KR20010043053A

KR20010043053A - 1,3-이치환-4-옥소환식 요소의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010043053A
Application number: KR1020007011922A
Authority: KR
Inventors: 맷손패트리시아앤; 고드레스키마이클셀던
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 2001-05-25
Also published as: DE69920003D1; JP4514950B2; JP2002513022A; CA2330685A1; DE69920003T2; CO5050358A1; NO20005425D0; SK15832000A3; CN1298402A; NZ506773A; ZA200004714B; ATE275563T1; NO20005425L; BR9910078A; IL138405A; AU3764499A; IL138405A0; EP1075474B1; KR100400051B1; PL343733A1

Abstract

중간체의 단리없이 제조되는 것과 하기 단계들로 이루어진 것을 특징으로 하는, 하기 화학식의 1,3-이치환-4-옥소환식 요소 제조 방법이 기재되어 있다:

[식중,

R₁, R₂, 및 R₃은 독립적으로, H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₄는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아실 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; A 는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 헤테로고리이고, R₄는 상기 질소에 부착된다]:

(Ia) 약염기 및 용매의 존재하에 1-치환-4-옥소환식 요소를 2 이상의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬과 반응시켜 하나 이상의 이탈기를 함유하는 부가물을 형성하는 단계, (Ib) 부가물을 아민으로 축합시켜 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 형성하는 단계, 및 (II) 상기 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 회수하는 단계.

상기 방법은 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸)-2,4-이미다졸리딘디온의 제조에 특히 바람직하다.

Description

1,3-이치환-4-옥소환식 요소의 제조 방법 {PROCESS FOR MAKING 1,3-DISUBSTITUTED-4-OXOCYCLIC UREAS}

기술분야

본 발명은 각종 의학 질병의 치료에 사용되는 화합물의 화학적 제조 방법에 관한 것이고; 용도는 항세동성(抗細動性) 및 항부정맥 제제로서의 용도를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법은 1,3-이치환-4-옥소환식 요소, 특히 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온 및 이의 염의 제조에 유용하다.

배경기술

본 발명은 1,3-이치환-4-옥소환식 요소, 특히 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이고, 최종 생성물을 순수 형태 및 고수율로 수득한다.

1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온 디히드로클로라이드(아지밀라이드)는 노르위치 이튼 제약사(Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.)의 미국 특허 제 5,462,940(1995) 호에 개시되어 있고; 상기 개시는 여기에서 참조로서 삽입된다. 두 가지의 일반적 방법이 상기 형태의 화합물에 대해 1995 년 10 월 31 일 유(Yu) 등에 의해 발간된 미국 특허 제 5,462,940 호에 개시되어 있다. 각각은 3 내지 5 가지 중간체 화합물의 단리에 관련하는 일련의 반응들을 기재한다. 양쪽 방법의 단점은 고가연성 및 습기 민감성 수소화나트륨, 잠재적 폭발성 DMF/수소화나트륨 혼합물, 과도한 용매 부피, 요드화나트륨, 및 수개의 단리 단계의 사용이다. 한 방법의 부수적인 단점은 아민 보호기의 사용 및 이의 제거를 위한 수소화 반응의 필요성이다.

더욱 안전하고, 고수율이면서, 더욱 경제적인 아지밀라이드의 제조 방법 이롭다는 것은 종래로부터 분명하다. 특히 이롭게는 합성 단계 수의 감소, 반응 산출량의 증가(반응 고농도), 수소화 반응의 제거, 아민 보호기의 제거, 전체 고수율, 대규모 가공능, 및 양질의 최종 생성물 단리일 것이다. 상기 화합물들의 문헌 합성의 단점들이, 알킬화를 위해 약염기, 예컨대 탄산칼륨으로 연속 반응 실행, 아민 부분의 알킬화를 촉진시키기 위해 요드화나트륨의 사용 제거, 및 용매, 예컨대 메틸 술폭시드(DMSO) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 사용으로 반응 초고농도, 증가된 반응 수율 및 순도를 허용함으로써 극복될 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.

본 발명의 주제는, 먼저 대응 1-치환-4-옥소환식 요소를 2 개 이하의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬로 알킬화시켜 단리없이 사용되는 부가물을 형성하여 아민을 알킬화시켜 최종적으로 산과 반응하는 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 형성하여 원하는 염을 형성함으로써, 1,3-이치환-4-옥소환식 요소가 중간체의 단리없이 고수율로 간편하게 합성되는 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 제조하는 방법이다. 본 방법은 수소화 단계 및 아민 보호기의 사용에 대한 필요성을 제거하는 반응 조건하에서 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 제조한다. 본 방법은 수율 및 생성물 순도을 향상시키고, 산출량을 높이며, 상기 종류의 분자의 합성 제조에 대한 부가적 단순함을 제공한다.

