KR20010073229A - 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하고, 인슐린 감작제가 조절 방출되는 제약 조성물 및 약제에 있어서 이와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition for Modified Release Insulin Sensitiser}
본 발명은 신규한 조성물, 특히 조절 방출형 조성물 및 의약에 있어서 그의 용도, 특히 당뇨병 (바람직하게는 2형 당뇨병) 및 당뇨병에 관련된 증상을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 번호 제0,306,228호는 과혈당방지 및 저지질혈방지 활성을 나타내는 특정한 티아졸리딘디온에 관한 것이다. EP 0306228에 개시되어 있는 일종의 구체적인 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이후 '화합물 I')이다. WO94/05659에서는 해당 문헌의 실시예 1에 나타낸 말레에이트 염을 포함하는 화합물 I의 특정 염을 개시하고 있다.
화합물 I은 '인슐린 감작제'로 알려진 과혈당방지제류의 일례이다. 특히, 화합물 I은 티아졸리딘디온 인슐린 감작제이다.
유럽 특허 출원 공개 번호 제0008203호, 동 제0139421호, 동 제0032128호, 동 제0428312호, 동 제0489663호, 동 제0155845호, 동 제0257781호, 동 제0208420호, 동 제0177353호, 동 제0319189호, 동 제0332331호, 동 제0332332호, 동 제0528734호, 동 제0508740호; 국제 특허 출원 공개 번호 제92/18501호, 동93/02079호, 동 제93/22445호 및 미국 특허 제5104888호 및 동 제5478852호에서는 특정한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제를 개시하고 있다.
인슐린 감작 활성을 나타내는 것으로 통상적으로 알려진 또다른 일련의 화합물은 국제 특허 출원 공개 번호 WO93/21166 및 WO94/01420에 개시된 화합물로 대표된다. 이러한 화합물을 상기 명세서에서는 '아시클릭 인슐린 감작제'라 언급하고 있다. 아시클릭 인슐린 감작제의 다른 일례가 미국 특허 제5232945호 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO92/03425 및 WO91/19702에 개시되어 있다.
다른 인슐린 감작제의 일례는 유럽 특허 출원 공개 번호 제0533933호, 일본 특허 출원 공개 번호 제05271204호 및 미국 특허 번호 제5264451호에 개시되어 있다.
상기 언급한 문헌들은 거명을 통해 본 명세서에 포함된다.
현재, 화합물 I를 함유하는 특정한 조절 방출형 제약 조성물은 최소한의 예상 부작용을 나타내며 지속적으로 유리하고 유익한 혈당 조절 효과를 유지하도록 일일 1회 투여량으로 투여할 수 있음이 알려지고 있다. 따라서, 상기와 같은 제형물은 당뇨병 (특히 2형 당뇨병) 및 당뇨병에 관련된 증상의 치료에 유용할 것으로 예측되고 있다.
따라서, 본 발명은 인슐린 감작제의 조절 방출을 제공하고 화합물 I과 같은 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간과 같은 포유류에 있어서 당뇨병 (특히 2형 당뇨병) 및 당뇨병에 관련된 증상의 치료에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화합물 I과 같은 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제의 조절 방출을 제공하도록 배열된 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간과 같은 포유류의 당뇨병 (특히 2형 당뇨병) 및 당뇨병에 관련된 증상의 치료에 적합한 조절 방출형 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는 조절 방출이 지연 (delayed), 맥동 (pulsed) 또는 지속식 (sustained) 방출이다.
한 측면에서 조절 방출은 지연식 방출이다.
지연식 방출은 통상적으로 유드라짓 (Eudragit) L100-55, 유드라짓 L30D-55 또는 유드라짓 FS 30D를 포함하는 내위액성 중합체로 코팅된 장용 제형물, 예를 들면 정제 또는 다중미립자, 예를 들면 다수의 미립 구체와 같은 내위액성 제형물을 사용함으로써 얻어진다. 다른 내위액성 중합체로는 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 특히 아쿠아테릭 (Aquateric), 슈어테릭 (Sureteric), HPMCP-HP-55S가 포함된다.
장용 코팅 정제는 단일층 정제 또는 다중층 정제, 예를 들면 이- 또는 삼-층 정제일 수 있고, 여기서 활성제는 압축되어 정제 형태를 이루는 하나 이상의 별개의 층들에 존재한다. 별개의 정제층은 활성제의 조절 또는 비조절 방출을 제공하는데 필요한 만큼 배열할 수 있다.
