KR20010050738A - 퀴놀린-4-일 유도체 1 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 (6-클로로-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올, (6-메틸-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올, (6-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올 및 (8-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올을 제외한, NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 특이적 차단제와 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일, 크로만-6-일, 나프탈렌-2-일, 인단-5-일, 저급 알케닐-페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 2,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 벤조푸란-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 저급 알킬-페닐, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 티오펜-3-일이고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소, 저급 알킬, -CH2OH 또는 -CH2NR6R7이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-페닐, 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-모르폴리닐이거나, 또는 N 원자와 함께 탄소수 4 내지 6의 포화된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
m은 2 또는 3이고;
X는 -NR8- 또는 -O-이거나, 또는
X 및 R5가 함께 〉N(CH2)2-를 형성하거나,
X 및 R3이 함께 〉N(CH2)3-을 형성하며;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.

Description

퀴놀린-4-일 유도체 1{QUINOLIN-4-YL DERIVATIVES I}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일, 크로만-6-일, 나프탈렌-2-일, 인단-5-일, 저급 알케닐-페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 2,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 벤조푸란-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 저급 알킬-페닐, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 티오펜-3-일이고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소, 저급 알킬, -CH2OH 또는 -CH2NR6R7이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-페닐, 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-모르폴리닐이거나, 또는 N 원자와 함께 탄소수 4 내지 6의 포화된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
m은 2 또는 3이고;
X는 -NR8- 또는 -O-이거나, 또는
X 및 R5가 함께 〉N(CH2)2-를 형성하거나,
X 및 R3이 함께 〉N(CH2)3-을 형성하며;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
항균 활성을 가지며 문헌[Indian Journal of Chemistry, vol. 35B, 871-873, 1996]에 기술된 하기 특정한 화합물들은 상기 화학식 1의 화합물에 포함되지 않는다:
(6-클로로-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올;
(6-메틸-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올;
(6-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올; 및
(8-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올.
화학식 1의 화합물 및 그의 염은 중요한 치료적 활성을 특징으로 한다. 본 발명의 이러한 화합물은, 신경원 세포의 활성 및 성형성을 조절하는데 중요한 기능을 함으로써 중추신경계(CNS)의 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성의 기초가 되는 공정을 조절하는데 있어서 중요한 작용자인 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 서브타입 선택적 차단제이다.
급성 및 만성적인 형태의 신경변성의 병리학적 조건하에서, NMDA 수용체의 과도한 활성화는 신경원 세포의 괴사를 야기시키는 결정적인 원인이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자로부터 유래하는 2가지 서브유니트 군, 즉 NR-1(8개의 상이한 분할 변형체가 존재함) 및 NR-2(A 내지 D가 존재함)의 구성요소로 구성되어 있다. 이러한 2가지 서브유니트 군에 속하는 구성요소들은 뇌의 여러 부위에 뚜렷하게 분포되어 있다. NR-1 구성요소들과 상이한 NR-2 서브유니트의 이량체성 조합체는 상이한 약학적 특성을 나타내는 NMDA 수용체를 이룬다. NMDA 수용체 서브타입 특이적 차단제에 의해 치료적 효과를 나타낼 수 있는 질환들은, 예를 들어 발작 및 뇌의 외상에 의해 발생하는 급성 형태의 신경변성; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), ALS(근위축성 측상 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스성 감염증과 관련된 신경변성과 같은 만성 형태의 신경변성; 및 만성 및 급성 동통을 포함한다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 화학식 1의 화합물과 그의 염의 제조 방법, 화학식 1의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 함유하는 약제, 이러한 약제의 제조 방법, 질환들, 특히 전술한 바와 같은 종류의 질환 및 장애들을 억제하거나 예방하기 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 상응하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 라세미 혼합물 및 그의 모든 상응하는 거울상이성질체들을 포함한다.
이하에 기술한 본원에 사용된 일반적인 용어의 정의는 대상 용어가 단독으로 사용되거나 조합하여 사용되거나에 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
"저급 알콕시"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자에 의해 결합된 기를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
본 발명의 범주내에서 화학식 1의 바람직한 화합물은 X가 -NH-이고 R5가 수소, -CH2NH2, -CH3또는 -CH2OH인 화합물이다. 이러한 화합물들은 다음과 같다:
2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올,
(RS)-1-아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올,
(RS)-1-아미노-3-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
S(+)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
2-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올,
(S)-1-[2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
2-(7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올,
(S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
(RS)-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올,
(RS)-1-아미노-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
2-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올,
(RS)-1-아미노-3-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올, 또는 (RS)-1-아미노-3-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올.
화학식 1중 X가 -O-이고, R5가 -CH2NHCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH(CH3)2또는 -CH2NH-사이클로알킬인 본 발명의 화합물이 또한 바람직하며, 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
(RS)-1-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올,
(RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-이소프로필아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-사이클로펜틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-이소프로필아미노-3-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-메틸아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-사이클로부틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올,
(RS)-1-메틸아미노-3-(7-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
(RS)-1-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올,
(RS)-1-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올 또는 (RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올.
본 발명에 따라 상기 화학식 1의 화합물들은,
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 아민과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나,
(b) 하기 화학식 4의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 1ab의 화합물을 수득하거나,
(c) 하기 화학식 5의 화합물(이때, R6은 저급 알킬-페닐, 저급 알킬-모르폴리노 또는 저급 알킬이다)을 환원시켜 하기 화학식 1ac의 화합물(이때, R6은 저급 알킬-페닐, 저급 알킬-모르폴리노 또는 저급 알킬이다)을 수득하거나,
(d) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나,
(e) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 19의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나, 또는 필요에 따라,
하기 화학식 1a, 1ab, 1ac, 1b, 2 내지 6, 9 및 19의 화합물들에서 하나 이상의 치환기들을 상기 화학식 1의 화합물에서 정의된 범위내에서 변형시키거나, 또는 필요에 따라,
수득한 화학식 1의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조된다:
H-NR6
상기 식들에서,
R1내지 R6및 R8은 상기 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
이하에 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 더욱 자세히 기술하였다:
1. 화학식 1중 X가 -NR8-인 화합물의 제조
상기 식에서,
R1내지 R6및 R8은 상기 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같으나, 단
화학식 5 및 lac의 화합물의 경우, R6은 저급 알킬-페닐, 저급 알킬-모르폴리노 또는 저급 알킬이다
용매로서 순수한 아민을 사용하여 상응하는 4-클로로-퀴놀린을 1급 또는 2급 아민과 150℃에서 반응시키는 것과 같은 공지된 절차(필드(Field, G.F.) 및 잘리(Zally, W.J.)(호프만-라 로슈 인코포레이티드(Hoffmann-La Roche, Inc.,) USA)에게 허여된 미국 특허 제 4,560,692 호 참조)에 따라 4-클로로-퀴놀린의 4번 위치에 아미노 기를 도입시켰다(반응식 1).
