JP2618195B2 - 血中脂質代謝改善剤 - Google Patents
血中脂質代謝改善剤Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬の分野において有用な新規薬剤に関す
る。特に本発明は特定のジベンゾ［b,e］チエピン誘導
体の新規な用途に関する。すなわち、本発明は、下記の
構造式で示されるジベンゾ［b,e］チエピン誘導体（以
下、「化合物Ａ」という）およびその生理的に許容され
る塩を有効成分とする血中脂質代謝改善剤、特に高脂血
症（hyperlipidemia）の抑制剤および大動脈におけるア
テローム性動脈硬化症（atherosclerosis）の抑制剤、
ならびに、血中脂質代謝異常の改善方法を関する。
る。特に本発明は特定のジベンゾ［b,e］チエピン誘導
体の新規な用途に関する。すなわち、本発明は、下記の
構造式で示されるジベンゾ［b,e］チエピン誘導体（以
下、「化合物Ａ」という）およびその生理的に許容され
る塩を有効成分とする血中脂質代謝改善剤、特に高脂血
症（hyperlipidemia）の抑制剤および大動脈におけるア
テローム性動脈硬化症（atherosclerosis）の抑制剤、
ならびに、血中脂質代謝異常の改善方法を関する。
本発明にかかわる化合物Ａおよびその塩が強いカルシ
ウム拮抗括性を有し、血圧降下剤として有用なることは
特公平３−58341（USP4,749,703）に記載されている。
また、化合物Ａおよびその塩がα１−受容体遮断活性を
有することは、Jpn.J.Pharmacol.,52（suppl.1）,212
（No.P067）（1990）に記載されている。
ウム拮抗括性を有し、血圧降下剤として有用なることは
特公平３−58341（USP4,749,703）に記載されている。
また、化合物Ａおよびその塩がα１−受容体遮断活性を
有することは、Jpn.J.Pharmacol.,52（suppl.1）,212
（No.P067）（1990）に記載されている。
Am.J.Cardiology64,129 I−134 I（1989）には種々の
カルシウム拮抗剤についての高脂血症の抑制作用ならび
にアテローム性動脈硬化症の抑制作用についての今まで
の報告例が紹介されている。高脂血症抑制作用について
は作用なしとする報告例がほとんどであり、アテローム
性動脈硬化症抑制作用については作用ありとする報告例
と、作用なしとする報告例があることを紹介している。
カルシウム拮抗剤についての高脂血症の抑制作用ならび
にアテローム性動脈硬化症の抑制作用についての今まで
の報告例が紹介されている。高脂血症抑制作用について
は作用なしとする報告例がほとんどであり、アテローム
性動脈硬化症抑制作用については作用ありとする報告例
と、作用なしとする報告例があることを紹介している。
さらに、カルシウム拮抗括性を有する血圧降下剤とし
て知られているベンゾチアゼピン誘導体であるジルチア
ゼム（Diltiazem）がウサギでの実験でアテローム性動
脈硬化症の抑制作用があるとする報告［Lad.Invest.,49
（２）,154−158（1983）］と、逆に抑制作用はないと
する報告［Atherrosclerosis,51,343−344（1984）］と
がある。
て知られているベンゾチアゼピン誘導体であるジルチア
ゼム（Diltiazem）がウサギでの実験でアテローム性動
脈硬化症の抑制作用があるとする報告［Lad.Invest.,49
（２）,154−158（1983）］と、逆に抑制作用はないと
する報告［Atherrosclerosis,51,343−344（1984）］と
がある。
また、α１−受容体遮断活性を有する血圧降下剤とし
て知られているベンドピリミジン誘導体であるプラゾシ
ン（Prazosin）がヒトにおいて血中脂質低下作用を有す
るとの報告［Am.J.Medicine,76（suppl.2A）,79−84（1
984）］と血中脂質低下作用がないとする報告［Prog.Me
dicine ３,1517−1525（1983）］とがある。
て知られているベンドピリミジン誘導体であるプラゾシ
ン（Prazosin）がヒトにおいて血中脂質低下作用を有す
るとの報告［Am.J.Medicine,76（suppl.2A）,79−84（1
984）］と血中脂質低下作用がないとする報告［Prog.Me
dicine ３,1517−1525（1983）］とがある。
発明の開示 本発明者らは、上記化合物Ａが、血圧降下作用発現投
薬量において、高脂血症の抑制作用ならびにアテローム
性動脈硬化症の抑制作用を併有し、血中脂質代謝改善
剤、とくに高脂血症抑制剤およびアテローム性動脈硬化
