KR20010101603A - 이미다조[1,5-ａ]-피리도[3,2-ｅ]-피라지논의 약제로서의용도 - Google Patents

이미다조[1,5-ａ]-피리도[3,2-ｅ]-피라지논의 약제로서의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논의, 발기기능장애(발기부전) 치료용으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 1의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논의, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료를 위한 포스포디에스테라제 3 및 포스포디에스테라제 5의 이중 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법에 관한 것이다.

Description

이미다조[1,5-ａ]-피리도[3,2-ｅ]-피라지논의 약제로서의 용도{Use of imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinones as medicaments}
남성 발기부전은 발기가 없으며/없거나 사정이 발생되지 않음으로 인한 성교시 발생되는 무능력으로써 정의될 수 있다. 발기기능장애는 성교를 위한 강도 또는 지속시간에 있어서 발기가 불충분한 경우에 사용되는 용어이다.
남성 인구의 약 10%가 발기기능장애를 앓고 있다. 특히, 40 내지 70대의 남성들이 발기기능장애를 앓고 있으며, 약 52%가 앓고 있다. 전 세계적으로, 수백만의 남성(독일에서만 약 7백 5십만명)들이 발기기능장애를 앓고 있으며, 대부분의 경우에는 장기적 원인, 및 보다 드물게는 정신적인 원인을 가지고 있다. 발기기능장애는 성인 남성, 특히 고혈압, 동맥경화 및 당뇨병과 같은 기타 만성 질병을 앓고 있는 남성들에게 널리 퍼진 질병이다.
비록 다양한 활성 성분이 발기를 유도할 수 있지만, 이들은 단지 음경에 직접 주사(해면체 주사)하거나 요도에 주입(요도 주사)한 후에만 효과를 나타낸다. 이러한 형태의 약물요법은 10년이 넘게 이용되어져 왔으며, 파파베린, 페녹시벤즈아민, 펜톨아민, 목시실라이트 및 프라스타글란딘 E1(PGE1)과 같은 혈관작용성 물질의 주사를 포함한다. 그러나, 이러한 물질의 투약은 종종 지속발기증, 통증 또는 음경섬유증과 같은 심각한 부작용을 수반한다. PGE1은 요도내로 투여될 수 있으며, 니트로글리세린 및 미녹시딜은 경피(음경 위에)적으로 투여될 수 있다. 그러나, 이는 남성과 그의 파트너 모두에게 부작용을 야기시킬 수 있다.
약물요법의 대체요법은 대체물의 이식에 의한 외과적 조정(surgical intervention)이다. 이러한 형태의 치료는 예상되는 차후의 합병증(감염, 혈류 장애)으로 인하여 환자에게 거의 적용되지 않는다.
미국과 유럽에서의 실데나필(Sildenafil)(Viagra™)[제조원:Pfizer]의 시판으로 발기기능장애 치료법의 획기적인 발전이 이루어졌다. 실데나필은 직접적으로 발기를 유도하지는 않지만 성적인 자극을 통해 음경내에 방출되는 산화 질소(NO)의 효과를 개선시키는 경구적으로 작용하는 포스포디에스테라제 5(PDE 5) 억제제이다. 제2 전령 cGMP와 마찬가지로, NO의 영향으로 보다 많은 혈액이 유입되어 발기가 일어날 수 있도록 음경해면체(발기 조직)내의 혈관이 확장된다.
포스포디에스테라제(PDE)는 10개의 상이한 동활효소로 분류될 수 있는 동활효소 군이다. PDE 효소는 가수분해에 의해, 수 많은 세포내의 제2 전령으로서 발생되는 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 및 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)로 분해된다. 포스포디에스테라제 5(PDE 5)는 cGMP-특이성이며, 사람의 음경해면체의 조직내에서 우세하다. 사람 음경해면체내의 PDE 5의 억제로 인하여 NO에 의해 유도된 세포내 cGMP 수준이 증가한다. 이는 음경해면체내의 부드러운 근육의 이완과 관련된 것이며, 결과적으로 발기가 이루어진다.
따라서, PDE 5 억제제는 발기기능장애 적응용 치료약으로서 적합하다. 이와 관련하여 특히 경구 투여용 활성 성분으로서 사용될 수 있는 신규한 PDE 5 억제제가 요구되고 있다.
이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]피라지논은 발기기능장애 치료용 활성 성분으로서 아직 완전하게 공지되지는 않았다.
심혈관 질환은 전 세계적으로 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다. WHO 회원 1998년 자료에 의하면, 전체 사망의 30.9%가 심혈관 질환에 의한 것이며, 이중 13.7%는 관상동맥심질환만에 의한 것이다(세계 보건 기구 보고서 1999). 그러나,심혈관 질환은 단지 성인에게만 영향을 미치는 것은 아니며, 오히려, 인생의 향후 30년부터 발병이 증가한다. 이들은 환자의 삶의 질을 황폐히 할 뿐만 아니라, 직간접적인 비용으로 인하여 막대한 경제적 손실을 입힌다. 유전적 요인 이외에도, 심혈관 질환의 병인에 기여하는 것으로는 특히 잘못된 식습관 및 비만, 알코올 및 니코틴 남용, 및 육체적인 운동 부족이 있다.