옥사졸리딘-2-온 또는 아미드를 환원시키는 공지된 방법을 사용하여 측쇄의 1급 기상에 메틸 또는 그보다 더 고급의 알킬 기를 도입시켰다(반응식 1). 2번 위치에 펜에틸 치환기를 갖는 화합물들은 상응하는 스티릴 유도체를 수소화시켜 제조하였다.
2. 화학식 1중 X가 -O-인 화합물의 제조
상기 식에서,
R1내지 R4및 R6은 상기 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
아민을 에폭사이드와 반응시키거나, 또는 옥사졸리딘을 수소화나트륨의 존재하에 4-클로로-퀴놀린과 반응시키는 공지된 절차를 사용하여 화합물을 제조하였다(발드윈(Baldwin, J.J.), 루마(Lumma, W.C.Jr.), 룬델(Lundell, G.F.), 폰티셀로(Ponticello, G.S.), 라브(Raab, A.W.), 엔겔하르트(Engelhardt, E.L.), 히르슈만(Hirschmann, R.), 스위트(Seet, C.S.) 및 스크리아빈(Scriabine, A.)의 문헌[J. Med. Chem., 22(11), 1284-1290, 1979] 참조). 에폭사이드는 퀴놀린-4-온을 클로로 에폭사이드와 반응시키는 공지된 절차를 사용하여 제조하였다(아스타나(Asthana, P.), 프라사드(Prasad, M.) 및 알 스리 엔(R., Shri N.)의 문헌[Indian J. Chem. Sect. B, 26, 330-334, 1987] 참조)(반응식 2).
3. 화학식 2의 중간체의 제조
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
환류 톨루엔중에서 2,4-디클로로-퀴놀린을 디알킬아민과 반응시킴으로써 2-아민-4-클로로-퀴놀린을 제조하였다. 이러한 반응은 완전하게 위치선택적인 것으로 밝혀졌다(반응식 3).
2-알킬-; 2-아릴- 또는 2-헤테로아릴-4-클로로-퀴놀린의 제조(반응식 3)
다음과 같은 공지된 절차를 사용하였다:
(a) 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 4-클로로-2-비치환-퀴놀린에 첨가한 후, 이를 요오드와 같은 산화제로 처리하는 방법(필드 및 잘리(호프만-라 로슈 인코포레이티드 USA)에게 허여된 미국 특허 제 4,560,692 호 참조), 또는
(b) 인 옥시클로라이드와 같은 염소화제의 존재하에 퀴놀린-4-온을 상응하는 4-클로로 유도체로 전환시키는 방법(필드 및 잘리(호프만-라 로슈 인코포레이티드 USA)에게 허여된 미국 특허 제 4,560,692 호 참조).
2-스티릴-4-클로로-퀴놀린의 제조(반응식 3)
2-메틸-4-클로로-퀴놀린을 벤즈알데하이드와 반응시키는 공지된 절차를 사용하였다(파베닌드(I.G. Farbenind)에게 허여된 독일 특허 제 440,008 호 참조).
하이드록시-4-클로로-퀴놀린의 제조(반응식 3)
메톡시 치환된 4-클로로-퀴놀린을 BBr3와 반응시켰다.
퀴놀린-4-온의 제조(반응식 3)
다음과 같은 공지된 절차를 사용하였다:
(a) 아닐린을 β-케토에스테르와 축합시키는 방법(하우저(Hauser, C.R.) 및 레이놀즈(Reynolds, G.A.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 70, 2402, 1948], 및 하우저 및 머레이(Murray, J.G.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 77, 2851, 1955] 참조), 또는
(b) 안트라닐산의 유도체와 아세토 페논을 축합시키는 방법(문헌[Jones, G., Quinolines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol 32, Wiley, New York, 181-191, 195-207, 1977] 참조).
약학적으로 허용가능한 염은 자체 공지되고 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 산 부가 염은 특히 약학적 용도에 매우 적합하다.
상기 반응식 1 내지 3에는 공지된 화합물들, 상업적인 제품들 또는 통상적인 방식으로 제조될 수 있는 화합물들로부터 출발하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
화학식 1의 화합물의 제조 방법은 하기 반응 실시예 1 내지 103에서 더욱 상세하게 기술하였다.
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 중요한 약력학적 특성을 갖는다. 이들은 신경원 세포의 활성 및 성형성을 조절하는데 중요한 기능을 함으로써 CNS의 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성의 기초가 되는 공정을 조절하는 중요한 작용자인 NMDA 수용체 서브타입 선택적인 차단제이다.
본 발명의 화합물들을 이하에 개시한 시험에 따라 조사하였다.
시험 방법
3H-Ro 25-6981(3H-[R-(R*,S*)]-a-(4-하이드록시-페닐)-b-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올) 결합
150 내지 200g의 체중을 가진 수컷 퓔린스도르프 알비노 래트(Fullinsdorf albino rat)를 사용하였다. 소뇌 및 숨뇌 연수를 제외한 전뇌를 냉각된 Tris-HCl 50mM, EDTA 10mM 완충액(pH 7.1) 25체적에서 폴리트론(Polytron)(10,000rpm, 30초)으로 균질화시켜 멤브레인(membrane)을 제조하였다. 균질화물을 4℃에서 10분간 48,000g에서 원심분리하였다. 펠렛을 폴리트론을 사용하여 동일 체적의 완충액에 재현탁시키고, 균질화물을 37℃에서 10분간 항온처리하였다. 원심분리한 후에, 펠렛을 동일한 완충액중에서 균질화시키고, 16시간 이상 동안 그러나 10일은 넘기지 않도록 하여 -80℃에서 냉동시켰다. 결합 분석을 위해, 균질화물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리한 후, 펠렛을 전술한 바와 같이 Tris-HCl 5mM(pH 7.4) 냉각된 완충액으로 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁시키고, 200mg/㎖의 최종 단백질 농도로 사용하였다.
3H-Ro 25-6981 결합 실험은 Tris-HCl 50mM(pH 7.4) 완충액을 사용하여 수행하였다. 변환 실험을 위해, 5nM의 3H-Ro 25-6981을 사용하였으며, 비특이적 결합은 10mM의 테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 측정하였고, 통상적으로 전체의 10%를 차지한다. 항온처리 시간은 4℃에서 2시간이었고, 왓트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터(스위스 주리히 소재의 팩커드(Packard), 유니필터(Unifilter)-96)상에서 여과하여 분석을 종료시켰다. 필터를 냉각된 완충액으로 5회 세척하였다. 필터상에 잔존하는 방사성은 40㎖의 마이크로신트(microscint) 40(스위스 주리히 소재의 캔베라 팩커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.))을 첨가한 후에 팩커드 탑-카운트(Top-count) 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기상에서 계수하였다.