症抑制剤として有用なことを見い出し、本発明を完成し
た。
薬量において、高脂血症の抑制作用ならびにアテローム
性動脈硬化症の抑制作用を併有し、血中脂質代謝改善
剤、とくに高脂血症抑制剤およびアテローム性動脈硬化
症抑制剤として有用なことを見い出し、本発明を完成し
た。
すなわち、本発明は、化合物Ａまたはその生理的に許
容される塩を有効成分とする血中脂質代謝改善剤、とく
に高脂血症抑制剤およびアテローム性動脈硬化症抑制剤
を提供するものである。
容される塩を有効成分とする血中脂質代謝改善剤、とく
に高脂血症抑制剤およびアテローム性動脈硬化症抑制剤
を提供するものである。
図面の簡単な説明 図１は大動脈内壁における脂質の沈着状態を示す。
（ａ）は正常コントロール群（正常食群）を、（ｂ）は
陽性コントロール群［高脂肪食群］を、（ｃ）は化合物
Ａのマレイン酸塩投与群を、（ｄ）はプラゾシン投与群
を、そして、（ｅ）はジルチアゼム投与群における脂質
の沈着状態、すなわちプラークの形成状態を示してい
る。
（ａ）は正常コントロール群（正常食群）を、（ｂ）は
陽性コントロール群［高脂肪食群］を、（ｃ）は化合物
Ａのマレイン酸塩投与群を、（ｄ）はプラゾシン投与群
を、そして、（ｅ）はジルチアゼム投与群における脂質
の沈着状態、すなわちプラークの形成状態を示してい
る。
発明を実施するための最良の形態 本発明者らは、前記化合物Ａおよびその生理的に許容
される塩が、血圧降下発現投薬量において、血中脂質の
上昇を抑制し（高脂血症抑制作用）、かつ、動脈内壁に
おける脂質の沈着を抑制する（アテローム性動脈硬化症
抑制作用）ことから血中脂質代謝改善剤として有用であ
ることを始めて見出し、本発明を完成した。
される塩が、血圧降下発現投薬量において、血中脂質の
上昇を抑制し（高脂血症抑制作用）、かつ、動脈内壁に
おける脂質の沈着を抑制する（アテローム性動脈硬化症
抑制作用）ことから血中脂質代謝改善剤として有用であ
ることを始めて見出し、本発明を完成した。
本発明における化合物Ａの生理的に許容される塩とし
ては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩やシュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安
息酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げら
れ、特にマレイン酸塩が好ましい。また、化合物Ａまた
はその生理的に許容される塩は水和物や溶媒和物の形で
あってもよく、さらに光学活性体の形態であってもよ
い。
ては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩やシュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安
息酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げら
れ、特にマレイン酸塩が好ましい。また、化合物Ａまた
はその生理的に許容される塩は水和物や溶媒和物の形で
あってもよく、さらに光学活性体の形態であってもよ
い。
化合物Ａおよびその生理的に許容される塩の生体に体
する安全性はすでに確立されており、例えば、化合物Ａ
のマレイン酸塩のマウス（Jcl:ICR）に対する経口急性
毒性（LD50）は500mg/kg以上であり、ラットやビーグル
犬に対する長期投与でも重大な毒性は観察されていな
い。
する安全性はすでに確立されており、例えば、化合物Ａ
のマレイン酸塩のマウス（Jcl:ICR）に対する経口急性
毒性（LD50）は500mg/kg以上であり、ラットやビーグル
犬に対する長期投与でも重大な毒性は観察されていな
い。
化合物Ａおよびその生理的に許容される塩は、米国特
許第4,749,703号明細書、例えばその実施例１の開示に
従って容易に製造することができる。
許第4,749,703号明細書、例えばその実施例１の開示に
従って容易に製造することができる。
本発明の薬剤の投与経路は、経口投与や直腸投与の如
き非経口投与のいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。本発明の薬剤の一日あたりの投与量は、投与経路や
患者の症状・年令などにより異なるが、通常、化合物Ａ
に換算して0.01〜5mg/kg、好ましくは0.1〜3mg/kg、特
に好ましくは0.5〜2mg/kgの範囲内から選ばれ、一度に
あるいは数回に分けて投与される。この投与量におい
て、化合物Ａおよびその許容される塩は、血中脂質代謝