관상동맥심질환은 협심증 및 심근경색증을 포함하는 통상적인 병적 상태이다. 협심증은 관상 동맥 경화증에 의해 발병된 다인자 병적 상태이다. 혈류가 제한된 관상 동맥협착은 안정하거나 불안정한 협심증, 무증상 심근경색증, 허혈성 심부전, 심부정맥 또는 급성 심근경색 형태의 심근 저관류증을 유발시킨다. 심근경색증은 혈전(혈병)에 의한 관상 동맥의 차단에 기인한다. 혈전은 대개 관상 혈관이 좁아지는 곳에 축적된다. 이렇게 축적된 심근층 영역은 더 이상 혈액의 공급을 받지 못한다. 영향을 받는 영역은 경색의 부위에 따라, 넓거나 덜 넓을 수도 있다. 기본적인 치료법은 공지된 위험 인자의 제거 및 아세틸살리실산 또는 티클로피딘을 사용한 혈소판 응집의 의학적인 억제로 이루어진다. 협심증의 발병은 산화 질소화물, 베타수용체 차단제 또는 칼슘 채널 차단제와 같은 혈관확장제를 사용하여 치료되지만, 이러한 치료로 인하여 저혈압, 혈액의 재분포(스틸(steal) 현상) 또는 심억제 부작용과 같은 바람직하지 못한 영향들이 발생할 수 있다. 관상 동맥협착이 정확히 위치하는 환자는 우회로(bypass) 수술을 받을 수 있다(지침: 관상 심장 질환/협심증. Guideline 019/001 of 22 June 1998 of the Deutsche Gesellschaft fur Kardiologie-Herz- und Kreislaufforschung in derArbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften).
또 다른 중요한 장애는 심부전이다. 다양한 인자가 혈액의 공급을 보장하기에 충분하지 않은 심박출량을 유도하며, 따라서, 신체에 산소가 불충분해진다. 심부전의 세가지 형태는 우심부전, 좌심부전 및 전체 심부전으로 나뉜다. 우심부전에서, 우심실은 폐순환에 요구되는 혈액의 양을 더 이상 펌핑할 수 없다. 그러나, 좌심실이 연속적으로 작동하므로, 혈액은 체순환으로부터 우심장에 계속적으로 도달되어, 혈액은 복부, 간 및 심지어 다리에까지 쳐지게 된다.
좌심부전은 좌심실이 더 이상 필요한 심박출량을 공급하지 못하는 경우에 사용되는 용어이다. 이러한 경우에, 혈액은 폐에 모이게 된다. 전체 심부전에서, 종종 좌심부전 또는 우심부전의 선행에 따라, 양쪽 모두의 심실이 영향을 받는다.
심부전의 치료는 언제나 우선적으로 예를 들면, 심부정맥(및 기타 심장 질환) 또는 고혈압과 같은 기본적인 질환에 집중된다. 또한, 종종 심장의 강화 또는 구제를 위한 약물(심부전의 원인에 따라) 및 탈수시키는 약물(이뇨제, 용적 저하제)이 처방된다. 종종 심장 글리코사이드(예를 들면, 디곡신, g-스트로판틴)가 심장의 활동을 감소시키기 위해 처방되며, 이들은 장기간 동안 투여될 수 있다. 포스포디에스테라제 3(PDE 3)의 억제제는 다양한 cAMP-의존성 단백질 키나아제를 통해 수축력을 증가시키며, 심근내의 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 농도를 증가시킨다. PDE 3 억제제(암리논, 밀리논)가 확실히 포지티브 수축촉진제이지만, 지속적인 사용은 수명을 감소시키는 경향이 있다는 사실이 다양한 치료 연구에서 나타났다. 그러므로, 본 물질을 급성 상태(2 내지 3주의 사용시간)의 치료용만으로도 이용할 수 있다. 또한, 이는 직접적인 포지티브 수축촉진적 효과를 나타내지만, 급성 심부전 상태를 치료용만으로도 적합한, 도파민 및 도부타민과 같은 β-아드레노셉터 촉진제의 이용에 적용된다. 후부하(afterload)는 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE 억제제, 예를 들면, 캡토프릴, 에날프릴) 또는 안지오텐신 수용체 길항제(예를 들면, 로사르탄), 선택적 α1-아드레노 수용체 차단제(예를 들면, 프라조신) 또는 유기 산화 질소화물의 이용에 의하여 감소된다.
심장 이식은 절대적으로 필요한 경우에만 시술된다. 이는 모든 다른 절차가 실패했을 경우의 최종 선택이다. 비록 다른 장기를 포함하는 이식이 지금은 일상적인 것이 되었지만, 심장 이식은 문제가 없지 않다.
폐동맥고혈압은 폐동맥 혈압이 25mmHg 이상 상승하는 경우에 존재한다. 이는 폐성심의 성장(우심실의 확대)을 야기한다. 고혈압의 주요 원인은 불분명하다. 유전적 소인 또는 약물과 관련된 원인일 수 있다. 제1 폐동맥고혈압은 특히 인생의 후반부 30년 동안의 여성에게 나타난다. 제2 페동맥고혈압은 모세관 순환의 장애에 의해 유발되며, 다양한 원인을 가질 수 있다. 전모세혈관(precapillary) 울혈은 폐쇄성 과팽창, 천식 상태, 폐섬유증 또는 색전증시의 폐동맥의 수축으로 인하여 발생한다. 치료법은 폐혈압을 감소시키고, 따라서 우심실을 구제하는 것으로 이루어진다. 오늘날 이용할 수 있는 물질은 비선택적 혈관확장 효과를 나타내는 것들(ACE 억제제, Ca 채널 차단제, 디하이드로피리딘)이며, 단지 실험적으로만 사용된다(흡입 산화 질소(NO)), 에포프로스테놀(PGI2) 또는 프로스타사이클린, 아데노신 및 PGE1, Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical College of Wisconsin, Thoracic Medical and Surgical Management, Volume III, Number 2 1996).