특히, 본 발명의 바람직한 방법은 아지밀라이드의 정률(定率)증가 및 제조에 특히 적합한 새로운 방법론을 제공한다.

발명의 간단한 설명

본 발명은 중간체의 단리없이 제조되고 하기 단계들로 이루어진 하기 화학식의 1,3-이치환-4-옥소환식 요소 제조 방법을 제공한다:

[식중,

R₁, R₂, 및 R₃은 독립적으로, H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아실 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 헤테로고리이고; R₄는 상기 질소에 부착된다]:

(Ia) 약염기 및 용매의 존재하에 1-치환-4-옥소환식 요소를 2 이상의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬과 반응시켜 하나 이상의 이탈기를 함유하는 부가물을 형성하는 단계,

(Ib) 부가물을 아민으로 축합시켜 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 형성하는 단계, 및

(II) 상기 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 회수하는 단계.

상기 방법은 아지밀라이드의 제조에 특히 바람직하다. 아지밀라이드 제조에 사용되는 1-치환-4-옥소환식 요소는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노-2,4-이미다졸리딘디온이다.

용어의 정의 및 용법

다음은 여기에서 사용되는 용어에 대한 정의 목록이다:

여기에서 사용된 바와 같이, "산" 은 무기 또는 유기산이다. 무기 산은 광물산, 예컨대 황산, 질산, 염산 및 인산이다. 유기산은 유기 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 타르타르산이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "부가물" 은 화학적 반응 중간체 또는 새롭게 생성된 작용기를 함유하는 생성물을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합, 직쇄 또는 측쇄를 갖는 비치환 또는 치환된 탄화수소 치환체를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 는 구조식 Q-O-(식중, Q 는 알킬 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "알킬" 은 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소 치환체, 직쇄 또는 측쇄를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "염기" 는 알킬화제를 이용하여 질소의 알킬화를 촉진시키기 위해 반응 혼합물에 첨가되는 염기성 시약을 의미한다. 염기는 질소 염기 및 무기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨을 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요도 원자 라디칼이다. 브로모 및 클로로가 바람직한 할로겐이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "복소환식 고리" 는 고리내에 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다. 복소환식 고리는 단환식이거나 융합, 가교 또는 스피로(spiro) 다환식 고리계이다. 단환식 고리는 3 내지 9 원자, 바람직하게는 4 내지 7 원자, 및 가장 바람직하게는 5 또는 6 원자를 함유한다. 다환식 고리는 7 내지 17 원자, 바람직하게는 7 내지 14 원자, 및 가장 바람직하게는 9 또는 10 원자를 함유한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "이탈기" 는 임의 치환 또는 비치환 알킬 또는 아릴 술포네이트 또는 치환 또는 비치환 알킬 할라이드를 의미한다. 바람직한 치환체는 할로겐이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "메틸렌" 은 -CH₂- 라디칼이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "극성 비양성자성 용매" 는 고극성의 성질을 갖지만, 양성자를 공여할 능력은 갖지 않는 용매이다. 바람직한 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP), 및 메틸 술폭시드(DMSO)를 포함한다.

상기 정의되고 여기에서 사용된 바와 같이, 치환기는 스스로 치환될 수 있다. 상기 치환은 하나 이상의 치환체로 된다. 상기 치환체는 여기에서 참조로 삽입되는 C. Hansch 및 A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1970) 에 나열된 것을 포함한다. 바람직한 치환체는 (예를 들어) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 아미노알킬(예. 아미노메틸 등), 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시아실(예. 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬(예. 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 조합물을 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "부피" 는 출발 물질의 1 kg 당 지시 용매의 리터를 참조한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 아지밀라이드 및 이의 기타 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 제한되지 않는 1,3-이치환-4-옥소환식 요소의 제조 방법에 관한 것으로, 고수율, 고순도 생성물, 고산출량 및 합성 단순성으로 수득될 수 있다. 본 발명은, 약염기의 존재하에 1-치환-4-옥소환식 요소를 극성 비양성자성 용매내에 2 개의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬 시약과 반응시키고, 추가로 아민과 반응시키며, 염을 보조용매로 침전시키고, 여과시키며, 마지막으로 산을 첨가하여 1,3-이치환-4-옥소환식 요소 또는 기타 이의 염을 회수하는 연속 공정에 관한 것이다.