改善作用のみならず血圧降下作用を発現する。
き非経口投与のいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。本発明の薬剤の一日あたりの投与量は、投与経路や
患者の症状・年令などにより異なるが、通常、化合物Ａ
に換算して0.01〜5mg/kg、好ましくは0.1〜3mg/kg、特
に好ましくは0.5〜2mg/kgの範囲内から選ばれ、一度に
あるいは数回に分けて投与される。この投与量におい
て、化合物Ａおよびその許容される塩は、血中脂質代謝
改善作用のみならず血圧降下作用を発現する。
本発明の薬剤は、通常、錠剤やカプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散財、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤など
の形態をとる。これらの製剤の担体としては、製剤の分
野において常用され、かつ、化合物Ａまたはその生理的
に許容される塩と反応しない物質が用いられる。例え
ば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デン
プン、白糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースの低置換体（Ｌ−HPC）や低粘度体（HPC−Ｌ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、軽質無
水ケイ酸ポリビニルピロリドン、タルク、ソルビタン脂
肪酸エステル、マクロゴール、ロウ、水などが製剤担体
の例として挙げられる。
細粒剤、散財、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤など
の形態をとる。これらの製剤の担体としては、製剤の分
野において常用され、かつ、化合物Ａまたはその生理的
に許容される塩と反応しない物質が用いられる。例え
ば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デン
プン、白糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースの低置換体（Ｌ−HPC）や低粘度体（HPC−Ｌ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、軽質無
水ケイ酸ポリビニルピロリドン、タルク、ソルビタン脂
肪酸エステル、マクロゴール、ロウ、水などが製剤担体
の例として挙げられる。
これらの製剤は、化合物Ａまたはその生理的に許容さ
れる塩を0.5％以上、好ましくは１〜85％の割合で含有
することができ、更には、治療上価値のある他の薬効成
分を含有してもよい。
れる塩を0.5％以上、好ましくは１〜85％の割合で含有
することができ、更には、治療上価値のある他の薬効成
分を含有してもよい。
次に試験例を挙げて本発明の薬剤の薬理効果につい
て、カルシウム拮抗剤たるジルチアゼムおよびα１−受
容体遮断剤たるプラゾシンとの比較において説明する。
て、カルシウム拮抗剤たるジルチアゼムおよびα１−受
容体遮断剤たるプラゾシンとの比較において説明する。
試験例 一群５〜７匹の雄性日本白色ウサギを実験に用いた。
高脂肪飼料は、１％コレステロールと６％ココナッツオ
イルを固形飼料（オリエンタル酵母社、RC−４）に添加
したものを使用した。毎日ウサギに高脂肪飼料を一匹当
たり100gづつを与え、２週間後に血漿総コレステロール
濃度が1000mg/d1以上であることを確認した後、２群に
分けた。
高脂肪飼料は、１％コレステロールと６％ココナッツオ
イルを固形飼料（オリエンタル酵母社、RC−４）に添加
したものを使用した。毎日ウサギに高脂肪飼料を一匹当
たり100gづつを与え、２週間後に血漿総コレステロール
濃度が1000mg/d1以上であることを確認した後、２群に
分けた。
第１群には溶媒対照として0.5％のトラガント溶液
を、第２群には化合物Ａのマレイン酸塩、ジルチアゼム
またはプラゾシンをそれぞれ一日一回、９週間にわたっ
て経口投与した。投薬量は化合物Ａのマレイン酸塩の場
合が30mg/kg/1日であり、ジルチアゼムの場合は50mg/kg
/1日であり、プラゾシンの場合は3mg/kg/1日であり、こ
れらの投薬量において血圧降下作用が発現する。
を、第２群には化合物Ａのマレイン酸塩、ジルチアゼム
またはプラゾシンをそれぞれ一日一回、９週間にわたっ
て経口投与した。投薬量は化合物Ａのマレイン酸塩の場
合が30mg/kg/1日であり、ジルチアゼムの場合は50mg/kg