화합물들의 효과는 최소 8가지 농도를 사용하여 측정하였고 1회 이상 반복하였다. 수거한 정규화된 값들은 비선형 회귀 계산 프로그램을 사용하여 분석하여, 95% 신뢰도로 상한값 및 하한값을 갖는 IC50값을 구하였다(RS1, BBN, USA).
전술한 방법에 따라 시험한 바람직한 화합물들의 IC50(μM) 값은 약 0.01 내지 0.15의 범위에 있다.
하기 표에 몇몇 바람직한 화합물들의 IC50(μM) 값을 개시하였다:
화합물 IC50(μM)
(RS)-1-아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드 0.02
(RS)-1-아미노-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드 0.03
2-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드 0.04
(RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드 0.058
(RS)-3-[2-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 0.066
2-[[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-메틸-아미노]-에탄올 하이드로클로라이드 0.13
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 통상적인 약학적 보조 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성유, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체와 함께, 예를 들어 경구적 또는 비경구적 적용을 위한 표준 약학적 투여 형태로 혼입될 수 있다. 약학 제제는 고체 형태, 예를 들어 정제, 좌제 또는 캡슐로, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 유화액으로 사용될 수 있다. 약학적 보조 물질이 첨가될 수 있으며, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 또는 삼투압을 변화시키거나 완충제로서 작용하는 염을 포함한다. 약학 제제는 또한 다른 치료적 활성 성분을 포함할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위내에서 다양할 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개별 요구조건에 따라 정해질 것임은 물론이다. 경구 투여의 경우, 화학식 1의 화합물의 투여량은 투여 단위당 약 0.1mg에서 1일당 약 1000mg의 범위내에 존재할 수 있지만, 특정 지시가 존재하는 경우 상한값을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명하기 위해 제공되었다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 모든 온도는 섭씨 온도로 제공된다.
실시예
실시예 1
2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린(0.5g, 1.7mmol) 및 에탄올아민(0.61㎖, 10.2mmol)을 혼합하고 16시간 동안 150 내지 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가하였다. 물을 따라낸 후에, 점착성 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2-MeOH, 9:1 이후 4:1)상에서 크로마토그래피하여 백색 발포체를 수득한 후, 이를 MeOH(5㎖)에 용해시켰다. HCl-Et2O를 첨가하여, 융점 130 내지 140℃ 및 질량 스펙트럼(MS):m/e=320.3(M+H+)의 백색 고체로서 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(0.16g, 27%)를 수득하였다.
실시예 1의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 2 내지 실시예 74의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
(RS)-1-아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-p-톨릴-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 264 내지 272℃ 및 MS:m/e=308.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3
(RS)-1-아미노-3-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 260 내지 264℃ 및 MS:m/e=324.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4
S(+)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 226 내지 227℃, [α]D 20=+18.1°(c=0.1, 메탄올) 및 MS:m/e=309.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
2-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 233 내지 238℃ 및 MS:m/e=309.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
(S)-1-[2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 266 내지 267℃, [α]D 20=+12.6°(c=0.29, 메탄올) 및 MS:m/e=322(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
2-(7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 260 내지 263℃ 및 MS:m/e=293.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8
(S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 249 내지 252℃ 및 MS:m/e=326(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9
(RS)-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
4-클로로-2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 MS:m/e=349(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
(RS)-1-아미노-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 265 내지 275℃ 및 MS:m/e=348(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
2-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 244 내지 245℃ 및 MS:m/e=325.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12
(RS)-1-아미노-3-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 190 내지 205℃ 및 MS:m/e=353(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
(RS)-1-아미노-3-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 MS:m/e=337(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
(S)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 189 내지 192℃ 및 MS:m/e=323.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
(E)-(RS)-3-(2-스티릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 푸마레이트
(E)-4-클로로-2-스티릴-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 220 내지 222℃ 및 MS:m/e=321.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
2-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 197℃ 및 MS:m/e=294(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
2-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 211 내지 213℃ 및 MS:m/e=294(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18
2-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 250 내지 252℃ 및 MS:m/e=319.4(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
(S)-1-(7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 264 내지 267℃ 및 MS:m/e=307.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20
(RS)-3-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 230 내지 231℃ 및 MS:m/e=343.1(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 21
(S)-1-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-p-톨릴-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 280 내지 281℃, [α]D 20=+17.0°(c=0.43, 메탄올) 및 MS:m/e=292(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22
(RS)-3-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-메틸)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 216 내지 218℃ 및 MS:m/e=324(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23
(RS)-1-아미노-3-[2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 269 내지 271℃ 및 MS:m/e=358.1(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24
2-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 254 내지 255℃ 및 MS:m/e=309.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25
(S)-1-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 249 내지 251℃ 및 MS:m/e=342(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
2-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-p-톨릴-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 274 내지 276℃ 및 MS:m/e=278(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27
(RS)-3-[2-(3,4-디메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디메틸-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 248℃ 및 MS:m/e=322(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28
(RS)-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-p-톨릴-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 255 내지 257℃ 및 MS:m/e=308(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
(RS)-1-아미노-3-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 184 내지 186℃ 및 MS:m/e=323(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 30
(RS)-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 210 내지 230℃ 및 MS:m/e=348(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31
(S)-1-[2-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 236 내지 242℃ 및 MS:m/e=321.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32
(RS)-3-[2-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 267 내지 270℃ 및 MS:m/e=336(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33
(S)-1-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 139 내지 141℃, [α]D 20=+19.7°(c=0.5, 메탄올) 및 MS:m/e=308(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34
(RS)-3-[2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 166 내지 171℃ 및 MS:m/e=338(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35
(RS)-3-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 218 내지 222℃ 및 MS:m/e=325.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36
(RS)-3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 234 내지 236℃ 및 MS:m/e=362(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37
2-[2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 271 내지 272℃ 및 MS:m/e=328(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38
(RS)-3-[2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 205 내지 210℃ 및 MS:m/e=358(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 39
2-[2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 262 내지 264℃ 및 MS:m/e=299.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40
(RS)-1-아미노-3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 230 내지 240℃ 및 MS:m/e=362.1(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41
2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 268 내지 270℃ 및 MS:m/e=363.0(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 42
(RS)-1-아미노-3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 230 내지 233℃ 및 MS:m/e=391(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43
(R)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 융점 266 내지 267℃ 및 MS:m/e=321.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
(RS)-1-아미노-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-퀴놀리닐]-아미노]-2-프로판올 디하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 283 내지 287℃ 및 MS:m/e=328.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45
(RS)-3-(2-크로만-6-일-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-크로만-6-일-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 MS:m/e=351.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46
2-[[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-메틸-아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 2-(메틸아미노)-에탄올로부터 융점 201 내지 204℃ 및 MS:m/e=309.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 47
(RS)-1-아미노-3-(2-나프탈렌-2-일-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-나프탈렌-2-일-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 288 내지 291℃ 및 MS:m/e=343(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48
(RS)-3-(2-인단-5-일-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-인단-5-일-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 157 내지 160℃ 및 MS:m/e=334(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49
2-(7-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메틸-2-페닐-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 234 내지 236℃ 및 MS:m/e=278(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50
(R)-[1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 D-프롤린올로부터 융점 148 내지 160℃, [α]D 20=-62.6°(c=0.51, 메탄올) 및 MS:m/e=334(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51
2-(8-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-8-메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 205 내지 209℃ 및 MS:m/e=295.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52
2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 256 내지 258℃ 및 MS:m/e=333.1(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 53
(RS)-1-디메틸아미노-3-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-1-아미노-3-디메틸아미노-프로판-2-올로부터 융점 226 내지 228℃ 및 MS:m/e=352.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
(RS)-1-아미노-3-디메틸아미노-프로판-2-올은 공지된 화합물이며, 파베니니드에게 허여된 독일 특허 제 479,354 호에 기술된 바와 같이 재조하였다.