제 1 알킬화는 40 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 60 내지 75 ℃ 에서 발생한다. 사용될 수 있는 염기는 용이하게 여과되는 것 또는 그 밖에 제거가능한 염으로부터 선택된다. 구체적으로, 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨을 포함한다. 더욱 바람직한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨이다. 가장 바람직한 염기는 이미다졸리딘디온 1 몰당 통상 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 1.2 내지 2 당량의 탄산칼륨이다. 바람직한 탄소 사슬 시약은 1-브로모-4-클로로부탄, 1,4-디클로로- 또는 1,4-디브로모부탄을 포함하지만 제한되지 않는 할로겐기를 함유하는 기로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 1-브로모-4-클로로부탄이다. 당업자는 부틸알콜, 부틸술포닐레이트 및 테트라히드로푸란이 또한 탄소 사슬 시약으로서 사용된다는 것을 인지할 것이다. 통상 0.8 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량을 이미다졸리딘디온 1 몰당 사용한다. 상요되는 용매는 DMF, DMAC, DMSO 및 NMP 이고, 바람직하게는 NMP 이다. 통상, 2 내지 20 부피, 바람직하게는 2.5 내지 5 부피의 NMP 가 사용된다.

바람직한 1-치환-4-옥소환식 요소는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4 -메탄술폰아미도페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4-플루오로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4-니트로페닐)-2-옥사졸리디닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4-메틸페닐) -2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(3,4-디메톡시페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온. 아지밀라이드의 제조에서, 사용되는 1-치환-4-옥소환식 요소는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4 -이미다졸리딘디온이다.

제 2 알킬화는 50 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 75 내지 95 ℃ 에서 발생한다. 상기 단계에 대한 바람직한 아민은 디메틸아민; 디에틸아민; N,N-비스-(2-히드록시에틸)아민; 이소프로필아민; N-벤질-N-메틸아민; N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 4-히드록시피페리딘; N-메틸-N-페닐아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아지밀라이드를 제조하는데 사용되는 아민은 N-메틸피페라진이다. 통상 이미다졸리딘디온 1 몰당 0.8 내지 5 당량, 바람직하게는 1.2 내지 3 당량의 아민을 첨가한다.

제 2 알킬화후 반응 혼합물을 통상 10 내지 50 ℃, 바람직하게는 5 내지 35 ℃ 로 냉각시킨다. 염을 침전시키는데 사용되는 보조 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 아세톤이다. 통상 0 내지 20 부피, 바람직하게는 6 내지 10 부피를 사용한다. 불용성 염을 여과로 수집하고 보조 용매로 세척한다.

물을 반응 혼합물에 첨가하여 염 형성을 준비한다. 통상 0 내지 5 부피, 바람직하게는 0.5 내지 2.8 부피의 물을 사용한다. 원하는 염을 형성하는데 사용되는 산은 염산이다.

통상 pH 는 핵화를 위해 pH 3 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5 로 조절한후 추가로 산을 첨가하여 pH 0 - 3 으로 하여 80 내지 90 % 수율로 여과에 의해 수집되는 상기 아지밀라이드를 침전시킨다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 아지밀라이드는 각종 의학 질병의 치료에 유용하고; 상기 용도는 항세동성 및 항부정맥 제제로서의 용도를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업자는 각종 산을 상기 방법의 최종 단계에 첨가하여 단리 및 조작을 촉진시킬 수 있는 각종 염 형태를 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 술페이트 및 히드로브로마이드를 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있고 이의 범위에 포함된다.

상기 방법은, 1,3-이치환-4-옥소환식 요소가 중간체의 단리없이 제조되고 하기 단계로 이루어진, 하기 반응식으로 증명된다:

[식중,

R₁, R₂및 R₃은 독립적으로 H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 헤테로고리이고, R₄는 상기 질소에 부착되고;

X 및 Y 는 독립적으로 이탈기, 바람직하게는 상이한 이탈기이다],

(II) 상기 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 회수하는 단계.

실시예

하기 비제한 예는 본 발명의 방법을 증명한다:

실시예 1

아지밀라이드의 제조용 반응 용매로서 디메틸포름아미드(DMF)의 용도

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔떼기가 장착된 3목 12 L 플라스크를 DMF(4.77 L)로 채우고 50 ℃ 로 가열시킨다. 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온(597 g)을 첨가하고 가열을 계속한다. 용해를 완결한후, 탄산칼륨(276 g)을 플라스크에 채우고 가열을 85 ℃ 까지 계속한다. 10 분후, 1-브로모-4-클로로부탄(370 g)을 첨가하고, 가열을 약 100 ℃ 까지 계속한다. 35 분후, N-메틸피페라진(465 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃ 에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 약 10 ℃ 로 냉각시키고 여과하여 불용물을 제거한다. DMF 를 감압하에 65 - 68 ℃ 에서 제거하고 무수 에탄올(3.6 L) 로 대체시킨다. 혼합물을 가열시켜 유리 염기를 용해시키고 여과시켜 불용물을 제거한다. 생성물을 에탄올(총 6.0 L)로부터 418 g 의 진한 염산의 첨가로 침전시킨후 여과시켜 680 g 의 화합물을 수득한다.