포스포디에스테라제(PDE)는 지금까지 10개의 상이한 동활효소로 지정될 수 있었던 동활효소 군이다. PDE 효소는 가수분해되어 다량의 세포내에서 제2 전령으로 생성되는, 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 및 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)로 분해된다. 포스포디에스테라제 3(PDE 3)은 cAMP-특이성이며, 포스포디에스테라제 5(PDE 5)는 cGMP-특이성이다.
공지된 포스포디에스테라제의 억제제 중에서, 상술한 바와 같이 지금까지 단지 몇몇 PDE 3의 선택적 억제제만이 제한적인 심부전용 치료용으로서 밝혀졌을 뿐이다.
본 발명은 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 활성 성분으로서, PDE 3 및 PDE 5를 동시에 비교적 강력하게 억제하는 화학식 1의 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]-피라지논에 관한 것이다. 심근내의 PDE 3의 억제는 공지된 방법 그 자체로 심장의 수축률(포지티브 수축촉진 효과)을 증가시킨다. PDE 5의 억제는 특히 동맥 혈관내의 혈관확장을 유도하며, 따라서, 예를 들면, 관상 혈관 또는 폐동맥내의 혈관 저항이 감소된다.
두개의 작용원리의 동시 이용, 즉 하나이며 동일한 활성 성분에 의한 동맥 혈관의 확장으로 인한 혈압의 저하와 관련된 심장에 대한 포지티브 수축촉진 효과는 종전에는 밝혀지지 않았으며, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 의해 처음으로 기술적으로 밝혀진 것이다.
이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]-피라지논은 PDE 3 및 PDE 5의 이중 억제제로서는 아직 완전히 공지되지 않았다.
유럽 특허 제0 400 583호는 하기 화학식의 이미다조퀴녹사졸린에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 7번 또는 8번 위치의 질소 원자 또는 CH이며,
B 및 D는 질소 원자 또는 CH이거나 치환된 탄소 원자이며,
라디칼 R, R1및 R2는 각각 수소 또는 다양한 유기 치환체를 나타낸다. 이러한 화합물은 혈관확장 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
문헌에는 다양한 이미다조[1,2-a]-퀴녹살리논 이외에도 하기 화학식의 2이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논이 기재되어 있다{참조: D. D. Davey et al.[J.Med. Chem. 34(1991), 2671-2677]}.
상기식에서,
한편으로는 R1은 H를 나타내고, R2는 C2H5를 나타내고,
다른 한편으로는 R1은 2-메틸이미다졸을 나타내고, R2는 CH3를 나타낸다. 두 화합물 모두 포지티브 수축촉진 효과를 갖는 PDE 3 억제제로서 작용한다.
국제 특허 출원 WO 제93/20 077호는 하기 화학식의 이미다조퀴녹살리논에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 환내에 2개 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5원 헤테로사이클을 나타내며,
R1은 NO2또는 CF3일 수 있으며,
X는 일부가 질소를 포함하는, 쇄원(chain member)이 4개 이하인 다양한 쇄를 나타낸다.
이러한 화합물은 향정신성이고 반허혈성(antiischemic) 효과를 나타내는 글루타메이트 수용체 길항제로서 기재되어 있다.
독일 특허 제195 10 965호에는 하기 화학식의 피리도[3,2-e]-피라지논이 기재되어 있다.
또한, 이들은 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논을 포함한다. 그러나, 이 중에서 R1은 A가 N-R3(여기서, R3은 H 또는 C1..6-알킬이다)을 나타내는 경우에만 수소를 나타낸다. 항천식성이고 항알레르기성 특성이 물질의 청구한 그룹에 관하여 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 1의 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]-피라지논의 발기기능장애(발기부전)용 활성 성분으로서의 용도, 이의 제조방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]-피라지논의 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 활성 성분으로서의 용도, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]-피라지논에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
A는 O 또는 NH를 나타내고,
R1, R2및 R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및
-임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1..8-알킬,
-임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 모노- 또는 폴리불포화된 직쇄 또는 측쇄 C2..8-알케닐,
-임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 모노- 또는 폴리불포화된 직쇄 또는 측쇄 C2..8-알키닐,
-임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴에 의해 1회 이상 치환된, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클,
-임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴에 의해 1회 이상 치환된, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클을 나타낼 수 있다.
발기기능장애 치료를 위한 치료제으로서 본 발명에 따른 필수적인 구조 예비조건으로서, 9번 위치에 질소 원자를 가지며, A가 O 또는 NH인 분획 A가 존재하는 화학식 1의 화합물이 본 발명의 필수적인 구성 성분이다.
A가 O인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 신규한 화합물이다. A가 NH인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 그 자체로 당해 기술 분야에 이미 공지된 문헌인 독일 특허 제195 10 965호에 공지되어 있다.
또한, 본 발명은 염기를 무기 또는 유기산과 중화시킴으로써 또는 산을 무기 또는 유기염기와 중화시킴으로써, 또는 3급 아민을 4급화(quaternizing)시켜 4급 암모늄 염을 생성시킴으로써 수득될 수 있는 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용된 염에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 본 발명은 D형, L형 및 D,L 혼합물에 관한 것이며, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에는, 부분입체 이성질체 형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상술한 A, R1, R2및 R3의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물은 본 발명에 따라 동일한 의미의 A, R1, R2및 R3을 갖는 하기 화학식 2의 3-아미노피리딘을 산의 존재하에 유기 용매 중에서 시아네이트와 반응시킴으로써 제조된다. 이런 방식으로 제조된 동일한 의미의 A, R1, R2및 R3을 갖는 화학식 3의 우레아를 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 폐환 반응이 일어나도록 계속해서 유기 용매 중에서 가열한다.