실시예 54
(RS)-3-[2-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 295 내지 301℃ 및 MS:m/e=336.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 55
(RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 291 내지 294℃ 및 MS:m/e=294.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56
(RS)-3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 243 내지 247℃ 및 MS:m/e=362(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57
(S)-1-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 251 내지 252℃, [α]D 20=+20.3°(c=0.43, 메탄올) 및 MS:m/e=278(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58
(RS)- 및 (SR)-3-[2-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
(RS)-4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 212 내지 218℃ 및 MS:m/e=348(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 59
(RS)-3-[2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 232 내지 236℃ 및 MS:m/e=328(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60
2-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 융점 258 내지 260℃ 및 MS:m/e=264(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 61
(RS)-3-(8-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-8-메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 110 내지 116℃ 및 MS:m/e=325.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62
(RS)-3-(7-하이드록시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린-7-올 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 267 내지 268℃ 및 MS:m/e=310(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63
(RS)-3-(2-벤조푸란-2-일-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
2-벤조푸란-2-일-4-클로로-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 263 내지 265℃ 및 MS:m/e=335.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64
(RS)-3-(2-m-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-m-톨릴-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 208 내지 215℃ 및 MS:m/e=309.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65
(RS)-1-아미노-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-퀴놀리닐]-아미노]-2-프로판올
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린 및 1,3-디아미노-2-프로판올로부터 융점 283 내지 287℃ 및 MS:m/e=328.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66
(S)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 융점 270 내지 271℃ 및 MS:m/e=321.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67
(RS)-3-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
[4-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-페닐]-디메틸-아민 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 250 내지 260℃ 및 MS:m/e=338.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 68
(RS)-3-(6-하이드록시-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린-6-올 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 303 내지 304℃ 및 MS:m/e=310(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 69
(RS)-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 225 내지 227℃ 및 MS:m/e=295.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 70
(RS)-1-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린 및 (RS)-1-아미노-2-프로판올로부터 융점 251 내지 253℃ 및 MS:m/e=279.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 71
R-(+)-1-(2-페닐-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-페닐-퀴놀린 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 융점 291 내지 293℃, [α]D 20=+54.4°(c=0.11, 메탄올) 및 MS:m/e=291.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 72
(RS)-3-(2-벤조[b]티오펜-2-일-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
2-벤조[b]티오펜-2-일-4-클로로-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 253 내지 255℃ 및 MS:m/e=386(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 73
(RS)-3-(7-클로로-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
4,7-디클로로-2-페닐-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 융점 234 내지 236℃ 및 MS:m/e=328(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 74
(RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-3-피페리딘-1-일-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린 및 (RS)-1-아미노-3-피페리딘-1-일-프로판-2-올로부터 융점 269 내지 272℃ 및 MS:m/e=392.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
(RS)-1-아미노-3-피페리딘-1-일-프로판-2-올은 공지된 화합물이며, 파베닌드에게 허여된 독일 특허 제 479,354 호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 75
(RS)-3-(2-펜에틸-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
(E)-(RS)-3-(2-스티릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올(0.23g, 0.718mmol)을 MeOH(25㎖)에 용해시키고, HCl/Et2O로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 수소의 대기압하에서 10% Pd/C(0.02g)의 존재하에 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켰다. EtOH를 첨가하여, 융점 143 내지 145℃ 및 MS:m/e=323.3(M+H+)을 갖는 담황색 고체로서 (RS)-3-(2-펜에틸-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(0.075g, 29%)를 수득하였다.
실시예 75의 방법에 따라 하기 실시예 76의 화합물을 제조하였다.
실시예 76
(RS)-3-(6-아미노-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
(RS)-3-(6-니트로-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드로부터 융점 239 내지 241℃ 및 MS:m/e=309(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
(RS)-3-(6-니트로-2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드는 4-클로로-6-니트로-2-페닐-퀴놀린 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 실시예 1에 기술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
실시예 77
(RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
THF(3㎖)중의 (RS)-5-[[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-메틸]-옥사졸리딘-2-온(0.1g, 0.286mmol)을 0℃에서 THF중의 LiAlH4(0.054g, 1.43mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시킨 후, H2O(50㎕), 5N NaOH(50㎕), H2O(150㎕)로 연속적으로 처리하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2-MeOH, 9:1 이후 4:1 + 1% 수성 NH3)상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하고, 이를 MeOH에 용해시켰다. HCl-Et2O를 첨가하여 MS:m/e=337(M+)을 갖는 백색 발포체로서 (RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드(0.085g, 72%)를 수득하였다.
실시예 77의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 78 내지 실시예 82의 화합물들을 제조하였다.
실시예 78
(RS)-1-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-5-[(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-메틸]-옥사졸리딘-2-온으로부터 MS:m/e=352.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79
(RS)-1-[2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-5-[[2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-메틸]-옥사졸리딘-2-온으로부터 MS:m/e=372.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 80
(RS)-1-메틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-5-[(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-메틸]-옥사졸리딘-2-온으로부터 융점 256 내지 259℃ 및 MS:m/e=307(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 81
(RS)-1-펜에틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올
(RS)-N-[2-하이드록시-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로필]-2-페닐-아세트아미드로부터 MS:m/e=398(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 82
(RS)-1-(3-페닐-프로필아미노)-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-N-[2-하이드록시-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로필]-3-페닐-프로피온아미드로부터 MS:m/e=412.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 83
(RS)-1-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
MeOH(4㎖)중의 (RS)-7-메톡시-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린(0.2g, 0.65mmol)을 EtOH(0.4㎖, 3.3mmol)중의 메틸아민의 33% 용액의 존재하에 1.2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2-MeOH, 9:1 이후 4:1 + 1% 수성 NH3)상에서 크로마토그래피하여 발포체를 수득하고, 이를 MeOH에 용해시켰다. HCl-Et2O를 첨가하여, 융점 175 내지 185℃ 및 MS:m/e=338(M+)을 갖는 백색 고체로서 (RS)-1-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드(0.120g, 45%)를 수득하였다.