다중미립자에는 락토스 구체와 같은 논-패러일 (non-pareil) 기재를 피복한 코팅 약물, 또는 락토스 구체 함유 약물과 같이 논-패러일 기재를 함유하는 약물이포함된다. 상기 다중미립자는 적합한 장용성 조성물, 예를 들면 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L30D-55 또는 유드라짓 FS-30D로 필요한 만큼 코팅된다.
또다른 측면에서, 조절 방출은 지속식 방출, 예를 들면 26 시간 이하, 통상적으로는 4 내지 24 시간에 걸쳐 활성제가 효과적으로 방출되는 지속식 방출이다.
지속식 방출은 통상적으로 대개 정제 형태로 붕해성, 비붕해성 또는 부식성 매트릭스와 같은 지속식 방출 매트릭스의 사용에 의해 제공된다.
지속식 방출은 바람직하게는 비붕해성 매트릭스 정제 제형물을 사용하여, 예를 들면 유드라짓 RS를 정제에 혼입시킴으로써 얻어진다. 또다른 비붕해성 매트릭스 정제 제형물로는 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 특히 유드라짓 L 및 RL, 카르보폴 971P, HPMCP-HP-55S를 정제에 혼입시킴으로써 제공된다.
또한, 지속식 방출은 붕해성 매트릭스 제형물의 사용, 예를 들면 메타크릴레이트, 메틸셀룰로스, 특히 유드라짓 L, 메토셀 K4M을 정제에 혼입시킴으로써 얻어진다.
또한, 지속식 방출은 반투과 막으로 코팅된 정제의 사용, 예를 들면 메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 특히 유드라짓 RS, 서릴리스 (Surelease)를 정제에 공급함으로써 달성될 수 있다.
또한, 지속식 방출은 활성 성분을 각 층마다 상이하게 조제한 다중층 정제를 사용함으로써 달성될 수 있다.
또한, 지속식 방출은 반투과 막으로 코팅된 다중미립자를 사용함으로써 달성될 수 있다. 다중미립자에는 락토스 구체와 같은 논-패러일 기재를 피복한 약물, 또는 락토스/아비셀 구체 함유 약물과 같은 기재 함유 약물이 포함된다. 상기 다중미립자는 적합한 반투과 막, 예를 들면 에틸셀룰로스 중합체로 필요한 만큼 코팅된다.
또다른 측면에서 지속식 방출은 24시간 당 4회 이하, 예를 들면 2회의 활성제의 맥동을 제공하는 맥동식 방출이다.
맥동식 방출의 한 형태는 활성제의 비조절식 방출과 지연식 방출의 조합이다.
적합한 조절 방출에는 제어식 방출이 포함된다. 또한, 본 발명의 조성물은 활성제의 맥동, 지연 및(또는) 지속식 방출의 조합을 고려하고 있기 때문에, 상이한 시간대에 약을 방출할 수 있다. 상기 조합의 일례로 활성제의 비조절식 및 지속식 방출, 예를 들면 12시간에 걸친 2 mg의 화합물 I의 비조절식 방출과 8 mg의 화합물 I의 지속식 방출 또는 12시간에 걸친 2 mg의 화합물 I의 비조절식 방출과 6 mg의 화합물 I의 지속식 방출 또는 18시간에 걸친 1 mg의 화합물 I의 비조절식 방출과 7 mg의 화합물 I의 지속식 방출을 들 수 있다. 이와 같은 제어식 방출은 다중층 정제와 같은 적합한 정제 또는 적합한 방출 특성을 나타내는 성분의 배합물을 함유하는 적합한 다중미립자 제형물을 사용함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 화합물 I이다.
다른 적합한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제에는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 씨글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존)이 포함된다.
특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존)이다.
특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존)이다.
한 특별한 측면에서 조성물은 2 내지 12 mg의 화합물 I를 포함한다.
적합하게는 조성물이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg의 화합물 I를 포함한다.
특히, 조성물은 2 내지 4, 4 내지 8 또는 8 내지 12 mg의 화합물 I를 포함한다.
바람직하게는 조성물이 2 내지 4 mg의 화합물 I를 포함한다.
바람직하게는 조성물이 4 내지 8 mg의 화합물 I를 포함한다.