본 발명에 따른 제조방법의 목적에 특히 바람직한 화학식 3의 우레아의 제조 공정 변수는 알칼리 금속 시아네이트의 이용을 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법의 목적에 특히 바람직한 화학식 3의 우레아의 제조공정 변수는 양성자성 용매, 특히 바람직하게는 아세트산 중에서의 반응을 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법의 목적에 특히 바람직한 화학식 3의 우레아의 제조공정 변수는 무기 산의 존재하에, 특히 바람직하게는 예를 들면, 농축 염산과 같은 사용된 용매에 혼화성인 농축 무기 산의 존재하에서의 반응을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 형성시키기 위한 본 발명에 따른 제조방법의 목적에 특히 바람직한 화학식 3의 우레아의 제조공정 변수는 비점이 80℃를 초과하는 용매, 특히 바람직하게는 100℃를 초과하는 용매의 이용을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 형성시키기 위한 본 발명에 따른 제조방법의 목적에 특히 바람직한 화학식 3의 우레아의 제조공정 변수는 80℃ 초과의 온도, 특히 바람직하게는 100℃ 초과의 반응 온도에서 반응을 수행함을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 특정한 이점은 이들이 발기기능장애용 신규한 치료제으로서 경구 투여될 수 있다는 점이다.
예를 들어 기술한 본 발명에 따른 화합물의 용매가 특히 바람직하게는 경구 투여용으로 사용된다는 점이 본 발명의 또 다른 구성 성분이다.
성교 전에 본 화합물의 5 내지 200㎎의 경구 투여는 바람직한 치료 방법을 나타낸다. 또한, 본 화합물은 비경구적, 경구적, 협측(buccally) 또는 설하(sublingually)용 용매로 사용될 수 있다.
통상적인 생리학적으로 허용된 담체 및/또는 희석제 또는 부형제 이외에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 하나 이상 포함하는 의약 생성물, 및 이러한 의약 생성물의 제조방법이 마찬가지로 본 발명의 구성 성분이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을포함하는 의약 생성물은 단독으로 및 서로 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 남성 포유동물의 발기기능장애의 예방 및 치료용 수의학적 약제(veterinary medicine)의 치료제으로서 사용될 수 있다는 점이 본 발명의 추가 구성 성분이다. 본 화합물의 투여량, 투여 계획 및 약제학적 제형은 수의학적 진료의 상이한 종 및 요구조건을 고려해야 한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논 및 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 치료제으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
A는 O 또는 NH이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 및
-임의로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -S-C1..6-알킬로 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1...5-알킬을 나타낼 수 있으며,
R3은 수소, 및 임의로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -S-C1..6-알킬 또는 페닐로 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1...5-알킬을 나타낸다.
저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 치료제으로서 본 발명에 따른 용도의 필수적인 구조적 예비조건으로서 9번 위치에 질소 원자를 가지며, A가 O 또는 NH인 A 부분을 포함하는 화학식 1의 화합물이 본 발명의 필수적인 구성 성분이다.
저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 치료제으로서의 화학식 1의 화합물의 용도와 관련하여, 본 발명은 또한 염기를 무기 또는 유기산으로 중화시킴으로써 또는 산을 무기 또는 유기 염기로 중화시킴으로써 또는 3급 아민을 4급화시켜 4급 암모늄 염을 생성시킴으로써 수득할 수 있는, 이러한 화합물의 생리학적으로 허용된 염에 관한 것이다.
저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 치료제으로서의 화학식 1의 화합물의 용도와 관련하여, 본 발명은 화합물이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에 D형, L형 및, D, L 혼합물, 및 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 부분 입체 이성질체 형에 관한 것이다.
저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 치료제으로서의 화학식 1의 화합물의 용도와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 정맥내, 근육내 및 설하적 및 경구적으로 모두 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 경구투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 구성 성분은 화학식 1의 화합물의 용도에 있어서 실시예에 기재된 본 발명에 따른 화합물의 용액을 특히 바람직하게는 심부전, 폐동맥고혈압, 및 저관류와 관련된 혈관 질환용 치료제으로서 경구 투여에 사용하는 것이다.
또한, 본 화합물을 용액으로서 비경구적으로, 협측 또는 설하적으로 사용할 수 있다.
통상적인 생리학적으로 허용된 담체 및/또는 희석제 또는 부형제 이외에, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 하나 이상을 포함하는 약물, 및 이러한 약물의 제조방법이 마찬가지로 본 발명의 구성 성분이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약물은 단독으로 및 서로 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 PDE 3 및 PDE 5를 시험관내에서 동시에 상당히 강력하게 억제한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 생체내에서 심장의 수축률을 증가시키며(포지티브 수축촉진 효과), 동시에 혈관확장, 특히 동맥 혈관을 확장시키는 것으로 밝혀졌다.
기재된 본 발명에 따른 화합물의 이중 작용 원리에 의하여 혈압의 심각한 변화의 위험 및 저산소증과 관련된 부정맥의 위험을 억제할 수 있다는 점이 본 발명의 구성 성분이다. 화학식 1의 화합물은 특히 급성 심부전, 급성 관동맥심질환 및 급성 폐성심을 치료하는데 사용될 수 있다.