실시예 83의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예 84 내지 실시예 95의 화합물들을 제조하였다.
실시예 84
(RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 H2O중의 NH3의 25% 용액으로부터 융점 175 내지 178℃ 및 MS:m/e=294(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85
(RS)-1-이소프로필아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 이소프로필아민으로부터 융점 109 내지 111℃ 및 MS:m/e=337.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86
(RS)-1-사이클로펜틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 사이클로펜틸아민으로부터 융점 109 내지 111℃ 및 MS:m/e=363.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 87
(RS)-1-이소프로필아미노-3-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-7-메톡시-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 이소프로필아민으로부터 융점 115 내지 125℃ 및 MS:m/e=366(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88
(RS)-1-메틸아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린 및 EtOH중의 메틸아민의 33% 용액으로부터 융점 203 내지 208℃ 및 MS:m/e=322(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 89
(RS)-1-사이클로부틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 사이클로부틸아민으로부터 융점 190 내지 195℃ 및 MS:m/e=349.4(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90
(RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-2-(4-메톡시-페닐)-4-옥시라닐메톡시-퀴놀린 및 EtOH중의 메틸아민의 33% 용액으로부터 융점 230 내지 232℃ 및 MS:m/e=338(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 91
1-(6-플루오로-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-6-플루오로-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 EtOH중의 메틸아민의 33% 용액으로부터 융점 218 내지 219℃ 및 MS:m/e=326(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 92
(RS)-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 4-(3-아미노프로필)-모르폴린으로부터 융점 151 내지 154℃ 및 MS:m/e=422.4(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 93
(RS)-1-에틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 에틸아민으로부터 융점 170 내지 174℃ 및 MS:m/e=323.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 94
(RS)-1-사이클로프로필아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 사이클로프로필아민으로부터 융점 145 내지 152℃ 및 MS:m/e=334(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 95
(RS)-1-부틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린 및 n-부틸아민으로부터 MS:m/e=351(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 96
(RS)-1-메틸아미노-3-(7-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
DMF(3㎖)중의 NaH(0.11g, 2.5mmol, 광유중의 55%)의 0℃ 현탁액에 DMF(3㎖)중의 (2RS, 5RS) 및 (2RS, 5SR)(3-메틸-2-페닐-옥사졸리딘-5-일)-메탄올(0.46g, 2.4mmol)의 혼합물의 DMF 용액(3㎖)을 적가하였다. 0℃에서 15분 그리고 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF(3㎖)중의 4-클로로-7-메틸-2-페닐-퀴놀린(0.3g, 1.2mmol)의 용액으로 처리하였다. 0℃에서 5분 그리고 실온에서 21시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(0.5㎖)로 반응정지시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl(6㎖)로 처리하였다. 이렇게 수득한 황색 수용액을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 유기상을 1N HCl(2×10㎖)로 세척하였다. 수거한 수상을 2N NaOH로 pH 11로 염기성화시킨 후, CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하였다. 수거한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 결정화시키고 여과한 후에 95mg의 백색 고체를 수득한 후, 이를 MeOH에 용해시켰다. HCl-Et2O를 첨가하여, MS:m/e=323.3(M+H+)을 갖는 백색 고체로서 (RS)-1-메틸아미노-3-(7-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드(0.075g, 16%)를 수득하였다.
실시예 96의 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 97 내지 실시예 103의 화합물을 수득하였다.
실시예 97
(RS)-1-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린으로부터 융점 240℃ 및 MS:m/e=352(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 98
(RS)-1-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린으로부터 융점 245℃ 및 MS:m/e=368(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 99
(RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린으로부터 융점 140 내지 142℃ 및 MS:m/e=353.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 100
(RS)-1-메틸아미노-3-(7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올
4-클로로-7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린으로부터 융점 146 내지 150℃ 및 MS:m/e=337.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 101
(RS)-1-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린으로부터 MS:m/e=364.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 102
(RS)-1-(7-사이클로-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4,7-디클로로-2-페닐-퀴놀린으로부터 융점 192 내지 193℃ 및 MS:m/e=343.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 103
(RS)-1-메틸아미노-3-(2-티오펜-3-일-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드
4-클로로-2-티오펜-3-일-퀴놀린으로부터 융점 236 내지 238℃ 및 MS:m/e=315.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
중간체의 제조
실시예 77 내지 80의 전구체인 옥사졸리딘-2-온의 제조
실시예 104
(RS)-5-[[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-메틸]-옥사졸리딘-2-온
DMF(2.5㎖)중의 (RS)-1-아미노-3-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올(0.139g, 0.429mmol)의 0℃ 용액에 DMF(1㎖)중의 1,1-카보닐디이미다졸(0.076g, 0.472mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 20분 그리고 60℃에서 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. H2O를 첨가하여 MS:m/e=349(M+)를 갖는 황색을 띠는 고체로서 (RS)-5-[[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-메틸]-옥사졸리딘-2-온(0.110g, 73%)을 수득하였다.
실시예 104의 일반적인 절차에 따라 하기 실시예 105 내지 실시예 107의 화합물들을 제조하였다.
실시예 105
(RS)-5-[(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-메틸]-옥사졸리딘-2-온
(RS)-1-아미노-3-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올로부터 MS:m/e=364.1(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 106
(RS)-5-[[2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-메틸]-옥사졸리딘-2-온
(RS)-1-아미노-3-[2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올로부터 MS:m/e=383(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 107
(RS)-5-[(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-메틸]-옥사졸리딘-2-온
(RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올로부터 MS:m/e=320.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 81 및 82의 전구체인 아미드의 제조
실시예 108
(RS)-N-[2-하이드록시-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로필]-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드
실온에서 디옥산(6㎖)중의 (RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올(0.293g, 1mmol) 및 트리에틸아민(0.42㎖, 3mmol)의 용액에 디옥산(1㎖)중의 페닐아세틸클로라이드(0.198㎖, 1.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 H2O 및 1N NaOH로 반응정지시켰다. 수상을 CH2Cl2(5×10㎖)로 추출하였다. 수거한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔(CH2Cl2-MeOH, 19:1 이후 9:1)상에서 크로마토그래피하여 황색 오일을 수득하고, 이를 MeOH에 용해시켰다. HCl-Et2O를 첨가하여 MS:m/e=412.3(M+H+)을 갖는 담황색 발포체로서 (RS)-N-[2-하이드록시-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로필]-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.113g, 25%)를 수득하였다.
실시예 108의 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 109의 화합물을 제조하였다.
실시예 109
(RS)-N-[2-하이드록시-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로필]-3-페닐-프로피온아미드
(RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올로부터 MS:m/e=426.4(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 83 내지 95의 전구체인 에폭사이드의 제조
실시예 110
(RS)-7-메톡시-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린
DMF(11㎖)중의 7-메톡시-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온(1.5g, 6mmol)의 용액에 K2CO3(1.66g, 12mmol) 및 (RS)-에피클로로히드린(1.9㎖, 24mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2(25㎖)로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 4:1)상에서 크로마토그래피하여 MS:m/e=307(M+)을 갖는 (RS)-7-메톡시-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린(1.05g, 57%)을 수득하였다.