실시예 2

아지밀라이드 제조용 반응 용매로서 메틸 술폭시드(DMSO)의 용도

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔떼기가 장착된 3목 50 mL 플라스크를 DMSO(200 mL) 및 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온(20 g)으로 채운다. 용해시, 탄산칼륨(15.5 g) 및 1-브로모-4-클로로부탄(13.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 로 30 분동안 가열시킨다. N-메틸피페라진(19.8 g)을 혼합물에 15 분 동안 첨가하면서 90 ℃ 로 가열시킨다. 총 2 시간 15 분후, 반응 혼합물을 약 30 ℃ 로 냉각시키고, 메탄올 (200 mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 불용물을 제거한다. 여과물을 진한 염산으로 pH 1 - 2 로 산성화시킨다. 혼합물을 15 ℃ 로 냉각시키고 여과시켜 30.4 g 의 화합물을 수득한다.

실시예 3

아지밀라이드 제조용 반응 용매로서 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)의 용도

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔떼기가 장착된 3목 2 L 플라스크를 DMAC(200 mL), 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노] -2,4-이미다졸리딘디온(100 g), 1-브로모-4-클로로부탄(59 g) 및 탄산칼륨(73 g)으로 채운다. 혼합물을 약 100 분동안 교반시키면서 70 ℃ 로 가열시킨다. N-메틸피페라진(59.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반시키면서 86 ℃ 로 가열시킨다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 아세톤(900 mL)을 첨가한다. 혼합물을 여과시켜 불용물을 제거한다. 여과물을 진한 염산으로 pH 1 - 2 로 산성화시키고, 15 ℃ 로 냉각시키며, 여과시켜 122.7 g 의 화합물을 수득한다.

실시예 4

아지밀라이드 제조용 반응 용매로서 N-메틸피롤리돈(NMP)의 용도

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔떼기가 장착된 3목 5 L 플라스크를 NMP(1.2 L), 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온(300 g), 1-브로모-4-클로로부탄(187 g) 및 탄산칼륨(219 g)으로 채운다. 혼합물을 약 1 시간동안 교반시키면서 70 ℃ 로 가열시킨다. N-메틸피페라진(149 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 150 분동안 교반시키면서 90 ℃ 로 가열시킨다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 아세톤(2.4 L)을 첨가한다. 혼합물을 여과시켜 불용물을 제거한다. 물(0.42 L)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 30 내지 35 ℃ 로 가열시킨다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 4.5 내지 5 로 산성화시키고, 생성물로 결정 형성을 촉진시키며, 1 시간 동안 교반시킨후, 추가로 진한 염산으로 pH 0 내지 3 으로 산성화시킨다. 혼합물을 10 ℃ 로 냉각시키고 여과시켜 382.8 g 의 화합물을 수득한다.

Claims

중간체의 단리없이 제조되는 것과 하기 단계들로 이루어진 것을 특징으로 하는, 하기 화학식의 1,3-이치환-4-옥소환식 요소의 제조 방법:

[식중,

R₁, R₂, 및 R₃은 독립적으로, H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아실 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A 는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 헤테로고리이고, R₄는 상기 질소에 부착된다]:

(Ia) 약염기 및 용매의 존재하에 1-치환-4-옥소환식 요소를 2 이상의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬과 반응시켜 하나 이상의 이탈기를 함유하는 부가물을 형성하는 단계,

(Ib) 부가물을 아민으로 축합시켜 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 형성하는 단계, 및

(II) 1,3-이치환-4-옥소환식 요소를 회수하는 단계.
제 1 항에 있어서, 단계 Ia 의 알킬화 온도가 40 내지 120 ℃, 바람직하게는 60 내지 75 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 Ia 의 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 염기가 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 탄소 사슬 시약상의 이탈기가 할로겐기, 술포닐레이트, 알콜기 및 에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 Ia 및 Ib 에 존재하는 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메틸 술폭시드 및 N-메틸 피롤리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 Ib 가 알킬화를 50 내지 120 ℃, 바람직하게는 75 내지 95 ℃ 에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 아민이 N-메틸피페라진인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 Ia 의 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 탄소 사슬 시약이 1-브로모-4-클로로부탄, 1,4-디클로로 또는 1,4-디브로모부탄; 바람직하게는 1-브로모-4-클로로부탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 1-치환-4-옥소환식 요소가 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 II 가 하기 단계들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:

(IIa) 보조 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이의 혼합물의 첨가 단계;

(IIb) 침전된 염의 여과 및 물의 첨가 단계;

(IIc) 염산으로 pH 조정 단계; 및

(IId) 생성물의 여과 단계.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 II 의 보조 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.