 Wake Forest University Health Sciences Angiotensin-(1-7) analogs and methods relating thereto
CN109666729A (zh) * 2019-01-29 2019-04-23 四川省人民医院 一种马凡综合征筛查试剂盒
WO2024052343A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Trem-2 agonists for the treatment of marfan syndrome

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4244946A (en) 1979-06-11 1981-01-13 The Salk Institute For Biological Studies Water-soluble peptides affecting gonadal function
US4305872A (en) 1979-10-19 1981-12-15 Kenneth Wingrove Polypeptide derivatives
US4316891A (en) 1980-06-14 1982-02-23 The Salk Institute For Biological Studies Extended N-terminal somatostatin
US5182264A (en) * 1986-03-07 1993-01-26 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
WO1998002452A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Mcgill University Compounds and methods for modulating cell adhesion
YU78601A (sh) 1999-05-05 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže
AU2001231154A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Adherex Technologies Inc. Peptidomimetic modulators of cell adhesion
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
JP5602365B2 (ja) * 2005-10-25 2014-10-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ マルファン症候群及び関連疾患を治療するための方法及び組成物。
WO2008130217A1 (en) * 2006-08-08 2008-10-30 Applied Nanosystems B.V. Cyclic angiotensin analogs
BRPI0800585B8 (pt) 2008-02-13 2021-05-25 Univ Minas Gerais composições farmacêuticas do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7) e uso do peptídeo des-[asp1]-[ala1]-angiotensina-(1-7)
ES2393455T3 (es) * 2008-09-12 2012-12-21 Charité-Universitátsmedizin Berlin (Charité) Uso de un agonista del receptor Ang-(1-7) en lesiones pulmonares agudas
CL2008003736A1 (es) 2008-12-15 2009-05-29 Univ Pontificia Catolica Chile Uso de angiotensina (1-9) para preparar un medicamento, util para prevenir, revertir y/o disminuir el remodelado cardiovascular, pulmonar, renal y/o cerebral.
CN103906761B (zh) * 2011-08-30 2016-12-21 梅约医学教育与研究基金会 利钠多肽
WO2013090833A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Tarix Pharmaceuticals Ltd. Angiotensins for treatment of fibrosis
EP2819687A4 (en) * 2012-02-10 2015-09-30 Tarix Pharmaceuticals Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PERIPHERAL VASCULAR DISEASE
EP2967049B1 (en) * 2013-03-15 2020-09-02 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US9107870B2 (en) 2015-08-18
WO2014190152A1 (en) 2014-11-27
JP2016520592A (ja) 2016-07-14
US20150031634A1 (en) 2015-01-29
US20160038560A1 (en) 2016-02-11
AU2014268524A1 (en) 2015-12-03
EP3003345A1 (en) 2016-04-13
CN105451756A (zh) 2016-03-30
EP3003345A4 (en) 2017-03-01
US20180050079A1 (en) 2018-02-22
CA2912635A1 (en) 2014-11-27
MX2015016143A (es) 2016-03-31
RU2015147241A (ru) 2017-06-29
BR112015028788A2 (pt) 2017-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2661109C2 (ru) Ангиотензин в лечении состояний головного мозга
AU2013216910A1 (en) Compositions and methods for treatment of peripheral vascular disease
US10960045B2 (en) Methods and compositions for the treatment of epidermolysis bullosa
US20230110554A1 (en) Methods and compositions for treatment of coronavirus infection
US20180050079A1 (en) Angiotensin peptides in treating marfan syndrome and related disorders
US20140088002A1 (en) Compositions and methods for treatment of diabetes
US9333233B2 (en) Methods and compositions for the delayed treatment of stroke
KR20150065736A (ko) 안지오텐신의 경구 제형
AU2014332346B2 (en) Novel peptide compositions
KR20160026855A (ko) 근육 이영양증에서의 안지오텐신
WO2015057403A2 (en) Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
US20160296591A1 (en) Compositions and methods for treatment of bdnf-related conditions
US9133241B2 (en) Peptide compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid