KR20020007188A - 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병치료제 - Google Patents

성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다. 상기 성상세포 기능 개선제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 수화물인 것이 바람직하다.
상기 식 중,
R5, R6, R11및 n은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병 치료제{AGENT FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE COMPRISING ASTROCYTE FUNCTION-IMPROVING AGENT AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 파킨슨병의 치료제에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 수화물로 이루어지는 성상세포(astrocyte) 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식 중,
각 기호는 이하에서 정의한 바와 같다.
파킨슨병은 신경 퇴행성 질환으로서, 일본 후생성에서 특정 질환의 하나로지정한 질환이다. 파킨슨병은 임상적 증상으로서 1) 진전(振戰), 2) 무동(無動), 3) 근강강(筋强剛)의 3가지 큰 특징적 증상을 보인다. 파킨슨병을 가진 환자의 뇌에서 도파민 함량이 저하된다는 것이 알려진 이래로, 파킨슨병은 뇌 안의 도파민 감소에 기인한 것으로 생각되고 있다. 따라서, 도파민을 전구체 형태로 투여하거나, 도파민의 대사를 억제하거나, 도파민의 작용 물질을 사용하는 치료가 현재 행해지고 있다.
파킨슨병의 치료약은 몇 개 알려져 있고, 대표적인 것으로는 L-도파(도파민의 전구체), 도파민 작용 물질, 항콜린제, 도파민 방출 촉진제(아만타딘 등) 및 모노아민옥시다제 B 저해제(셀레길린 등)가 있다. 그러나, 이들 약물은 장기간 투여로 인한 약효의 감퇴, 부작용, 병의 진행을 억제할 수 없는 등의 몇가지 문제가 있으므로, 현재 입수 가능한 파킨슨 치료제에 의해 얻어지는 치료 효과는 불충분하였다.
파킨슨 증후군이란 파킨슨병을 포함해서 파킨슨병과 유사한 증상(전술한 3가지 증상)을 보이는 신경 질환군을 의미한다.
한편, 일본 특개평 7-316092호에는 화학식 1로 표시되는 화합물이 뇌 기능 개선(특히, 성상세포 기능 개선) 작용을 가지며, 따라서 알츠하이머병, 근육 위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 올리브교 소뇌 위축증(olivopontocerebellar atrophy), 뇌졸중이나 뇌 외상후의 신경 기능 장해, 다발성 경화증, 성상세포종, 수막염, 뇌종양, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 에이즈 치매 등의 치료 및 예방에 유용하다고 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 파킨슨병의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 이 목적 및 다른 목적은 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는, 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제에 의해 달성되었다.
상기 성상세포 기능 개선제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 수화물인 것이 바람직하다.
화학식 1
상기 식 중,
R6은 히드록시기, C1∼C4의 알콕시기, 1개의 페닐기로 치환된 C1∼C4의 알콕시기 또는 -NR9R10기를 나타내고,
R9및 R10은 각각 독립적으로
(ⅰ) 수소 원자,
(ⅱ) C1∼C4의 알킬기,
(iii) 페닐기,
(iv) C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기,
(v) 1개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환, 또는
(ⅵ) 페닐기로 치환된 C1∼C4의 알킬기,
C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기에 의해 치환된 C1∼C4의 알킬기,
1개의 질소원자를 함유하는 4∼7원의 복소환으로 치환된 C1∼C4의 알킬기,
(vii) 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환,
(viii) 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아미노산 잔기를 나타내며,
(1) n은 1을 나타내고,
R11은 수소 원자를 나타내고,
R5는 (1개의 탄소 원자(들)가 1∼3개의 불소 원자로 치환된 C1∼C10의 알킬)-CH2-기를 나타내고,
단, R5는 F-(CH2)5-, F-(CH2)6-, F-(CH2)7- 및 F3C-(CH2)2-를 나타내지 않거나, 또는
(2) n은 0 또는 1을 나타내고,
R11는 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내며,
R5는
C3∼C10의 알킬기,
C3∼C10의 알케닐기,
C2∼C10의 알콕시기,
C2∼C10의 알킬티오기,
C3∼C7의 시클로알킬기,
페닐기,
페녹시기,
F-(CH2)m-기(여기서, m은 5∼7의 정수를 나타낸다),
F3C-(CH2)2-기,
(1 또는 2개의 염소 원자로 치환된 C2∼C10알킬)-CH2-기, 또는
(C1∼C4의 알콕시기, C3∼C7의 시클로알킬기, 페닐기 및 페녹시기로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1∼C5의 알킬)-CH2-기를 나타내거나, 또는
R5는 R11와 함께 C3∼C10의 알킬리덴기를 나타낸다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 성상세포의 기능 개선 작용을 가지며, 따라서 알츠하이머병 등에 유효하다는 것이 일본 특개평 7-316092호에 기재되어 있지만, 이들 화합물이 파킨슨병 및 파킨슨 증후군에 유효하다는 기재는 없다. 파킨슨병에서 반응성 성상세포의 존재는 확인되어 있지만(Greenfield's Neuropathology, 6th edition, Graham DL, Lantos PL(eds), Arnold, London, 1997), 이 반응성 성상 세포가 파킨슨병의 원인인지 결과인지는 현재 확정되어 있지 않다. 화학식 1로 표시되는 화합물이 생체 내 실험(파킨슨병 모델)에서 효과적이라는 것이 본 발명에 의해 처음으로 확인되었다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 성상세포 기능 개선제는 n이 1이고, R11이 수소이며, R5가 C3∼C10알킬이고, R6이 히드록시인 화학식 1의 화합물 및 그 비독성염이다.
본 발명에 사용되는 성상세포 기능 개선제 중 보다 바람직한 형태는 (R)-2-프로필옥탄산 및 그 비독성염이다. 그러나, 본 발명에서의 대표적인 화합물인 (R)-2-프로필옥탄산 뿐만 아니라, 화학식 1로 표시되는 화합물은 모두 성상세포의 기능 개선 작용을 갖기 때문에 파킨슨병에 효과적이라는 것을 충분히 예측할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지되었거나 또는 일본 특개평 7-316092호, PCT 00/48982호의 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 공지의 방법에 의해 상응하는 염으로 전환시킬수 있다. 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 그리고 약학적으로 허용 가능한 아민(테트라메틸 암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 나트륨염이다.
본 발명에 사용되는 화합물은 공지의 방법에 의해 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 산 부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 젖산염, 주석산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레인산염, 구연산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 및 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 전환시킬 수 있다.
약리 활성
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 성상세포 기능 개선 작용을 가지기 때문에, 후술하는 바와 같이 파킨슨병 모델에 있어 효과적이며, 따라서 파킨슨병 및 파킨슨 증후군에 효과적일 것으로 예상된다.
독성
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 의약품으로 사용하기에 충분히 안전할만큼 독성이 낮은 것으로 확인되었다. 예컨대, 개에게 100 mg/kg의 (R)-2-프로필옥탄산을 1회 정맥내 투여했을 때, 사망예는 관찰할 수 없었다.
의약품에의 적용
본 발명에 사용되는 성상세포 기능 개선제, 그 염 또는 그 수화물은 파킨슨병 및 파킨슨 증후군의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 사용되는 성상세포 기능 개선제, 그 염 또는 그 수화물을 전술한 목적으로 사용하기 위해서는, 통상 인간 또는 동물에게 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1회 1∼1000 mg의 범위로 하루 1회 내지 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1인당 1회 0.1∼100 mg의 범위로 하루 1회 내지 수회 피하, 정맥내 또는 비강내 투여하거나, 또는 하루 1 시간 내지 24 시간의 범위에서 정맥 내에 연속 투여한다.
전술한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 의해 변하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 량으로 충분한 경우도 있고, 상기 범위보다 많은 양을 사용하는 경우도 있다.
본 발명의 화합물은, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 또는 내복용 액제, 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제 또는 좌제 등으로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 압축 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 또한, 구강 내에 삽입 부착시키는 함수제(含嗽劑), 설하제(舌下劑) 등도 포함된다. 캡슐제에는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐이 있다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 그 자체로서, 또는 불활성 희석제(락토오스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘 등), 붕괴제(셀룰로오스 글리콜산 칼슘 등), 활택제(스테아린산 마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여 통상의 방법에 따라 약제화한다. 또한, 필요에 따라, 상기 약제를 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복해도 좋고, 또한 2개 이상의 층으로 피복해도 좋다. 또한, 젤라틴과 같이 흡수 가능한 물질로 된 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제로는 약학적으로 허용 가능한 수제, 현탁제,·유제, 시럽제, 엘릭시르제 등이 있다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물(들)을 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 또는 이들 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킨다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유해도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로는 용액, 현탁액, 유탁액, 그리고 사용시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제가 있다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 화합물(들)을 용제(들)에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용한다. 용제로는, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 혼합물이 사용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 분산제, 완충제, 보존제 등을 포함해도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조 및 조제한다. 또한, 이들은 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품의 형태로 제조하고, 그 사용 전에 무균화된 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해시켜 사용할 수도 있다.
이하에서는 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
MPTP 투여에 의한 실험적 파킨슨병 모델에 있어 본 발명의 화합물의 개선 효과
C57BL/6 수컷 마우스(체중 20∼28 g) 6∼12마리를 1군으로 사용하였다. 무마취하에 마우스에게 MPTP(10 mg/kg; 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염)를 1 시간 간격으로 4회 복강 내 투여하였다(Brain Res.,824, 224-231(1999)). 이렇게 하여 제작한 모델에 본 발명의 화합물 A((R)-2-프로필옥탄)를 1, 6, 24, 48시간 뒤에 투여하고, 최종 투여 후 3일째에 마우스의 선조체(線條體)를 채취하였다. 선조체는 중량을 측정한 후 즉시 동결 보존하였다. 통상의 방법에 의해 선조체 내의 도파민 및 DOPAC(3,4-디히드록시페닐아세테이트) 함량을 HPLC로 측정하여 평가하였다. 그 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.
검정은 MPTP 단독 투여군에 대하여 던넷 다중 비교 검정(양측)을 이용하여실시하였다.
도파민 함량(㎍/g) DOPAC 함량(㎍/g)
대조군(생리식염수) 13.32 ±2.34** 2.50 ±0.38**
본 발명의 화합물 A(30 mg/kg) 12.17 ±1.41** 2.97 ±0.49**
MPTP 2.96 ±2.07 1.40 ±0.78
MPTP + 본 발명의 화합물 A (3 mg/kg) 4.13 ±1.48 1.30 ±0.31
MPTP + 본 발명의 화합물 A (10 mg/kg) 5.45 ±2.00* 2.07 ±0.77
MPTP + 본 발명의 화합물 A (30 mg/kg) 6.75 ±2.72** 2.26 ±0.52*
* : p < 0.05, ** : p < 0.01
MPTP 단독 투여군과의 비교 결과, MPTP + 본 발명의 화합물 투여군은 용량 의존적으로 도파민 함량 및 DOPAC 함량이 유의적으로 증가하였다. 또한, 본 발명의 화합물의 단독 투여군은 대조군과 거의 같은 값을 나타냈는데, 이는 정상 동물에게 단독 사용했을때 부작용이 없음을 말해준다.
또한, 본 발명의 화합물은 처치 후 투여 시에도 효과적이므로, 종래의 것과는 다른 획기적인 약제라고 할 수 있다.
제제예 1
캡슐제의 제조
(R)-2-프로필옥탄산(1 g)을 젤라틴 캡슐에 봉입하여, 유효 성분을 100 mg 함유하는 캡슐제 10개를 얻었다.
본 발명의 성상세포 기능 개선제는 파킨슨병 및 파킨슨 증후군에 치료 효과를 제공한다.
본 출원은 그 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 일본 특허원 제2000-216763호(2000.7.18)에 근거한 것이다.
본 발명은 그 구체적 실시 형태를 참조하여 상세히 설명하였으나, 본 발명은 그 기술 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 한 다양하게 변경 및 수정할 수 있음을 당업자들을 알 것이다. 본 명세서에서 인용하고 있는 모든 참고 문헌은 그 전문을 참고로 인용한다.

Claims (7)

  1. 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 성상세포 기능 개선제가 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 수화물인 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제:
    화학식 1
    상기 식 중,
    R6은 히드록시기, C1∼C4의 알콕시기, 1개의 페닐기로 치환된 C1∼C4의 알콕시기 또는 -NR9R10기를 나타내고,
    R9및 R10은 각각 독립적으로
    (ⅰ) 수소 원자,
    (ⅱ) C1∼C4의 알킬기,
    (iii) 페닐기,
    (iv) C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기,
    (v) 1개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환, 또는
    (ⅵ) 페닐기로 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기에 의해 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    1개의 질소원자를 함유하는 4∼7원의 복소환으로 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    (vii) 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환,
    (viii) 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아미노산 잔기를 나타내며,
    (1) n은 1을 나타내고,
    R11은 수소 원자를 나타내고,
    R5는 (1개의 탄소 원자(들)가 1∼3개의 불소 원자로 치환된 C1∼C10의 알킬)-CH2-기를 나타내고,
    단, R5는 F-(CH2)5-, F-(CH2)6-, F-(CH2)7- 및 F3C-(CH2)2-를 나타내지 않거나, 또는
    (2) n은 0 또는 1을 나타내고,
    R11는 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내며,
    R5는
    C3∼C10의 알킬기,
    C3∼C10의 알케닐기,
    C2∼C10의 알콕시기,
    C2∼C10의 알킬티오기,
    C3∼C7의 시클로알킬기,
    페닐기,
    페녹시기,
    F-(CH2)m-기(여기서, m은 5∼7의 정수를 나타낸다),
    F3C-(CH2)2-기,
    (1 또는 2개의 염소 원자로 치환된 C2∼C10알킬)-CH2-기, 또는
    (C1∼C4의 알콕시기, C3∼C7의 시클로알킬기, 페닐기 및 페녹시기로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1∼C5의 알킬)-CH2-기를 나타내거나, 또는
    R5는 R11와 함께 C3∼C10의 알킬리덴기를 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 성상세포 기능 개선제가 n이 1이고, R11이 수소이며, R5가 C3∼C10알킬이며, R6이 히드록시인 화학식 1의 화합물, 그 비독성염, 또는 그 수화물인 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 성상세포 기능 개선제가 (R)-2-프로필옥탄산, 그 비독성염, 또는 그 수화물인 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제.
  5. 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료제의 제조에 있어 성상세포 기능 개선제의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 성상세포 기능 개선제가 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그 비독성염, 또는 그 수화물인 용도:
    화학식 1
    상기 식 중,
    R6은 히드록시기, C1∼C4의 알콕시기, 1개의 페닐기로 치환된 C1∼C4의 알콕시기 또는 -NR9R10기를 나타내고,
    R9및 R10은 각각 독립적으로
    (ⅰ) 수소 원자,
    (ⅱ) C1∼C4의 알킬기,
    (iii) 페닐기,
    (iv) C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기,
    (v) 1개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환, 또는
    (ⅵ) 페닐기로 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    C1∼C4의 알콕시기 또는 카르복실기로 치환된 페닐기에 의해 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    1개의 질소원자를 함유하는 4∼7원의 복소환으로 치환된 C1∼C4의 알킬기,
    (vii) 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 4∼7원의 복소환,
    (viii) 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아미노산 잔기를 나타내며,
    (1) n은 1을 나타내고,
    R11은 수소 원자를 나타내고,
    R5는 (1개의 탄소 원자(들)가 1∼3개의 불소 원자로 치환된 C1∼C10의 알킬)-CH2-기를 나타내고,
    단, R5는 F-(CH2)5-, F-(CH2)6-, F-(CH2)7- 및 F3C-(CH2)2-를 나타내지 않거나, 또는
    (2) n은 0 또는 1을 나타내고,
    R11는 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내며,
    R5는
    C3∼C10의 알킬기,
    C3∼C10의 알케닐기,
    C2∼C10의 알콕시기,
    C2∼C10의 알킬티오기,
    C3∼C7의 시클로알킬기,
    페닐기,
    페녹시기,
    F-(CH2)m-기(여기서, m은 5∼7의 정수를 나타낸다),
    F3C-(CH2)2-기,
    (1 또는 2개의 염소 원자로 치환된 C2∼C10알킬)-CH2-기, 또는
    (C1∼C4의 알콕시기, C3∼C7의 시클로알킬기, 페닐기 및 페녹시기로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1∼C5의 알킬)-CH2-기를 나타내거나, 또는
    R5는 R11와 함께 C3∼C10의 알킬리덴기를 나타낸다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 성상세포 기능 개선제가 (R)-2-프로필옥탄산, 그 비독성염, 또는 그 수화물인 용도.
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