실시예 110의 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 111 내지 실시예 114의 화합물들을 제조하였다.
실시예 111
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린
2-페닐-1H-퀴놀린-4-온으로부터 MS:m/e=277(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 112
(RS)-4-옥시라닐메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린
2-p-톨릴-1H-퀴놀린-4-온으로부터 융점 100 내지 102℃ 및 MS:m/e=292.2(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 113
(RS)-2-(4-메톡시-페닐)-4-옥시라닐메톡시-퀴놀린
2-(4-메톡시-페닐)-1H-퀴놀린-4-온으로부터 융점 100 내지 106℃ 및 MS:m/e=307(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 114
(RS)-6-플루오로-4-옥시라닐메톡시-2-페닐-퀴놀린
6-플루오로-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온으로부터 융점 118 내지 120℃ 및 MS:m/e=295.9(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1 내지 74 및 96 내지 103의 전구체인 4- 및 2-클로로-퀴놀린의 제조
(a) 2-아미노-4-클로로-퀴놀린 및 2-클로로-4-아미노-퀴놀린의 제조
실시예 115
4-클로로-2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린
톨루엔(2㎖)중의 2,4-디클로로퀴놀린(0.2g, 1mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.282㎖, 2.2mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 반응정지시켰다. 수상을 CH2Cl2(2×)로 추출하였다. 수거한 유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 97:3)상에서 크로마토그래피하여 MS:m/e=295.3(M+H+)을 갖는 황색 오일로서 4-클로로-2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린(0.235g, 79%)을 수득하였다.
실시예 115의 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 116의 화합물을 제조하였다.
실시예 116
4-클로로-2-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린
2,3-디하이드로-1H-이소인돌로부터 융점 172 내지 173℃ 및 MS:m/e=281.1(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 117
2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린
2,4-퀴놀린디올(1g, 6.2mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.57㎖, 12.4mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤 동안 200℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석시킨 후, 30분간 교반하고, 여과하였다. 수득한 고체를 POCl3(3㎖)의 존재하에 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N NaOH(50㎖) 및 CH2Cl2(50㎖)의 0℃ 교반 용액에 쏟아부었다. 15분 후에, 수상을 CH2Cl2(2×)로 추출하고, 수거한 유기상을 H2O로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 97:3 이후 9:1)상에서 크로마토그래피하여 MS:m/e=295.3(M+H+)을 갖는 무색의 오일로서 2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린(0.1g, 5%)을 수득하였다.
실시예 111의 전구체인 4-클로로-퀴놀린-2-일아민은 공지된 화합물이며, 하드만(R. Hardman) 및 파트리지(M.W. Partridge)의 문헌[J.C.S., 614, 1958]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
b) 2-비치환; 2-스티릴-; 2-알킬-; 2-아릴 또는 2-헤테로아릴-4-클로로-퀴놀린의 제조
실시예 15의 전구체인 (E)-4-클로로-2-스티릴-퀴놀린은 공지된 화합물이며, 파베닌드의 독일 특허 제 440,008 호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
하이드록실화된 4-클로로-퀴놀린의 제조
4-클로로-퀴놀린-6-올은 공지된 화합물이며, 람세이(C. Ramsey)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 69, 1659-1660, 1947]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 118
4-클로로-2-페닐-퀴놀린-6-올
CH2Cl2(25㎖)중의 4-클로로-6-메톡시-2-페닐-퀴놀린(1.0g, 3.7mmol)의 -78℃ 용액에 BBr3(11.1㎖, 11.1mmol, CH2Cl2중의 1M)를 적가하였다. 그다음 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 놓아두었다. 4.5시간 후에, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, NaHCO3(70㎖)의 포화 용액으로 천천히 반응정지시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 수거한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 고체 잔류물을 1시간 동안 에틸 아세테이트(30㎖)중에서 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 4:1)상에서 크로마토그래피하여 융점 180 내지 181℃ 및 MS:m/e=255(M+)를 갖는 황색 고체로서 4-클로로-2-페닐-퀴놀린-6-올(0.375g, 40%)을 수득하였다.
실시예 118의 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 119의 화합물을 제조하였다.
실시예 119
4-클로로-2-페닐-퀴놀린-7-올
4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린으로부터 융점 190 내지 192℃ 및 MS:m/e=255(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
4-클로로-2-비치환 퀴놀린상에 아릴 리튬을 반응시킴에 의한 4-클로로-퀴놀린의 제조
실시예 120
4-클로로-2-m-톨릴-퀴놀린
Et2O(20㎖)중의 3-브로모-톨루엔(2.1㎖, 17.4mmol)의 -25℃ 용액에 nBuLi(13.4㎖, 21.4mmol, 헥산중의 1.6M)를 적가하였다. -20℃에서 30분 그리고 0℃에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. Et2O(15㎖)중의 4-클로로퀴놀린(2.5g, 15.3mmol)의 현탁액을 천천히 첨가하였다(15분). -20℃에서 10분 그리고 10℃에서 20분 후에, 반응 혼합물을 H2O(4㎖)로 천천히 반응정지시켰다. 그다음 I2(3.9g, 15.3mmol)를 소량씩 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 2N NaOH(18㎖) 및 H2O(50㎖)로 연속적으로 처리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 추출하였다. 수거한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 9:1)상에서 크로마토그래피하여 3.4g의 황색 오일을 수득하였다. n-펜탄을 첨가하여 융점 75 내지 77℃ 및 MS:m/e=253(M+)을 갖는 백색 고체로서 4-클로로-2-m-톨릴-퀴놀린(1.58g, 41%)을 수득하였다.
문헌에 공지되어 있는 하기 4-클로로퀴놀린들을 실시예 120의 일반적인 방법에 따라 제조하였다:
4-클로로-2-p-톨릴-퀴놀린;
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린;
4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린;
4-클로로-7-메톡시-2-페닐-퀴놀린;
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린;
4-클로로-2-나프탈렌-2-일-퀴놀린;
4-클로로-7-메틸-2-페닐-퀴놀린; 및
4,7-디클로로-2-페닐-퀴놀린.