바람직하게는 조성물이 8 내지 12 mg의 화합물 I를 포함한다.
바람직하게는 조성물이 2 mg의 화합물 I를 포함한다.
바람직하게는 조성물이 4 mg의 화합물 I를 포함한다.
바람직하게는 조성물이 8 mg의 화합물 I를 포함한다.
인슐린 감작제의 적정량은 기재된 바와 같이 또는 문헌 [British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들면, 31판의 341면 및 그곳에 인용된 면을 참조)]와 같은 표준 참조 문헌 또는 상기 언급한 문헌에 언급된 바와 같이 상기 화합물에 대해 공지되어 있는 허용가능한 투여량이 포함된다.
다른 인슐린 감작제의 적정 단위 투여량으로는 트로글리타존 100 내지 800 mg, 예를 들면 200, 400, 600 또는 800 mg 또는 피오글리타존 5 내지 50 mg (10 내지 40 mg 및 15, 30 및 45 mg이 포함됨)이 포함된다.
인슐린 감작제, 예를 들면 화합물 I은 상기 제약상 활성제로 적합한 제약상 허용가능한 유도체, 예를 들면 제약상 허용가능한 염, 에스테르 및 그의 용매화물을 포함하는 제약상 허용가능한 형태로 투여됨을 알게될 것이다.
활성제의 모든 제약상 허용가능한 형태 그 자체가 본 발명에 포함됨을 알게될 것이다. 인슐린 감작제의 적합한 제약상 허용가능한 형태에는 상기 언급한 문헌에 기재된 것들이 포함된다.
화합물 I의 적합한 제약상 허용가능한 형태에는 EP 0306228 및 WO94/05659에 기재된 것들, 특히 제약상 허용가능한 염의 형태가 포함된다. 바람직한 제약상 허용가능한 염은 말레에이트이다.
화합물 I의 적합한 제약상 허용가능한 용매화물 형태에는 EP 0306228 및 WO94/05659에 기재된 것들, 특히 수화물이 포함된다.
인슐린 감작제의 적합한 제약상 허용가능한 형태는 사용된 특정 작용제에 좌우되지만, 선택된 특정 화합물의 알려진 제약상 허용가능한 형태가 포함된다. 이와 같은 유도체는 문헌 [British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들면, 31판의 341면 및 그곳에 인용된 면을 참조)]와 같은 표준 참조 문헌에서 찾을 수 있거나, 상기 문헌에 언급되어 있다.
화합물 I과 같은 인슐린 감작제는 다수의 호변이성체 형태 중 1종으로 존재할 수 있고, 모든 호변이성체가 개별 호변이성체의 형태 또는 그의 혼합물로 본발명에 포함된다. 화합물 I과 같은 인슐린 감작제가 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 함유하여 2종 이상의 입체이성 형태가 존재할 수 있을 경우, 이와 같은 모든 이성 형태는 개별 이성체로 또는 라세미체를 포함하는 이성체의 혼합물로 본 발명에 포함된다.
선택된 인슐린 감작제는 문헌 [British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들면, 31판의 341면 및 그곳에 인용된 면을 참조)]와 같은 표준 참조 문헌 또는 상기 언급한 문헌에서 찾을 수 있거나 상기 문헌에서 언급되고 있는 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
예를 들면, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 제약상 허용가능한 용매화물은, 예를 들면 EP 0306228 및 WO94/05659에 개시된 것과 같은 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. EP 0306228 및 WO94/05659의 개시사항은 거명을 통해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '당뇨병에 관련된 증상'에는 당뇨병이전 상태에 관련된 증상, 당뇨병 그 자체에 관련된 증상 및 당뇨병에 관련된 합병증이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '당뇨병이전 상태에 관련된 증상'에는 유전성 인슐린 내성을 포함하는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성 및 인슐린과잉혈증과 같은 증상이 포함된다.
'당뇨병 그 자체에 관련된 증상'에는 과혈당증, 후천성 인슐린 내성 및 비만을 포함하는 인슐린 내성이 포함된다. 또한, 당뇨병 그 자체에 관련된 증상에는 고혈압증 및 심장혈관 질환 (특히 아테롬성경화증) 및 인슐린 내성에 관련된 증상이 포함된다. 인슐린 내성에 관련된 증상에는 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유발 인슐린 내성 및 임신 당뇨병이 포함된다.