/1日であり、プラゾシンの場合は3mg/kg/1日であり、こ
れらの投薬量において血圧降下作用が発現する。
これらの群のほかに通常固形飼料（RC−４）を毎日一
匹当たり100gづつ与え、溶媒（トラガント溶液）を毎日
経口投与した群を正常食群とした。
匹当たり100gづつ与え、溶媒（トラガント溶液）を毎日
経口投与した群を正常食群とした。
投与開始後６、８および９週間目に血漿中の総コレス
テロール、遊離コレステロールおよびリン脂質の濃度を
定量し、後記の第１〜３表の結果を得た。
テロール、遊離コレステロールおよびリン脂質の濃度を
定量し、後記の第１〜３表の結果を得た。
９週間目にペントバルビタール麻酔下にウサギを放血
致死させた後、大動脈を摘出し、大動脈中のコレステロ
ール含有量を定量するとともに大動脈の内壁に沈着する
脂質を染色した後、その面積を測定し、後記、第４表な
らびに図１の結果を得た。
致死させた後、大動脈を摘出し、大動脈中のコレステロ
ール含有量を定量するとともに大動脈の内壁に沈着する
脂質を染色した後、その面積を測定し、後記、第４表な
らびに図１の結果を得た。
第１表に示すように化合物Ａのマレイン酸塩投与群は
投与開始後、８週間目から総コレステロール濃度が有意
に低下した。一方、ジルチアゼム投与群およびプラゾシ
ン投与群では総コレステロール濃度の低下は、９週間後
においても認められなかった。
投与開始後、８週間目から総コレステロール濃度が有意
に低下した。一方、ジルチアゼム投与群およびプラゾシ
ン投与群では総コレステロール濃度の低下は、９週間後
においても認められなかった。
第２表に示すように化合物Ａのマレイン酸塩投与群は
投与開始後、６週間目から遊離コレステロール濃度が有
意に低下した。一方、ジルチアゼム投与群およびプラゾ
シン投与群では遊離コレステロール濃度の低下は、９週
間後においても認められなかった。
投与開始後、６週間目から遊離コレステロール濃度が有
意に低下した。一方、ジルチアゼム投与群およびプラゾ
シン投与群では遊離コレステロール濃度の低下は、９週
間後においても認められなかった。
第３表に示すように化合物Ａのマレイン酸塩投与群は
投与開始後、６週間目からリン脂質濃度が有意に低下し
た。一方、ジルチアゼム投与群およびプラゾシン投与群
では遊離コレステロール濃度の低下は、９週間後におい
ても認められなかった。
投与開始後、６週間目からリン脂質濃度が有意に低下し
た。一方、ジルチアゼム投与群およびプラゾシン投与群
では遊離コレステロール濃度の低下は、９週間後におい
ても認められなかった。
第４表ならびに図１に示すように［高脂肪食＋溶媒］
群の大動脈中コレステロール含有量は正常食群に比較し
て有意に増加し、脂質沈着面積は大動脈内壁の約54％を
占める。これに対して、化合物Ａのマレイン酸塩投与群
では大動脈中のコレステロール含有量が有意に低下し、
かつ、脂質沈着面積も低下した。一方、ジルチアゼム投
与群およびプラゾシン投与群は大動脈中のコレステロー
ル含量および大動脈内壁の脂質沈着面積のいずれにおい
ても効果は認められなかった。
群の大動脈中コレステロール含有量は正常食群に比較し
て有意に増加し、脂質沈着面積は大動脈内壁の約54％を
占める。これに対して、化合物Ａのマレイン酸塩投与群
では大動脈中のコレステロール含有量が有意に低下し、
かつ、脂質沈着面積も低下した。一方、ジルチアゼム投
与群およびプラゾシン投与群は大動脈中のコレステロー
ル含量および大動脈内壁の脂質沈着面積のいずれにおい
ても効果は認められなかった。
以上の結果から、化合物Ａおよびその生理的に許容さ
れる塩は、高脂血症の抑制作用（第１〜３表）ならびに
大動脈におけるアテローム性動脈硬化症の抑制作用（第
４表、図１）を有し、血中脂質代謝改善剤として優れた
ものであることがわかる。
れる塩は、高脂血症の抑制作用（第１〜３表）ならびに
大動脈におけるアテローム性動脈硬化症の抑制作用（第
４表、図１）を有し、血中脂質代謝改善剤として優れた
ものであることがわかる。
実施例 次に製剤に関する実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
実施例１ 錠剤の製造 処方： 化合物Ａのマレイン酸塩 30mg 乳糖 55mg Ｌ−HPC 30mg HPC−Ｌ 3mg 結晶セルロース 26mg タルク 5mg 軽質無水ケイ酸 1mg 合 計 150mg/錠 製造方法： 化合物Ａのマレイン酸塩、乳糖およびＬ−HPCの所定
量をとり、湿式法により顆粒となし、これに残余成分を
加えて打錠し、錠剤を得る。
量をとり、湿式法により顆粒となし、これに残余成分を
加えて打錠し、錠剤を得る。