8-메톡시-3-메틸-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논(1)
3-아미노-6-메톡시-2-(4-메틸-2-프로필-1-이미다졸릴)피리딘 29.6g(0.1몰)을 아세트산 165㎖에 도입하고, 물 15㎖중의 칼륨 시아네이트 11.8g(0.14몰)을 첨가한다. 이어서, 교반하면서, 농축 염산(37% 농도) 15.5㎖를 첨가하고, 혼합물을 25 내지 30℃에서 4시간 동안 교반한다. 그 다음, 물 400㎖를 반응 용액에 첨가하고, 농축 수산화 나트륨 용액으로 pH를 8로 조정한다. 얼음 중에서 냉각시키는 동안 N-[6-메톡시-2-(4-메틸-2-프로필-1-이미다졸릴)-3-피리딜]우레아가 폐환 반응된다. 이 중간체를 분리하고, 물로 세정하고, 60℃에서 건조시킨다.
이 우레아를 환류하에 DMF 100㎖중에서 4시간 동안 비등시킨다. 계속해서 반응 용액을 얼음으로 냉각시킴으로써 생성물이 폐환 반응된다. 분리하고, 물로 세정하고, 80℃에서 건조시킨다.
수율: 14g(이론량의 51%)
융점: 294 내지 295℃
다수의 다른 화학식 1의 화합물이 하기에 나타낸 방법과 같은 실시예에 나타낸 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 1
조성물 A R1 R2 R3 융점[℃]
1 O C3H7 CH3 CH3 294-295(DMF)
2 O H H CH3 314-317(DMF)
3 O H CH3 CH3 321-323(DMF)
4 O CH3 H CH3 309-311(DMF)
5 O C3H7 H CH3 289-290(DMF)
6 O C2H5 CH3 H 320 분해(DMF)
7 O C2H5 CH3 CH3 314-315(DMF)
8 NH C2H5 CH3 CH2-C6H5 276-278(DMF)
9 O C2H5 CH3 (CH2)3-OH 303-305 분해(DMF)
10 O C2H5 CH3 CH2(C=O)CH3 312-314 분해(DMF)
11 O C2H5 CH3 CH2-2-피리딜 299-301(DMF)
12 O C6H5 H CH3 323(DMF)
13 O H C6H5 CH3 326 분해(DMF)
화합물 1의 경구 투여용 용액의 제조
화합물 1은 예를 들면, 1㎖ 당 10 내지 50㎎의 비율의 1N 염산에 용해될 수 있다. 추가로 증류수에 1:9의 비로 첨가된 폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트 10용적%로 희석시키면 화합물 1의 1 내지 5㎎/㎖를 포함하는 투명한 용액이 생성되며, 음용 또는 주사용 용액으로서 사용될 수 있다.
발기기능장애의 치료용으로서의 이들의 용도에 관한 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 효과
본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스테라제 5의 강력한 억제제이다. 이들의 치료학적 잠재능은 예를 들면, 래트의 섬유모세포내의 세포내 cGMP 수준 및 사람 음경해면체의 이완에 대한 NO의 효과의 향상에 의해서 시험관내에서 증명된다.
포스포디에스테라제 5 억제
PDE 5 활성은 사람 혈소판으로부터의 효소 제제로 측정된다. 사람 혈액을 시트레이트로 항응고 처리한다. 700×g에서 20분 동안 실온에서 원심분리하면 적혈구 및 백혈구로부터 분리되는 상층액내에 혈소판이 풍부한 플라스마가 생성된다. 혈소판을 초음파로 용혈시키고, PDE 5 분석에 사용한다. 포스포디에스테라제 활성은 문헌에 기재된 방법을 조금 변형시킨 방법에 따라 측정된다[참조: Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92].
반응 혼합물은 50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 다양한 농도의 억제제, 효소 제제 및 각각의 동활효소 PDE 5를 측정하기 위해 필요한 기타 성분을 포함한다(하기 참조). 반응은 기질인 0.5μM[3H]-cGMP(약 6000 CPM/분석)를 첨가함으로써 개시된다. 최종 용적은 100㎖이다.
시험 물질은 DMSO내의 모액으로 구성된다. 반응 혼합물내의 DMSO 농도는 1%v/v이다. 본 DMSO 농도는 PDE 5의 활성에 영향을 미치지 않는다. 기질의 첨가에 의해 반응이 개시된 후, 시료를 37℃에서 30분 동안 배양시킨다. 반응은 시험관을 110℃에서 2분 동안 가열함으로써 종료된다. 5'-누클레오티다제 30㎕(1㎎/㎖, 크로탈루스 아다만테우스 뱀독(Crotalus adamanteus snake venom)으로부터)을 첨가하고 37℃에서 10분 동안 배양한다. 시료를 얼음에 저장하고, Dowex-물-에탄올(1+1+1) 혼합물 400㎕를 각각에 첨가하고, 완전히 혼합한 후, 이들을 다시 얼음에서 15분 동안 배양한다. 반응 용기를 3000×g에서 20분 동안 원심분리한다. 상층액의 분취량 200㎕를 섬광 용기에 직접 이송한다. 섬광제 3㎖를 첨가한 후, 시료를 베타 측정기내에서 측정한다. 비특이성 효소 활성은 각각의 경우 PDE 5 측정시 100μM IBMX의 존재하에서 측정되며, 분석 결과에서 뺀다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 측정된 포스포디에스테라제 5 억제에 대한 IC50값은 10-9내지 10-5M이다.
예를 들면, 하기 값들이 선택된 실시예에 대하여 측정되었다.