'당뇨병에 관련된 합병증'에는 신장 질환 (특히 2형 당뇨병에 관련된 신장 질환), 신경장해 및 망막증이 포함된다.
2형 당뇨병에 관련된 신장 질환에는 신증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압 신경화증 및 말기 신장 질환이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 '제약상 허용가능한'은 인간 및 수의학용 모두를 포함한다. 예를 들면, 용어 '제약상 허용가능한'은 수의학적으로 허용가능한 화합물이다.
명확하게 하기 위해 제약상 허용가능한 형태의 화합물 I을 스칼라량 (mg 양을 포함함)으로 언급할 경우, 그 스칼라량은 화합물 I의 그 자체에 대한 것이다. 예를 들면, 2 mg의 말레에이트 염 형태의 화합물 I은 2 mg의 화합물 I를 함유하는 말레에이트 염의 양이다.
당뇨병은 바람직하게는 2형 당뇨병이다.
혈당 조절은 통상적인 방법, 예를 들면 공복시 혈장 글루코스 또는 글루코실화 헤모글로빈 (Hb A1c)와 같은 통상적으로 사용되는 혈당 조절 지수의 측정에 의한 방법을 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 지수는 표준 방법, 예를 들면 문헌 [Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 및 프랭크 (Frank P.)의 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988]에 기재된 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 치료는 각 작용제의 비조절식 방출에 비하여 진행성당화종말 생성물 (AGE), 렙틴, 및 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 비롯한 혈청 지질의 수준에 있어서 그의 비율에 있어서의 개선을 비롯한 개선 효과를 나타내고, 특히 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 비롯한 혈청 지질에 있어서 그의 비율에 있어서의 개선을 비롯한 개선 효과를 나타낼 것이다.
대개 조성물은 경구 투여된다. 그러나, 다른 형태의 투여 방법, 예를 들면비경구 투여, 설하 또는 경피 투여될 수도 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화합물 I과 같은 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법, 바람직하게는 포유류, 예를 들면 인간에 있어서 당뇨병 (특히 2형 당뇨병) 및 당뇨병에 관련된 증상을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 인슐린 감작제를 조절 방출할 수 있도록 인슐린 감작제 및 제약상 허용가능한 담체를 제형화하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화합물 I과 같은 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조절 방출형 제약 조성물의 제조 방법, 바람직하게는 포유류, 예를 들면 인간에 있어서 당뇨병 (특히 2형 당뇨병) 및 당뇨병에 관련된 증상을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 인슐린 감작제를 조절 방출할 수 있도록 인슐린 감작제 및 제약상 허용가능한 담체를 제형화하는 것을 포함한다.
조성물은 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Editor Joe R Robinson, Volume 7, published by Marcel dekker under 'Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug Delivery, 2nd Edition' edited by Joe Robinson and Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 and 'Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract' Editor: J G Hardy, S S, Davis and C G Wilson] 및 문헌 [British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, ThePharmaceutical Press) (예를 들면, 31판의 341면 및 그곳에 인용된 면을 참조) 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)]에 개시된 방법에 따라 활성제의 조절 방출을 제공하도록 제형화한다.
바람직하게는 조성물이 단위 투여 형태이다. 경구 투여용 단위 투여 형태의 대표적인 것으로는 정제 또는 캡슐 형태가 있고, 경우에 따라서 통상적인 부형제, 예를 들면 결합제, 충전제, 윤활제, 활택제, 붕해재 및 습윤제를 함유할 수 있다.
결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액상 글루코스, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 호화 전분, 알긴산 나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽 및 트라가간트가 포함된다.
충전제의 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축당, 가루 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2가의 인산 칼슘 이수화물, 2가의 인산 칼슘, 프룩토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 수소화 식물유-1형, 카올린, 락토스, 옥수수 전분, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정상 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 셀룰로스 분말, 호화 전분, 염화 나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 탈크, 3가의 인산 칼슘 및 크실리톨이 포함된다.
윤활제의 예로는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 미세결정상 셀룰로스, 벤조산 나트륨, 염화 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸말레이트, 탈크 및 스테아르산 아연이 포함된다.
활택제의 예로는 콜로이드상 이산화 규소, 셀룰로스 분말, 마그네슘 트리실리케이트, 이산화 규소 및 탈크가 포함된다.
붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정상 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴라크릴린 칼륨, 호화 전분, 알긴산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트 및 글리콜산 나트륨 전분이 포함된다.