문헌에 공지되어 있지 않은 하기 실시예 121 내지 실시예 137의 화합물들을 실시예 120의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 121
4-클로로-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 4-브로모-1-메톡시-2-메틸-벤젠으로부터 융점 90 내지 92℃ 및 MS:m/e=283(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
4-브로모-1-메톡시-2-메틸-벤젠은 공지된 화합물이며, 드워(M.J.S. Dewar) 및 푸트남(N.A. Puttnam)의 문헌[J. Chem. Soc., 959-963, 1960]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 122
4-클로로-7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린
4-클로로-7-메틸-퀴놀린 및 4-브로모톨루엔으로부터 융점 110 내지 111℃ 및 MS:m/e=267(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
4-클로로-7-메틸-퀴놀린은 공지된 화합물이며, 브레슬로우(Breslow)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 68, 1232-1236, 1946]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 123
4-클로로-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린
4-클로로퀴놀린 및 2-클로로-4-요오도-톨루엔으로부터 융점 115 내지 116℃ 및 MS:m/e=288(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 124
4-클로로-7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 및 4-브로모아니솔로부터 융점 99 내지 101℃ 및 MS:m/e=299(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린은 공지된 화합물이며, 라우어(Lauer)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 68, 1268, 1946]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 125
4-클로로-7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 및 4-브로모톨루엔으로부터 융점 129 내지 131℃ 및 MS:m/e=283(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 126
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 융점 153 내지 155℃ 및 MS:m/e=305(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 127
4-클로로-2-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 4-브로모-2-클로로-1-메톡시-벤젠으로부터 융점 113 내지 116℃ 및 MS:m/e=304(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
4-브로모-2-클로로-1-메톡시-벤젠은 공지된 화합물이며, 노디프(E.A. Nodiff)의 문헌[J. Het. Chem., 5, 165-167, 1968]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 128
4-클로로-2-(3,4-디메틸-페닐)-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 4-브로모-o-크실렌으로부터 MS:m/e=267(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 129
4-클로로-2-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란으로부터 융점 130 내지 132℃ 및 MS:m/e=281(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
5-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란은 공지된 화합물이며, 왈서(A. Walser), 플린(T. Flynn), 마손(C. Mason), 크라울리(H. Crowley), 마레스카(C. Maresca) 및 오도넬(M. O'Donnell)의 문헌[J. Med. Chem., 34, 4, 1440-1446, 1991]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 130
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 3,4-디클로로요오도벤젠으로부터 융점 138 내지 140℃ 및 MS:m/e=308(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 131
4-클로로-2-(3,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-퀴놀린
4-클로로-7-메톡시퀴놀린 및 3,4-디클로로요오도벤젠으로부터 융점 122 내지 131℃ 및 MS:m/e=338(M+)을 갖는 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 132
4-클로로-2-크로만-6-일-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 6-브로모-크로만으로부터 MS:m/e=295(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
6-브로모-크로만은 공지된 화합물이며, 매트(Maitte)의 문헌[Ann. Chim.(Paris), 9, 431, 446, 450, 1954]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 133
4-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 4-브로모-벤조트리플루오라이드로부터 융점 53 내지 55℃ 및 MS:m/e=307(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 134
2-벤조푸란-2-일-4-클로로-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 벤조푸란으로부터 융점 148 내지 149℃ 및 MS:m/e=279(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 135
[4-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-페닐]-디메틸-아민
4-클로로-퀴놀린 및 4-브로모-N,N-디메틸아닐린으로부터 MS:m/e=282(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 136
2-벤조[b]티오펜-2-일-4-클로로-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 1-벤조티오펜으로부터 융점 142 내지 145℃ 및 MS:m/e=295(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 137
4-클로로-2-티오펜-3-일-퀴놀린
4-클로로-퀴놀린 및 3-브로모티오펜으로부터 MS:m/e=245(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
인 옥시클로라이드와 퀴놀린-4-온을 반응시키는 방법
실시예 138
2-인단-5-일-1H-퀴놀린-4-온
2-인단-5-일-1H-퀴놀린-4-온(4.2g, 16.1mmol) 및 POCl3(6.3㎖, 67.5mmol)의 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH(210㎖)에 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 수거한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 고체 잔류물을 Et2O(10㎖)의 존재하에 0℃에서 교반한 후, 여과하여 융점 92 내지 93℃ 및 MS:m/e=279(M+)의 담록색 고체로서 표제 화합물(2.0g, 45%)을 수득하였다.
문헌에 공지된 하기 4-클로로-퀴놀린들을 실시예 138의 일반적인 방법에 따라 제조하였다:
4-클로로-8-메톡시-2-페닐-퀴놀린(방디왈라(D. Bangdiwala)의 문헌[J. Indian Chem. Soc., 31, 43-46, 1954] 참조);
4-클로로-6-메톡시-2-페닐-퀴놀린(스타스쿤(Staskun)의 문헌[J.S. Afr. Chem. Inst., 9, 89, 1956] 참조);
4-클로로-6-메톡시-퀴놀린(리겔(Riegel)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 68, 2685, 1946] 참조);
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 및 4-클로로-8-메톡시-퀴놀린(라우어의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 68, 1268, 1946] 참조);
4-클로로-7-메틸-퀴놀린(브레슬로우의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 68, 1232-1236, 1946] 참조);
4-클로로-6-플루오로퀴놀린(스나이더(Snyder)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 69, 371-373, 1947] 참조);
4-클로로-8-플루오로퀴놀린(레놀트(Renault)의 문헌[Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11, 555-559, 1976] 참조); 및
4-클로로-6-니트로-2-페닐-퀴놀린(스타스쿠(I. Stasku)의 문헌[J. Org. Chem., 26, 3191, 1961] 참조).
문헌에 공지되어 있지 않은 하기 실시예 139 및 실시예 140의 화합물들을 실시예 138의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 139
4-클로로-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1H-퀴놀린-4-온으로부터 MS:m/e=293(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140
(RS)-4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-퀴놀린
(RS)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1H-퀴놀린-4-온으로부터 MS:m/e=293(M+)의 표제 화합물을 제조하였다.
퀴놀린-4-온의 제조
안트라닐산의 유도체와 아세토페논을 축합시키는 방법
실시예 141
2-인단-5-일-1H-퀴놀린-4-온
디페닐에테르(47g)중의 5-아세틸인단(3.0g, 18.7mmol) 및 안트라닐산 에틸 에스테르(2.8㎖, 18.7mmol)의 혼합물에 AlCl3(3.5g, 26.2mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 200℃에서 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 그다음 헥산(100㎖) 및 MeOH(3㎖)를 첨가하였다. 이렇게 수득한 고체를 여과하고, 헥산으로 세척한 후, 5N HCl(85㎖) 및 아세톤(10㎖)의 존재하에 교반하였다. 여과한 후에, 고체를 다시 H2O로 세척하고 30분간 MeOH(15㎖)와 함께 교반하였다. 여과하여 MS:m/e=261(M+)의 담황색 고체로서 2-인단-5-일-1H-퀴놀린-4-온(4.35g, 89%)을 수득하였다.
문헌에 공지된 하기 퀴놀린-4-온들을 실시예 141의 일반적인 방법에 따라 제조하였다:
2-p-톨릴-1H-퀴놀린-4-온; 및
2-(4-메톡시-페닐)-1H-퀴놀린-4-온.
실시예 141의 일반적인 방법에 따라, 하기 실시예 142의 화합물을 제조하였다.