실시예 IC50[μ몰/ℓ]
1 0.01
5 0.12
7 0.10
8 0.07
섬유모세포내의 NO 생성의 유도(래트)
래트 태아허파 섬유모세포(RFL-6)는 세포내 cGMP 수준에 대한 NO의 영향에 대한 효과를 조사하기에 적합한 매체이다(참조: Ishii et al. 1991). 기본 매카니즘은 음경해면체내의 부드러운 혈관근에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 농도 의존적인 방법으로 NO 공여체인 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실아민에 의해 유도된 세포내 cGMP 수준의 증가를 향상시킨다.
따라서, 예를 들면, 0.010μ몰/ℓ의 농도에서의 화합물 1은 cGMP 수준을 상당히 증가시킨다. 따라서, 화학식 1의 활성은 비특이성 PDE 억제제인 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 사용하여 달성된 활성의 10,000배이다.
시험관내에서의 사람 음경해면체의 이완
장기욕내의 사람 음경해면체의 줄무늬를 노르아드레날린으로 예비수축시킨다. 시험 화합물의 이완 효과를 농도에 따라 측정한다.
본 발명에 따른 화합물은 농도에 따라, 노르아드레날린으로 예비수축시킨 음경해면체에 대하여 이완 효과를 갖는다. 따라서, 예를 들면, 0.35μ몰/ℓ의 EC50이 화합물 1에 대하여 측정된다.
심부전, 폐동맥고혈압 및 저관류에 관련된 혈관 질환의 치료용으로서의 이들의 용도에 관한 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 효과
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 포스포디에스테라제 3 및 포스포디에스테라제 5의 이중 억제제이다. 이들의 치료학적 잠재능은 예를 들면, 래트 섬유모세포내의 세포내 cGMP 수준에 대한 NO의 영향의 향상에 의해 시험관내에서 증명된다.
포스포디에스테라제 3의 억제
PDE 3 활성은 사람 혈소판으로부터의 효소 제제로 측정된다. 사람 혈액을 시트레이트로 항응고 처리한다. 700×g에서 20분 동안 실온에서 원심분리하면 적혈구 및 백혈구로부터 분리되는 상층액내에 혈소판이 풍부한 플라스마가 생성된다.혈소판을 초음파로 용혈시키고, PDE 3 분석에 사용한다. 포스포디에스테라제 활성은 문헌에 기재된 방법을 조금 변형시킨 방법에 따라 측정된다[참조: Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92].
반응 혼합물은 50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 다양한 농도의 억제제, 효소 제제 및 각각의 동활효소 PDE 3을 측정하기 위해 필요한 기타 성분을 포함한다(하기 참조). 반응은 기질인 0.5μM[3H]-cAMP(약 6000 CPM/분석)를 첨가함으로써 개시된다. 최종 용적은 100㎖이다.
시험 물질은 DMSO내의 모액으로 구성된다. 반응 혼합물내의 DMSO 농도는 1%v/v이다. 본 DMSO 농도는 PDE 3의 활성에 영향을 미치지 않는다. 기질의 첨가에 의해 반응이 개시된 후, 시료를 37℃에서 30분 동안 배양시킨다. 반응은 시험관을 110℃에서 2분 동안 가열함으로써 종료된다. 5'-누클레오티다제 30㎕(1㎎/㎖, 크로탈루스 아다만테우스 뱀독(Crotalus adamanteus snake venom)으로부터)을 첨가하고 37℃에서 10분 동안 배양한다. 시료를 얼음에 저장하고, Dowex-물-에탄올(1+1+1) 혼합물 400㎕를 각각에 첨가하고, 완전히 혼합한 후, 이들을 다시 얼음에서 15분 동안 배양한다. 반응 용기를 3000×g에서 20분 동안 원심분리한다. 상층액의 분취량 200㎕를 섬광 용기에 직접 이송한다. 섬광제 3㎖를 첨가한 후, 시료를 베타 측정기내에서 측정한다. 비특이성 효소 활성은 각각의 경우 PDE 3 측정시 100μM IBMX의 존재하에서 측정되며, 분석 결과에서 뺀다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 측정된 포스포디에스테라제 3 억제에 대한 IC50값은 10-9내지 10-5M이다.
예를 들면, 하기 값들이 선택된 실시예에 대하여 측정되었다.
실시예 IC50[μ몰/ℓ]
1 0.02
5 0.04
7 0.07
8 0.07
포스포디에스테라제 5의 억제
PDE 5 활성은 사람 혈소판으로부터의 효소 제제로 측정된다. 사람 혈액을 시트레이트로 항응고 처리한다. 700×g에서 20분 동안 실온에서 원심분리하면 적혈구 및 백혈구로부터 분리되는 상층액내에 혈소판이 풍부한 플라스마가 생성된다. 혈소판을 초음파로 용혈시키고, PDE 5 분석에 사용한다. 포스포디에스테라제 활성은 문헌에 기재된 방법을 조금 변형시킨 방법에 따라 측정된다[참조: Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92].
반응 혼합물은 50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 다양한 농도의 억제제, 효소 제제 및 각각의 동활효소 PDE 3을 측정하기 위해 필요한 기타 성분을 포함한다(하기 참조). 반응은 기질인 0.5μM[3H]-cAMP(약 6000 CPM/분석)를 첨가함으로써 개시된다. 최종 용적은 100㎖이다.