제약상 허용가능한 습윤제의 예로는 소듐 라우릴 술페이트가 있다.
필요한 경우, 고상 경구 조성물은 통상적인 방법, 예를 들면 블렌딩, 충전 또는 타정법에 의해 제조될 수 있다. 블렌딩 작업을 반복하여 활성제를 다량의 충전제가 사용된 조성물 전체에 분포시킬 수 있다. 이와 같은 작업은 물론 당업계에 통상적인 것이다. 정제는 통상의 제약 실무에 잘 알려진 방법에 따라서 코팅될 수 있다.
조성물은 목적하는 경우 기입 또는 인쇄된 사용 설명서가 첨부된 팩의 형태일 수 있다.
상기 언급한 투여 범위에서 본 발명의 조성물은 어떠한 바람직하지 않은 독성학적 작용도 나타내지 않는다.
<실시예 1. 지연식 방출 조성물>
지연식 방출은 순수한 유리 염기 (pfb) 형태의 화합물 I 4 mg 내지 8 mg를 포함하는 정제를 내위액성 중합체 유드라짓 L100-55로 코팅함으로써 달성될 수 있었다.
장용 코팅은 하기와 같은 조성물로 이루어졌다.
% w/w
유드라짓 L30 D-55 (30% 수성 분산액) 76.8
트리에틸 시트레이트 7.7
탈크 알파필 (Alphafil) 500 15.5
<실시예 2. 매트릭스 정제의 사용에 의한 지속식 방출>
매트릭스 정제는 하기와 같은 혼합물을 타정하여 형성하였다.
mg/정제
화합물 I 8 (pfb)
유드라짓 L100-55 150
락토스 1수화물 50
유드라짓 RS 분말 500 까지
<실시예 3. 반투과 막의 사용에 의한 지속식 방출>
반투과 막은 하기 조성물로 이루어졌다.
% w/w
유드라짓 RS30D (30% 수성 분산액) 90
트리에틸 시트레이트 1
탈크 9
상기 막을 각각 4 mg 또는 8 mg의 화합물 I (pfb)를 포함하는 통상의 정제에사용하였다.
<실시예 4. 혼합 유드라짓 매트릭스 정제의 사용에 의한 지속식 방출>
매트릭스 정제는 하기와 같은 혼합물을 정제 성형하여 형성하였다.
mg/정제
화합물 I 8 (pfb)
유드라짓 L100-55 74
유드라짓 RS 분말 18.5
콜로이드상 이산화 규소 0.6
스테아르산 마그네슘 1.5
락토스 1수화물 150 까지
<실시예 5. 혼합 카르보폴 매트릭스 정제의 사용에 의한 지속식 방출>
매트릭스 정제는 하기와 같은 혼합물을 타정하여 형성하였다.
mg/정제
화합물 I 8 (pfb)
무수 2가의 인산 칼슘 35.7
카르보폴 971P 22.5
카르보폴 974P 7.5
탈크 0.75
락토스 1수화물 150 까지
<실시예 6. 지연식 방출 조성물>
다수의 펠렛 코어를 함유하는 캡슐을, 하기 혼합물을 사용하여 형성하였다.
mg/캡슐
화합물 I 8 (pfb)
미세결정상 셀룰로스 133.5
락토스 1수화물 267 까지
지연식 방출은 펠렛 코어를 내위액성 중합체인 유드라짓 L100-55로 코팅함으로써 달성될 수 있었다.
장용 코팅은 하기의 조성물로 이루어졌다.
% w/w
유드라짓 L30 D-55 (30% 수성 분산액) 76.8
트리에틸 시트레이트 7.7
탈크 알파필 500 15.5
<실시예 7. 지연식 방출용 다중미립자 조성물>
지연식 방출용 다중미립자는, 약물층을 포함하는 락토스 구체 (약물층은 투여량 당 순수한 유리 염기 (pfb)로 8 mg의 화합물 I를 포함함)를 pH 의존성 중합체인 유드라짓 L30D-55 또는 유드라짓 FS 30D로 코팅함으로써 제조하였다. 약물층을 포함하는 다중미립자는, 필요량의 화합물 I로 구체를 유동층 코팅함으로써 제조하였다. 따라서, 약물층을 포함하는 다중미립자는 하기 조성물로 이루어졌다.