실시예 142
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1H-퀴놀린-4-온
6-아세틸테트랄린으로부터 융점 241 내지 250℃ 및 MS:m/e=276.3(M+H+)의 표제 화합물을 제조하였다.
β-케토에스테르와 아닐린을 축합시키는 방법
실시예 143
(RS)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1H-퀴놀린-4-온
톨루엔(10㎖)중의 아닐린(0.7㎖, 7.7mmol), p-톨루엔 설폰산(0.037g, 0.19mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르(1.9g, 7.7mmol)를 함유하는 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 물을 공비증류시켜 제거하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디페닐에테르(8㎖)로 희석시킨 후, 45분간 환류시키고 실온으로 냉각시키고, Et2O(150㎖)로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과하고, Et2O 및 CH2Cl2로 세척하여 300℃보다 높은 융점 및 MS:m/e=275(M+)를 갖는 담황색 고체로서 (RS)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1H-퀴놀린-4-온(0.67g, 32%)을 수득하였다.
문헌에 공지된 하기 퀴놀린-4-온들을 실시예 143의 일반적인 방법에 따라 제조하였다:
7-메톡시-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
8-메톡시-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
2-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
6-플루오로-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온; 및
6-메톡시-2-페닐-1H-퀴놀린-4-온.
그밖의 중간체들의 제조
실시예 144
(2RS, 5RS) 및 (2RS, 5SR)(3-메틸-2-페닐-옥사졸리딘-5-일)-메탄올
톨루엔(110㎖)중의 벤즈알데하이드(21.2g, 0.2mol) 및 (RS)-3-메틸아미노-1,2-프로판디올(17.6g, 0.167mol)을 함유하는 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 그다음 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 0.7mbar의 압력하에 135℃에서 증류시켜 MS:m/e=193(M+)을 갖는 무색의 오일로서 (2RS, 5RS) 및 (2RS, 5SR)(3-메틸-2-페닐-옥사졸리딘-5-일)-메탄올(28.7g, 89%)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 145
(RS)-3-옥소-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르
THF(80㎖)중의 말론산 모노에틸 에스테르(3.8g, 29mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(36㎖, 58mmol, 헥산중의 1.6M)를, 첨가가 끝났을 때 반응 혼합물의 온도가 -5℃이도록 적가하였다. 5분간 -5℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 -65℃로 냉각시키고 THF중의 (RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카보닐 클로라이드(3.2g, 16.5mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 10분간 -65℃에서 교반한 후, Et2O(200㎖) 및 1N HCl(100㎖)을 함유하는 교반 혼합물에 첨가하였다. 수상을 Et2O(2×150㎖)로 추출하였다. 수거한 유기상을 NaHCO3(100㎖) 및 NaCl(100㎖)의 포화 용액으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축시켜 MS:m/e=246(M+)을 갖는 연갈색 오일로서 (RS)-3-옥소-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르(3.8g, 93%)를 수득하였다.
(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카보닐 클로라이드는 공지된 화합물이며, 모리스(J.C. Morris), 만더(L.N. Mander) 및 학클리스(D.C.R. Hockless)의 문헌[Synthesis, 455-467, 1998]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 A
정제 제형(습식 과립화)
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 락토스 무수물 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5 스테아르산마그네슘 1 1 1 1
총량 167 167 167 831
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화시킨다.
2. 상기 과립화물을 50℃에서 건조시킨다.
3. 건조된 과립화물을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합한 후, 적절한 압착기상에서 압착시킨다.
실시예 B
캡슐 제형
항목 성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 락토스 함수물 159 123 148 -
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 스테아르산마그네슘 1 2 2 5
총량 200 200 300 600
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충진시킨다.
본 발명에 의해, NMDA 수용체 특이적 차단제로서 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. (6-클로로-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올, (6-메틸-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올, (6-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올 및 (8-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)-(+)-2-아미노부탄올을 제외한, 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
    R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일, 크로만-6-일, 나프탈렌-2-일, 인단-5-일, 저급 알케닐-페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 2,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 벤조푸란-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 저급 알킬-페닐, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일 또는 티오펜-3-일이고;
    R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬, -CH2OH 또는 -CH2NR6R7이고;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-페닐, 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-모르폴리닐이거나, 또는 N 원자와 함께 탄소수 4 내지 6의 포화된 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 3이고;
    m은 2 또는 3이고;
    X는 -NR8- 또는 -O-이거나, 또는
    X 및 R5가 함께 〉N(CH2)2-를 형성하거나,
    X 및 R3이 함께 〉N(CH2)3-을 형성하며;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 X가 -NH-인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올,
    (RS)-1-아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올,
    (RS)-1-아미노-3-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
    S(+)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
    2-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올,
    (S)-1-[2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
    2-(7-메틸-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-에탄올,
    (S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
    (RS)-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-1,2-디올,
    (RS)-1-아미노-3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올,
    2-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-에탄올,
    (RS)-1-아미노-3-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일아미노]-프로판-2-올, 또는
    (RS)-1-아미노-3-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일아미노)-프로판-2-올인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식중 X가 -O-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (RS)-1-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올,
    (RS)-1-아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-이소프로필아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-사이클로펜틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-이소프로필아미노-3-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-메틸아미노-3-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-사이클로부틸아미노-3-(2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올,
    (RS)-1-메틸아미노-3-(7-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-프로판-2-올,
    (RS)-1-(7-메톡시-2-p-톨릴-퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸아미노-프로판-2-올,
    (RS)-1-[7-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올, 또는
    (RS)-1-[2-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 불활성 담체를 포함하는, 발작 및 뇌의 외상 등에 의해 발생하는 급성 형태의 신경변성; 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), ALS(근위축성 측상 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스성 감염증과 관련된 신경변성과 같은 만성 형태의 신경변성을 포함하는 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 서브타입 특이적 차단제에 의해 치료적 효과를 나타낼 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제.
  7. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 아민과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나,
    (b) 하기 화학식 4의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 1ab의 화합물을 수득하거나,
    (c) 하기 화학식 5의 화합물(이때, R6은 저급 알킬-페닐, 저급 알킬-모르폴리노 또는 저급 알킬이다)을 환원시켜 하기 화학식 1ac의 화합물(이때, R6은 저급 알킬-페닐, 저급 알킬-모르폴리노 또는 저급 알킬이다)을 수득하거나,
    (d) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나,
    (e) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 19의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나, 또는 필요에 따라,
    하기 화학식 1a, 1ab, 1ac, 1b, 2 내지 6, 9 및 19의 화합물들에서 하나 이상의 치환기들을 제 1 항에서 정의된 범위내에서 변형시키거나, 또는 필요에 따라,
    수득한 화학식 1의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1a
    화학식 1ab
    화학식 1ac
    화학식 1b
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 9
    화학식 19
    H-NR6
    상기 식들에서,
    R1내지 R5및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 7 항에 따른 방법 또는 그에 상당하는 방법에 의해 제조된 화합물.
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