시험 물질은 DMSO내의 모액으로 구성된다. 반응 혼합물내의 DMSO 농도는 1%v/v이다. 본 DMSO 농도는 PDE 3의 활성에 영향을 미치지 않는다. 기질의 첨가에 의해 반응이 개시된 후, 시료를 37℃에서 30분 동안 배양시킨다. 반응은 시험관을 110℃에서 2분 동안 가열함으로써 종료된다. 5'-누클레오티다제 30㎕(1㎎/㎖, 크로탈루스 아다만테우스 뱀독(Crotalus adamanteus snake venom)으로부터)을 첨가하고 37℃에서 10분 동안 배양한다. 시료를 얼음에 저장하고, Dowex-물-에탄올(1+1+1) 혼합물 400㎕를 각각에 첨가하고, 완전히 혼합한 후, 이들을 다시 얼음에서 15분 동안 배양한다. 반응 용기를 3000×g에서 20분 동안 원심분리한다. 상층액의 분취량 200㎕를 섬광 용기에 직접 이송한다. 섬광제 3㎖를 첨가한 후, 시료를 베타 측정기내에서 측정한다. 비특이성 효소 활성은 각각의 경우 PDE 3 측정시 100μM IBMX의 존재하에서 측정되며, 분석 결과에서 뺀다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 측정된 포스포디에스테라제 3 억제에 대한 IC50값은 10-9내지 10-5M이다. 예를 들면, 하기 값들이 선택된 실시예에 대하여 측정되었다.
실시예 IC50[μ몰/ℓ]
1 0.01
5 0.12
7 0.10
8 0.07
섬유모세포내의 NO 생성의 유도(래트)
래트 태아허파 섬유모세포(RFL-6)는 세포내 cGMP 수준에 대한 NO의 영향에 대한 효과를 조사하기에 적합한 매체이다(Ishii et al. 1991). 기본 매카니즘은 음경해면체내의 부드러운 혈관근에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 농도 의존적인 방법으로 NO 공여체인 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실아민에 의해 유도된 세포내 cGMP 수준의 증가를 향상시킨다.
따라서, 예를 들면, 0.010μ몰/ℓ의 농도에서의 화합물 1은 cGMP 수준을 상당히 증가시킨다. 따라서, 화학식 1의 활성은 비특이성 PDE 억제제인 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 사용하여 달성된 활성의 10,000배이다.
마취시킨 비글 도그(beagle dog)에 대한 순환 분석
체중이 9.0 내지 15.0kg인 4마리의 비글 도그를 본 조사에 사용한다. 본 동물들은 클로랄로스 80mg/kg 및 우레탄 400mg/kg을 정맥내로 투여하여 마취시킨다. 도그들을 삽관시키지만, 인위적으로 환기시키지 않는다.
그 다음, 다리 동맥을 말초혈압을 기록하기 위해 준비한다. 미세도관을 우경동맥을 통해 주입하여 좌심실 수축/심실 이완을 기록한다. 심출력은 열희석법(thermodilution)으로 측정한다. 이를 위해, 스완-간츠 도관(Swan-Ganz catheter)을 대퇴 정맥을 통해 주입한다. 도관을 폐동맥내의 혈압이 이의 팁(tip)에서 측정되도록 위치시킨다. 생리 식염수(온도 4.0℃) 3.0㎖를 주사하고, 대동맥 줄기내의 온도의 변화로부터 심출력을 측정한다.
표면 ECG는 사지(limb)로부터 기록된다. ECG 파라미터는 자동적으로 측정된다. 컴퓨터 조정 시스템은 모든 혈압을 측정하고, 계산한다.
이러한 연구에서 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 1을 0.25 내지 3.0mg/kg의 투여량 범위에서 투여량에 의존하는 방식으로 위장내에 투여하면 심박출량이 2배 증가하면서 심장의 수축력이 증가한다(좌심실이 4배의 압력이 상승된다)는 사실을 본 연구에서 알 수 있다. 심장의 수행능의 높은 상승에도 불구하고, 동맥 혈압이 초기에 약간 상승될 뿐이며, 혈압 폭이 증가한다. 투여량을 보다 높이면, 수축기압이 약간 감소된다.
화합물 1에 의한 심박출량의 매우 크고 지속적인 증가에도 불구하고, 저산소증과 관련된 부정맥 또는 추가의 심장 수축이 관찰되지 않으며, 강력한 관상동맥 확장 효과를 나타낸다.

Claims (28)

  1. 화학식 1의 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]-피라지논.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    A는 O 또는 NH를 나타내고,
    R1, R2및 R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴, 3..14개의 환 원(ring member)을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1..8-알킬,
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 단일불포화 또는 다불포화된 직쇄 또는 측쇄 C2..8-알케닐,
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬, -OSO2C6..14아릴, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 단일불포화 또는 다불포화된 직쇄 또는측쇄 C2..8-알키닐,
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬 또는 -OSO2C6..14아릴에 의해 1회 이상 치환된, 3..14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 카보사이클,
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NHC1..6-알킬, -N(C1..6-알킬)2, -NHC6..14아릴, -N(C6..14아릴)2, -N(C1..6알킬)(C6..14아릴), -NO2, -CN, -COOH, -COOC1..5알킬, -(C=O)C1..5알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -O-C6..14-아릴, -S-C1..6-알킬, -S-C6..14아릴, -OSO2C1..6알킬 또는 -OSO2C6..14아릴에 의해 1회 이상 치환된, 5..15개의 환 원 및 바람직하게는 N, O 및 S인 1..6개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화되거나 단일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클을 나타낼 수 있다.