% w/w
화합물 I* 5.40
오파드라이 클리어 (Opadry Clear) 3.0
폴리소르베이트 80 {트윈 (tween) 80} 1.0
정제수 적정량
락토스 구체 (25 내지 30 메쉬) 200 mg
*이는 순도 99.2 % w/w 기준임. 순수한 유리 염기: 74.9% w/w
이어서, 약물층을 포함하는 다중미립자를 장용 코팅의 도포에 앞서 2 중량%의 상기 오파드라이 클리어 필름으로 밀봉 코팅하였다.
장용 코팅은 하기 조성물
% w/w
유드라짓 L30-55 (30% 수성 분산액) 10 내지 25
트리에틸 시트레이트 15*
탈크 알파필 500 23.0*
정제수 ** 적정량
*이 백분율은 유드라짓의 고체 함량을 기준으로 한다.**총 고체 함량이 16%가 되도록 충분한 양의 물을 첨가한다.
또는
% w/w
유드라짓 FS 30D (30% 수성 분산액) 10 내지 15
글리세릴 모노스테아레이트, NF 3.0*
트리에틸 시트레이트 1.0*
정제수 ** 적정량
*이 백분율은 유드라짓의 고체 함량을 기준으로 한다.**총 고체 함량이 16%가 되도록 충분한 양의 물을 첨가한다.
로 이루어진다.
<실시예 8. 지속식 방출용 다중미립자 조성물>
지연식 방출용 다중미립자는 약물층을 포함하는 락토스 구체 (약물층은 투여량 당 순수한 유리 염기 (pfb)로 8 mg의 화합물 I를 포함함)를 에틸셀룰로스 중합체 (서릴리스)로 코팅함으로써 제조하였다.
약물층을 포함하는 다중미립자는 하기의 조성물로 이루어져 있다.
% w/w
화합물 I* 5.40
오파드라이 클리어 3.0
폴리소르베이트 80 (트윈 80) 1.0
정제수 적정량
락토스 구체 (25 내지 30 메쉬) 200 mg
*이는 순도 99.2 % w/w 기준임. 순수한 유리 염기: 74.9% w/w
약물층을 포함하는 다중미립자는 반투과 막의 도포 이전에 피막 형성제인 오파드라이 클리어 2 중량%로 밀봉 코팅하였다.
반투과 막은 하기의 조성물로 이루어졌다.
% w/w
서릴리스 클리어 10 내지 20
정제수* 적정량
*총 고체 함량이 16%가 되도록 충분한 양의 물을 첨가한다.
다중미립자는 혼합되고 캡슐에 충전되거나 정제로 압착되어 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 인슐린 감작제가 조절 방출되도록 배열된 제약 조성물.
  2. 인슐린 감작제, 및 인슐린 감작제의 조절 방출을 제공하도록 배열된 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조절 방출형 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조절 방출이 지연, 맥동 또는 지속식 방출인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 방출이 지연식 방출인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 장용 정제 제형물의 형태인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 장용 코팅 정제가 단일층 정제인 조성물.
  7. 제7항에 있어서, 장용 코팅 정제가 다중층 정제인 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 내위액성 중합체로 코팅된 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 내위액성 중합체가 유드라짓 (Eudragit) L100-55, 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 특히 아쿠아터릭 (Auqateric), 슈어터릭 (Sureteric) 및 HPMCP-HP-55S로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 방출이 지속식 방출인 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지속식 방출이 붕해성, 비붕해성 및 부식성 매트릭스에서 선택된 지속식 방출 매트릭스에 의해 제공되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 붕해성 매트릭스 정제 제형물이, 메타크릴레이트, 메틸셀룰로스 및 메토셀 K4M을 매트릭스에 혼입시킴으로써 제공되는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 비붕해성 매트릭스 정제 제형물이, 유드라짓 RS, 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르보폴 971P 또는 HPMCP-HP-55S를 매트릭스에 혼입시킴으로써 제공되는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작제가 화합물 I 또는 그의 유도체인 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작제가 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존) 또는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (트로글리타존) 또는 그의 유도체인 조성물.
  16. 인슐린 감작제를 조절 방출할 수 있도록 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 제형화하는 것을 포함하는, 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  17. 담체가 인슐린 감작제를 조절 방출시킬 수 있도록 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 제형화하는 것을 포함하는, 인슐린 감작제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조절 방출형 제약 조성물의 제조 방법.
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