実施例２ 散剤の製造 処方； 化合物Ａのマレイン酸 20g HPMC 60g 乳糖 760g Ｌ−HPC 160g 製造方法； 化合物Ａのマレイン酸塩とHPMとを2000mlのジクロメ
タンとエタノールの等量混液に溶解し、これを流動層造
粒機を用いて乳糖及びＬ−HPCの混合物に噴霧し、つい
で乾燥して散剤を得る。
タンとエタノールの等量混液に溶解し、これを流動層造
粒機を用いて乳糖及びＬ−HPCの混合物に噴霧し、つい
で乾燥して散剤を得る。
産業上の利用可能性 本発明の薬剤はヒトを含む哺乳動物において血中脂質
代謝改善剤、とくに高脂血症抑制剤およびアテローム性
動脈硬化症抑制剤として有用である。
代謝改善剤、とくに高脂血症抑制剤およびアテローム性
動脈硬化症抑制剤として有用である。
Claims (6)
- 【請求項１】Ｎ−（6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チ
エピン−11−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−
１−ピペラジンブタンアミド（以下、化合物Ａという）
またはその生理的に許容される塩を有効成分とする血中
脂質代謝改善剤。 - 【請求項２】有効成分が化合物Ａの生理的に許容される
酸付加塩である第１項に記載の薬剤。 - 【請求項３】有効成分が化合物Ａのマレイン酸塩である
第２項に記載の薬剤。 - 【請求項４】形態が経口投与剤である第１項〜第３項の
いずれか１項に記載の薬剤。 - 【請求項５】高脂血症抑制剤である第１〜４項のいずれ
か１項に記載の薬剤。 - 【請求項６】アテローム性動脈硬化症抑制剤である第１
〜４項のいずれか１項に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-273319 | 1991-09-24 | ||
| JP27331991 | 1991-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2618195B2 true JP2618195B2 (ja) | 1997-06-11 |
Family
ID=17526230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5505951A Expired - Lifetime JP2618195B2 (ja) | 1991-09-24 | 1992-09-14 | 血中脂質代謝改善剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527801A (ja) |
| EP (1) | EP0605723A4 (ja) |
| JP (1) | JP2618195B2 (ja) |
| KR (1) | KR0126546B1 (ja) |
| AU (1) | AU655843B2 (ja) |
| CA (1) | CA2119777C (ja) |
| WO (1) | WO1993005778A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5827875A (en) * | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| WO2004037408A1 (fr) | 2002-10-10 | 2004-05-06 | China Petroleum & Chemical Corporation | Support en alumine contenant du silicium, sa preparation et catalyseur presentant ledit support en alumine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
| JPH0372425A (ja) * | 1989-04-28 | 1991-03-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 易溶性医薬組成物 |
-
1992
- 1992-09-14 CA CA002119777A patent/CA2119777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-14 WO PCT/JP1992/001173 patent/WO1993005778A1/ja not_active Application Discontinuation
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