  2. 염기를 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 중화시키거나, 산을 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 중화시키거나, 3급 아민을 4급화(quaternizing)시켜 4급 암모늄 염을 생성시킴으로써 수득되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, D형, L형 및 D,L 혼합물에서, 비대칭 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 부분입체이성질체 형인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화합물 중의 어느 하나인 화학식 1의 화합물.
    8-메톡시-3-메틸-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-1-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-8-하이드록시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-8-(3-하이드록시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-3-메틸-8-(2-옥소프로필)이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-3-메틸-8-(2-피리딜메틸)이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-1-페닐이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논; 및
    8-메톡시-3-페닐이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논.
  5. 화학식 2의 3-아미노피리딘을 산의 존재하에 유기 용매 중에서 시아네이트와 반응시키고, 이에 의해 제조된 화학식 3의 우레아를 후속적으로 유기 용매 중에서 가열하여 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물로의 폐환 반응(cyclization)이 일어나도록 함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3가 각각 동일하거나 상이하며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 추가의 화합물의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    상기식에서,
    A는 NH를 나타내고,
    R1, R2및 R3은 각각 동일하거나 상이할 수 있고 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 3의 중간체를 수득하기 위해, 특히 바람직하게는 알칼리 금속 시아네이트를 사용하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 3의 중간체를 수득하기 위해, 특히 바람직하게는 양성자성 용매를 사용하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 특히 바람직하게는 무기 산의 존재하에 화학식 3의 중간체를 수득하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 특히 바람직하게는 제7항에 따라 사용된 양성자성 용매와 혼화성인 농축 무기 산의 존재하에 화학식 3의 중간체를 수득하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 특히 바람직하게는 비점이 80℃를 초과하는 용매를 사용하여 화학식 3의 우레아를 폐환 반응시키는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 특히 유리하게는 비점이 100℃를 초과하는 용매를 사용하여 화학식 3의 우레아를 폐환 반응시키는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 특히 바람직하게는 80℃를 초과하는 반응 온도를 사용하여 화학식 3의 우레아를 폐환 반응시키는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 특히 유리하게는 100℃를 초과하는 반응 온도를 사용하여 화학식 3의 우레아를 폐환 반응시키는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물, 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 추가의 화합물의, 발기기능장애(발기부전) 치료용 의약 생성물을 제조하기 위한 치료학적 제제로서의 용도.
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상, 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 추가의 화합물을 통상적인 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 의약 생성물.
  16. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상, 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 추가의 화합물을 통상적인 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 기타 부형제와 함께, 치료시 사용될 수 있는 형태로 가공하거나 전환시켜 약제학적 제제를 생성시킴을 특징으로 하는, 제15항에 따르는 의약 생성물의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물, 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 기타 화합물, 및/또는 단독으로 또는 서로 혼합되거나 담체 및/또는 희석제 또는 기타 부형제와의 혼합되는 제15항 또는 제16항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
  18. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 기타 화합물의, 특히 바람직하게는 경구, 비경구, 협측(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여에 의한, 제14항에 따르는 발기기능장애(발기부전) 치료용 의약 생성물을 제조하기 위한 치료제로서의 용도.
  19. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 A가 NH를 나타내고, R1, R2및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 제1항에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 1의 기타 화합물의, 웅성(male) 포유동물의 발기기능장애의 예방 및 치료용 수의학적 치료제.
  20. 화학식 1의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논의, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 용도.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    A는 O 또는 NH를 나타내고,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1..6-알킬, -S-C1..6-알킬로 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1...5-알킬을 나타낼 수 있고,
    R3은 수소 및
    -임의로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1...6-알킬, -S-C1..6알킬 또는 페닐로 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1...5-알킬을 나타낸다.
  21. 제20항에 있어서, 염기를 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 중화시키거나 산을 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 중화시키거나 3급 아민을 4급화시켜 4급 암모늄 염을 생성시킴으로써 수득되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 용도.
  22. 제20항 또는 제21항에 따르는 화학식 1의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, D형, L형 및 D,L 혼합물 형태인 당해 화합물의, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 용도, 제20항 또는 제21항에 따르는 화학식 1의 화합물이 다수의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 부분 입체이성체 형 및 이들의 혼합물의, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 용도.
  23. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 다음화합물 중의 어느 하나인 용도.
    8-메톡시-3-메틸-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-1-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-메톡시-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-8-하이드록시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]-피라지논;
    8-벤질아미노-1-에틸-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도-[3,2-e]-피라지논; 및
    1-에틸-8-(3-하이드록시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 사용하는 경우, 1종이며 동일한 활성 성분에 의한 동맥 혈관의 확장에 따른 압력의 이완과 관련된 심장에 대한 포지티브 동활원소의 효과를 생성시키는, 포스포디에스테라제 3 및 포스포디에스테라제 5의 이중 억제(동시에 그리고 비교적 강력하게)가 존재함을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 용도.
  25. 통상적인 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 또는 부형제 이외에, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상을 포함하는 약제.
  26. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상을 통상적인 약제학적 담체 및/또는 희석제 또는 기타 부형제와 함께 가공하여 약제학적 제제를 수득하거나 치료에 사용될 수 있는 형태로 제조하는 것을 특징으로 하는, 제25항에 따르는 약제의 제조방법.
  27. 단독, 또는 서로 혼합되거나 담체 및/또는 희석제 또는 기타 부형제와 혼합되는 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 제25항 또는 제26항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
  28. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 특히 바람직하게는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 협측 또는 설하 투여에 의한, 저관류와 관련된 심부전, 폐동맥 고혈압 및 혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 용도.
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